含二氧化硅的口腔护理产品的制作方法
专利名称：含二氧化硅的口腔护理产品的制作方法
背景技术：
许多消费品，例如保健和个人护理产品被制造和包装成固体压制形式。固体压制的产品形式具有超过其它产品形式的一些优点，例如比较容易制造、在包装和运输过程中具有耐久性，以及便于零售商和消费者使用和储存等优点。压制片形式特别适合用作口腔护理和卫生。
但是，在某些情况下，如果片剂在口腔中崩解以至于在不必使用牙刷或水的情况下就可以实现牙齿清洁，则将是有益的。例如，徒步旅行者、露营者、乘船者，或者旅行或在公共场所进食的人，可以使用一种口腔护理片，该片剂能快速在口腔中崩解，提供便利且有效的固体形式递送系统，用于牙齿清洁和口气清新。
不幸的是，大部分片剂不易在口腔中快速崩解，而是以较慢的速率和不平稳的方式崩解，例如在咀嚼的时候。根据以上所述，仍然需要能够在口腔中快速崩解且在包装和运输条件下不易破碎的固体形式口腔护理制品。
发明概述本发明涉及一种快速崩解口腔护理片，所述片剂包含(a)约10-80％二氧化硅，(b)约20-80％糖醇和(c)约1-30％超崩解剂。
发明详述除非另有说明，文中所用的所有份数、百分数和比例以重量表示。
文中提及的所有出版物、专利申请和公开专利的全部内容通过参考结合于此。
本发明涉及个人护理产品，该产品为固体或半固体形式的口腔护理产品如牙粉、牙膏和口气清新剂；这些个人护理产品包含二氧化硅。
本发明口腔护理产品通常包含约10-80％的二氧化硅，优选约15-50％；约20-80％的糖醇，优选约20-70％；和约1-30％的超崩解剂，优选约3-15％，更优选约3-5％。
本发明二氧化硅基材中的二氧化硅组分优选是无定形沉淀二氧化硅。优选的沉淀二氧化硅包括以下得自J.M.Huber Corporation，Edison，NJ.的产品Zeo49、Zeofree153、Zeothix265、Zeothix 95、和Zeothix 177、Zeodent103、Zeodent113、Zeodent114、Zeodent115、Zeodent118、Zeodent119、Zeodent165和Zeodent9175。适用于本发明的二氧化硅，以及适用于制备它们的方法如美国专利3,893,340、4,340,583、5,225,177和6,616,916，以及美国专利公开号2003/0131536 A1所述。此外，沉淀的无定形二氧化硅得自IneosSilicas，Warrington，England，以Sorbosil销售；得自Rhodia Silica Systems，Lyon，France，以Tixosil和Oralsil销售；得自Degussa AG，Germany，以Sident销售。
除沉淀二氧化硅以外，二氧化硅还可选自(非限制性地)无定形二氧化硅如硅胶和热解二氧化硅。合适的热解二氧化硅包括得自Degussa AG，Germany的Aerosil产品；和得自Cabot Corporation，Bellerica，MA的Cab-O-Sil产品。合适的硅胶包括得自Millennium Inorganic Chemicals Corporation，Baltimore MD的Silcron产品；和得自Grace&Co.，Davison Chemical Division，Baltimore，MD的Syloid、Sylodent、Syloblanc和Sylox产品。
