3,3-二取代四氢吡喃基环戊基酰胺趋化因子受体活性调节剂的制作方法
专利名称：3,3-二取代四氢吡喃基环戊基酰胺趋化因子受体活性调节剂的制作方法
3，3-二取代四氦吡喃基环戊基耽胺趋化因子受体活性调节刑
背景技术：
趋化因子是具有强力趋化活性的小型(70-120个氨基酸)促炎细 胞因子家族.趋化因子是由多种细胞释放的吸引各种细胞如单核细 胞、巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细 胞到炎症部位的趋化细胞因子(综述参见Schall, Cytokine, 3, 165-183 ( 1991 )和Murphy， Rev. Immun.， 12， 593-633 ( 1994)).这些 分子最初通过四个保守半胱氨酸定义并基于第一半胱氨酸对的排列分 为两个亚家族.在CXC-趋化因子家族中，该家族包括IL-8、 GROa、 NAP-2和IP-10，这两个半胱氨酸被单个氨基酸分开，而在CC-趋化因 子家族中，该家族包括RANTES、 MCP-1、 MCP-2、 MCP-3、 MIP-la、 MIP-ip和嗜酸性粒细胞活化趋化因子(eotaxin)，这两个残基是相邻 的.
a-趋化因子如白细胞介素-8 (IL-8)、嗜中性粒细胞活化蛋白-2 (NAP-2)和黑素瘤生长刺激活性蛋白(MGSA)主要对嗜中性粒细胞 具有趋化性，而[3-趋化因子如RANTES、 MIP-la、 MIP-1卩、单核细胞 趋化蛋白-1 (MCP-1) 、 MCP-2、 MCP-3和嗜酸性粒细胞活化趋化因 子对巨嗜细胞、单核细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞具 有趋化性(Deng等，Nature, 381， 661-666 ( 1996)),
趋化因子由多种细胞类型分泌并与白细胞和其它细胞上存在的特 异性G蛋白偶联受体(GPCRs )结合(综述参见Homk， Trends Pharm. Sci.， 15， 159-165 ( 1994)).这些趋化因子受体形成GPCRs的亚家 族，其目前由15个已表征成员和许多孤儿受体构成，与混栖化学引诱 物如C5a、 fMLP、 PAF和LTB4受体不同，趋化因子受体在白细胞亚 群上更具选择性地被表达.因此，特异性趋化因子的产生提供了募集 特定白细胞亚群的机制.
与它们的同源配体结合时，趋化闳子受体通过结合的三聚体G蛋 白转导胞内信号，引起胞内钙浓度迅速增加.至少有7种结合或应答|3-趋化因子的人趋化因子受体，其具有以下特征形式CCR-1 (或 "CKR-1"或"CC-CKR-1")MIP-la, MIP-1(3， MCP-3, RANTES
(Ben-Barruch等，J. Biol. Chem.， 270, 22123-22128 ( 1995); Beote 等，Cell, 72, 415-425 ( 1993) ) ; CCR-2A和CCR-2B (或"CKR-2A"〃，CKR-2A"或"CC-CKR-2A"/"CC-CKR-2A")MCP-1， MCP-2， MCP-3， MCP-4，； CCR-3 (或"CKR-3"或"CC-CKR-3" ) l嗜酸性粒细 胞活化趋化因子、嗜酸性粒细胞活化趋化因子2、 RANTES、 MCP-2、 MCP-3(Rollins等，Blood， 90， 908-928( 1997) ); CCR-4(或"CKR-4" 或"CC-CKR-4")MIP-kxRANTES， MCP-1(Rollins等，Blood, 90, 908-928 ( 1997 ) ) ; CCR-5 (或"CKR-5"或"CC-CKR-5")MIP-la RANTES、 MIP-lp(Sanson等,Biochemistry, 35， 3362-3367( 1996)); 和Duffy血型抗原RANTES， MCP-1(Chaudhun等，J. Biol. Chem., 269, 7835-7838 ( 1994) ) . ^趋化因子特别地包括嗜酸性粒细胞活化 趋化因子、MIP("巨噬细胞炎性蛋白)、MCP("单核细胞趋化蛋白") 和RANTES ("正常T表达和分泌活化调节因子").
趋化因子受体如CCR-1、 CCR-2、 CCR-2A、 CCR陽2B、 CCR-3、 CCR-4、 CCR-5、 CXCR-3、 CXCR-4已经暗示出是炎性和免疫调节性 病症和疾病的重要递质，所述病症和疾病包括哮喘、鼻炎和变应性疾 病，以及诸如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化的自身免疫性病变.在 CCR-5基因中缺失32-碱基对的纯合人似乎对类风湿性关节炎较不易 感(Gomez等，Arthritis & Rheumatism, 42, 989-992 ( 1999))。 Kita, H.等，J. Exp. Med. 183, 2421-2426 ( 1996 )提供了嗜酸性粒细 胞在变应性炎症中的作用的评论.Lustger， A. D.， New England J. Med., 338 (7) ， 426-445 ( 1998)提供了趋化因子在变应性炎症中的 作用的一般综述.
趋化因子亚群是单核细胞和巨噬细胞的有力化学引诱物.这其中 得到最充分表征的是MCP-1 (单核细胞趋化蛋白-l),其初级受体为 CCR2, MCP-1在多种物种(包括啮齿动物和人)中在多种细胞类型中 响应炎症性刺激而产生，并且刺激羊核细胞和淋巴细胞亚群中的趋化 性.特别地，MCP-1的产生与单核细胞和巨噬细胞在炎症性部位浸润 有关.在小鼠中通过同源重組剔除MCP-1或者CCR2可导致响应巯基 醋酸醋注射和单核细胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)感 染的单核细胞募集的显著变弱(Lu等，J. Exp. Med., 187， 601-608 (1998); Kurihara等，J. Exp. Med, ， 186， 1757-1762( 1997); Boring
等，J. Clin. Invest., 100， 2552-2561 ( 1997) ; Kuziel等，Proc. Natl. Acad.Sci.， 94, 12053-12058 (1997)).而且，这些动物表明单核细 胞向由血吸虫或者分枝杆菌抗原注射诱导的肉芽肿病灶中的浸润减少 (Boring等，J. Clin, Invest,, 100， 2552-2561 ( 1997) ; Warmington 等，AmJ.Path.， 154， 1407-1416 (1999)),这些数据暗示了 MCP-l 诱导的CCR2活化在单核细胞向炎症部位募集过程中是举足轻重的， 并且拮抗这一活性将对免疫应答产生足够的抑制，从而在免疫炎性和 自身免疫性疾病中产生治疗益处.
因此，调节趋化因子受体如CCR-2受体的药刑在所述病症和疾病 中将是有用的.
另外，单核细胞向血管壁内炎性病灶的募集是致动脉粥样斑块形 成的发病机理的主要因素.MCP-l由内皮细胞和内膜平滑肌细胞在高 胆固醇血症条件下在血管壁受到损伤之后产生和分泌，募集到损伤部 位的单核细胞渗入血管壁并响应释放的MCP-l分化为泡沫细胞.个别 小组目前已经用实验说明在回交于保持高脂饮食的APO-E-A、 LDL-R -/-或Apo B转基因小鼠的MCP-l -/-或CCR2 -/-小鼠中的主动脉病灶大 小、巨噬细胞含量和坏死变弱(Boring等，Nature, 394， 894-897( 1998 ); Gosling等，J. Clin. Invest., 103, 773-778 ( 1999)).因此，CCR2
化病灶形成和病理学进展.
发明内容
本发明进一步涉及式I的化合物
<formula>formula see original document page 10</formula>
预防或治疗某些炎症性和免疫调节性病症和疾病、变应性疾病、特应 性病况(包括过敏性鼻炎、皮炎、结膜炎和哮喘)，以及自身免疫性病变 如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化.本发明还涉及包括这些化合物的 药用组合物，和这些化合物和组合物在预防或治疗其中牵涉趋化因子 受体的所迷疾病中的应用.
发明的详细说明
本发明涉及式I的化合物
其中
Y选自O-、 -NR12-、 -S-、 -SO-、 -S02-、 -CR12R12-、 -NS02R14-、誦 NCOR13-、 -CR12COR"-、 -CR12OCOR134-CO-; Z为C或N;
W选自氳、-S02R"、 Co3烷基謂S(0)R"、 -S02NR12R12、 d.6烷
基、-Co-6坑基-0-Cl-6坑基、-Co-6坑基-S-C,-6坑基、-(Co-6坑基)-(C3-7环
烷基)-(C。-6烷基)、羟基、杂环、-CN、 -NR12R12、 -NR12COR13、-NR12S02R"、 -COR11、 -<:(^11121112和笨基，
其中所述烷基和环烷基为未被取代的或被1-7个取代基取代，取代 基独立地选自卣代、羟基、-O-Cw烷基、三氟甲基、Cw烷基、-O-C,-3烷基、-COR11、 -S02R14、 -NR12COR13、 -NR12S02R"、-杂环、通 过双鍵与1^连接的=0和-CN，
其中所述苯基和杂环为未被取代的或被1-3个取代基取代，取代基 独立地选自自代、羟基、COR11、 Cw烷基、C"烷氧基和三氟甲基；
W选自氪、羟基、卤代、未被取代的或被1-6个独立地选自氟 和羟基的取代基取代的Cw烷基、-NR"R12、 -COR"、 -CONR12R12、 -NR,2COR13、 -OCONR12R12、 -NR12CONR12R12、-杂环、-CN、 -NR12-
S02-NR12R12、 -NR12-SOrR"、 -S02-NR12R12、和-O(其中112通过双鍵 与环连接)；
当Z为C时，Rs选自氩、未被取代的或被l-3个氣取代的d.3 烷基、未被取代的或被1-3个氟取代的-O-Cw坑基、羟基、氯代、氣 代、溴代、苯基和杂环；
当Z为N时，113为0或不存在；
R"选自氩、未被取代的或被1-3个氟取代的Cw烷基、未被取 代的或被1-3个氟取代的-O-Cw烷基、羟基、氦代、氣代、溴代、苯 基和杂环；
RS选自未被取代的或被1-6个氣和羟基中的一个或多个取代的
Cw烷基，未被取代的或被l-6个氟取代的-0-d-6烷基，未被取代的或
被1-6个氟取代的-CO-CL6烷基，未被取代的或被1-6个氣取代的-S-d.6 烷基，未被取代的或被由代、三氣甲基、Cw坑基和COR"中的一个 或多个取代的-吡啶基，氣代，氣代，溴代，《4.6环烷基，-0《4.6环烷 基，未被取代的或被fi代、三氣甲基、Cw烷基和COR"的取代基中 的一个或多个取代的苯基，未被取代的或被由代、三氣甲基、d"坑基 和COR11中的一个或多个取代的-O-苯基，未被取代的或被1-6个氣取 代的-Cw环烷基，未被取代的或被l-6氟取代的-0-C3-6环烷基，-杂环， -CN和-COR11;
116选自氦和未被取代的或被1-3个氟取代的do烷基、未被取 代的或被1-3个氟取代的-O-Cw烷基、羟基、氯代、氟代、溴代、苯 基和杂环；
If选自氦，未被取代的或被1-3个取代基取代的Cl6坑基，取 代基独立地选自由代、羟基、-C02H、 -C02d.6烷基和-0-d.3烷基；
R8选自未被取代的或被1-6个选自氣、Cw烷氣基、羟基和-COR11 的取代基取代的d-6烷基，象代，未被取代的或被1-3个氣取代的-0-Cw烷基，C36环烷基，-0-<:3.6环烷基，羟基，-COR11， -OCOR13,和 =0，其中氣通过双鍵与环连接，
或者R7和R8 —起为C2.4坑基或Co.2烷基-O-Cw烷基，形成5-7 元环；
W选自氢，未被取代的或被l-6个选自象、Cw烷氧基、羟基和 -COR"的取代基取代的d-6烷基，COR11,羟基和未被取代的或被l-
6个选自氟、Cw坑氧基、羟基和-COR"的取代基取代的-0-C^坑基； 或者R8和R9 —起为d.4烷基或C .3烷基-0-Co.3坑基，形成3-6 元环；
R"选自氢、未被取代的或被l-6个氟取代的C"烷基、氟代、 -0-(:3-6环烷基和未被取代的或被1-6个氣取代的-O-Cw烷基；
或者R8和R"—起为Cw烷基，形成5-6元环，其中所述烷基为 未被取代的或被l-3个取代基取代，取代基独立地选自离代、羟基、 -COR11、 Cw烷基和CL3烷氣基；
或者R8和R"—起为d.2烷基-0-d-2烷基，形成6-8元环，其中 所述烷基为未被取代的或被1-3个取代基取代，取代基独立地选自由 代、羟基、-COR11、 CL3烷基和d-3烷氣基；
或者R8和R"—起为-0-d.2烷基-0-,形成6-7元环，其中所述烷 基为未被取代的或被1-3个取代基取代，取代基独立地选自由代、羟 基、-COR11、 d-3烷基和Cw烷氣基；
R"独立地选自鞋基、氪、C^烷基、-O-Cw烷基、苄基、苯基 和(:3.6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基为未被取代的或 被l-3个取代基取代，取代基独立地选自由代、羟基、Cw烷基、d.3 烷氧基、-C02h、 -0)2《1-6烷基和三氟甲基；
R"独立地选自氩、Cw烷基、苄基、苯基和C^环烷基，其中 所述烷基、苯基、苄基和环烷基为未被取代的或被l-3个取代基取代， 取代基独立地选自卤代、羟基、C"烷基、Cw坑氣基、-C02h、 -COrC" 烷基和三氟甲基；
R"独立地选自氢、c^烷基、-O-c"烷基、苄基、苯基和C3-6 环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基为未被取代的或被1-3 个取代基取代，取代基独立地选自由代、羟基、Cw烷基、Cw烷氣基、
-co2h、 -(:02-(:1.6烷基和三氣甲基；
R"独立地选自羟基、Cw烷基、-O-d.(i烷基、苄基、苯基和C3.6 环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基为未被取代的或被1-3 个取代基取代，取代基独立地选自由代、羟基、Cw烷基、Cw烷氣基、
-co2h、 -<:02-(:1-6烷基和三象甲基；
R"选自氫，未被取代的或被l-6个氟取代的-0-Cw烷基、羟基、 象代、未被取代的或被1-6个独立地选自氟和羟基的取代基取代的d.
3坑基、-NR"R12、 -COR"、 -CONR"R12、 -NR"COR13、 -OCONR12R12、 -NR12CONR12R12、-杂环、-CN、 -NR12-SOrNR12R12、 -NR12-SOrR"、 -S02-NR"R"和-0(其中R"通过双鍵与环连接)；
R"选自氩、象代、未被取代的或被l-6个独立地选自象和羟基 的取代基取代的Cw烷基，
或当R"通过双鍵与环连接时R"为不存在；
R"选自未被取代的或被1-6个选自氣、Cw坑氣基、羟基和-COR" 的取代基取代的d-6烷基，氣代，未被取代的或被1-3个象取代的-0-d-3烷基，C3-6环烷基，-0-<:3.6环烷基，羟基，-COR11,其中R8和R17 不同时为甲基，
或者，如果R8通过双键连接(如R8为-0时)，R"为不存在； 或者R17和R8 —起形成选自-C2.s烷基-、-0-C2.s烷基-、-0-C2.s烷
基-O-、 -d-3烷基-O-Cw烷基-的桥，其中所迷烷基为未被取代的或被
l-6个象取代；
R"选自氛、未被取代的或被l-6个氟取代的C"烷基、氟代、 -0-<:3.6环烷基和未被取代的或被1-6个氟取代的-0-CL3烷基，
n为0、 1或2;
虚线表示非必要的单鍵； 及其可药用盐和单独的非对映异构体.
本发明的化合物包括式Ia的化合物<formula>formula see original document page 14</formula>其中R1、 R3、 R5、 R8、 R17、 Z和Y如本文中定义的，及其可药用盐和 单独的非对映异构体.
本发明的实施方案包括式Ib的化合物
其中R1、 R5、 R"和R8如本文中定义的，及其可药用盐和单独的非对 映异构体.
本发明的某些实施方案包括其中Z为N的那些. 本发明的某些实施方案包括其中Y为-CHr或-O-的那些，特别是Y 为-O-的那些.
另外的实施方案包括其中W选自以下的那些未被取代的或被1-6 个独立地选自由代、羟基、-O-Cw烷基、三氣甲基和-COR"的取代基 取代的-C,-6烷基，未被取代的或被l-6个独立地选自由代、三氟曱基和 -COR"的取代基取代的-Q.6烷基-0-Q.6烷基-，和未被取代的或被1-7 个独立地选自囟代、羟基、-O-Cw烷基、三氟甲基和-COR"的取代基 取代的-(C3-5环烷基HCo-6烷基).在某些实施方案中，W为未被取代的 或被羟基和l-6个氟中的一个或多个取代的d-6烷基。
本发明的实施方案包括其中当Z为C时W为氦的式I的那些，和 其中当Z为N时W为不存在的那些.
在某些实施方案中，R2、 R4、 R6、 R7、 R9、 R10、 R"、 R16和R18 中的一个或多个为氢.
另外，本发明的实施方案包括其中RS选自被l-6个氟取代的d.6 烷基、被1-6个氣取代的-0-d-6烷基、氯代、溴代和苯基的那些.特 别地，RS可选自三氟甲基、三氟甲氣基、氯代、溴代和苯基.
在本发明的某些实施方案中，R8选自未被取代的或被1-6个氟取 代的Cw烷基、-O-Cw坑基、氟代和羟基.特别地，R8选自三氟甲基、 甲基(当R"不是甲基时)、甲氣基、乙氣基、乙基、氟代和羟基.
其它实施方案包括其中R"选自未被取代的或被l-6个氣取代的 Cw烷基、-O-Cw烷基、象代和羟基的那些.特别地，R"选自三象甲 基、甲基(当R8不是甲基时)、甲氣基、乙氣基、乙基、氟代和羟基.
另外的实施方案包括其中W和R"—起为-0-CH2CH2-0-或-CH2-CHrCH2-CH2-的那些.
非对映异构体和对映异构体的独立合成或它们的色详分离可如本 领域已知的那样通过本文公开方法的适当改进法完成.它们的绝对立 体化学可通过结晶产物或结晶中间体的X-射线晶体学进行测定，所述 产物或中间体如果必要可使用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂 进行衍生化.
如本领域技术人员公知的，本文使用的由代或者由素包括氯代、 氟代、溴代和碘代.
本文使用的"烷基"包括直链、支链或环状的没有双键或三键的
碳结构.d-8烷基中的d-8的定义是具有直链或支链结构的具有1、 2、
3、 4、 5、 6、 7或8个碳的基团，因此d.s烷基具体包括曱基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基和辛 基.更广泛地，Ca.b烷基(其中a和b表示整数)表示具有直链或支链 结构的具有a到b个碳的基团.Cn坑基中的Co是指存在直接的共价键. "环烷基"是其中一部分或全部形成具有至少3个原子的环的烷基. 本文使用的术语"杂环"包括以下基团苯并咪唑基、苯并呋喃 基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并嚷吩基、苯并嗨唑 基、吵唑基、咔啉基、1，2-二氮杂萘基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、 吲咮基、indolazinyl、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、 异嚷唑基、异嚼、唑基、naphthpyridinyl、嗨二唑基、嗯唑基、氧杂环 丁烷基、吡喃基、吡唤基、吡唑基、哒唤基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、 吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹淋基、喹喔啉基、四氢吡喃 基、四唑基、四唑并吡啶基、嚷二唑基、噻唑基、噱吩基、三唑基、 氮杂环丁基、1，4-二瞎、烷基、六氢氮杂萆基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷 基、吗啉基、疏代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氪 苯并噻吩基、二氨苯并嗯唑基、二氢呋喃基、二氩咪唑基、二氢吲哚 基、二氢异嗯唑基、二氩异噱唑基、二氦崃二唑基、二氢喊、唑基、二 氢吡唤基、二氪吡唑基、二氩吡啶基、二氮嘧啶基、二氨吡咯基、二 氢喹啉基、二氢四唑基、二氳噱二唑基、二氦嚷唑基、二氩^吩基、 二氪三唑基、二氪氮杂环丁基、亚甲二氣基苯甲酰基、四氢呋喃基和 四氢喀吩基，及其N-氣化物.