糖醇为快速崩解的口腔护理片提供多重功能。糖醇提供给溶解的口腔护理片良好的美学性质，例如口味和“口感(mouth texture)”或质感(body)；有助于片剂快速崩解；用作片剂填充剂。合适的糖醇包括甘油(丙三醇)、赤藓醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、乳糖醇等，它们可以单独使用或组合使用，优选的是甘露醇和山梨糖醇。
当片剂被置于水性环境如口腔中时，超崩解剂有助于片剂破裂。超崩解剂与水接触，膨胀，吸水，或者提供给片剂破裂力，导致片剂破裂。合适的超崩解剂包括下组中的一种或多种以例如Explotab和Explosol购得的淀粉羟乙酸钠；以例如Ac-Di-Sol和NymcelZSX购得的交联羧甲纤维素钠(交联的羧甲基纤维素钠)；和以例如Polyplasdone XL购得的交联聚乙烯吡咯烷酮。
除上述成分外，本发明口腔护理产品可还包含几种其它成分，例如附加的崩解助剂、感官增强剂、附加的研磨剂、增稠剂(有时也称为稠化剂、粘合剂、树胶或稳定剂)、治疗剂和防腐剂。
这些固体形式的口腔护理制品除了超崩解剂外，可还包含一种或多种崩解助剂。合适的崩解助剂包括天然淀粉、改性淀粉或预胶化淀粉；天然或化学改性的纤维素；微晶纤维素；树胶，特别是琼脂胶和瓜尔胶；藻酸及其盐；醋酸盐和柠檬酸盐；糖(特别是蔗糖、直链淀粉、右旋糖和乳糖)；氧化铝；合成聚合物，如甲基丙烯酸-二乙烯苯共聚物，以及泡腾崩解系统。崩解助剂在本发明口腔护理品中的含量通常约为制剂的0.5-15％，优选约为1-5％。
本发明的口腔护理组合物可还包含一种或多种感官增强剂。感官增强剂包括润湿剂、甜味剂、表面活性剂、芳香剂、着色剂和泡腾剂。
润湿剂为洁齿剂增加质感或“口感”。除了上述糖醇外，合适的润湿剂包括丙三醇、聚乙二醇(具有多种不同分子量的聚乙二醇)、丙二醇和氢化淀粉水解产物，以及这些化合物的混合物。
洁齿组合物中可加入甜味剂，以赋予产品令人愉悦的味道。合适的甜味剂包括糖精(如糖精钠、糖精钾或糖精钙)、环己磺酸盐(例如，钠盐、钾盐或钙盐)、阿司帕坦、甲基醋磺胺钾(acesulfane-K)、竹芋蛋白(thaumatin)、二氢查尔酮新橙皮素、氨化甘草甜素、右旋糖、麦芽糖糊精、三氯蔗糖、果糖、左旋糖、蔗糖、甘露糖和葡萄糖。甜味剂在洁齿组合物中的含量通常约为0-5％。
本发明组合物中使用表面活性剂，以使该组合物作为化妆品更容易被接受。表面活性剂优选是能使赋予组合物清洁和泡沫性质的清洁材料。合适的表面活性剂是安全有效量的阴离子、阳离子、非离子、两亲离子、两性离子和甜菜碱型表面活性剂，例如月桂醇硫酸钠，十二烷基苯磺酸钠，月桂酰肌氨酸、肉豆蔻酰肌氨酸、棕榈酰肌氨酸、硬酯酰肌氨酸和油酰肌氨酸的碱金属盐或铵盐，聚氧乙烯山梨聚糖单硬脂酸酯、异硬脂酸酯和月桂酸酯，月桂酰磺基乙酸钠，N-月桂酰肌氨酸盐，N-月桂酰、N-肉豆蔻酰或N-棕榈酰肌氨酸的钠盐、钾盐和乙醇胺盐，烷基苯酚的聚环氧乙烷缩合物，椰油酰氨基丙基甜菜碱，月桂酰氨基丙基甜菜碱，棕榈甜菜碱等。月桂醇硫酸钠是优选的表面活性剂。表面活性剂在本发明的口腔护理组合物中的含量通常约为0.1-15重量％，优选约为0.3-5重量％，例如约为0.3-2重量％。
洁齿组合物中可任选地包含芳香剂。合适的芳香剂包括但不限于，冬青油、薄荷油、留兰香油、黄樟油、丁香油、肉桂油、茴脑、薄荷醇、百里酚、丁子香酚、桉油精、柠檬、橙子，以及其它类似芳香化合物以加入果味(fruit notes)、香味等。这些芳香剂在化学上由醛、酮、酯、酚、酸和脂族醇、芳族醇和其它醇的混合物组成。
可加入着色剂来改善产品的美学外观。合适的着色剂选自经合适的管理实体如FDA核准的着色剂和欧洲食品与药品指导(European Food andPharmaceutical Directives)中所列的着色剂，包括色素如TiO2和着色剂如FD&C和D&C染料。
口腔护理品可还包含泡腾剂以使片剂具有美学性质。优选的泡腾剂是通过碳酸盐与酸反应形成的，碳酸盐包括碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾等，酸包括柠檬酸、酒石酸或苹果酸等。
除了二氧化硅以外，口腔护理片可包含其它研磨剂。合适的研磨剂包括沉淀二氧化硅和研磨碳酸钙、偏硅酸钙、焦磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸氢钙二水合物、硅酸铝、氧化铝、煅烧氧化铝、膨润土、微粒热固性树脂和本领域普通技术人员已知的其它合适的研磨剂。研磨剂可以单独使用，或者与其它研磨剂联用。研磨剂在本发明洁齿制剂中的含量通常约为2％至60％，优选约为2％至10％。
在本发明的口腔护理品中可使用增稠剂，从而当组合物在口腔中崩解时提供美学上令人愉悦的质地。合适的增稠剂包括二氧化硅增稠剂，例如J.M.HuberCorporation的Zeodent沉淀二氧化硅产品和可从Davison Chemical Division ofW.R.Grace Corporation，Baltimore，MD购得的二氧化硅凝胶；天然和合成粘土，例如锂蒙脱石粘土、硅酸镁锂(合成锂皂石)和硅酸铝镁(Veegum)；淀粉；淀粉的甘油溶液；以及这些化合物的混合物。增稠剂在口腔护理组合物中的含量通常约为0％至15％。
本发明的组合物中可任选使用治疗剂，用于预防和治疗龋齿、牙周病和温度敏感。治疗剂非限制性的例子是氟化物类，例如氟化钠、一氟磷酸钠、氟化亚锡、氟化钾、氟硅酸钠、氟硅酸铵等；缩聚磷酸盐，例如三聚磷酸盐、六偏磷酸盐、三偏磷酸盐和焦磷酸盐；抗菌剂，例如三氯生，双胍，例如阿来西定、氯己定和葡糖酸氯己定；酶，例如木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶、葡糖淀粉酶、淀粉酶、葡聚糖酶、变位酶(mutanase)、脂肪酶、果胶酶、丹宁酸酶和蛋白酶；季铵化合物，例如氯化苯甲烷铵(BZK)、苯索氯铵(BZT)、氯化十六烷基吡啶鎓(CPC)和度米芬；金属盐，例如柠檬酸锌、氯化锌和氟化锡；血根草萃取液和血根碱；挥发油，例如桉油精、薄荷醇、百里酚和水杨酸甲酯；氟化胺；过氧化物等。洁齿制剂中可使用治疗学上安全有效量的单独使用或组合使用的治疗剂。
本发明组合物中还可任选地加入防腐剂以防止细菌生长。口腔组合物中可加入安全有效量的合适的防腐剂，如羟苯甲酯、羟苯丙酯和苯甲酸钠。
口腔护理品中可还包含片剂制造中常用的其它任选成分如助流剂以提供造粒到压片的平稳流动，例如无定形二氧化硅，例如Zeopharm80(J.M.HuberCorporation，Edison，NJ)和Cab-O-SilM5(Cabot Corporation，Billerica，MA)；辅助脱模剂，也称为润滑剂，例如硬脂酸镁(可以HYQU ALNF从Mallinckrodt，Inc.，St.Louis，MO购得)，以使片剂可以从压片模具中脱出；防粘剂，例如硬脂酸，以促进片剂与冲面的分离；填料，例如，微晶纤维素，例如Avicel 101(FMCBiopolymers，Philadelphia，PA)和Omnicel 102(Functional Foods，Englishtown，NJ)。