本文使用的"环"是指形成或存在任何类型的环状结构，包括独 立式的环、稠环和在已有环上形成的桥.环可为非芳香的或为芳香的. 此外，本文中时常公开下面这样的环状结构的存在或形成，其中多个
取代基被定义为"一起"，如"…R8和R9—起为Cw烷基…" 在这
种情况下，无论是否使用术语"环"，都必定形成环.
本文使用的术语"可药用的"是指在合理的医疗判断范围内、适 于接触人和动物的组织而无过度的毒性、刺激性、过敏反应或者其它 问题或者并发症，并且与合理的利益/风险比相称的那些化合物、物质、 组合物和/或刑型.
本文使用的"可药用盐"是指其中母体化合物经过改性形成其酸 的盐或者碱的盐的衍生物.可药用盐的例子包括但不限于碱残基如胺
的无机酸盐或有机酸盐；酸残基如羧酸的碱金属盐或有机盐；等.可 药用盐包括母体化合物的常规无毒盐，例如，从无毒的无机酸或有机 酸形成的，或季铵盐.例如，常规的无毒盐包括得自无机酸如氩氯酸、 氢澳酸、碟酸、氨基磺酸、裤酸、硝酸等的盐；从有机酸如醋酸、丙 酸、琥珀酸、幾基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、 抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯曱 酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氣基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、 甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸等制备的盐，
本发明的可药用盐可从含有碱性或者酸性部分的母体化合物通过 常规化学方法制得.通常，这种盐可通过使游离酸或碱形式的这些化 合物与化学计量的量的适当的碱或酸在水中或在有机溶刑中或在两者
的混合物中反应制备；通常，使用非水介质如瞇、乙酸乙醋、乙醇、 异丙醇、或者乙脉，适当的盐参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences， 17th版,Mack Publishing Company, Easton, PA， 1985, p. 1418,
本发明内的具体的化合物包括选自实施例中描述的那些化合物、 及其可药用盐和其各个非对映异构体和对映异构体的化合物.
主趙化合物可用于调节需要这种调节的患者中的趋化因子受体活 性的方法中，其包括给药有效量的化合物.
本发明涉及上述化合物作为趋化因子受体活性调节刑的应用.特 别地，这些化合物可用作趋化因子受体特别是CCR-2的调节刑.
本发明的化合物作为趋化因子受体活性调节刑的实用性可通过本
领域已知的方法说明，如在Van Riper等，J. Exp, Med.， 177， 851-856 (1993)中公开的趋化因子结合试验，其可容易地进行改变以适于测 量CCR-2结合.
在CCR-2结合试验中的受体亲合力通过测量1251-MCP-1对包括单 核细胞、THP-l细胞的各种细胞类型上的内源性CCR-2受体的抑制进 行测定，或在真核细胞中克隆受体的异源表达后测定.将细胞悬浮在 结合緩沖液中(50 mM HEPES, pH 7.2, 5 mM MgCl2， 1 mM CaCl2 和0.50% BSA或0.5%人血清)并加入试验化合物或者DMSO和12SI-MCP-1，在室温下l小时使其进行结合.然后在GFB过滤器上收集细 胞，用25mM含有500mMNaCI的HEPES援冲液洗涤，定量测定细 胞结合的12SI-MCP-1.
在趋化性试验中，使用T细胞耗尽的PBMC进行趋化，T细胞耗 尽的PBMC从静脉全血或leukophoresed血液中分离并通过Ficoll-Hyp叫ue离心纯化，然后通过用神经氨酸酶处理的绵羊红细胞丛生 (rosetting)。分离后，细胞用含有0,1毫克/毫升BSA的HBSS洗涤 并以lxlO7细胞/毫升悬浮.细胞在黑暗中用2 |xM Calcien-AM (Molecular Probes)进行荧光标记，在37t:进行30分钟.标记细胞 洗涂两次，并以5xl(^细胞/毫升悬浮在含有0.1毫克/毫升BSA的具有 L-谷氨酰胺(不含酚红)的RPMI1640中.将在相同介质中稀释的10 ng/ml MCP-1 (Peprotecb)或单独的介质加入到底孔(27 jiO中，在 用DMSO或者用各种浓度的试验化合物预培养15分钟后，向过滤器的 顶側中加入单核细胞(150,000个细胞)(30|lU).将等浓度的试验化 合物或者DMSO加入到底孔中以防止由扩散所致的稀释.在37TC 、5 % CCh培养60分钟后，除去过滤器，将顶側用含0.1毫克/毫升BSA的 HBSS洗涤以除去没有移动进入过滤器中的细胞.在不存在化学引诱物 条件下测定自发性移动(化学运动性).
特别地，以下实施例中的化合物在上述试验中与CCR-2受体结合 的活性的ICso通常小于约1 pM.这种结果表明化合物在作为趋化因子 受体活性调节刑应用中的固有活性.
哺乳动物趋化因子受体提供了用于干扰或促进哺乳动物如人中的 嗜酸性粒细胞和/或白细胞功能的耙标.抑制或者促进趋化因子受体功
能的化合物特别用于调节嗜酸性粒细胞和/或白细胞的功能，用于治疗 目的.因此，抑制或者促进趋化因子受体功能的化合物将用于治疗、 预防、改善或控制各种炎性和免疫调节性病症和疾病、变应性疾病、 特应性病况(包括过敏性鼻炎、皮炎、结膜炎和哞喘)以及自身免疫 性病变如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化、或者降低其风险.
例如，抑制哺乳动物趋化因子受体(如人趋化因子受体)的一种 或多种功能的本发明的化合物可被给用以抑制(如减少或者预防)炎 症.因此， 一种或多种炎性过程如白细胞渗出、趋化性、胞吐作用(如 酶、组胺的)或者炎症递质释放受到抑制.
除了灵长类动物如人之外，各种其它哺乳动物可根据本发明的方 法进行治疗.例如，哺乳动物包括但不限于牛、绵羊、山羊、马、犬、 猫、豚鼠、大鼠或其它牛科、羊科、马科、犬科、猫科、啮齿动物或 者鼠科动物可进行治疗.然而，可在其它物种如乌禽(如小鸡)中实 践本发明的方法.
可使用本发明的化合物治疗各种与炎症和感染有关的疾病和病 况。在某些实施方案中，疾病或者病况是其中白细胞的作用受到抑制 或促进的疾病或者病况之一，从而调节炎性应答.
可用趋化因子受体功能抑制刑治疗的人或其它物种的疾病或病况
包括但不限于炎性或变应性疾病和病况，包括呼吸系统变应性疾病 如哞喘，特别是支气管哞喘，过敏性鼻炎，超敏性肺病，超敏性肺炎， 嗜酸粒细胞性肺炎(如吕弗勒综合征、慢性嗜酸粒细胞性肺炎)，迟 发型超敏反应，间质性肺病(ILD)(如，特发性肺纤维化、或者与类 风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊推炎、系统性硬化、舍格 伦综合征、多肌炎或者皮肌炎有关的ILD);全身过敏症或者超敏反 应、药物过敏(如对青審素、头孢菌素)，昆虫叮刺过敏；自身免疫 性疾病，如类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化、系统性 红斑狼疮、重症肌无力、幼年型糖尿病；肾小球性肾炎、自身免疫性 甲状腺炎、贝切特氏病；移植排斥(如在移植中发生的)，包括同种 异体移植排斥或者移植物抗宿主病；炎性肠病，如克罗恩氏病和溃疡
性结肠炎；脊柱关节病；硬皮病；银屑病(包括T-细胞介导的银屑病) 和炎性皮肤病如皮炎、湿渗、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、荨麻 渗；脉管炎(如坏死性、皮肤性和超敏反应脉管炎)；嗜酸性细胞性
肌炎、嗜酸性细胞性筋膜炎；具有皮肤或者器官的白细胞浸润的癌症. 趋化因子受体功能抑制刑还可用于治疗和预防中风(Hughes等，Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 22:308-317, 2002; Takami等， Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 22:780-784， 2002),肥胖 症，II型糖尿病，以及神经病性和炎症性疼痛.其它可进行治疗的其 中不受欢迎的炎性应答将受到抑制的疾病或者病况包括但不限于再灌 注损伤、动脉粥样硬化、某些血液学恶性肿瘤、细胞因子诱导毒性(如 脓毒性休克、内毒素休克)、多肌炎、皮肤肌炎.
可用趋化因子受体功能调节刑治疗的人或者其它物种的疾病或者 病况包括但不限于免疫抑制，如在患有免疫缺陷g合症如AIDS或者 其它病毒感染的个体中，经历放疗、化疗、自身免疫性疾病治疗或药 物疗法(如皮质类固醇治疗)而这些治疗可引起免疫抑制的个体中； 由于受体功能或者其它原因的先天性缺陷的免疫抑制；和传染性疾病 诸如寄生虫疾病，包括但不限于蠕虫感染，如线虫(始虫)、(鞭虫 病、蛲虫病、蛔虫病、钩虫病、类圆线虫病、旋毛虫病、丝虫病)、 吸虫(血吸虫病、华支睾吸虫病)、绦虫(包虫病、牛肉绦虫病、囊 尾蚴病)、内脏蠕虫、内脏幼虫偏头痛(如弓细虫)、嗜酸性细胞性 胃肠炎(如，Anisakisp.， Phocanema sp.)和皮肤幼虫偏头痛(巴西钩 虫(Ancylostona braziliense), 犬钩虫(Ancylostoma caninum)),
另外，如果考虑递送足够的化合物通过诱导趋化因子受体内在化 而引起细胞上受体表达消失、或考虑以引起细胞移动方向出错的方式 递送化合物，則上述炎症性、变应性和自身免疫性疾病的治疗还可考 虑使用趋化因子受体功能的促进刑.
因此本发明的化合物可用于治疗、预防、緩解或控制各种炎性和 免疫调节性病症和疾病、变应性病况、特应性病况以及自身免疫性病 变、或者降低其风险.在具体方案中，本发明涉及主趙化合物用于治 疗、预防、改善或控制自身免疫性疾病如类风湿性关节炎或者银屑病 性关节炎、或者降低其风险的应用.
在另一方面，本发明可用于评价包括CCR-2的趋化因子受体的推 定特异性激动剂或者拮抗剂.因此，本发明涉及这些化合物在制备调 节趋化因子受体活性的化合物和进行所述化合物的筛选试验中的应 用。例如，本发明的化合物可用于分离受体突变体，其是更强效化合
物的优异筛选工具.而且，本发明的化合物可用于确立或者确定其它 化合物与趋化因子受体的结合部位，如通过竟争性抑制，本发明的化
合物还可用于评价包括CCR-2的趋化因子受体的推定特异性调节刑. 如本领域所理解的那样，全面评价上迷趋化因子受体的特异性激动刑 和拮抗刑由于缺乏具有与这些受体高结合亲合力的非肽基(代谢抗 性)化合物的可达性而受到阻碍.因此，本发明的化合物是可出售用 于这些目的的商用产品.
本发明进一步涉及生产用于调节人和动物中趋化因子受体活性的 药物的方法，包括将本发明的化合物与药学栽体或者稀释刑混合.
本发明进一步涉及本发明的化合物在治疗、预防、改善或控制由 逆转录病毒特别是疱渗病毒或者人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的感 染、或者降低其风险和后续病理学病况如AIDS的治疗和延迟发作中的 应用.治疗AIDS或者预防或治疗由HIV引起的感染的定义包括但不 限于治疗HIV感染的各种状态AIDS, ARC (AIDS相关性综合征) (有症状的和无症状的)，和对HIV的实际或潜在的暴露.例如，本 发明的化合物可用于治疗被怀疑过去曾经暴露在HIV之下后的HIV感 染，例如通过输血、器官移植、体液交换、咬、偶然的针扎、或在手 术过程中接触患者血液.
在本发明的另一方面，主题化合物可用在抑制趋化因子与靶细胞 的趋化因子受体诸如CCR-2结合的方法中，该方法包括使靶细胞与一 定量的有效抑制趋化因子与趋化因子受体结合的化合物接触.
上述方法中治疗的受试者是希望在其中调节趋化因子受体活性的 哺乳动物例如人，无论是雄性的还是雌性的，本文使用的"调节"包 括拮抗、激动、部分拮抗、反向激动和/或部分激动.在本发明的一方 面，调节是指拮抗趋化因子受体活性.术语"治疗有效量"是指由研 究员、兽医、内科医生或者其它临床医师寻求的将引起组织、系统、 动物或者人的生物或医学应答的主题化合物的量.
本文使用的术语"组合物"涵盖包括特定量的特定组分的产品， 以及可直接或间接得自特定量的特定组分的组合的任何产品."可药 用的"是指栽体、稀释剂或者赋形剂必需与制刑中的其它组分是相容 的并且对接受者无害.
术语"给用"或"给药"化合物可理解为是指对需要治疗的个体
提供本发明的化合物.
本文使用的术语"治疗"既是指上述病况的治疗，也是指上述病 况的预防或者预防性治疗.
因此，用于治疗、预防、改善或控制炎症性和免疫调节性病症和 疾病，包括哮喘和变应性疾病，以及自身免疫性病变如类风湿性关节 炎和动脉粥样硬化以及上述那些病变、或者降低其风险的调节趋化因 子受体活性的联合治疗通过本发明的化合物与其它已知用于这些用途 的化合物的组合进行说明.
例如，在治疗、预防、改善或控制炎症或者降低其风险时，本发
明的化合物可用于与以下药刑联合使用抗炎药或止痛药如鸦片刑激 动剂、脂氣合醉抑制剂如5-脂氣合醃抑制剂、环加氧酶抑制刑如环加 氣酶-2抑制刑、白细胞介素抑制刑如白细胞介素-l抑制刑、NMDA拮 抗刑、 一氣化一氮抑制刑或者一氧化一氛合成抑制刑、非甾体抗炎药、 或细胞因子抑制性抗炎药，例如使用诸如以下的化合物对乙醜氨基 酚、阿司匹林、可待因、embrel、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、嗣咯 酸、吗啡、萘普生、非那西丁、吡罗昔康、甾体类止痛药、舒芬太尼、 苏林酸、替尼达普等.类似地，本发明的化合物可与以下药剂给用 緩痛剂；增效刑如咖啡因、H2-拮抗刑、西甲硅油、氢氣化铝或者氬氧 化镇；解充血药如苯福林、苯丙醇胺、伪麻黄碱、羟甲唑啉、肾上腺 素(ephinephrine)、萘甲唑林、赛洛唑啉、丙己君、或者左脱氣麻黄 碱；止咳药如可待因、氩可嗣、卡拉美芬、喷托维林、或者右美沙芬； 利尿剂；和镇静或者非镇静抗组胺剂.
同样地，本发明的化合物可用于与其它可用于治疗/预防/抑制或者 改善本发明化合物可用的疾病或病况的药物组合.这些其它药物可通 过通常使用的途径或量与本发明的化合物同时或者顺序地给用.当本 发明的化合物与一种或多种其它药物同时给用时，可使用除了本发明 化合物之外还含有这些其它药物的药物组合物.因此，本发明的药物 组合物包括那些除了本发明的化合物之外还包括一种或多种其它活性 成分的那些组合物.