称取除润滑剂外的所有片剂配方成分，混合。然后，将润滑剂与刚制备的片剂混合物以几何方式稀释，然后加回到混合物中。一般，该步骤是将疏水性润滑剂均匀加入到片剂混合物中的必需步骤。
然后使用成片压制方法制造片剂。可使用标准单冲程或旋转压片机。根据本发明制备的片剂可以是任何几何形状，例如圆形、方形、三角形或囊片形，可以是适合人用或动物用的任何尺寸。
现在将结合以下非限制性具体实施例更详细的描述本发明。
口腔护理片的制备通过以下步骤制备口腔护理片将除润滑剂硬脂酸镁以外的所有配方成分一起称量在称量盘上。通常，片剂配方总重300-500克，以制备多个测试用片剂。将合并的成分通过20目(850微米)筛子，以除去任何块状物，然后将上述称量的配方成分在塑料袋中轻柔翻转约30秒，进行袋混合。将所得混合物转移到PK-V混合器(双筒干混合器，型号014-215-0053，可从Patterson Kelly，East Stroudsburg，PA购得)中，混合10分钟。然后将硬脂酸镁润滑剂与该混合物几何稀释，再加回到PK混合器中，所有成分在一起再混合5分钟。
在8-冲位(station)Piccola旋转式压片机上用一定范围的压制力(以kN表示)从所得配方制备片剂，压片机从Riva S.A.，Argentina购得，装配有10毫米标准凹模冲床。通过调节压片压力，将片剂重量设定在400毫克。
下面的实施例中使用的辅料来源如下所示
片剂测试方法所有片剂在制备24小时后测试硬度、崩解时间和脆碎度。
使用Erweka TBH30装置(Milford，CT)测定每种制剂5个片子的片剂硬度(H)，以kP表示，记录的结果是5次测量的平均值。
将6个片子(每个片子在独立的试管中)放到Erweka ZT72崩解仪(Milford，CT)中，测量片剂的崩解时间。将片剂以每分钟30次的速率反复浸入到37℃的去离子水中，直到通过装置观察和记录到崩解为止。记录的结果是6次测量的平均值。
将10个片剂放置到设定转数为100的Distek，Inc.Friabilator DF-3(NorthBrunswick，NJ)中，测量片剂的脆碎度。通过称量旋转前和旋转后的片剂重量，由片剂的重量损失(脆碎的)值计算脆碎度百分数。
实施例1-6在这些实施例中，用二氧化硅、超崩解剂和口腔护理配方和片剂配方中常用的其它成分制备口腔护理片配方。这些配方可根据上述方法按照表1所示成分含量进行制备。
表1片剂配方
根据上述方法制备片重400毫克的片剂。在不同的压制力下将每种配方压制成片。根据上述方法测定不同压制力下压制的片剂的硬度(H)、崩解时间(DT)和脆碎度，结果总结在下表2中。
表2片剂性质
由上表2的数据可见，所有这些片剂配方可压制成非脆碎片，崩解时间约为10秒。通常，脆碎度大于1％的片剂或是没有用足够的力压制片剂以维持完整性或片剂顶裂。由于推片力超过1000N，包含10％二氧化硅约63％甘露醇和20％MCC的实施例2只有在一种压制力压制成片。
对比例为了比较，根据上述方法制备片剂配方，但每种制剂缺少一种选自以下的必需成分糖醇、超崩解剂和二氧化硅。例如，对比例1(C1)包含二氧化硅和超崩解剂，但用可压缩糖代替糖醇。对比例2(C2)包含二氧化硅和糖醇甘露醇，但没有超崩解剂。对比例3(C3)包含糖醇和超崩解剂，但没有二氧化硅。这些配方总结在下表3中。
表3对比例片剂配方
对于每种配方，以不同的压制力将每种配方压制成片。对比例1和2片剂如上述方法制备。对于对比例3的配方，在Angstrom压片机中，以3.6、4.4和8.9kN的压力直接压制成500毫克片剂。Angstrom压片模具为圆形，直径1.4厘米。
对于对比例1和2，对在不同压制力下压制的片剂根据上述方法测定其片剂硬度、崩解时间(DT)和％脆碎度。由于对比例3片剂是手动制备的，仅测定崩解时间。将对比例3的片剂浸入37℃去离子水中，记录片剂开始破裂所需的时间(秒)作为崩解时间。所有三种对比例的结果总结在下表4中。
表4片剂性质
由上述数据可见，与根据本发明制备的具有相当硬度的片剂相比，不含二氧化硅(C3)和不含超崩解剂(C2)的片剂具有较长的崩解时间。用可压缩糖代替糖醇制备的片剂都顶裂，产生非常高的脆碎度。
对比例4如WO 99/33437实施例II所述，形成的不含以下非必需成分的口腔护理片着色剂、氟化钠、氯化十六烷基吡啶鎓和芳香剂。由于该专利申请没有公开形成片剂所用的压制力，使用几种不同的压制力来形成片剂。因为该配方不能均匀流动进入自动压片机，通过在配有直径13毫米模具的Angstrom压片机中，在2000psi、1000psi和500psi下将手动压制所得混合物，形成片剂。配方成分含量如下表5所示。本文重复WO99/33437实施例II，作为对比例4(C4)。
表5片剂制剂
测定500psi下压制的对比例4的崩解时间。将3个片子置于Erweka ZT72崩解仪的独立试管中，测定崩解时间。将片剂以每分钟30次的速率反复浸入到37℃的去离子水中，直到通过装置观察和记录到崩解为止。这些C4片剂的硬度为2.2kP，崩解时间超过9分钟。
本领域技术人员应该意识到，在不背离本发明宽广概念的前提下可以对上述实施方式进行修改。因此，应理解，本发明并不受这些所述的具体实施方式
的限制，而是旨在覆盖在所附权利要求所定义的本发明的精神和范围内的修改。
权利要求
1.一种快速崩解口腔护理片，所述片剂包含二氧化硅；超崩解剂；和糖醇；其中，所述片剂的脆碎度小于约2％，当浸入水中时，崩解时间小于约60秒。
2.如权利要求1所述的口腔护理片，其特征在于，所述片剂包含约10-80重量％的二氧化硅。
3.如权利要求1所述的口腔护理片，其特征在于，所述超崩解剂选自淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的口腔护理片，其特征在于，所述片剂包含约1-30重量％的超崩解剂。
5.如权利要求1所述的口腔护理片，其特征在于，所述片剂包含约1-3重量％的超崩解剂。
6.如权利要求1所述的口腔护理片，其特征在于，所述糖醇选自山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇和乳糖醇中的一种或多种。
7.如权利要求1所述的口腔护理片，其特征在于，所述片剂包含约20-80重量％的糖醇。
8.如权利要求1所述的口腔护理片，其特征在于，所述片剂的脆碎度小于1％。
9.如权利要求1所述的口腔护理片，其特征在于，当加入到37℃水中时，所述片剂的崩解时间小于40秒。
10.如权利要求1所述的口腔护理片，其特征在于，当加入到37℃水中时，所述片剂的崩解时间小于20秒。
11.如权利要求1所述的口腔护理组合物，所述组合物还包含一种或多种选自下组的成分感官增强剂、研磨剂、崩解助剂、防腐剂、治疗剂或增稠剂。
12.如权利要求11所述的口腔护理组合物，其特征在于，所述感官增强剂包括一种或多种选自下组的成分润湿剂、甜味剂、芳香剂、表面活性剂、着色剂或泡腾剂。
13.一种快速崩解口腔护理片，所述片剂包含约10-80重量％二氧化硅；约1-15重量％超崩解剂；约20-80重量％糖醇；和约0.1-5重量％表面活性剂；其中，所述快速崩解口腔护理片的脆碎度小于约2％，当浸入水中时，所述片剂的崩解时间小于约60秒。