可与CCR2拮抗刑如本发明的CCR2拮抗刑化合物组合的、可以
但不限于(a)VLA-4拮抗刑，例如在US 5,510,332， W095/15973,
WO96/01644, WO96/06108, WO96/20216, W096/22966, WO96/31206, WO96/40781 , WO97/03094 , WO97/02289 , WO 98/42656 , W098/53814 ， W098/53817 ， W098/53818 ， WO98/54207 ， 和 WO98/58902中描述的(b)甾族化合物如倍氟米松、甲泼尼龙、倍 他米松、泼尼松、地塞米松和氨化可的松；(c)免疫抑制刑如环孢菌 素、他克莫司、雷帕審素和其它FK-506型免疫抑制剂；(d)抗组胺 刑(Hl-组胺拮抗刑)如溴代非尼拉敏、氦苯那敏、右氦苯那敏、曲普 利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羟唤、甲地嚷、 异丙嗪、阿利马嗪、阿扎他定、赛庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡 拉敏、阿司咪唑、特非那定、氟雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、非 索非那定、脱乙氣羰基氯雷他定等；(e)非甾体抗哮喘药如p2-激动刑
(特布他林、奥西那林、非诺特罗、异他林、沙丁胺醇、比托特罗和 吡布特罗)、茶碱、色甘酸钠、阿托品、异丙托溴铵、白细胞三烯拮 抗刑(扎鲁司特、孟香司特、普仑司特、伊拉司特、泊比司特、SKB-106,203)，白细胞三烯生物合成抑制刑(齐留通、BAY-1005) ; (f) 非甾体抗炎药(NSAIDs)如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯螺洛芬、布氯 酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚 洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒 洛芬、喀洛芬酸和硤嚼洛芬)，乙酸衍生物(丐l咪美辛、阿西美辛、 阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗 芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、碟平酸、托美丁、齐 多美辛和佐美酸)、灭酸衍生物(氣芬那酸、甲氯芬那酸、曱芬那酸、 尼氟酸和托芬那酸)、联苯羧酸衍生物(二氟尼柳和氣苯柳)、昔康 类(伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)、水杨酸类(乙酰 水杨酸、柳氮橫胺吡啶)和吡唑啉酮类(阿扎丙宗、bezpiperylon、非 普拉宗、莫非布宗、羟布宗、保泰松)；(g)环加氧蘇-2 (COX-2) 抑制刑；(h) IV型磷酸二醋酶(PDE-IV)抑制刑；(i)趋化因子受 体特别是CCR-1、 CCR-2、 CCR-3、 CXCR-3和CCR-5的其它拮抗刑；
(j)胆固醇降低刑如HMG-CoA还原酶抑制刑(洛伐他汀、辛伐他汀 和普伐他汀、氣伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀、及其它他汀类)， 多价螯合刑(考来烯胺和考来替泊)、胆固醇吸收抑制刑(依泽替米 贝)、烟酸、非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、安妥明、非诺贝特和苯扎 贝特)和普罗布考；(k)抗糖尿病药物，如胰岛素、磺耽脲类、双胍 (二甲双胍)、ot-葡糖苷蘇抑制刑(阿卡波糖)和格列酮类(曲格列 稱和吡格列嗣)；(1)干扰素I3制刑(干扰素(3-la,干扰素(3-ip) ; (m) 乙酸格拉默(glatiramer acetate)的制剂；(n)CTLA4Ig的制剂；(o)鞋 氣喹的制刑；(p) Copaxone ;和(q)其它化合物如5-氨基水杨酸及其前 药、抗代谢物如疏唑嘌呤和6-琉基嘌呤和甲氨蜾呤和细胞毒性癌症化 疗刑.本发明化合物与笫二活性成分的重量比可不同并根据各自成分的 有效刑量而定，通常，可用各自的有效刑量.因此，例如，当本发明 的化合物与NSAID组合时，本发明化合物与NSAID的重量比通常为 约1000:1到约1:1000，或约200:1到约1:200.本发明的化合物与其它 活性成分的组合通常也处在上述范闺内，但是在所有情况下，应当使 用每种活性成分的有效剂量.在这种组合中，本发明的化合物与其它活性刑可分开或结合给 用.另外， 一种成分可在给药其它一种或多种药物之前、同时或之后 给用.本发明的化合物可通过口服、非肠道(如肌肉内、腹膜内、静脉 内、ICV、池内注射或输注、皮下注射、或者植入)、通过吸入喷雾、 经鼻、阴道、直肠、舌下、或者局部给药途径给药，并且可单独或一 起配制在适当的刑量单位制刑中，该刑量单位制刑含有常规的无毒的 适合于各给药途径的可药用栽体、助刑和媒介物.除了治疗恒温动物 如大鼠、小鼠、马、牛、绵羊、狗、猫、猴子等等之外，本发明的化 合物在人中的使用是有效的，用于本发明化合物给药的药物组合物可方便地以刑量单元形式存 在，并且可通过药学领域公知的任意方法制备.所有方法包括将活性 成分与构成一种或多种辅助成分的栽体结合的步樣.通常，药物组合 物可通过使活性成分均一地和紧密地与液体栽体或细粉形式的固体栽 体或者两者结合，然后如有必要使产品成形为所需制刑而制备.活性 主趙化合物以足以对疾病的进程或病况产生预期效果的量被引入到药 物组合物中.本文使用的术语"组合物"涵盖包括特定重的特定组分 的产品，以及可直接或间接得自特定量的特定组分的组合的任何产品 含有活性成分的药物组合物可为适合口服用途的刑型，如片剂、 锭刑、糖锭，水性或油性悬浮液，可分散性粉刑或者颗粒刑，乳液、 硬胶囊或软胶囊，或糖浆刑或者酏刑.预计用于口服用途的組合物可 根据药物组合物生产领域公知的任何方法制备并且该种组合物可含有 选自甜味刑、调味刑、着色刑和防腐刑的一种或多种助刑，以提供药 学上美观和适口的制刑.片刑含有与适于生产片刑的无毒的可药用赋 形剂混合的活性成分.这些赋形刑可为例如惰性的稀释刑，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或者磷酸钠；造粒剂和崩解刑，如玉米淀粉或 者海藻酸；粘合刑，如淀粉、明胶或者阿拉伯胶；和润滑刑，如硬脂 酸镁、硬脂酸或者滑石.片刑可无包衣或可通过已知技术进行包衣， 从而延迟在胃肠道内的崩解和吸收，并从而在较长时段内提供持续作 用。例如，可使用诸如单硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯的延时材 料。也可通过美国专利4,256,108; 4,166,452;和4,265,874所述技术进 行包衣形成用于控制释放的渗透性治疗片刑.口服用制剂也可作为硬明胶胶囊形式存在，其中的活性成分与情 性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或者高岭土混合；或者作为软明胶胶 囊形式存在，其中活性成分与水或者油性介质如花生油、液状石蜡或 者橄榄油混合.水性悬浮液含有与适于生产水性悬浮液的赋形刑混合的活性物 质，所述赋形剂为悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基 甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄著树胶和阿拉伯树胶； 分散刑或润湿剂可为天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或者氣化烯与脂 肪酸的缩合产物，如聚氣化乙烯硬脂酸醋，或者环氣乙烷与长链脂族 醇的缩合产物，如十七亚乙基氣基鲸蜡醇，或环氣乙烷与得自脂肪酸 与己糖醇的偏醋的缩合产物如聚氣化乙烯山梨醇单油酸酯，或环氣乙 烷与得自脂肪酸与己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨 糖醇单油酸醋.水性悬浮液也可含有一种或多种防腐刑，例如对羟基 苯甲酸乙酯或正丙酯、 一种或多种着色剂、 一种或多种调味刑和一种 或多种甜味剂如蔗糖或者糖精，油性悬浮液可通过将活性成分悬浮在植物油如花生油、橄榄油、 芝麻油或者椰子油，或悬浮在矿物油如液状石蜡中制备.油性悬浮液 可含有增稠刑例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇.可加入如上述的甜味刑和
调味刑以提供适口性的口服制刑.这些组合物可通过加入抗氧化剂如 抗坏血酸进行保存.适于通过加入水制备水性悬浮液的可分散性粉刑和顆粒刑提供与 分散刑或润湿刑、悬浮刑和一种或多种防腐刑混合的活性成分.适当 的分散剂或润湿刑和悬浮刑的例子如上所述.也可存在另外的赋形 刑，例如甜味刑、调味刑和着色剂.本发明的药物组合物也可为水包油乳化刑形式.油相可为植物油 例如橄榄油或者花生油，或为矿物油例如液状石蜡，或者这些物质的 混合物.适当的乳化刑可为天然存在的树胶类，如阿拉伯树胶或者黄 著树胶，天然存在的砩脂例如大豆磷脂、卵磷脂，以及得自脂肪酸和 己糖醇肝的酯或者偏酶，如单油酸脱水山梨醇醋，和所述偏酯与环氣 乙烷的缩合产物如聚氧化乙烯脱水山梨醇单油酸酯.乳液还可含有甜 味刑和调味剂.糖浆刑和酏刑可与甜味剂一起进行配制，例如使用甘油、丙二醇、 山梨醇或者蔗糖.这种制剂还可含有緩和刑、防腐刑和调味刑以及着 色剂.药物组合物可为无菌注射用水性或油性悬浮液形式.悬浮液可根 据本领域已知的那样使用那些上述的适当的分散刑或润湿刑和悬浮刑 进行配制.无菌注射用制刑还可为在无毒的非肠道可接受的稀释剂或者溶刑中的无菌注射溶液或悬浮液形式，如作为1，3-丁二醇中的溶液形 式.在可使用的可接受的媒介物和溶刑中，特别是水、林格溶液和等 渗氯化钠溶液.另外，通常使用无菌的非挥发油类作为溶刑或者悬浮 介质.为此可使用任何的温和的非挥发油，包括合成甘油一酯或者甘 油二醋，另外，脂肪酸如油酸可用在注射剂制备中.本发明的化合物还可以直肠给用的栓刑形式给用.这些组合物可 通过将药物与适当的在常温下为固体但是在直肠温度下为液体并从而 在直肠中熔化以释放药物的无剌激性的赋形刑混合制备.所述物质为 可可脂和聚乙二醇.对于局部应用，可使用含有本发明的化合物的霜刑、骨刑、胶冻 刑、溶液或者悬浮液等.(对本申请来说，局部施用将包括嗽口刑和 含漱剂.)本发明的药物组合物和方法可另外包括本文提到的其它治疗活 性化合物，它们通常用在上迷病理学病况的治疗中.在治疗、预防、改善或控制需要趋化因子受体调节的病况或者降低其风险时，适当的刑量水平通常为每天每千克患者体重为约0.01到 500毫克，以单刑量或多刑量的形式给用.在某些实施方案中刑量水平 为每天约0.1到约250毫克/千克，或者每天约0.5到约100毫克/千克. 适当的刑量水平可为每天约0.01到250毫克/千克，每天约0.05到100 毫克/千克，或者每天约0.1到50毫克/千克.在该范闺内，刑量可为每 天0.05到0.5， 0.5到5,或者5到50毫克/千克，对于口服给药，组合 物可以片刑形式提供，该片刑形式含有1.0到1000毫克活性成分，或 者2.0到500、或者3.0到200、特别是1、 5、 10、 15、 20、 25、 30、 50、 75、 100、 125、 150、 175、 200、 250、 300、 400、 500、 600、 750、 800、 900和1000毫克活性成分，用于根据症状进行待治疗患者的剂量 调整，化合物可根据每天1到4次，或每天1或2次的给药方案给用。然而，可以理解的是，对于任何特定患者的具体剂量水平和给药 频率可以是不同的并且根据包括以下的各种因素而定使用的具体化 合物的活性，该化合物的代谢稳定性和作用时间，年龄，体重， 一般 健康状况，性别，膳食，给药方式和时间，排泄速率，药物组合，具 体病况的严重程度，和经历治疗的主体.在以下图解和实施例中说明用于制备本发明的化合物的几种方 法，起始原料为市售的，或通过文献中的已知方法制备，或如本文所 述制备.本发明另外提供制备如上定义的式I的化合物的方法，其包括 将式(II)、式(III)和式(IV)的化合物组装起来的许多不同的工 序.II III IV其中R1、 R3、 R5、 R8、 R"和X如式I中定义的，R^表示氢或起保 护基作用的烷基如甲基、乙基、叔丁基或苄基，R^表示氢或胺保护 基(Greene, T; Wuts， P. G. M.， Protective Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY 1991),如Boc或三象乙酸酯.式ni中显示为虚线的两个碳原子之间的键表示如式i中 所定义的非必要的鍵.使用式ii、 hi和iv的中间体构建目标式i化合物的一个一般路线在图解1中说明.酸IIIa和胺IV在碱如N，N-二异丙基乙基胺和催化剂 如DMAP的存在下在标准的酰胺键形成反应条件例如PyBrop下偶联 得到中间体1-1.除去Boc保护基得到胺1-2.然后1-2在硼氩化物如 三乙酰氣基硼氢化钠或氛基硼氢化钠的存在下进行还原烷基化得到式 Ia的化合物.指出的是，当R8或R"不是氩时，还原胺化步骤产生非 对映异构体的混合物(Eliel， E. E" Wilen， S. H" Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York), 可根据分离 的性质，通过使用正相、反相或手性柱将这些混合物色谦分离为其组 分.化合物Ia可通过用搭的还原烷基化或通过使用例如烷基由化物的 烷基化转化为式I的化合物.图解l环戊烷核心片段III可以通过多种方法制备.其中之一在图解2中 描述.根据图解2，将市售的纯手性内跣胺2-l氦化并将饱和的2-2在 适当的催化刑如N，N-二甲氨基吡啶的存在下用二碳酸二叔丁醋处理. 然后跣胺键在适当的醇R1()a-OH的存在下进行碱催化裂解得到各自的 醋IIIa.除去BOC-保护基，优选使用在非质子溶剂如二氣杂环己烷中<formula>formula see original document page 28</formula> 的酸例如HC1，得到胺IIIb，为盐的形式.当将胺与二苯甲明亚胺混 合时，形成各自的席夫碱IIIc,其可以通过简单的过滤除去氣化铵而得 到纯形式.
图解2
<formula>formula see original document page 29</formula>
使用强碱如LDA从酯IIIc形成的烯醇化物可与烷基面化物R^X 反应，得到Hld和2-4.
然后将所需的顺式非对映异构体(IIId )用酸例如HC1处理，以帮 助亚胺基的水解，并且可将得到的氨基IIIe适当地保护，如保护为叔 丁氣羰基酰胺的形式(图解2B).然后可将存在于中间体IIIf中的醋基 裂解，得到酸IIIg.采用的方法根据癍的性质而定例如，爷基醋可以 通过氦解裂解，叔丁酯在酸性条件下裂解，烷基酯可以在酸性或碱性 条件下水解.图解2B 胺片段IV可以商购或通过多种方法制备，包括根据文献方法制备.稱II可以商购或通过多种方法制备，包括根据文献方法制备. 在一些情况中，可以改变上述反应图解的进行顺序，以促进反应 或避免不需要的反应产物.以下是用于制备用于以下实施例的或可以代替不可购得的用于以 下实施例化合物的化合物的代表性方法.向OX:的5，6-二氛-4-甲氣基-2H-吡喃(2.0 g， 18 mmol)在甲醉(40 mL)中的混合物中加入m-CPBA (6.0 g， 35 mmol).在0TC下搅拌10分 钟之后，使反应混合物回温到室温并搅拌1小时.在真空下除去溶刑 并将粗混合物在二氣化硅柱上色谦分离.用己烷:EtOAc(7:3)洗脱，得 到2.8 g (95。/。)的标题化合物.NMR (CDC13， 500 MHz): 3.83 (m， 2H)， 3.70 (m， 2H)， 3.50 (m， 1H)， 3.28 (s， 3H)， 3,27 (s， 3H)， 1.96 (m， 1H)， 1.77 (m， 1H).中间体1步骤A
步稞B<formula>formula see original document page 31</formula>
向得自步* A的缩塔(2.8 g， 17 mmol)在二氦甲烷(30 mL)中的混合 物中加入粉状4 A分子筛(~5 g)、 4-甲基吗啉N-氣化物(5.0 g， 43 mmol), 最后加入TPAP (0.2 g).将得到的混合物剧烈搅拌3小时，这时反应完 成.将其过滤，蒸发，并且通过硅胶上的急稞柱色谦法纯化.用己烷: 乙醚(1:4)洗脱，得到标题化合物(2.67 g， 96%).向Ot:的含得自步骒B的酮(2.8 g，18mraol)的THF (20mL)中加入 TBAF (28 mg)，随后加入纯净的三甲基(三氣甲基)硅烷(4.0 g， 28 mmol).在OTC下搅拌10分钟之后，使反应混合物回温到室温并搅拌 12小时.在真空下除去THF并将粗品通过硅胶柱.用己烷EtOAc(4:l) 洗脱，得到4.1 g(77。/n)的标题化合物.在室温下向得自步骤C的甲硅烷基醚(4.0 g， 13.3 mmol)中加入 TFA (2.0 mL)并将混合物搅拌36小时.在真空下除去TFA并将粗品通 过急骤硅胶柱色谦法纯化.用己烷乙酸(4:1)洗脱，得到1.5 g(65。/o)的 标题化合物.力NMR (CDC13， 500 MHz): 4.49 (m， 1H)， 4.41 (m， 1H)， 4.34 (bR5 IH)， 3.72 (m， 1H)， 3.39 (m， 1H)， 3.07 (m， 1H)， 2.72 (m， 1H).步骤C<formula>formula see original document page 31</formula>步骤D<formula>formula see original document page 31</formula>中间体2 步骤A<formula>formula see original document page 32</formula>在氮气下通过注射器向冷却(0TC)的草酜氯(237 pL， 2.72 mmol)和 DMSO (386 (LiL， 5.44 mmol)的二氯甲烷(15 mL)溶液中滴加得自步骤A 的产物，中间体24(220 mg， 1.36 mmol)的DCM(lOmL)预制溶液.将混 合物在OTC搅拌30分钟，然后通过注射器加入三乙胺(1.52 mL， 10.9 mmol)并将得到的混合物搅拌过夜，允许其回温到室温.在真空中蒸发 溶液并将残余物通过制备性TLC (洗脱液60 %乙酸乙醋:40 %己烷) 纯化，得到产物(133mg，66。/。)，为黄色油状物.在氮气下通过注射器向冷却(01C)的得自步骤A的产物(50 mg， 0.31 mmol)的乙酸(3 mL)溶液中滴加甲基氯化镁(208 |uL， 0.625 mmol)并将 得到的混合物在0n搅拌3小时.通过緩慢加入氦化铵的饱和溶液(2 mL) 将反应淬灭，然后分离有机层.水层用乙瞇提取(3x5mL)，并将有机 物合并，用无水疏酸钠干燥，过滤并在真空下蒸发.该物质不经进一 步纯化用于下一步.收率为定量的.力NMR (CDC13， 500 MHz): 3.78-3.74 (m， 1H)， 3.45-3.38 (m， 2H)， 3.42 (重叠的s， 3H)， 3.31 (s， 3H)， 3.26 (d， J - 11 Hz， 1H)， 1.93 (ddd， J = 2.7， 5.3， 14.8 Hz， 1H)， 1.72 (ddd， J = 4.8， 11.9， 14.8 Hz， 1H)， 1.34 (s， 3H).步骤B<formula>formula see original document page 32</formula>步骤C <formula>formula see original document page 33</formula>将得自步骤B的产物(50 mg， 0.31 mmol)在THF/水(1 mL/0.1 mL) 中的溶液用浓盐酸(O.l mL)处理并将得到的溶液在室温下搅拌1小 时.将混合物真空浓缩以除去THF，并将水层用乙醚提取(6 x 5 mL). 将有机物合并，用无水碟酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发，得到产物(7.5 mg， 18%),为澄清的薄膜，*H NMR (CDCb， 500 MHz): 4.31 (ddd， J = 3.2, 7.6， 11.2 Hz， 1H)， 3,96 (dd， J = 1.7， 11.0 Hz， 1H)， 3.65 (ddd， J = 3.0， 12.1， 14.0 Hz， 1H)， 3.36 (dd， J = 1.5， 11,2 Hz， 1H)， 2,91 (ddd， J = 7.6， 11.9， 14.2 Hz， 1H)， 2.50 (ddd， J = 1.6， 2.9， 14.2 Hz， 1H)， 1.51 (s， 3H),在室温下将含(lS)-(+)-2-氮杂双环2.2.1庚-5-烯-3-嗣(10.3 g， 94.4 mmol)的EtOAc (200 mL)和10% Pd/C(0.5 gm)的混合物在氢气球下氢 化.在24小时之后，将反应混合物过滤并蒸发，留下10.4g(100。/。)的 产物，将其溶在250 mL甲醉和HCl(12M，6mL)中.将得到的混合物 在室温搅拌，直到反应完成(72小时).蒸发甲醇，随后在高真空下干 燥，得到标題化合物，为灰白色的固体(16.0 g， 96%). NMR (D20， 500 MHz): 3.70 (s， 3H)， 3.01 (m， 1H)， 2.38 (m， 1H)， 2.16-1.73 (m， 6H).中间体3<formula>formula see original document page 33</formula>步骤A<formula>formula see original document page 33</formula>步骤B <formula>formula see original document page 33</formula>在室温下向得自步騍A的中间体(10.2 g， 56.8 mmol)在无水二氦曱 烷(200 mL)中的悬浮液中加入二苯甲嗣亚胺(10.2 g， 56,8 mmol)并将得 到的混合物搅拌24小时，将反应混合物过滤并将滤液蒸发，留下黄色 油状物，将其与乙鍵(100mL)研磨，过滤并蒸发.重复这个搮作两次， 以保证产物不含氦化铵杂质.将得到的油状物在真空下彻底地干燥， 得到标趙化合物(18.03 g， >100%),其无需进一步的纯化.，H NMR (CDC13， 500 MHz): 7.5-7.18 (m， IOH)， 3.75 (m， 1H)， 3.7 (s， 3H)， 2.78 (m， 1H)， 2.26-1.71 (m，6H),向-78TC的LDA (从二异丙胺(7.7 g， 76 mmol)和n-BuLi (30.4 ml， 2.5 M,在己烷中，76 mmol)制备)的THF (120 mL)溶液中緩慢加入得自步 骤B的酯(18.0g，58.6mmo1).将得到的酒红色溶液搅拌20分钟，然后 用2-祺丙烷(14.9 gm， 88.0 mmol)将其淬灭.使反应混合物在3小时内 逐渐回温到OiC并在这个温度维持另外的3小时.将反应用水淬灭并用 EtOAc提取.将有机层用水、盐水洗涤，干燥(无水砥酸镁)并浓缩，得 到油状物.向粗席夫碱(20.0 g)的THF(IOO mL)溶液中加入HC1 (5.0 mL， 12M)并将其在室温下攬拌3小时.在除去所有挥发物之后，将盐酸盐 溶在二氯甲烷(250 mL)中，加入饱和碳酸氪钠溶液(250 mL)和二碳酸 二叔丁醋(26.0g，1.4eq.).将得到的混合物在室温下剧烈搅拌过夜.分 离有机层并用水、盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)并浓缩，得到油状物. 通过急骤柱色详法纯化(洗脱液己烷:EtOAc/19:l)，得到所需的产物 (4.91 g， 30%).力NMR (500 MHz, CDC13): 4.79 (br， 1H)， 4.01 (m， 1H)， 3.71 (s， 3H)， 2.18-1.60 (m， 6H)， 1.44 (s， 9H)， 0.87 (d， J = 6.9 Hz， 3H)， 0.86 (d， J = 6.9 Hz, 3H).步骤C<formula>formula see original document page 34</formula>步骤D<formula>formula see original document page 34</formula> 向得自前述步稞的醋(4.91 g， 17.2 mmol)的MeOH (100 mL)溶液中 加入LiOH(3.6g，85mmol)在水(20mL)和THF (10 mL)中的溶液，将 得到的混合物在80TC加热，直到反应完成(18小时).在真空中除去甲 醇并将粗产物溶在水/EtOAc (200 mL， l:4)中并冷却到0匸.将混合物的 酸度调节到pH 6.分离EtOAc层并用水、盐水洗涤，干燥(无水疏酸 镁)并浓缩，得到油状物.通过急驟柱色谦法纯化(洗脱液己烷:EtOAc 1:1 + 2% AcOH)),得到中间体1(3.9 g， 84 %) *H NMR (500 MHz， CDC13): 11.36 (br， 1H)， 6.49 (br， 1H)， 4.83 (m， 1H)， 3.71 (s， 3H)， 2.30-1.55 (m， 6H)， 1.46 (s， 9H)， 0.94 (d， J = 6.9 Hz， 3H)， 0.933 (d， J = 6.9 Hz， 3H),中间体4步猓A向5-三氣甲基-2-吡咬纷(pyridinaO (51 g， 310 mmo，)和乙酸钠 (26.2g， 319 mmol)的冰醋酸(200 mL)溶液加入澳(16.7 mL， 325 mmol)并 将得到的混合物在80TC加热2.5小时.使反应冷却到室温，然后在减 压下蒸发.将残余物用饱和NaHC03溶液中和并用乙酸乙酯提取(3 x 200迈L).将有机物合并，用MgS04干燥，过滤并在真空中蒸发，得 到74.45 g (98%)的粗产物.力NMR (400 MHz, CDC13) 8 8.04 (d， J-2.6 Hz，lH)， 7.89 (m，lH),步骤Bo在氮气下，将中间体11步猓A中所述的取代吡啶(48.8g， 202 mmol) 少量多次加入到NaH(8，9 g, 220 mmol)在无水四氨呋喻(500 mL)中的悬
浮液中.在中间体加入完成之后，将反应混合物冷却到-78t;并用通过注射器滴加叔丁基锂(260mL，444 mmol)处理.在搅拌5分钟之后，緩 慢加入N，N-二甲基甲酰胺(50 mL， 707 mmol)以保持温度低于-50t:.然 后将得到的混合物搅拌10小时，使其回温到室温，将混合物用2 N HC1 淬灭，然后用乙酸乙酯(lOOOmL)稀释.将有机层分离，用盐水洗涤， 用MgS04干燥并在真空中蒸发。所需的产物从乙酸乙酯和己烷中沉淀 出来，将其过滤得到浅棕色固体(28.55 g， 74%).力NMR (500 MHz， CD3OD) 8 10.13 (s， 1H)， 8.21 (s， 2H). 步碟C将得自步骤B的中间体，中间体11(18 g， 95 mmol)、甲酸钠(7.1 g， 110 mmol)、盐酸羟胺(7.3 g， 110 mmol)和甲酸(150 mL)的混合物在室温 下搅拌2小时，然后加热回流过夜.将反应混合物冷却并使其在室温 下静置7天.将反应倾倒在水中并用乙酸乙酯提取三次.合并的有机 层用水(2次)、饱和NaHC03和盐水洗涂，用Na2S04干燥，过滤并真 空浓缩，得到所需的产物，为棕色粉末(17.84 g， 90%). NMR (400 MHz， CD3OD) 8 8.37 (d， J=2.7 Hz， 1H)， 8.19 (q， J-0.7 Hz， 0.3 Hz， 1H),步骤D向三氯氣化磷(13.4 mL， 144 mmol)和全啉(8.7 mL， 73 mmol)的混合 物中加入得自步骤C的产物，中间体11(24.6 g， 131 mmol),并将得到 的混合物加热回流3小时。将反应冷却到100t:，然后緩慢加入水(70 mL).将混合物进一步冷却到室温并小心地用饱和NaHC03溶液中和， 水层用乙酸乙醋提取(3次)，并将有机层合并，用无水MgS04干燥，过 滤并真空蒸发.粗产物通过急骤色谦法纯化，得到(23.5g，87。/。)的所需 化合物，，H NMR (500 MHz， CDC13) S 8.88 (d， J=2.0 Hz， 1H)， 8.26 (d， J=2.5 Hz， 1H),
步骤E在氮气下通过注射器向NaH(7.8 g， 200 mmol)在四氢呋喃(100 mL) 中的悬浮液中滴加丙二酸叔丁基醋甲基醋(20 mL， 120 mmol)的无水四 氢呋喃(lOOmL)溶液.将反应混合物搅拌0.5小时，然后通过注射器緩 慢加入在步骤D中制备的中间体，中间体11 (20.1 g， 97.6 mmol)的四氩 呋鳴(200 mL)溶液，将反应物在室温下搅拌过夜，然后用NH4C1的饱 和溶液淬灭.分离有机层并将水层用乙酸乙酯提取三次.合并的有机 层用水洗涤(3次)，用无水Na2S04干燥，过滤并真空蒸发.急碟色谦 法得到31.76 g (95%)的纯的所需产物，力NMR (500 MHz， CDC13) 8 9.03 (d， J-1.5 Hz， 1H)， 8.25 (d， J=2.0 Hz， 1H)， 5.25 (s， 1H)， 3.86 (s， 3H)， 1.52 (s， 9H).将阮内镍(l g)和得自步骤E的产物，中间体11(18.2 g， 52.9 mmol) 在乙醇(130 mL)中的悬浮液置于Pair仪器上并在40 psi的H2下氢化过 夜.悬浮液通过硅藻土过滤，并将滤液在真空中蒸发，得到16.35 g (98%) 的粗产物，'H NMR (500 MHz， CDC13) 8 8.83 (s， 1H)， 7.89 (s， 1H)， 7.82 (s， 1H)， 4.83 (d， J-16 Hz， 1H)， 4.72 (s， 1H)， 4.49 (d， J=16 Hz， 1H)， 1.45 (s， 9H).向得自步骤F的产物，中间体11(16 g， 51 mmol)在二氯甲烷(60 mL) 中的混合物中加入TFA (30 mL)并将得到的混合物在室温下搅拌0.5小 时.将溶液减压蒸发并将残余物溶解于二氣甲烷中.通过緩慢加入饱步骤FC02tBu步骤G
和碳酸氩钠溶液将混合物中和，并且除去有机层.水层用二氣甲烷提取(4次)并将合并的有机层用Na2S04干燥，过滤并真空蒸发,得到10.42 g (95%)的所需产物.，H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8.81 (s， 1H)， 7.78 (s， 1H)， 7.30 (s， 1H)， 4.63 (s， 2H)， 3.90 (s， 2H). 步骤H向得自步骤G的产物，中间体11(18.0 g， 83.3 mmol)的四氢呋喃(50 mL)溶液中加入含1.0 M硼烷的四氦呋喃(417 mL， 420 mmol)并将得到 的溶液在室温下搅拌过夜.将溶液减压蒸发并将残余物用1% HCl/甲 醇溶液处理.将得到的混合物在SO"C加热过夜以破坏硼烷复合物.重 复两次用酸性甲醇处理，以确保除去硼烷复合物.将该粗产物(83.3 mmol，，假定100。/。转化)和二异丙基乙胺(43mL，250mmol)的二氣甲烷 溶液用二碳酸二叔丁酯(36.4 g， 167 mmol)处理并将得到的混合物在室 温下撹拌过夜.将溶液用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤.将水层 合并并用二氯甲烷反洗(2次).任何将合并的有机层用Na2S04干燥， 过滤并蒸干.粗产物通过急稞色讲法和MPLC纯化，得到(11.89 g， 47%)，为黄色固体.iHNMR(500MHz，CDCl3)8 8.69(s， 1H)， 7.66(s， 1H)， 4.67 (s， 2H)， 3.79 (t， J-6.0 Hz， 2H)， 3.08 (t， J-5.5 Hz， 2H)， 1.51 (s， 9H).步骤I将步骤H所述的产物，中间体ll (11.89g)用含4NHCl的二氣杂 环己烷处理.将溶液在室温下搅拌2小时，然后在真空中蒸发，得到 中间体12 (10.85 g， 99%),为黄色粉末，LC-MS， C9H10F3N2,计算值 202.07;实测值M+H+203.0.中间体5
步驟AI 0H N首先通过与甲苯共沸蒸馏(3x 50 mL)并置于高真空下30分钟将中 间体11 (4.6 g， 16 mmol)和中间体1 (4.0 g， 14 mmol)干燥.在氮气下， 顺序地加入4-二甲氨基吡啶(1.08 g， 8.60 mmol)、无水二氯甲烷(40 mL) 和二异丙基乙胺(7.0mL，40mmo1).在中间体8处在溶液中之后，加入 溴-三(吡咯烷-l-基)-裤镇六氣磷酸盐(6.80g， 14.3 mmol),随后立即加入 另外的二异丙基乙胺(7.0 mL， 40 mmol),将反应混合物在室温下搅拌过 夜，然后用饱和NaHCO;j淬灭.水层用二氯甲烷反洗(3 x 50 mL),并 将有机层合并，用Na2S04干燥，过滤并真空蒸发.粗产物通过急骤色 谦法纯化(阶式梯度0-60%，乙酸乙醋/己烷)，得到产物(4.80g，74。/。)，为 黄色泡沫.力NMR (500 MHz, CDC13) 8 8.72 (s， 1H)， 7.70 (s， 1H)， 4.88 (br d， J = 17.0 Hz， 1H)， 4.78 (d， J = 17.6 Hz， 1H)， 4.04-3.84 (m， 2 H)， 3.52 (br s， 1H)， 3.12 (br t， J = 5.6 Hz， 1H)， 2.32-2.06 (m， 3H)， 1.98-1.70 (m， 4H)， 1.64-1.54 (m， 1H)， 1.44 (s， 9H)， 0.92-0.82 (m， 6H), LC-MS, C23H32F3N303，计算值455.24;实测值M+H+456,2,将得自步骤B的产物，中间体12(1.2 g， 2.6 mmol)用含4 N HC1的 二氧杂环己坑(50 mL)溶解并将得到的溶液在室温下搅拌1小时.将反 应真空蒸发，得到产物(904 mg， 97%),为白色粉末.LC-MS, C18H24F3N30，计算值355.20;实测值[M+H+356.2.步骤B
实施例1将中间体2 (1.5 mmol)在DCM (20 mL)中与中间体5 (1 mmol)、 DIEA (2 mmol)和粉状分子筛(4 A)合并.将得到的混合物用三乙酰氣 基硼氢化钠(5 m迈ol)处理并在室温下搅拌过夜.将反应混合物用饱和碳 酸氢钠溶液(5mL)淬灭，然后用另外的15mLDCM稀释.分离有机层 并将水层用二氣甲烷洗涤(2xl0raL).然后将有机物合并，用无水硤酸 钠干燥，过滤并减压蒸发.然后产物通过制备性TLC纯化.实施例2实施例2如实施例1中所述制备，不同之处在于将中间体2替换 为中间体1.尽管已经参考某些本发明的具体实施方案描述和举例说明了本发 明，本领域的技术人员将会理解，可进行方法和方案的各种修改、变 化、改进、置换、删除或补充而不脱离本发明的实质和范围.例如， 由于在使用上述本发明化合物治疗任何适应症的哺乳动物的响应性变 化而使除了本文以上所述的特定刑量之外的有效剂量是可以应用的， 同样地，观察到的特异性药理学应答可根据并取决于选择的特定的活 性化合物或是否存在药物栽体，以及使用的制刑类型和给药方式而 定，并且结果中的这些预期中的改变或差异被认为与本发明的目的和 实践一致.因此，要指出，本发明通过随后的权利要求范围进行定义， 并且将这些权利要求合理广泛地理解，
权利要求
1.式I的化合物其中Y选自-O-、-NR12-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR12R12-、-NSO2R14-、-NCOR13-、-CR12COR11-、-CR12OCOR13-和-CO-；Z为C或N；R1选自氢、-SO2R14、C0-3烷基-S(O)R14、-SO2NR12R12、-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-C1-6烷基、-C0-6烷基-S-C1-6烷基、-(C0-6烷基)-(C3-7环烷基)-(C0-6烷基)、羟基、杂环、-CN、-NR12R12、-NR12COR13、-NR12SO2R14、-COR11、-CONR12R12和苯基，其中所述烷基和环烷基为未被取代的或被1-7个取代基取代，取代基独立地选自卤代、羟基、-O-C1-3烷基、三氟甲基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-COR11、-SO2R14、-NR12COR13、-NR12SO2R14、-杂环、通过双键与R1连接的＝O和-CN，其中所述苯基和杂环为未被取代的或被1-3个取代基取代，取代基独立地选自卤代、羟基、COR11、C1-3烷基、C1-3烷氧基和三氟甲基；R2选自氢、羟基、卤代、未被取代的或被1-6个独立地选自氟和羟基的取代基取代的C1-3烷基、-NR12R12、-COR11、-CONR12R12、-NR12COR13、-OCONR12R12、-NR12CONR12R12、-杂环、-CN、-NR12-SO2-NR12R12、-NR12-SO2-R14、-SO2-NR12R12、和＝O，其中R2通过双键与环连接；当Z为C时，R3选自氢、未被取代的或被1-3个氟取代的C1-3烷基、未被取代的或被1-3个氟取代的-O-C1-3烷基、羟基、氯代、氟代、溴代、苯基和杂环；当Z为N时，R3为O或不存在；R4选自氢、未被取代的或被1-3个氟取代的C1-3烷基、未被取代的或被1-3个氟取代的-O-C1-3烷基、羟基、氯代、氟代、溴代、苯基和杂环；R5选自未被取代的或被1-6个氟和羟基中的一个或多个取代的C1-6烷基，未被取代的或被1-6个氟取代的-O-C1-6烷基，未被取代的或被1-6个氟取代的-CO-C1-6烷基，未被取代的或被1-6个氟取代的-S-C1-6烷基，未被取代的或被卤代、三氟甲基、C1-4烷基和COR11中的一个或多个取代的-吡啶基，氟代，氯代，溴代，-C4-6环烷基，-O-C4-6环烷基，未被取代的或被卤代、三氟甲基、C1-4烷基和COR11中的一个或多个取代的苯基，未被取代的或被卤代、三氟甲基、C1-4烷基和COR11中的一个或多个取代的-O-苯基，未被取代的或被1-6个氟取代的-C3-6环烷基，未被取代的或被1-6氟取代的-O-C3-6环烷基，-杂环，-CN和-COR11；R6选自氢、未被取代的或被1-3个氟取代的C1-3烷基、未被取代的或被1-3个氟取代的-O-C1-3烷基、羟基、氯代、氟代、溴代、苯基和杂环；R7选自氢和未被取代的或被1-3个取代基取代的C1-6烷基，取代基独立地选自卤代、羟基、-CO2H、-CO2C1-6烷基和-O-C1-3烷基；R8选自未被取代的或被1-6个选自氟、C1-3烷氧基、羟基和-COR11的取代基取代的C1-6烷基，氟代，未被取代的或被1-3个氟取代的-O-C1-3烷基，C3-6环烷基，-O-C3-6环烷基，羟基，-COR11，-OCOR13，和＝O，其中氧通过双键与环连接，或者R7和R8一起为C2-4烷基或C0-2烷基-O-C1-3烷基，形成5-7元环；R9选自氢，未被取代的或被1-6个选自氟、C1-3烷氧基、羟基和-COR11的取代基取代的C1-6烷基，COR11，羟基和未被取代的或被1-6个选自氟、C1-3烷氧基、羟基和-COR11的取代基取代的-O-C1-6烷基；或者R8和R9一起为C1-4烷基或C0-3烷基-O-C0-3烷基，形成3-6元环；R10选自氢、未被取代的或被1-6个氟取代的C1-6烷基、氟代、-O-C3-6环烷基和未被取代的或被1-6个氟取代的-O-C1-3烷基；或者R8和R10一起为C2-3烷基，形成5-6元环，其中所述烷基为未被取代的或被1-3个取代基取代，取代基独立地选自卤代、羟基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基；或者R8和R10一起为C1-2烷基-O-C1-2烷基，形成6-8元环，其中所述烷基为未被取代的或被1-3个取代基取代，取代基独立地选自卤代、羟基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基；或者R8和R10一起为-O-C1-2烷基-O-，形成6-7元环，其中所述烷基为未被取代的或被1-3个取代基取代，取代基独立地选自卤代、羟基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基；R11独立地选自羟基、氢、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、苄基、苯基和C3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基为未被取代的或被1-3个取代基取代，取代基独立地选自卤代、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；R12独立地选自氢、C1-6烷基、苄基、苯基和C3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基为未被取代的或被1-3个取代基取代，取代基独立地选自卤代、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；R13独立地选自氢、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、苄基、苯基和C3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基为未被取代的或被1-3个取代基取代，取代基独立地选自卤代、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；R14独立地选自羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、苄基、苯基和C3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基为未被取代的或被1-3个取代基取代，取代基独立地选自卤代、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；R15选自氢，未被取代的或被1-6个氟取代的-O-C1-3烷基、羟基、氟代、未被取代的或被1-6个独立地选自氟和羟基的取代基取代的C1-3烷基、-NR12R12、-COR11、-CONR12R12、-NR12COR13、-OCONR12R12、-NR12CONR12R12、-杂环、-CN、-NR12-SO2-NR12R12、-NR12-SO2-R14、-SO2-NR12R12，和＝O，其中R15通过双键与环连接；R16选自氢、氟代、未被取代的或被1-6个独立地选自氟和羟基的取代基取代的C1-3烷基，或当R15通过双键与环连接时R16为不存在；R17选自未被取代的或被1-6个选自氟、C1-3烷氧基、羟基和-COR11的取代基取代的C1-6烷基，氟代，未被取代的或被1-3个氟取代的-O-C1-3烷基，C3-6环烷基，-O-C3-6环烷基，羟基，-COR11，其中R8和R17不同时为甲基，或者，如果R8通过双键连接，则R17为不存在；或者R17和R8一起形成选自-C2-5烷基-、-O-C2-5烷基-、-O-C2-5烷基-O-、-C1-3烷基-O-C1-3烷基-的桥，其中所述烷基为未被取代的或被1-6个氟取代；R18选自氢、未被取代的或被1-6个氟取代的C1-6烷基、氟代、-O-C3-6环烷基和未被取代的或被1-6个氟取代的-O-C1-3烷基，n为0、1或2；虚线表示非必要的单键；及其可药用盐和单独的非对映异构体。
2,式Ia表示的权利要求1的化合物及其可药用盐和单独的非对映异构体.
3.式Ib表示的权利要求1的化合物及其可药用盐和单独的非对映异构体.
4.权利要求l的化合物，其中Z为N.<formula>formula see original document page 5</formula>
5. 权利要求l的化合物，其中Y为-CH2-或-0-,
6. 权利要求l的化合物，其中Ri选自未被取代的或被l-6个独 立地选自卤代、羟基、-O-Cw垸基、三氟甲基和-COR"的取代基取代 的-C^烷基；未被取代的或被1-6个独立地选自卤代、三氟甲基和-COR"的取代基取代的-Co.6烷基-0-Cw烷基-;和未被取代的或被1-7 个独立地选自由代、羟基、-O-Cw烷基、三象甲基和-COR"的取代基 取代的-(Cw环烷基)-(Co.6坑基).
7. 权利要求l的化合物，其中当Z为C时RS为氩，当Z为N时 W为不存在，
8. 权利要求l的化合物，其中RS选自被l-6个氟取代的Cw烷 基、被l-6个氣取代的-0-C^烷基、氣代、溴代和苯基.
9. 权利要求l的化合物，其中R8选自未被取代的或被l-6个氣 取代的Cw烷基、-O-Cw烷基、氟代和羟基.
10. 权利要求l的化合物，其中R"选自未被取代的或被l-6个 象取代的Cw烷基、-O-Cw烷基、氟代和羟基.
11. 权利要求1的化合物，其中R8和R"—起为-0-CH2CH2-0-或 -CH2-CH2-CH2-CH2-.
12. 选自以下的化合物<formula>formula see original document page 6</formula>及其可药用盐和单独的非对映异构体和对映异构体.
13. 药用组合物，其包括惰性栽体和权利要求l的化合物.
14. 权利要求1的化合物在制备可用于治疗炎症性和免疫调节性 病症或疾病的药物中的应用.
15.权利要求14的应用，其中所述病症或疾病为类风湿性关节炎.