14.如权利要求13所述的快速崩解口腔护理片，其还包含芳香剂。
全文摘要
提供了一种快速崩解口腔护理片。该片剂包含二氧化硅；超崩解剂；和糖醇。当浸入水中时，片剂的脆碎度小于约2％，崩解时间小于约60秒。
文档编号A61K9/46GK1950056SQ200580013862
公开日2007年4月18日 申请日期2005年1月28日 优先权日2004年4月30日
发明者M·C·威瑟曼, D·K·梅拉, J·M·科尔尼厄斯 申请人:J.M.休伯有限公司
背景技术：
许多消费品，例如保健和个人护理产品被制造和包装成固体压制形式。固体压制的产品形式具有超过其它产品形式的一些优点，例如比较容易制造、在包装和运输过程中具有耐久性，以及便于零售商和消费者使用和储存等优点。压制片形式特别适合用作口腔护理和卫生。
但是，在某些情况下，如果片剂在口腔中崩解以至于在不必使用牙刷或水的情况下就可以实现牙齿清洁，则将是有益的。例如，徒步旅行者、露营者、乘船者，或者旅行或在公共场所进食的人，可以使用一种口腔护理片，该片剂能快速在口腔中崩解，提供便利且有效的固体形式递送系统，用于牙齿清洁和口气清新。
不幸的是，大部分片剂不易在口腔中快速崩解，而是以较慢的速率和不平稳的方式崩解，例如在咀嚼的时候。根据以上所述，仍然需要能够在口腔中快速崩解且在包装和运输条件下不易破碎的固体形式口腔护理制品。
发明概述本发明涉及一种快速崩解口腔护理片，所述片剂包含(a)约10-80％二氧化硅，(b)约20-80％糖醇和(c)约1-30％超崩解剂。
发明详述除非另有说明，文中所用的所有份数、百分数和比例以重量表示。
文中提及的所有出版物、专利申请和公开专利的全部内容通过参考结合于此。
本发明涉及个人护理产品，该产品为固体或半固体形式的口腔护理产品如牙粉、牙膏和口气清新剂；这些个人护理产品包含二氧化硅。
本发明口腔护理产品通常包含约10-80％的二氧化硅，优选约15-50％；约20-80％的糖醇，优选约20-70％；和约1-30％的超崩解剂，优选约3-15％，更优选约3-5％。
本发明二氧化硅基材中的二氧化硅组分优选是无定形沉淀二氧化硅。优选的沉淀二氧化硅包括以下得自J.M.Huber Corporation，Edison，NJ.的产品Zeo49、Zeofree153、Zeothix265、Zeothix 95、和Zeothix 177、Zeodent103、Zeodent113、Zeodent114、Zeodent115、Zeodent118、Zeodent119、Zeodent165和Zeodent9175。适用于本发明的二氧化硅，以及适用于制备它们的方法如美国专利3,893,340、4,340,583、5,225,177和6,616,916，以及美国专利公开号2003/0131536 A1所述。此外，沉淀的无定形二氧化硅得自IneosSilicas，Warrington，England，以Sorbosil销售；得自Rhodia Silica Systems，Lyon，France，以Tixosil和Oralsil销售；得自Degussa AG，Germany，以Sident销售。
除沉淀二氧化硅以外，二氧化硅还可选自(非限制性地)无定形二氧化硅如硅胶和热解二氧化硅。合适的热解二氧化硅包括得自Degussa AG，Germany的Aerosil产品；和得自Cabot Corporation，Bellerica，MA的Cab-O-Sil产品。合适的硅胶包括得自Millennium Inorganic Chemicals Corporation，Baltimore MD的Silcron产品；和得自Grace&Co.，Davison Chemical Division，Baltimore，MD的Syloid、Sylodent、Syloblanc和Sylox产品。