全文摘要
本发明公开了式I的化合物(其中n、R<sup>1</sup>、R<sup>2</sup>、R<sup>3</sup>、R<sup>4</sup>、R<sup>5</sup>、R<sup>6</sup>、R<sup>7</sup>、R<sup>8</sup>、R<sup>9</sup>、R<sup>10</sup>、R<sup>15</sup>、R<sup>16</sup>、R<sup>17</sup>、R<sup>18</sup>、Y和Z如本文中定义的)，该化合物为趋化因子受体活性调节剂并可用于预防或治疗某些炎症性和免疫调节性病症和疾病、变应性疾病、特应性病况(包括过敏性鼻炎、皮炎、结膜炎和哮喘)，以及自身免疫性病变如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。本发明还涉及包括这些化合物的药用组合物，和这些化合物和组合物在预防或治疗其中牵涉趋化因子受体的所述疾病中的应用。
文档编号A61K31/435GK101103027SQ200580013591
公开日2008年1月9日 申请日期2005年4月22日 优先权日2004年4月28日
发明者K·尚卡兰, S·G·米尔斯, 杨立虎 申请人:默克公司
3，3-二取代四氦吡喃基环戊基耽胺趋化因子受体活性调节刑
背景技术：
趋化因子是具有强力趋化活性的小型(70-120个氨基酸)促炎细 胞因子家族.趋化因子是由多种细胞释放的吸引各种细胞如单核细 胞、巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细 胞到炎症部位的趋化细胞因子(综述参见Schall, Cytokine, 3, 165-183 ( 1991 )和Murphy， Rev. Immun.， 12， 593-633 ( 1994)).这些 分子最初通过四个保守半胱氨酸定义并基于第一半胱氨酸对的排列分 为两个亚家族.在CXC-趋化因子家族中，该家族包括IL-8、 GROa、 NAP-2和IP-10，这两个半胱氨酸被单个氨基酸分开，而在CC-趋化因 子家族中，该家族包括RANTES、 MCP-1、 MCP-2、 MCP-3、 MIP-la、 MIP-ip和嗜酸性粒细胞活化趋化因子(eotaxin)，这两个残基是相邻 的.
a-趋化因子如白细胞介素-8 (IL-8)、嗜中性粒细胞活化蛋白-2 (NAP-2)和黑素瘤生长刺激活性蛋白(MGSA)主要对嗜中性粒细胞 具有趋化性，而[3-趋化因子如RANTES、 MIP-la、 MIP-1卩、单核细胞 趋化蛋白-1 (MCP-1) 、 MCP-2、 MCP-3和嗜酸性粒细胞活化趋化因 子对巨嗜细胞、单核细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞具 有趋化性(Deng等，Nature, 381， 661-666 ( 1996)),
趋化因子由多种细胞类型分泌并与白细胞和其它细胞上存在的特 异性G蛋白偶联受体(GPCRs )结合(综述参见Homk， Trends Pharm. Sci.， 15， 159-165 ( 1994)).这些趋化因子受体形成GPCRs的亚家 族，其目前由15个已表征成员和许多孤儿受体构成，与混栖化学引诱 物如C5a、 fMLP、 PAF和LTB4受体不同，趋化因子受体在白细胞亚 群上更具选择性地被表达.因此，特异性趋化因子的产生提供了募集 特定白细胞亚群的机制.
与它们的同源配体结合时，趋化闳子受体通过结合的三聚体G蛋 白转导胞内信号，引起胞内钙浓度迅速增加.至少有7种结合或应答|3-趋化因子的人趋化因子受体，其具有以下特征形式CCR-1 (或 "CKR-1"或"CC-CKR-1")MIP-la, MIP-1(3， MCP-3, RANTES
(Ben-Barruch等，J. Biol. Chem.， 270, 22123-22128 ( 1995); Beote 等，Cell, 72, 415-425 ( 1993) ) ; CCR-2A和CCR-2B (或"CKR-2A"〃，CKR-2A"或"CC-CKR-2A"/"CC-CKR-2A")MCP-1， MCP-2， MCP-3， MCP-4，； CCR-3 (或"CKR-3"或"CC-CKR-3" ) l嗜酸性粒细 胞活化趋化因子、嗜酸性粒细胞活化趋化因子2、 RANTES、 MCP-2、 MCP-3(Rollins等，Blood， 90， 908-928( 1997) ); CCR-4(或"CKR-4" 或"CC-CKR-4")MIP-kxRANTES， MCP-1(Rollins等，Blood, 90, 908-928 ( 1997 ) ) ; CCR-5 (或"CKR-5"或"CC-CKR-5")MIP-la RANTES、 MIP-lp(Sanson等,Biochemistry, 35， 3362-3367( 1996)); 和Duffy血型抗原RANTES， MCP-1(Chaudhun等，J. Biol. Chem., 269, 7835-7838 ( 1994) ) . ^趋化因子特别地包括嗜酸性粒细胞活化 趋化因子、MIP("巨噬细胞炎性蛋白)、MCP("单核细胞趋化蛋白") 和RANTES ("正常T表达和分泌活化调节因子").
趋化因子受体如CCR-1、 CCR-2、 CCR-2A、 CCR陽2B、 CCR-3、 CCR-4、 CCR-5、 CXCR-3、 CXCR-4已经暗示出是炎性和免疫调节性 病症和疾病的重要递质，所述病症和疾病包括哮喘、鼻炎和变应性疾 病，以及诸如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化的自身免疫性病变.在 CCR-5基因中缺失32-碱基对的纯合人似乎对类风湿性关节炎较不易 感(Gomez等，Arthritis & Rheumatism, 42, 989-992 ( 1999))。 Kita, H.等，J. Exp. Med. 183, 2421-2426 ( 1996 )提供了嗜酸性粒细 胞在变应性炎症中的作用的评论.Lustger， A. D.， New England J. Med., 338 (7) ， 426-445 ( 1998)提供了趋化因子在变应性炎症中的 作用的一般综述.
趋化因子亚群是单核细胞和巨噬细胞的有力化学引诱物.这其中 得到最充分表征的是MCP-1 (单核细胞趋化蛋白-l),其初级受体为 CCR2, MCP-1在多种物种(包括啮齿动物和人)中在多种细胞类型中 响应炎症性刺激而产生，并且刺激羊核细胞和淋巴细胞亚群中的趋化 性.特别地，MCP-1的产生与单核细胞和巨噬细胞在炎症性部位浸润 有关.在小鼠中通过同源重組剔除MCP-1或者CCR2可导致响应巯基 醋酸醋注射和单核细胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)感 染的单核细胞募集的显著变弱(Lu等，J. Exp. Med., 187， 601-608 (1998); Kurihara等，J. Exp. Med, ， 186， 1757-1762( 1997); Boring
等，J. Clin. Invest., 100， 2552-2561 ( 1997) ; Kuziel等，Proc. Natl. Acad.Sci.， 94, 12053-12058 (1997)).而且，这些动物表明单核细 胞向由血吸虫或者分枝杆菌抗原注射诱导的肉芽肿病灶中的浸润减少 (Boring等，J. Clin, Invest,, 100， 2552-2561 ( 1997) ; Warmington 等，AmJ.Path.， 154， 1407-1416 (1999)),这些数据暗示了 MCP-l 诱导的CCR2活化在单核细胞向炎症部位募集过程中是举足轻重的， 并且拮抗这一活性将对免疫应答产生足够的抑制，从而在免疫炎性和 自身免疫性疾病中产生治疗益处.
因此，调节趋化因子受体如CCR-2受体的药刑在所述病症和疾病 中将是有用的.
另外，单核细胞向血管壁内炎性病灶的募集是致动脉粥样斑块形 成的发病机理的主要因素.MCP-l由内皮细胞和内膜平滑肌细胞在高 胆固醇血症条件下在血管壁受到损伤之后产生和分泌，募集到损伤部 位的单核细胞渗入血管壁并响应释放的MCP-l分化为泡沫细胞.个别 小组目前已经用实验说明在回交于保持高脂饮食的APO-E-A、 LDL-R -/-或Apo B转基因小鼠的MCP-l -/-或CCR2 -/-小鼠中的主动脉病灶大 小、巨噬细胞含量和坏死变弱(Boring等，Nature, 394， 894-897( 1998 ); Gosling等，J. Clin. Invest., 103, 773-778 ( 1999)).因此，CCR2
化病灶形成和病理学进展.
发明内容
本发明进一步涉及式I的化合物
<formula>formula see original document page 10</formula>
预防或治疗某些炎症性和免疫调节性病症和疾病、变应性疾病、特应 性病况(包括过敏性鼻炎、皮炎、结膜炎和哮喘)，以及自身免疫性病变 如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化.本发明还涉及包括这些化合物的 药用组合物，和这些化合物和组合物在预防或治疗其中牵涉趋化因子 受体的所迷疾病中的应用.
发明的详细说明
本发明涉及式I的化合物
其中
Y选自O-、 -NR12-、 -S-、 -SO-、 -S02-、 -CR12R12-、 -NS02R14-、誦 NCOR13-、 -CR12COR"-、 -CR12OCOR134-CO-; Z为C或N;
W选自氳、-S02R"、 Co3烷基謂S(0)R"、 -S02NR12R12、 d.6烷
基、-Co-6坑基-0-Cl-6坑基、-Co-6坑基-S-C,-6坑基、-(Co-6坑基)-(C3-7环
烷基)-(C。-6烷基)、羟基、杂环、-CN、 -NR12R12、 -NR12COR13、-NR12S02R"、 -COR11、 -<:(^11121112和笨基，
其中所述烷基和环烷基为未被取代的或被1-7个取代基取代，取代 基独立地选自卣代、羟基、-O-Cw烷基、三氟甲基、Cw烷基、-O-C,-3烷基、-COR11、 -S02R14、 -NR12COR13、 -NR12S02R"、-杂环、通 过双鍵与1^连接的=0和-CN，
其中所述苯基和杂环为未被取代的或被1-3个取代基取代，取代基 独立地选自自代、羟基、COR11、 Cw烷基、C"烷氧基和三氟甲基；
W选自氪、羟基、卤代、未被取代的或被1-6个独立地选自氟 和羟基的取代基取代的Cw烷基、-NR"R12、 -COR"、 -CONR12R12、 -NR,2COR13、 -OCONR12R12、 -NR12CONR12R12、-杂环、-CN、 -NR12-
S02-NR12R12、 -NR12-SOrR"、 -S02-NR12R12、和-O(其中112通过双鍵 与环连接)；
当Z为C时，Rs选自氩、未被取代的或被l-3个氣取代的d.3 烷基、未被取代的或被1-3个氟取代的-O-Cw坑基、羟基、氯代、氣 代、溴代、苯基和杂环；
当Z为N时，113为0或不存在；
R"选自氩、未被取代的或被1-3个氟取代的Cw烷基、未被取 代的或被1-3个氟取代的-O-Cw烷基、羟基、氦代、氣代、溴代、苯 基和杂环；
RS选自未被取代的或被1-6个氣和羟基中的一个或多个取代的
Cw烷基，未被取代的或被l-6个氟取代的-0-d-6烷基，未被取代的或
被1-6个氟取代的-CO-CL6烷基，未被取代的或被1-6个氣取代的-S-d.6 烷基，未被取代的或被由代、三氣甲基、Cw坑基和COR"中的一个 或多个取代的-吡啶基，氣代，氣代，溴代，《4.6环烷基，-0《4.6环烷 基，未被取代的或被fi代、三氣甲基、Cw烷基和COR"的取代基中 的一个或多个取代的苯基，未被取代的或被由代、三氣甲基、d"坑基 和COR11中的一个或多个取代的-O-苯基，未被取代的或被1-6个氣取 代的-Cw环烷基，未被取代的或被l-6氟取代的-0-C3-6环烷基，-杂环， -CN和-COR11;
116选自氦和未被取代的或被1-3个氟取代的do烷基、未被取 代的或被1-3个氟取代的-O-Cw烷基、羟基、氯代、氟代、溴代、苯 基和杂环；
If选自氦，未被取代的或被1-3个取代基取代的Cl6坑基，取 代基独立地选自由代、羟基、-C02H、 -C02d.6烷基和-0-d.3烷基；
R8选自未被取代的或被1-6个选自氣、Cw烷氣基、羟基和-COR11 的取代基取代的d-6烷基，象代，未被取代的或被1-3个氣取代的-0-Cw烷基，C36环烷基，-0-<:3.6环烷基，羟基，-COR11， -OCOR13,和 =0，其中氣通过双鍵与环连接，
或者R7和R8 —起为C2.4坑基或Co.2烷基-O-Cw烷基，形成5-7 元环；
W选自氢，未被取代的或被l-6个选自象、Cw烷氧基、羟基和 -COR"的取代基取代的d-6烷基，COR11,羟基和未被取代的或被l-
6个选自氟、Cw坑氧基、羟基和-COR"的取代基取代的-0-C^坑基； 或者R8和R9 —起为d.4烷基或C .3烷基-0-Co.3坑基，形成3-6 元环；
R"选自氢、未被取代的或被l-6个氟取代的C"烷基、氟代、 -0-(:3-6环烷基和未被取代的或被1-6个氣取代的-O-Cw烷基；
或者R8和R"—起为Cw烷基，形成5-6元环，其中所述烷基为 未被取代的或被l-3个取代基取代，取代基独立地选自离代、羟基、 -COR11、 Cw烷基和CL3烷氣基；
或者R8和R"—起为d.2烷基-0-d-2烷基，形成6-8元环，其中 所述烷基为未被取代的或被1-3个取代基取代，取代基独立地选自由 代、羟基、-COR11、 CL3烷基和d-3烷氣基；
或者R8和R"—起为-0-d.2烷基-0-,形成6-7元环，其中所述烷 基为未被取代的或被1-3个取代基取代，取代基独立地选自由代、羟 基、-COR11、 d-3烷基和Cw烷氣基；
R"独立地选自鞋基、氪、C^烷基、-O-Cw烷基、苄基、苯基 和(:3.6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基为未被取代的或 被l-3个取代基取代，取代基独立地选自由代、羟基、Cw烷基、d.3 烷氧基、-C02h、 -0)2《1-6烷基和三氟甲基；
R"独立地选自氩、Cw烷基、苄基、苯基和C^环烷基，其中 所述烷基、苯基、苄基和环烷基为未被取代的或被l-3个取代基取代， 取代基独立地选自卤代、羟基、C"烷基、Cw坑氣基、-C02h、 -COrC" 烷基和三氟甲基；
R"独立地选自氢、c^烷基、-O-c"烷基、苄基、苯基和C3-6 环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基为未被取代的或被1-3 个取代基取代，取代基独立地选自由代、羟基、Cw烷基、Cw烷氣基、
-co2h、 -(:02-(:1.6烷基和三氣甲基；
R"独立地选自羟基、Cw烷基、-O-d.(i烷基、苄基、苯基和C3.6 环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基为未被取代的或被1-3 个取代基取代，取代基独立地选自由代、羟基、Cw烷基、Cw烷氣基、
-co2h、 -<:02-(:1-6烷基和三象甲基；
R"选自氫，未被取代的或被l-6个氟取代的-0-Cw烷基、羟基、 象代、未被取代的或被1-6个独立地选自氟和羟基的取代基取代的d.
3坑基、-NR"R12、 -COR"、 -CONR"R12、 -NR"COR13、 -OCONR12R12、 -NR12CONR12R12、-杂环、-CN、 -NR12-SOrNR12R12、 -NR12-SOrR"、 -S02-NR"R"和-0(其中R"通过双鍵与环连接)；
R"选自氩、象代、未被取代的或被l-6个独立地选自象和羟基 的取代基取代的Cw烷基，
或当R"通过双鍵与环连接时R"为不存在；
R"选自未被取代的或被1-6个选自氣、Cw坑氣基、羟基和-COR" 的取代基取代的d-6烷基，氣代，未被取代的或被1-3个象取代的-0-d-3烷基，C3-6环烷基，-0-<:3.6环烷基，羟基，-COR11,其中R8和R17 不同时为甲基，
或者，如果R8通过双键连接(如R8为-0时)，R"为不存在； 或者R17和R8 —起形成选自-C2.s烷基-、-0-C2.s烷基-、-0-C2.s烷
基-O-、 -d-3烷基-O-Cw烷基-的桥，其中所迷烷基为未被取代的或被
l-6个象取代；
R"选自氛、未被取代的或被l-6个氟取代的C"烷基、氟代、 -0-<:3.6环烷基和未被取代的或被1-6个氟取代的-0-CL3烷基，
n为0、 1或2;
虚线表示非必要的单鍵； 及其可药用盐和单独的非对映异构体.
本发明的化合物包括式Ia的化合物<formula>formula see original document page 14</formula>其中R1、 R3、 R5、 R8、 R17、 Z和Y如本文中定义的，及其可药用盐和 单独的非对映异构体.
本发明的实施方案包括式Ib的化合物
其中R1、 R5、 R"和R8如本文中定义的，及其可药用盐和单独的非对 映异构体.
本发明的某些实施方案包括其中Z为N的那些. 本发明的某些实施方案包括其中Y为-CHr或-O-的那些，特别是Y 为-O-的那些.
另外的实施方案包括其中W选自以下的那些未被取代的或被1-6 个独立地选自由代、羟基、-O-Cw烷基、三氣甲基和-COR"的取代基 取代的-C,-6烷基，未被取代的或被l-6个独立地选自由代、三氟曱基和 -COR"的取代基取代的-Q.6烷基-0-Q.6烷基-，和未被取代的或被1-7 个独立地选自囟代、羟基、-O-Cw烷基、三氟甲基和-COR"的取代基 取代的-(C3-5环烷基HCo-6烷基).在某些实施方案中，W为未被取代的 或被羟基和l-6个氟中的一个或多个取代的d-6烷基。
本发明的实施方案包括其中当Z为C时W为氦的式I的那些，和 其中当Z为N时W为不存在的那些.
在某些实施方案中，R2、 R4、 R6、 R7、 R9、 R10、 R"、 R16和R18 中的一个或多个为氢.
另外，本发明的实施方案包括其中RS选自被l-6个氟取代的d.6 烷基、被1-6个氣取代的-0-d-6烷基、氯代、溴代和苯基的那些.特 别地，RS可选自三氟甲基、三氟甲氣基、氯代、溴代和苯基.
在本发明的某些实施方案中，R8选自未被取代的或被1-6个氟取 代的Cw烷基、-O-Cw坑基、氟代和羟基.特别地，R8选自三氟甲基、 甲基(当R"不是甲基时)、甲氣基、乙氣基、乙基、氟代和羟基.
其它实施方案包括其中R"选自未被取代的或被l-6个氣取代的 Cw烷基、-O-Cw烷基、象代和羟基的那些.特别地，R"选自三象甲 基、甲基(当R8不是甲基时)、甲氣基、乙氣基、乙基、氟代和羟基.
另外的实施方案包括其中W和R"—起为-0-CH2CH2-0-或-CH2-CHrCH2-CH2-的那些.
非对映异构体和对映异构体的独立合成或它们的色详分离可如本 领域已知的那样通过本文公开方法的适当改进法完成.它们的绝对立 体化学可通过结晶产物或结晶中间体的X-射线晶体学进行测定，所述 产物或中间体如果必要可使用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂 进行衍生化.
如本领域技术人员公知的，本文使用的由代或者由素包括氯代、 氟代、溴代和碘代.
本文使用的"烷基"包括直链、支链或环状的没有双键或三键的
碳结构.d-8烷基中的d-8的定义是具有直链或支链结构的具有1、 2、
3、 4、 5、 6、 7或8个碳的基团，因此d.s烷基具体包括曱基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基和辛 基.更广泛地，Ca.b烷基(其中a和b表示整数)表示具有直链或支链 结构的具有a到b个碳的基团.Cn坑基中的Co是指存在直接的共价键. "环烷基"是其中一部分或全部形成具有至少3个原子的环的烷基. 本文使用的术语"杂环"包括以下基团苯并咪唑基、苯并呋喃 基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并嚷吩基、苯并嗨唑 基、吵唑基、咔啉基、1，2-二氮杂萘基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、 吲咮基、indolazinyl、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、 异嚷唑基、异嚼、唑基、naphthpyridinyl、嗨二唑基、嗯唑基、氧杂环 丁烷基、吡喃基、吡唤基、吡唑基、哒唤基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、 吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹淋基、喹喔啉基、四氢吡喃 基、四唑基、四唑并吡啶基、嚷二唑基、噻唑基、噱吩基、三唑基、 氮杂环丁基、1，4-二瞎、烷基、六氢氮杂萆基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷 基、吗啉基、疏代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氪 苯并噻吩基、二氨苯并嗯唑基、二氢呋喃基、二氩咪唑基、二氢吲哚 基、二氢异嗯唑基、二氩异噱唑基、二氦崃二唑基、二氢喊、唑基、二 氢吡唤基、二氪吡唑基、二氩吡啶基、二氮嘧啶基、二氨吡咯基、二 氢喹啉基、二氢四唑基、二氳噱二唑基、二氦嚷唑基、二氩^吩基、 二氪三唑基、二氪氮杂环丁基、亚甲二氣基苯甲酰基、四氢呋喃基和 四氢喀吩基，及其N-氣化物.
本文使用的"环"是指形成或存在任何类型的环状结构，包括独 立式的环、稠环和在已有环上形成的桥.环可为非芳香的或为芳香的. 此外，本文中时常公开下面这样的环状结构的存在或形成，其中多个
取代基被定义为"一起"，如"…R8和R9—起为Cw烷基…" 在这
种情况下，无论是否使用术语"环"，都必定形成环.
本文使用的术语"可药用的"是指在合理的医疗判断范围内、适 于接触人和动物的组织而无过度的毒性、刺激性、过敏反应或者其它 问题或者并发症，并且与合理的利益/风险比相称的那些化合物、物质、 组合物和/或刑型.
本文使用的"可药用盐"是指其中母体化合物经过改性形成其酸 的盐或者碱的盐的衍生物.可药用盐的例子包括但不限于碱残基如胺
的无机酸盐或有机酸盐；酸残基如羧酸的碱金属盐或有机盐；等.可 药用盐包括母体化合物的常规无毒盐，例如，从无毒的无机酸或有机 酸形成的，或季铵盐.例如，常规的无毒盐包括得自无机酸如氩氯酸、 氢澳酸、碟酸、氨基磺酸、裤酸、硝酸等的盐；从有机酸如醋酸、丙 酸、琥珀酸、幾基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、 抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯曱 酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氣基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、 甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸等制备的盐，
本发明的可药用盐可从含有碱性或者酸性部分的母体化合物通过 常规化学方法制得.通常，这种盐可通过使游离酸或碱形式的这些化 合物与化学计量的量的适当的碱或酸在水中或在有机溶刑中或在两者
的混合物中反应制备；通常，使用非水介质如瞇、乙酸乙醋、乙醇、 异丙醇、或者乙脉，适当的盐参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences， 17th版,Mack Publishing Company, Easton, PA， 1985, p. 1418,
本发明内的具体的化合物包括选自实施例中描述的那些化合物、 及其可药用盐和其各个非对映异构体和对映异构体的化合物.
主趙化合物可用于调节需要这种调节的患者中的趋化因子受体活 性的方法中，其包括给药有效量的化合物.
本发明涉及上述化合物作为趋化因子受体活性调节刑的应用.特 别地，这些化合物可用作趋化因子受体特别是CCR-2的调节刑.
本发明的化合物作为趋化因子受体活性调节刑的实用性可通过本
领域已知的方法说明，如在Van Riper等，J. Exp, Med.， 177， 851-856 (1993)中公开的趋化因子结合试验，其可容易地进行改变以适于测 量CCR-2结合.
在CCR-2结合试验中的受体亲合力通过测量1251-MCP-1对包括单 核细胞、THP-l细胞的各种细胞类型上的内源性CCR-2受体的抑制进 行测定，或在真核细胞中克隆受体的异源表达后测定.将细胞悬浮在 结合緩沖液中(50 mM HEPES, pH 7.2, 5 mM MgCl2， 1 mM CaCl2 和0.50% BSA或0.5%人血清)并加入试验化合物或者DMSO和12SI-MCP-1，在室温下l小时使其进行结合.然后在GFB过滤器上收集细 胞，用25mM含有500mMNaCI的HEPES援冲液洗涤，定量测定细 胞结合的12SI-MCP-1.
在趋化性试验中，使用T细胞耗尽的PBMC进行趋化，T细胞耗 尽的PBMC从静脉全血或leukophoresed血液中分离并通过Ficoll-Hyp叫ue离心纯化，然后通过用神经氨酸酶处理的绵羊红细胞丛生 (rosetting)。分离后，细胞用含有0,1毫克/毫升BSA的HBSS洗涤 并以lxlO7细胞/毫升悬浮.细胞在黑暗中用2 |xM Calcien-AM (Molecular Probes)进行荧光标记，在37t:进行30分钟.标记细胞 洗涂两次，并以5xl(^细胞/毫升悬浮在含有0.1毫克/毫升BSA的具有 L-谷氨酰胺(不含酚红)的RPMI1640中.将在相同介质中稀释的10 ng/ml MCP-1 (Peprotecb)或单独的介质加入到底孔(27 jiO中，在 用DMSO或者用各种浓度的试验化合物预培养15分钟后，向过滤器的 顶側中加入单核细胞(150,000个细胞)(30|lU).将等浓度的试验化 合物或者DMSO加入到底孔中以防止由扩散所致的稀释.在37TC 、5 % CCh培养60分钟后，除去过滤器，将顶側用含0.1毫克/毫升BSA的 HBSS洗涤以除去没有移动进入过滤器中的细胞.在不存在化学引诱物 条件下测定自发性移动(化学运动性).
特别地，以下实施例中的化合物在上述试验中与CCR-2受体结合 的活性的ICso通常小于约1 pM.这种结果表明化合物在作为趋化因子 受体活性调节刑应用中的固有活性.
哺乳动物趋化因子受体提供了用于干扰或促进哺乳动物如人中的 嗜酸性粒细胞和/或白细胞功能的耙标.抑制或者促进趋化因子受体功
能的化合物特别用于调节嗜酸性粒细胞和/或白细胞的功能，用于治疗 目的.因此，抑制或者促进趋化因子受体功能的化合物将用于治疗、 预防、改善或控制各种炎性和免疫调节性病症和疾病、变应性疾病、 特应性病况(包括过敏性鼻炎、皮炎、结膜炎和哞喘)以及自身免疫 性病变如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化、或者降低其风险.
例如，抑制哺乳动物趋化因子受体(如人趋化因子受体)的一种 或多种功能的本发明的化合物可被给用以抑制(如减少或者预防)炎 症.因此， 一种或多种炎性过程如白细胞渗出、趋化性、胞吐作用(如 酶、组胺的)或者炎症递质释放受到抑制.
除了灵长类动物如人之外，各种其它哺乳动物可根据本发明的方 法进行治疗.例如，哺乳动物包括但不限于牛、绵羊、山羊、马、犬、 猫、豚鼠、大鼠或其它牛科、羊科、马科、犬科、猫科、啮齿动物或 者鼠科动物可进行治疗.然而，可在其它物种如乌禽(如小鸡)中实 践本发明的方法.
可使用本发明的化合物治疗各种与炎症和感染有关的疾病和病 况。在某些实施方案中，疾病或者病况是其中白细胞的作用受到抑制 或促进的疾病或者病况之一，从而调节炎性应答.
可用趋化因子受体功能抑制刑治疗的人或其它物种的疾病或病况
包括但不限于炎性或变应性疾病和病况，包括呼吸系统变应性疾病 如哞喘，特别是支气管哞喘，过敏性鼻炎，超敏性肺病，超敏性肺炎， 嗜酸粒细胞性肺炎(如吕弗勒综合征、慢性嗜酸粒细胞性肺炎)，迟 发型超敏反应，间质性肺病(ILD)(如，特发性肺纤维化、或者与类 风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊推炎、系统性硬化、舍格 伦综合征、多肌炎或者皮肌炎有关的ILD);全身过敏症或者超敏反 应、药物过敏(如对青審素、头孢菌素)，昆虫叮刺过敏；自身免疫 性疾病，如类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化、系统性 红斑狼疮、重症肌无力、幼年型糖尿病；肾小球性肾炎、自身免疫性 甲状腺炎、贝切特氏病；移植排斥(如在移植中发生的)，包括同种 异体移植排斥或者移植物抗宿主病；炎性肠病，如克罗恩氏病和溃疡
性结肠炎；脊柱关节病；硬皮病；银屑病(包括T-细胞介导的银屑病) 和炎性皮肤病如皮炎、湿渗、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、荨麻 渗；脉管炎(如坏死性、皮肤性和超敏反应脉管炎)；嗜酸性细胞性
肌炎、嗜酸性细胞性筋膜炎；具有皮肤或者器官的白细胞浸润的癌症. 趋化因子受体功能抑制刑还可用于治疗和预防中风(Hughes等，Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 22:308-317, 2002; Takami等， Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 22:780-784， 2002),肥胖 症，II型糖尿病，以及神经病性和炎症性疼痛.其它可进行治疗的其 中不受欢迎的炎性应答将受到抑制的疾病或者病况包括但不限于再灌 注损伤、动脉粥样硬化、某些血液学恶性肿瘤、细胞因子诱导毒性(如 脓毒性休克、内毒素休克)、多肌炎、皮肤肌炎.
可用趋化因子受体功能调节刑治疗的人或者其它物种的疾病或者 病况包括但不限于免疫抑制，如在患有免疫缺陷g合症如AIDS或者 其它病毒感染的个体中，经历放疗、化疗、自身免疫性疾病治疗或药 物疗法(如皮质类固醇治疗)而这些治疗可引起免疫抑制的个体中； 由于受体功能或者其它原因的先天性缺陷的免疫抑制；和传染性疾病 诸如寄生虫疾病，包括但不限于蠕虫感染，如线虫(始虫)、(鞭虫 病、蛲虫病、蛔虫病、钩虫病、类圆线虫病、旋毛虫病、丝虫病)、 吸虫(血吸虫病、华支睾吸虫病)、绦虫(包虫病、牛肉绦虫病、囊 尾蚴病)、内脏蠕虫、内脏幼虫偏头痛(如弓细虫)、嗜酸性细胞性 胃肠炎(如，Anisakisp.， Phocanema sp.)和皮肤幼虫偏头痛(巴西钩 虫(Ancylostona braziliense), 犬钩虫(Ancylostoma caninum)),
另外，如果考虑递送足够的化合物通过诱导趋化因子受体内在化 而引起细胞上受体表达消失、或考虑以引起细胞移动方向出错的方式 递送化合物，則上述炎症性、变应性和自身免疫性疾病的治疗还可考 虑使用趋化因子受体功能的促进刑.
因此本发明的化合物可用于治疗、预防、緩解或控制各种炎性和 免疫调节性病症和疾病、变应性病况、特应性病况以及自身免疫性病 变、或者降低其风险.在具体方案中，本发明涉及主趙化合物用于治 疗、预防、改善或控制自身免疫性疾病如类风湿性关节炎或者银屑病 性关节炎、或者降低其风险的应用.
在另一方面，本发明可用于评价包括CCR-2的趋化因子受体的推 定特异性激动剂或者拮抗剂.因此，本发明涉及这些化合物在制备调 节趋化因子受体活性的化合物和进行所述化合物的筛选试验中的应 用。例如，本发明的化合物可用于分离受体突变体，其是更强效化合
物的优异筛选工具.而且，本发明的化合物可用于确立或者确定其它 化合物与趋化因子受体的结合部位，如通过竟争性抑制，本发明的化
合物还可用于评价包括CCR-2的趋化因子受体的推定特异性调节刑. 如本领域所理解的那样，全面评价上迷趋化因子受体的特异性激动刑 和拮抗刑由于缺乏具有与这些受体高结合亲合力的非肽基(代谢抗 性)化合物的可达性而受到阻碍.因此，本发明的化合物是可出售用 于这些目的的商用产品.
本发明进一步涉及生产用于调节人和动物中趋化因子受体活性的 药物的方法，包括将本发明的化合物与药学栽体或者稀释刑混合.
本发明进一步涉及本发明的化合物在治疗、预防、改善或控制由 逆转录病毒特别是疱渗病毒或者人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的感 染、或者降低其风险和后续病理学病况如AIDS的治疗和延迟发作中的 应用.治疗AIDS或者预防或治疗由HIV引起的感染的定义包括但不 限于治疗HIV感染的各种状态AIDS, ARC (AIDS相关性综合征) (有症状的和无症状的)，和对HIV的实际或潜在的暴露.例如，本 发明的化合物可用于治疗被怀疑过去曾经暴露在HIV之下后的HIV感 染，例如通过输血、器官移植、体液交换、咬、偶然的针扎、或在手 术过程中接触患者血液.
在本发明的另一方面，主题化合物可用在抑制趋化因子与靶细胞 的趋化因子受体诸如CCR-2结合的方法中，该方法包括使靶细胞与一 定量的有效抑制趋化因子与趋化因子受体结合的化合物接触.
上述方法中治疗的受试者是希望在其中调节趋化因子受体活性的 哺乳动物例如人，无论是雄性的还是雌性的，本文使用的"调节"包 括拮抗、激动、部分拮抗、反向激动和/或部分激动.在本发明的一方 面，调节是指拮抗趋化因子受体活性.术语"治疗有效量"是指由研 究员、兽医、内科医生或者其它临床医师寻求的将引起组织、系统、 动物或者人的生物或医学应答的主题化合物的量.
本文使用的术语"组合物"涵盖包括特定量的特定组分的产品， 以及可直接或间接得自特定量的特定组分的组合的任何产品."可药 用的"是指栽体、稀释剂或者赋形剂必需与制刑中的其它组分是相容 的并且对接受者无害.
术语"给用"或"给药"化合物可理解为是指对需要治疗的个体
提供本发明的化合物.
本文使用的术语"治疗"既是指上述病况的治疗，也是指上述病 况的预防或者预防性治疗.
因此，用于治疗、预防、改善或控制炎症性和免疫调节性病症和 疾病，包括哮喘和变应性疾病，以及自身免疫性病变如类风湿性关节 炎和动脉粥样硬化以及上述那些病变、或者降低其风险的调节趋化因 子受体活性的联合治疗通过本发明的化合物与其它已知用于这些用途 的化合物的组合进行说明.
例如，在治疗、预防、改善或控制炎症或者降低其风险时，本发
明的化合物可用于与以下药刑联合使用抗炎药或止痛药如鸦片刑激 动剂、脂氣合醉抑制剂如5-脂氣合醃抑制剂、环加氧酶抑制刑如环加 氣酶-2抑制刑、白细胞介素抑制刑如白细胞介素-l抑制刑、NMDA拮 抗刑、 一氣化一氮抑制刑或者一氧化一氛合成抑制刑、非甾体抗炎药、 或细胞因子抑制性抗炎药，例如使用诸如以下的化合物对乙醜氨基 酚、阿司匹林、可待因、embrel、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、嗣咯 酸、吗啡、萘普生、非那西丁、吡罗昔康、甾体类止痛药、舒芬太尼、 苏林酸、替尼达普等.类似地，本发明的化合物可与以下药剂给用 緩痛剂；增效刑如咖啡因、H2-拮抗刑、西甲硅油、氢氣化铝或者氬氧 化镇；解充血药如苯福林、苯丙醇胺、伪麻黄碱、羟甲唑啉、肾上腺 素(ephinephrine)、萘甲唑林、赛洛唑啉、丙己君、或者左脱氣麻黄 碱；止咳药如可待因、氩可嗣、卡拉美芬、喷托维林、或者右美沙芬； 利尿剂；和镇静或者非镇静抗组胺剂.
同样地，本发明的化合物可用于与其它可用于治疗/预防/抑制或者 改善本发明化合物可用的疾病或病况的药物组合.这些其它药物可通 过通常使用的途径或量与本发明的化合物同时或者顺序地给用.当本 发明的化合物与一种或多种其它药物同时给用时，可使用除了本发明 化合物之外还含有这些其它药物的药物组合物.因此，本发明的药物 组合物包括那些除了本发明的化合物之外还包括一种或多种其它活性 成分的那些组合物.
可与CCR2拮抗刑如本发明的CCR2拮抗刑化合物组合的、可以
但不限于(a)VLA-4拮抗刑，例如在US 5,510,332， W095/15973,
WO96/01644, WO96/06108, WO96/20216, W096/22966, WO96/31206, WO96/40781 , WO97/03094 , WO97/02289 , WO 98/42656 , W098/53814 ， W098/53817 ， W098/53818 ， WO98/54207 ， 和 WO98/58902中描述的(b)甾族化合物如倍氟米松、甲泼尼龙、倍 他米松、泼尼松、地塞米松和氨化可的松；(c)免疫抑制刑如环孢菌 素、他克莫司、雷帕審素和其它FK-506型免疫抑制剂；(d)抗组胺 刑(Hl-组胺拮抗刑)如溴代非尼拉敏、氦苯那敏、右氦苯那敏、曲普 利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羟唤、甲地嚷、 异丙嗪、阿利马嗪、阿扎他定、赛庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡 拉敏、阿司咪唑、特非那定、氟雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、非 索非那定、脱乙氣羰基氯雷他定等；(e)非甾体抗哮喘药如p2-激动刑
(特布他林、奥西那林、非诺特罗、异他林、沙丁胺醇、比托特罗和 吡布特罗)、茶碱、色甘酸钠、阿托品、异丙托溴铵、白细胞三烯拮 抗刑(扎鲁司特、孟香司特、普仑司特、伊拉司特、泊比司特、SKB-106,203)，白细胞三烯生物合成抑制刑(齐留通、BAY-1005) ; (f) 非甾体抗炎药(NSAIDs)如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯螺洛芬、布氯 酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚 洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒 洛芬、喀洛芬酸和硤嚼洛芬)，乙酸衍生物(丐l咪美辛、阿西美辛、 阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗 芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、碟平酸、托美丁、齐 多美辛和佐美酸)、灭酸衍生物(氣芬那酸、甲氯芬那酸、曱芬那酸、 尼氟酸和托芬那酸)、联苯羧酸衍生物(二氟尼柳和氣苯柳)、昔康 类(伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)、水杨酸类(乙酰 水杨酸、柳氮橫胺吡啶)和吡唑啉酮类(阿扎丙宗、bezpiperylon、非 普拉宗、莫非布宗、羟布宗、保泰松)；(g)环加氧蘇-2 (COX-2) 抑制刑；(h) IV型磷酸二醋酶(PDE-IV)抑制刑；(i)趋化因子受 体特别是CCR-1、 CCR-2、 CCR-3、 CXCR-3和CCR-5的其它拮抗刑；
(j)胆固醇降低刑如HMG-CoA还原酶抑制刑(洛伐他汀、辛伐他汀 和普伐他汀、氣伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀、及其它他汀类)， 多价螯合刑(考来烯胺和考来替泊)、胆固醇吸收抑制刑(依泽替米 贝)、烟酸、非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、安妥明、非诺贝特和苯扎 贝特)和普罗布考；(k)抗糖尿病药物，如胰岛素、磺耽脲类、双胍 (二甲双胍)、ot-葡糖苷蘇抑制刑(阿卡波糖)和格列酮类(曲格列 稱和吡格列嗣)；(1)干扰素I3制刑(干扰素(3-la,干扰素(3-ip) ; (m) 乙酸格拉默(glatiramer acetate)的制剂；(n)CTLA4Ig的制剂；(o)鞋 氣喹的制刑；(p) Copaxone ;和(q)其它化合物如5-氨基水杨酸及其前 药、抗代谢物如疏唑嘌呤和6-琉基嘌呤和甲氨蜾呤和细胞毒性癌症化 疗刑.本发明化合物与笫二活性成分的重量比可不同并根据各自成分的 有效刑量而定，通常，可用各自的有效刑量.因此，例如，当本发明 的化合物与NSAID组合时，本发明化合物与NSAID的重量比通常为 约1000:1到约1:1000，或约200:1到约1:200.本发明的化合物与其它 活性成分的组合通常也处在上述范闺内，但是在所有情况下，应当使 用每种活性成分的有效剂量.在这种组合中，本发明的化合物与其它活性刑可分开或结合给 用.另外， 一种成分可在给药其它一种或多种药物之前、同时或之后 给用.本发明的化合物可通过口服、非肠道(如肌肉内、腹膜内、静脉 内、ICV、池内注射或输注、皮下注射、或者植入)、通过吸入喷雾、 经鼻、阴道、直肠、舌下、或者局部给药途径给药，并且可单独或一 起配制在适当的刑量单位制刑中，该刑量单位制刑含有常规的无毒的 适合于各给药途径的可药用栽体、助刑和媒介物.除了治疗恒温动物 如大鼠、小鼠、马、牛、绵羊、狗、猫、猴子等等之外，本发明的化 合物在人中的使用是有效的，用于本发明化合物给药的药物组合物可方便地以刑量单元形式存 在，并且可通过药学领域公知的任意方法制备.所有方法包括将活性 成分与构成一种或多种辅助成分的栽体结合的步樣.通常，药物组合 物可通过使活性成分均一地和紧密地与液体栽体或细粉形式的固体栽 体或者两者结合，然后如有必要使产品成形为所需制刑而制备.活性 主趙化合物以足以对疾病的进程或病况产生预期效果的量被引入到药 物组合物中.本文使用的术语"组合物"涵盖包括特定重的特定组分 的产品，以及可直接或间接得自特定量的特定组分的组合的任何产品 含有活性成分的药物组合物可为适合口服用途的刑型，如片剂、 锭刑、糖锭，水性或油性悬浮液，可分散性粉刑或者颗粒刑，乳液、 硬胶囊或软胶囊，或糖浆刑或者酏刑.预计用于口服用途的組合物可 根据药物组合物生产领域公知的任何方法制备并且该种组合物可含有 选自甜味刑、调味刑、着色刑和防腐刑的一种或多种助刑，以提供药 学上美观和适口的制刑.片刑含有与适于生产片刑的无毒的可药用赋 形剂混合的活性成分.这些赋形刑可为例如惰性的稀释刑，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或者磷酸钠；造粒剂和崩解刑，如玉米淀粉或 者海藻酸；粘合刑，如淀粉、明胶或者阿拉伯胶；和润滑刑，如硬脂 酸镁、硬脂酸或者滑石.片刑可无包衣或可通过已知技术进行包衣， 从而延迟在胃肠道内的崩解和吸收，并从而在较长时段内提供持续作 用。例如，可使用诸如单硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯的延时材 料。也可通过美国专利4,256,108; 4,166,452;和4,265,874所述技术进 行包衣形成用于控制释放的渗透性治疗片刑.口服用制剂也可作为硬明胶胶囊形式存在，其中的活性成分与情 性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或者高岭土混合；或者作为软明胶胶 囊形式存在，其中活性成分与水或者油性介质如花生油、液状石蜡或 者橄榄油混合.水性悬浮液含有与适于生产水性悬浮液的赋形刑混合的活性物 质，所述赋形剂为悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基 甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄著树胶和阿拉伯树胶； 分散刑或润湿剂可为天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或者氣化烯与脂 肪酸的缩合产物，如聚氣化乙烯硬脂酸醋，或者环氣乙烷与长链脂族 醇的缩合产物，如十七亚乙基氣基鲸蜡醇，或环氣乙烷与得自脂肪酸 与己糖醇的偏醋的缩合产物如聚氣化乙烯山梨醇单油酸酯，或环氣乙 烷与得自脂肪酸与己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨 糖醇单油酸醋.水性悬浮液也可含有一种或多种防腐刑，例如对羟基 苯甲酸乙酯或正丙酯、 一种或多种着色剂、 一种或多种调味刑和一种 或多种甜味剂如蔗糖或者糖精，油性悬浮液可通过将活性成分悬浮在植物油如花生油、橄榄油、 芝麻油或者椰子油，或悬浮在矿物油如液状石蜡中制备.油性悬浮液 可含有增稠刑例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇.可加入如上述的甜味刑和
调味刑以提供适口性的口服制刑.这些组合物可通过加入抗氧化剂如 抗坏血酸进行保存.适于通过加入水制备水性悬浮液的可分散性粉刑和顆粒刑提供与 分散刑或润湿刑、悬浮刑和一种或多种防腐刑混合的活性成分.适当 的分散剂或润湿刑和悬浮刑的例子如上所述.也可存在另外的赋形 刑，例如甜味刑、调味刑和着色剂.本发明的药物组合物也可为水包油乳化刑形式.油相可为植物油 例如橄榄油或者花生油，或为矿物油例如液状石蜡，或者这些物质的 混合物.适当的乳化刑可为天然存在的树胶类，如阿拉伯树胶或者黄 著树胶，天然存在的砩脂例如大豆磷脂、卵磷脂，以及得自脂肪酸和 己糖醇肝的酯或者偏酶，如单油酸脱水山梨醇醋，和所述偏酯与环氣 乙烷的缩合产物如聚氧化乙烯脱水山梨醇单油酸酯.乳液还可含有甜 味刑和调味剂.糖浆刑和酏刑可与甜味剂一起进行配制，例如使用甘油、丙二醇、 山梨醇或者蔗糖.这种制剂还可含有緩和刑、防腐刑和调味刑以及着 色剂.药物组合物可为无菌注射用水性或油性悬浮液形式.悬浮液可根 据本领域已知的那样使用那些上述的适当的分散刑或润湿刑和悬浮刑 进行配制.无菌注射用制刑还可为在无毒的非肠道可接受的稀释剂或者溶刑中的无菌注射溶液或悬浮液形式，如作为1，3-丁二醇中的溶液形 式.在可使用的可接受的媒介物和溶刑中，特别是水、林格溶液和等 渗氯化钠溶液.另外，通常使用无菌的非挥发油类作为溶刑或者悬浮 介质.为此可使用任何的温和的非挥发油，包括合成甘油一酯或者甘 油二醋，另外，脂肪酸如油酸可用在注射剂制备中.本发明的化合物还可以直肠给用的栓刑形式给用.这些组合物可 通过将药物与适当的在常温下为固体但是在直肠温度下为液体并从而 在直肠中熔化以释放药物的无剌激性的赋形刑混合制备.所述物质为 可可脂和聚乙二醇.对于局部应用，可使用含有本发明的化合物的霜刑、骨刑、胶冻 刑、溶液或者悬浮液等.(对本申请来说，局部施用将包括嗽口刑和 含漱剂.)本发明的药物组合物和方法可另外包括本文提到的其它治疗活 性化合物，它们通常用在上迷病理学病况的治疗中.在治疗、预防、改善或控制需要趋化因子受体调节的病况或者降低其风险时，适当的刑量水平通常为每天每千克患者体重为约0.01到 500毫克，以单刑量或多刑量的形式给用.在某些实施方案中刑量水平 为每天约0.1到约250毫克/千克，或者每天约0.5到约100毫克/千克. 适当的刑量水平可为每天约0.01到250毫克/千克，每天约0.05到100 毫克/千克，或者每天约0.1到50毫克/千克.在该范闺内，刑量可为每 天0.05到0.5， 0.5到5,或者5到50毫克/千克，对于口服给药，组合 物可以片刑形式提供，该片刑形式含有1.0到1000毫克活性成分，或 者2.0到500、或者3.0到200、特别是1、 5、 10、 15、 20、 25、 30、 50、 75、 100、 125、 150、 175、 200、 250、 300、 400、 500、 600、 750、 800、 900和1000毫克活性成分，用于根据症状进行待治疗患者的剂量 调整，化合物可根据每天1到4次，或每天1或2次的给药方案给用。然而，可以理解的是，对于任何特定患者的具体剂量水平和给药 频率可以是不同的并且根据包括以下的各种因素而定使用的具体化 合物的活性，该化合物的代谢稳定性和作用时间，年龄，体重， 一般 健康状况，性别，膳食，给药方式和时间，排泄速率，药物组合，具 体病况的严重程度，和经历治疗的主体.在以下图解和实施例中说明用于制备本发明的化合物的几种方 法，起始原料为市售的，或通过文献中的已知方法制备，或如本文所 述制备.本发明另外提供制备如上定义的式I的化合物的方法，其包括 将式(II)、式(III)和式(IV)的化合物组装起来的许多不同的工 序.II III IV其中R1、 R3、 R5、 R8、 R"和X如式I中定义的，R^表示氢或起保 护基作用的烷基如甲基、乙基、叔丁基或苄基，R^表示氢或胺保护 基(Greene, T; Wuts， P. G. M.， Protective Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY 1991),如Boc或三象乙酸酯.式ni中显示为虚线的两个碳原子之间的键表示如式i中 所定义的非必要的鍵.使用式ii、 hi和iv的中间体构建目标式i化合物的一个一般路线在图解1中说明.酸IIIa和胺IV在碱如N，N-二异丙基乙基胺和催化剂 如DMAP的存在下在标准的酰胺键形成反应条件例如PyBrop下偶联 得到中间体1-1.除去Boc保护基得到胺1-2.然后1-2在硼氩化物如 三乙酰氣基硼氢化钠或氛基硼氢化钠的存在下进行还原烷基化得到式 Ia的化合物.指出的是，当R8或R"不是氩时，还原胺化步骤产生非 对映异构体的混合物(Eliel， E. E" Wilen， S. H" Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York), 可根据分离 的性质，通过使用正相、反相或手性柱将这些混合物色谦分离为其组 分.化合物Ia可通过用搭的还原烷基化或通过使用例如烷基由化物的 烷基化转化为式I的化合物.图解l环戊烷核心片段III可以通过多种方法制备.其中之一在图解2中 描述.根据图解2，将市售的纯手性内跣胺2-l氦化并将饱和的2-2在 适当的催化刑如N，N-二甲氨基吡啶的存在下用二碳酸二叔丁醋处理. 然后跣胺键在适当的醇R1()a-OH的存在下进行碱催化裂解得到各自的 醋IIIa.除去BOC-保护基，优选使用在非质子溶剂如二氣杂环己烷中<formula>formula see original document page 28</formula> 的酸例如HC1，得到胺IIIb，为盐的形式.当将胺与二苯甲明亚胺混 合时，形成各自的席夫碱IIIc,其可以通过简单的过滤除去氣化铵而得 到纯形式.
图解2
<formula>formula see original document page 29</formula>
使用强碱如LDA从酯IIIc形成的烯醇化物可与烷基面化物R^X 反应，得到Hld和2-4.
然后将所需的顺式非对映异构体(IIId )用酸例如HC1处理，以帮 助亚胺基的水解，并且可将得到的氨基IIIe适当地保护，如保护为叔 丁氣羰基酰胺的形式(图解2B).然后可将存在于中间体IIIf中的醋基 裂解，得到酸IIIg.采用的方法根据癍的性质而定例如，爷基醋可以 通过氦解裂解，叔丁酯在酸性条件下裂解，烷基酯可以在酸性或碱性 条件下水解.图解2B 胺片段IV可以商购或通过多种方法制备，包括根据文献方法制备.稱II可以商购或通过多种方法制备，包括根据文献方法制备. 在一些情况中，可以改变上述反应图解的进行顺序，以促进反应 或避免不需要的反应产物.以下是用于制备用于以下实施例的或可以代替不可购得的用于以 下实施例化合物的化合物的代表性方法.向OX:的5，6-二氛-4-甲氣基-2H-吡喃(2.0 g， 18 mmol)在甲醉(40 mL)中的混合物中加入m-CPBA (6.0 g， 35 mmol).在0TC下搅拌10分 钟之后，使反应混合物回温到室温并搅拌1小时.在真空下除去溶刑 并将粗混合物在二氣化硅柱上色谦分离.用己烷:EtOAc(7:3)洗脱，得 到2.8 g (95。/。)的标题化合物.NMR (CDC13， 500 MHz): 3.83 (m， 2H)， 3.70 (m， 2H)， 3.50 (m， 1H)， 3.28 (s， 3H)， 3,27 (s， 3H)， 1.96 (m， 1H)， 1.77 (m， 1H).中间体1步骤A
步稞B<formula>formula see original document page 31</formula>
向得自步* A的缩塔(2.8 g， 17 mmol)在二氦甲烷(30 mL)中的混合 物中加入粉状4 A分子筛(~5 g)、 4-甲基吗啉N-氣化物(5.0 g， 43 mmol), 最后加入TPAP (0.2 g).将得到的混合物剧烈搅拌3小时，这时反应完 成.将其过滤，蒸发，并且通过硅胶上的急稞柱色谦法纯化.用己烷: 乙醚(1:4)洗脱，得到标题化合物(2.67 g， 96%).向Ot:的含得自步骒B的酮(2.8 g，18mraol)的THF (20mL)中加入 TBAF (28 mg)，随后加入纯净的三甲基(三氣甲基)硅烷(4.0 g， 28 mmol).在OTC下搅拌10分钟之后，使反应混合物回温到室温并搅拌 12小时.在真空下除去THF并将粗品通过硅胶柱.用己烷EtOAc(4:l) 洗脱，得到4.1 g(77。/n)的标题化合物.在室温下向得自步骤C的甲硅烷基醚(4.0 g， 13.3 mmol)中加入 TFA (2.0 mL)并将混合物搅拌36小时.在真空下除去TFA并将粗品通 过急骤硅胶柱色谦法纯化.用己烷乙酸(4:1)洗脱，得到1.5 g(65。/o)的 标题化合物.力NMR (CDC13， 500 MHz): 4.49 (m， 1H)， 4.41 (m， 1H)， 4.34 (bR5 IH)， 3.72 (m， 1H)， 3.39 (m， 1H)， 3.07 (m， 1H)， 2.72 (m， 1H).步骤C<formula>formula see original document page 31</formula>步骤D<formula>formula see original document page 31</formula>中间体2 步骤A<formula>formula see original document page 32</formula>在氮气下通过注射器向冷却(0TC)的草酜氯(237 pL， 2.72 mmol)和 DMSO (386 (LiL， 5.44 mmol)的二氯甲烷(15 mL)溶液中滴加得自步骤A 的产物，中间体24(220 mg， 1.36 mmol)的DCM(lOmL)预制溶液.将混 合物在OTC搅拌30分钟，然后通过注射器加入三乙胺(1.52 mL， 10.9 mmol)并将得到的混合物搅拌过夜，允许其回温到室温.在真空中蒸发 溶液并将残余物通过制备性TLC (洗脱液60 %乙酸乙醋:40 %己烷) 纯化，得到产物(133mg，66。/。)，为黄色油状物.在氮气下通过注射器向冷却(01C)的得自步骤A的产物(50 mg， 0.31 mmol)的乙酸(3 mL)溶液中滴加甲基氯化镁(208 |uL， 0.625 mmol)并将 得到的混合物在0n搅拌3小时.通过緩慢加入氦化铵的饱和溶液(2 mL) 将反应淬灭，然后分离有机层.水层用乙瞇提取(3x5mL)，并将有机 物合并，用无水疏酸钠干燥，过滤并在真空下蒸发.该物质不经进一 步纯化用于下一步.收率为定量的.力NMR (CDC13， 500 MHz): 3.78-3.74 (m， 1H)， 3.45-3.38 (m， 2H)， 3.42 (重叠的s， 3H)， 3.31 (s， 3H)， 3.26 (d， J - 11 Hz， 1H)， 1.93 (ddd， J = 2.7， 5.3， 14.8 Hz， 1H)， 1.72 (ddd， J = 4.8， 11.9， 14.8 Hz， 1H)， 1.34 (s， 3H).步骤B<formula>formula see original document page 32</formula>步骤C <formula>formula see original document page 33</formula>将得自步骤B的产物(50 mg， 0.31 mmol)在THF/水(1 mL/0.1 mL) 中的溶液用浓盐酸(O.l mL)处理并将得到的溶液在室温下搅拌1小 时.将混合物真空浓缩以除去THF，并将水层用乙醚提取(6 x 5 mL). 将有机物合并，用无水碟酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发，得到产物(7.5 mg， 18%),为澄清的薄膜，*H NMR (CDCb， 500 MHz): 4.31 (ddd， J = 3.2, 7.6， 11.2 Hz， 1H)， 3,96 (dd， J = 1.7， 11.0 Hz， 1H)， 3.65 (ddd， J = 3.0， 12.1， 14.0 Hz， 1H)， 3.36 (dd， J = 1.5， 11,2 Hz， 1H)， 2,91 (ddd， J = 7.6， 11.9， 14.2 Hz， 1H)， 2.50 (ddd， J = 1.6， 2.9， 14.2 Hz， 1H)， 1.51 (s， 3H),在室温下将含(lS)-(+)-2-氮杂双环2.2.1庚-5-烯-3-嗣(10.3 g， 94.4 mmol)的EtOAc (200 mL)和10% Pd/C(0.5 gm)的混合物在氢气球下氢 化.在24小时之后，将反应混合物过滤并蒸发，留下10.4g(100。/。)的 产物，将其溶在250 mL甲醉和HCl(12M，6mL)中.将得到的混合物 在室温搅拌，直到反应完成(72小时).蒸发甲醇，随后在高真空下干 燥，得到标題化合物，为灰白色的固体(16.0 g， 96%). NMR (D20， 500 MHz): 3.70 (s， 3H)， 3.01 (m， 1H)， 2.38 (m， 1H)， 2.16-1.73 (m， 6H).中间体3<formula>formula see original document page 33</formula>步骤A<formula>formula see original document page 33</formula>步骤B <formula>formula see original document page 33</formula>在室温下向得自步騍A的中间体(10.2 g， 56.8 mmol)在无水二氦曱 烷(200 mL)中的悬浮液中加入二苯甲嗣亚胺(10.2 g， 56,8 mmol)并将得 到的混合物搅拌24小时，将反应混合物过滤并将滤液蒸发，留下黄色 油状物，将其与乙鍵(100mL)研磨，过滤并蒸发.重复这个搮作两次， 以保证产物不含氦化铵杂质.将得到的油状物在真空下彻底地干燥， 得到标趙化合物(18.03 g， >100%),其无需进一步的纯化.，H NMR (CDC13， 500 MHz): 7.5-7.18 (m， IOH)， 3.75 (m， 1H)， 3.7 (s， 3H)， 2.78 (m， 1H)， 2.26-1.71 (m，6H),向-78TC的LDA (从二异丙胺(7.7 g， 76 mmol)和n-BuLi (30.4 ml， 2.5 M,在己烷中，76 mmol)制备)的THF (120 mL)溶液中緩慢加入得自步 骤B的酯(18.0g，58.6mmo1).将得到的酒红色溶液搅拌20分钟，然后 用2-祺丙烷(14.9 gm， 88.0 mmol)将其淬灭.使反应混合物在3小时内 逐渐回温到OiC并在这个温度维持另外的3小时.将反应用水淬灭并用 EtOAc提取.将有机层用水、盐水洗涤，干燥(无水砥酸镁)并浓缩，得 到油状物.向粗席夫碱(20.0 g)的THF(IOO mL)溶液中加入HC1 (5.0 mL， 12M)并将其在室温下攬拌3小时.在除去所有挥发物之后，将盐酸盐 溶在二氯甲烷(250 mL)中，加入饱和碳酸氪钠溶液(250 mL)和二碳酸 二叔丁醋(26.0g，1.4eq.).将得到的混合物在室温下剧烈搅拌过夜.分 离有机层并用水、盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)并浓缩，得到油状物. 通过急骤柱色详法纯化(洗脱液己烷:EtOAc/19:l)，得到所需的产物 (4.91 g， 30%).力NMR (500 MHz, CDC13): 4.79 (br， 1H)， 4.01 (m， 1H)， 3.71 (s， 3H)， 2.18-1.60 (m， 6H)， 1.44 (s， 9H)， 0.87 (d， J = 6.9 Hz， 3H)， 0.86 (d， J = 6.9 Hz, 3H).步骤C<formula>formula see original document page 34</formula>步骤D<formula>formula see original document page 34</formula> 向得自前述步稞的醋(4.91 g， 17.2 mmol)的MeOH (100 mL)溶液中 加入LiOH(3.6g，85mmol)在水(20mL)和THF (10 mL)中的溶液，将 得到的混合物在80TC加热，直到反应完成(18小时).在真空中除去甲 醇并将粗产物溶在水/EtOAc (200 mL， l:4)中并冷却到0匸.将混合物的 酸度调节到pH 6.分离EtOAc层并用水、盐水洗涤，干燥(无水疏酸 镁)并浓缩，得到油状物.通过急驟柱色谦法纯化(洗脱液己烷:EtOAc 1:1 + 2% AcOH)),得到中间体1(3.9 g， 84 %) *H NMR (500 MHz， CDC13): 11.36 (br， 1H)， 6.49 (br， 1H)， 4.83 (m， 1H)， 3.71 (s， 3H)， 2.30-1.55 (m， 6H)， 1.46 (s， 9H)， 0.94 (d， J = 6.9 Hz， 3H)， 0.933 (d， J = 6.9 Hz， 3H),中间体4步猓A向5-三氣甲基-2-吡咬纷(pyridinaO (51 g， 310 mmo，)和乙酸钠 (26.2g， 319 mmol)的冰醋酸(200 mL)溶液加入澳(16.7 mL， 325 mmol)并 将得到的混合物在80TC加热2.5小时.使反应冷却到室温，然后在减 压下蒸发.将残余物用饱和NaHC03溶液中和并用乙酸乙酯提取(3 x 200迈L).将有机物合并，用MgS04干燥，过滤并在真空中蒸发，得 到74.45 g (98%)的粗产物.力NMR (400 MHz, CDC13) 8 8.04 (d， J-2.6 Hz，lH)， 7.89 (m，lH),步骤Bo在氮气下，将中间体11步猓A中所述的取代吡啶(48.8g， 202 mmol) 少量多次加入到NaH(8，9 g, 220 mmol)在无水四氨呋喻(500 mL)中的悬
浮液中.在中间体加入完成之后，将反应混合物冷却到-78t;并用通过注射器滴加叔丁基锂(260mL，444 mmol)处理.在搅拌5分钟之后，緩 慢加入N，N-二甲基甲酰胺(50 mL， 707 mmol)以保持温度低于-50t:.然 后将得到的混合物搅拌10小时，使其回温到室温，将混合物用2 N HC1 淬灭，然后用乙酸乙酯(lOOOmL)稀释.将有机层分离，用盐水洗涤， 用MgS04干燥并在真空中蒸发。所需的产物从乙酸乙酯和己烷中沉淀 出来，将其过滤得到浅棕色固体(28.55 g， 74%).力NMR (500 MHz， CD3OD) 8 10.13 (s， 1H)， 8.21 (s， 2H). 步碟C将得自步骤B的中间体，中间体11(18 g， 95 mmol)、甲酸钠(7.1 g， 110 mmol)、盐酸羟胺(7.3 g， 110 mmol)和甲酸(150 mL)的混合物在室温 下搅拌2小时，然后加热回流过夜.将反应混合物冷却并使其在室温 下静置7天.将反应倾倒在水中并用乙酸乙酯提取三次.合并的有机 层用水(2次)、饱和NaHC03和盐水洗涂，用Na2S04干燥，过滤并真 空浓缩，得到所需的产物，为棕色粉末(17.84 g， 90%). NMR (400 MHz， CD3OD) 8 8.37 (d， J=2.7 Hz， 1H)， 8.19 (q， J-0.7 Hz， 0.3 Hz， 1H),步骤D向三氯氣化磷(13.4 mL， 144 mmol)和全啉(8.7 mL， 73 mmol)的混合 物中加入得自步骤C的产物，中间体11(24.6 g， 131 mmol),并将得到 的混合物加热回流3小时。将反应冷却到100t:，然后緩慢加入水(70 mL).将混合物进一步冷却到室温并小心地用饱和NaHC03溶液中和， 水层用乙酸乙醋提取(3次)，并将有机层合并，用无水MgS04干燥，过 滤并真空蒸发.粗产物通过急骤色谦法纯化，得到(23.5g，87。/。)的所需 化合物，，H NMR (500 MHz， CDC13) S 8.88 (d， J=2.0 Hz， 1H)， 8.26 (d， J=2.5 Hz， 1H),
步骤E在氮气下通过注射器向NaH(7.8 g， 200 mmol)在四氢呋喃(100 mL) 中的悬浮液中滴加丙二酸叔丁基醋甲基醋(20 mL， 120 mmol)的无水四 氢呋喃(lOOmL)溶液.将反应混合物搅拌0.5小时，然后通过注射器緩 慢加入在步骤D中制备的中间体，中间体11 (20.1 g， 97.6 mmol)的四氩 呋鳴(200 mL)溶液，将反应物在室温下搅拌过夜，然后用NH4C1的饱 和溶液淬灭.分离有机层并将水层用乙酸乙酯提取三次.合并的有机 层用水洗涤(3次)，用无水Na2S04干燥，过滤并真空蒸发.急碟色谦 法得到31.76 g (95%)的纯的所需产物，力NMR (500 MHz， CDC13) 8 9.03 (d， J-1.5 Hz， 1H)， 8.25 (d， J=2.0 Hz， 1H)， 5.25 (s， 1H)， 3.86 (s， 3H)， 1.52 (s， 9H).将阮内镍(l g)和得自步骤E的产物，中间体11(18.2 g， 52.9 mmol) 在乙醇(130 mL)中的悬浮液置于Pair仪器上并在40 psi的H2下氢化过 夜.悬浮液通过硅藻土过滤，并将滤液在真空中蒸发，得到16.35 g (98%) 的粗产物，'H NMR (500 MHz， CDC13) 8 8.83 (s， 1H)， 7.89 (s， 1H)， 7.82 (s， 1H)， 4.83 (d， J-16 Hz， 1H)， 4.72 (s， 1H)， 4.49 (d， J=16 Hz， 1H)， 1.45 (s， 9H).向得自步骤F的产物，中间体11(16 g， 51 mmol)在二氯甲烷(60 mL) 中的混合物中加入TFA (30 mL)并将得到的混合物在室温下搅拌0.5小 时.将溶液减压蒸发并将残余物溶解于二氣甲烷中.通过緩慢加入饱步骤FC02tBu步骤G
和碳酸氩钠溶液将混合物中和，并且除去有机层.水层用二氣甲烷提取(4次)并将合并的有机层用Na2S04干燥，过滤并真空蒸发,得到10.42 g (95%)的所需产物.，H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8.81 (s， 1H)， 7.78 (s， 1H)， 7.30 (s， 1H)， 4.63 (s， 2H)， 3.90 (s， 2H). 步骤H向得自步骤G的产物，中间体11(18.0 g， 83.3 mmol)的四氢呋喃(50 mL)溶液中加入含1.0 M硼烷的四氦呋喃(417 mL， 420 mmol)并将得到 的溶液在室温下搅拌过夜.将溶液减压蒸发并将残余物用1% HCl/甲 醇溶液处理.将得到的混合物在SO"C加热过夜以破坏硼烷复合物.重 复两次用酸性甲醇处理，以确保除去硼烷复合物.将该粗产物(83.3 mmol，，假定100。/。转化)和二异丙基乙胺(43mL，250mmol)的二氣甲烷 溶液用二碳酸二叔丁酯(36.4 g， 167 mmol)处理并将得到的混合物在室 温下撹拌过夜.将溶液用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤.将水层 合并并用二氯甲烷反洗(2次).任何将合并的有机层用Na2S04干燥， 过滤并蒸干.粗产物通过急稞色讲法和MPLC纯化，得到(11.89 g， 47%)，为黄色固体.iHNMR(500MHz，CDCl3)8 8.69(s， 1H)， 7.66(s， 1H)， 4.67 (s， 2H)， 3.79 (t， J-6.0 Hz， 2H)， 3.08 (t， J-5.5 Hz， 2H)， 1.51 (s， 9H).步骤I将步骤H所述的产物，中间体ll (11.89g)用含4NHCl的二氣杂 环己烷处理.将溶液在室温下搅拌2小时，然后在真空中蒸发，得到 中间体12 (10.85 g， 99%),为黄色粉末，LC-MS， C9H10F3N2,计算值 202.07;实测值M+H+203.0.中间体5
步驟AI 0H N首先通过与甲苯共沸蒸馏(3x 50 mL)并置于高真空下30分钟将中 间体11 (4.6 g， 16 mmol)和中间体1 (4.0 g， 14 mmol)干燥.在氮气下， 顺序地加入4-二甲氨基吡啶(1.08 g， 8.60 mmol)、无水二氯甲烷(40 mL) 和二异丙基乙胺(7.0mL，40mmo1).在中间体8处在溶液中之后，加入 溴-三(吡咯烷-l-基)-裤镇六氣磷酸盐(6.80g， 14.3 mmol),随后立即加入 另外的二异丙基乙胺(7.0 mL， 40 mmol),将反应混合物在室温下搅拌过 夜，然后用饱和NaHCO;j淬灭.水层用二氯甲烷反洗(3 x 50 mL),并 将有机层合并，用Na2S04干燥，过滤并真空蒸发.粗产物通过急骤色 谦法纯化(阶式梯度0-60%，乙酸乙醋/己烷)，得到产物(4.80g，74。/。)，为 黄色泡沫.力NMR (500 MHz, CDC13) 8 8.72 (s， 1H)， 7.70 (s， 1H)， 4.88 (br d， J = 17.0 Hz， 1H)， 4.78 (d， J = 17.6 Hz， 1H)， 4.04-3.84 (m， 2 H)， 3.52 (br s， 1H)， 3.12 (br t， J = 5.6 Hz， 1H)， 2.32-2.06 (m， 3H)， 1.98-1.70 (m， 4H)， 1.64-1.54 (m， 1H)， 1.44 (s， 9H)， 0.92-0.82 (m， 6H), LC-MS, C23H32F3N303，计算值455.24;实测值M+H+456,2,将得自步骤B的产物，中间体12(1.2 g， 2.6 mmol)用含4 N HC1的 二氧杂环己坑(50 mL)溶解并将得到的溶液在室温下搅拌1小时.将反 应真空蒸发，得到产物(904 mg， 97%),为白色粉末.LC-MS, C18H24F3N30，计算值355.20;实测值[M+H+356.2.步骤B
实施例1将中间体2 (1.5 mmol)在DCM (20 mL)中与中间体5 (1 mmol)、 DIEA (2 mmol)和粉状分子筛(4 A)合并.将得到的混合物用三乙酰氣 基硼氢化钠(5 m迈ol)处理并在室温下搅拌过夜.将反应混合物用饱和碳 酸氢钠溶液(5mL)淬灭，然后用另外的15mLDCM稀释.分离有机层 并将水层用二氣甲烷洗涤(2xl0raL).然后将有机物合并，用无水硤酸 钠干燥，过滤并减压蒸发.然后产物通过制备性TLC纯化.实施例2实施例2如实施例1中所述制备，不同之处在于将中间体2替换 为中间体1.尽管已经参考某些本发明的具体实施方案描述和举例说明了本发 明，本领域的技术人员将会理解，可进行方法和方案的各种修改、变 化、改进、置换、删除或补充而不脱离本发明的实质和范围.例如， 由于在使用上述本发明化合物治疗任何适应症的哺乳动物的响应性变 化而使除了本文以上所述的特定刑量之外的有效剂量是可以应用的， 同样地，观察到的特异性药理学应答可根据并取决于选择的特定的活 性化合物或是否存在药物栽体，以及使用的制刑类型和给药方式而 定，并且结果中的这些预期中的改变或差异被认为与本发明的目的和 实践一致.因此，要指出，本发明通过随后的权利要求范围进行定义， 并且将这些权利要求合理广泛地理解，
权利要求
1.式I的化合物其中Y选自-O-、-NR12-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR12R12-、-NSO2R14-、-NCOR13-、-CR12COR11-、-CR12OCOR13-和-CO-；Z为C或N；R1选自氢、-SO2R14、C0-3烷基-S(O)R14、-SO2NR12R12、-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-C1-6烷基、-C0-6烷基-S-C1-6烷基、-(C0-6烷基)-(C3-7环烷基)-(C0-6烷基)、羟基、杂环、-CN、-NR12R12、-NR12COR13、-NR12SO2R14、-COR11、-CONR12R12和苯基，其中所述烷基和环烷基为未被取代的或被1-7个取代基取代，取代基独立地选自卤代、羟基、-O-C1-3烷基、三氟甲基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-COR11、-SO2R14、-NR12COR13、-NR12SO2R14、-杂环、通过双键与R1连接的＝O和-CN，其中所述苯基和杂环为未被取代的或被1-3个取代基取代，取代基独立地选自卤代、羟基、COR11、C1-3烷基、C1-3烷氧基和三氟甲基；R2选自氢、羟基、卤代、未被取代的或被1-6个独立地选自氟和羟基的取代基取代的C1-3烷基、-NR12R12、-COR11、-CONR12R12、-NR12COR13、-OCONR12R12、-NR12CONR12R12、-杂环、-CN、-NR12-SO2-NR12R12、-NR12-SO2-R14、-SO2-NR12R12、和＝O，其中R2通过双键与环连接；当Z为C时，R3选自氢、未被取代的或被1-3个氟取代的C1-3烷基、未被取代的或被1-3个氟取代的-O-C1-3烷基、羟基、氯代、氟代、溴代、苯基和杂环；当Z为N时，R3为O或不存在；R4选自氢、未被取代的或被1-3个氟取代的C1-3烷基、未被取代的或被1-3个氟取代的-O-C1-3烷基、羟基、氯代、氟代、溴代、苯基和杂环；R5选自未被取代的或被1-6个氟和羟基中的一个或多个取代的C1-6烷基，未被取代的或被1-6个氟取代的-O-C1-6烷基，未被取代的或被1-6个氟取代的-CO-C1-6烷基，未被取代的或被1-6个氟取代的-S-C1-6烷基，未被取代的或被卤代、三氟甲基、C1-4烷基和COR11中的一个或多个取代的-吡啶基，氟代，氯代，溴代，-C4-6环烷基，-O-C4-6环烷基，未被取代的或被卤代、三氟甲基、C1-4烷基和COR11中的一个或多个取代的苯基，未被取代的或被卤代、三氟甲基、C1-4烷基和COR11中的一个或多个取代的-O-苯基，未被取代的或被1-6个氟取代的-C3-6环烷基，未被取代的或被1-6氟取代的-O-C3-6环烷基，-杂环，-CN和-COR11；R6选自氢、未被取代的或被1-3个氟取代的C1-3烷基、未被取代的或被1-3个氟取代的-O-C1-3烷基、羟基、氯代、氟代、溴代、苯基和杂环；R7选自氢和未被取代的或被1-3个取代基取代的C1-6烷基，取代基独立地选自卤代、羟基、-CO2H、-CO2C1-6烷基和-O-C1-3烷基；R8选自未被取代的或被1-6个选自氟、C1-3烷氧基、羟基和-COR11的取代基取代的C1-6烷基，氟代，未被取代的或被1-3个氟取代的-O-C1-3烷基，C3-6环烷基，-O-C3-6环烷基，羟基，-COR11，-OCOR13，和＝O，其中氧通过双键与环连接，或者R7和R8一起为C2-4烷基或C0-2烷基-O-C1-3烷基，形成5-7元环；R9选自氢，未被取代的或被1-6个选自氟、C1-3烷氧基、羟基和-COR11的取代基取代的C1-6烷基，COR11，羟基和未被取代的或被1-6个选自氟、C1-3烷氧基、羟基和-COR11的取代基取代的-O-C1-6烷基；或者R8和R9一起为C1-4烷基或C0-3烷基-O-C0-3烷基，形成3-6元环；R10选自氢、未被取代的或被1-6个氟取代的C1-6烷基、氟代、-O-C3-6环烷基和未被取代的或被1-6个氟取代的-O-C1-3烷基；或者R8和R10一起为C2-3烷基，形成5-6元环，其中所述烷基为未被取代的或被1-3个取代基取代，取代基独立地选自卤代、羟基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基；或者R8和R10一起为C1-2烷基-O-C1-2烷基，形成6-8元环，其中所述烷基为未被取代的或被1-3个取代基取代，取代基独立地选自卤代、羟基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基；或者R8和R10一起为-O-C1-2烷基-O-，形成6-7元环，其中所述烷基为未被取代的或被1-3个取代基取代，取代基独立地选自卤代、羟基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基；R11独立地选自羟基、氢、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、苄基、苯基和C3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基为未被取代的或被1-3个取代基取代，取代基独立地选自卤代、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；R12独立地选自氢、C1-6烷基、苄基、苯基和C3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基为未被取代的或被1-3个取代基取代，取代基独立地选自卤代、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；R13独立地选自氢、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、苄基、苯基和C3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基为未被取代的或被1-3个取代基取代，取代基独立地选自卤代、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；R14独立地选自羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、苄基、苯基和C3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基为未被取代的或被1-3个取代基取代，取代基独立地选自卤代、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；R15选自氢，未被取代的或被1-6个氟取代的-O-C1-3烷基、羟基、氟代、未被取代的或被1-6个独立地选自氟和羟基的取代基取代的C1-3烷基、-NR12R12、-COR11、-CONR12R12、-NR12COR13、-OCONR12R12、-NR12CONR12R12、-杂环、-CN、-NR12-SO2-NR12R12、-NR12-SO2-R14、-SO2-NR12R12，和＝O，其中R15通过双键与环连接；R16选自氢、氟代、未被取代的或被1-6个独立地选自氟和羟基的取代基取代的C1-3烷基，或当R15通过双键与环连接时R16为不存在；R17选自未被取代的或被1-6个选自氟、C1-3烷氧基、羟基和-COR11的取代基取代的C1-6烷基，氟代，未被取代的或被1-3个氟取代的-O-C1-3烷基，C3-6环烷基，-O-C3-6环烷基，羟基，-COR11，其中R8和R17不同时为甲基，或者，如果R8通过双键连接，则R17为不存在；或者R17和R8一起形成选自-C2-5烷基-、-O-C2-5烷基-、-O-C2-5烷基-O-、-C1-3烷基-O-C1-3烷基-的桥，其中所述烷基为未被取代的或被1-6个氟取代；R18选自氢、未被取代的或被1-6个氟取代的C1-6烷基、氟代、-O-C3-6环烷基和未被取代的或被1-6个氟取代的-O-C1-3烷基，n为0、1或2；虚线表示非必要的单键；及其可药用盐和单独的非对映异构体。
2,式Ia表示的权利要求1的化合物及其可药用盐和单独的非对映异构体.
3.式Ib表示的权利要求1的化合物及其可药用盐和单独的非对映异构体.
4.权利要求l的化合物，其中Z为N.<formula>formula see original document page 5</formula>
5. 权利要求l的化合物，其中Y为-CH2-或-0-,
6. 权利要求l的化合物，其中Ri选自未被取代的或被l-6个独 立地选自卤代、羟基、-O-Cw垸基、三氟甲基和-COR"的取代基取代 的-C^烷基；未被取代的或被1-6个独立地选自卤代、三氟甲基和-COR"的取代基取代的-Co.6烷基-0-Cw烷基-;和未被取代的或被1-7 个独立地选自由代、羟基、-O-Cw烷基、三象甲基和-COR"的取代基 取代的-(Cw环烷基)-(Co.6坑基).
7. 权利要求l的化合物，其中当Z为C时RS为氩，当Z为N时 W为不存在，
8. 权利要求l的化合物，其中RS选自被l-6个氟取代的Cw烷 基、被l-6个氣取代的-0-C^烷基、氣代、溴代和苯基.
9. 权利要求l的化合物，其中R8选自未被取代的或被l-6个氣 取代的Cw烷基、-O-Cw烷基、氟代和羟基.
10. 权利要求l的化合物，其中R"选自未被取代的或被l-6个 象取代的Cw烷基、-O-Cw烷基、氟代和羟基.
11. 权利要求1的化合物，其中R8和R"—起为-0-CH2CH2-0-或 -CH2-CH2-CH2-CH2-.
12. 选自以下的化合物<formula>formula see original document page 6</formula>及其可药用盐和单独的非对映异构体和对映异构体.
13. 药用组合物，其包括惰性栽体和权利要求l的化合物.
14. 权利要求1的化合物在制备可用于治疗炎症性和免疫调节性 病症或疾病的药物中的应用.
15.权利要求14的应用，其中所述病症或疾病为类风湿性关节炎.
全文摘要
本发明公开了式I的化合物(其中n、R<sup>1</sup>、R<sup>2</sup>、R<sup>3</sup>、R<sup>4</sup>、R<sup>5</sup>、R<sup>6</sup>、R<sup>7</sup>、R<sup>8</sup>、R<sup>9</sup>、R<sup>10</sup>、R<sup>15</sup>、R<sup>16</sup>、R<sup>17</sup>、R<sup>18</sup>、Y和Z如本文中定义的)，该化合物为趋化因子受体活性调节剂并可用于预防或治疗某些炎症性和免疫调节性病症和疾病、变应性疾病、特应性病况(包括过敏性鼻炎、皮炎、结膜炎和哮喘)，以及自身免疫性病变如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。本发明还涉及包括这些化合物的药用组合物，和这些化合物和组合物在预防或治疗其中牵涉趋化因子受体的所述疾病中的应用。
文档编号A61K31/435GK101103027SQ200580013591
公开日2008年1月9日 申请日期2005年4月22日 优先权日2004年4月28日
发明者K·尚卡兰, S·G·米尔斯, 杨立虎 申请人:默克公司
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