糖醇为快速崩解的口腔护理片提供多重功能。糖醇提供给溶解的口腔护理片良好的美学性质，例如口味和“口感(mouth texture)”或质感(body)；有助于片剂快速崩解；用作片剂填充剂。合适的糖醇包括甘油(丙三醇)、赤藓醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、乳糖醇等，它们可以单独使用或组合使用，优选的是甘露醇和山梨糖醇。
当片剂被置于水性环境如口腔中时，超崩解剂有助于片剂破裂。超崩解剂与水接触，膨胀，吸水，或者提供给片剂破裂力，导致片剂破裂。合适的超崩解剂包括下组中的一种或多种以例如Explotab和Explosol购得的淀粉羟乙酸钠；以例如Ac-Di-Sol和NymcelZSX购得的交联羧甲纤维素钠(交联的羧甲基纤维素钠)；和以例如Polyplasdone XL购得的交联聚乙烯吡咯烷酮。
除上述成分外，本发明口腔护理产品可还包含几种其它成分，例如附加的崩解助剂、感官增强剂、附加的研磨剂、增稠剂(有时也称为稠化剂、粘合剂、树胶或稳定剂)、治疗剂和防腐剂。
这些固体形式的口腔护理制品除了超崩解剂外，可还包含一种或多种崩解助剂。合适的崩解助剂包括天然淀粉、改性淀粉或预胶化淀粉；天然或化学改性的纤维素；微晶纤维素；树胶，特别是琼脂胶和瓜尔胶；藻酸及其盐；醋酸盐和柠檬酸盐；糖(特别是蔗糖、直链淀粉、右旋糖和乳糖)；氧化铝；合成聚合物，如甲基丙烯酸-二乙烯苯共聚物，以及泡腾崩解系统。崩解助剂在本发明口腔护理品中的含量通常约为制剂的0.5-15％，优选约为1-5％。
本发明的口腔护理组合物可还包含一种或多种感官增强剂。感官增强剂包括润湿剂、甜味剂、表面活性剂、芳香剂、着色剂和泡腾剂。
润湿剂为洁齿剂增加质感或“口感”。除了上述糖醇外，合适的润湿剂包括丙三醇、聚乙二醇(具有多种不同分子量的聚乙二醇)、丙二醇和氢化淀粉水解产物，以及这些化合物的混合物。
洁齿组合物中可加入甜味剂，以赋予产品令人愉悦的味道。合适的甜味剂包括糖精(如糖精钠、糖精钾或糖精钙)、环己磺酸盐(例如，钠盐、钾盐或钙盐)、阿司帕坦、甲基醋磺胺钾(acesulfane-K)、竹芋蛋白(thaumatin)、二氢查尔酮新橙皮素、氨化甘草甜素、右旋糖、麦芽糖糊精、三氯蔗糖、果糖、左旋糖、蔗糖、甘露糖和葡萄糖。甜味剂在洁齿组合物中的含量通常约为0-5％。
本发明组合物中使用表面活性剂，以使该组合物作为化妆品更容易被接受。表面活性剂优选是能使赋予组合物清洁和泡沫性质的清洁材料。合适的表面活性剂是安全有效量的阴离子、阳离子、非离子、两亲离子、两性离子和甜菜碱型表面活性剂，例如月桂醇硫酸钠，十二烷基苯磺酸钠，月桂酰肌氨酸、肉豆蔻酰肌氨酸、棕榈酰肌氨酸、硬酯酰肌氨酸和油酰肌氨酸的碱金属盐或铵盐，聚氧乙烯山梨聚糖单硬脂酸酯、异硬脂酸酯和月桂酸酯，月桂酰磺基乙酸钠，N-月桂酰肌氨酸盐，N-月桂酰、N-肉豆蔻酰或N-棕榈酰肌氨酸的钠盐、钾盐和乙醇胺盐，烷基苯酚的聚环氧乙烷缩合物，椰油酰氨基丙基甜菜碱，月桂酰氨基丙基甜菜碱，棕榈甜菜碱等。月桂醇硫酸钠是优选的表面活性剂。表面活性剂在本发明的口腔护理组合物中的含量通常约为0.1-15重量％，优选约为0.3-5重量％，例如约为0.3-2重量％。
洁齿组合物中可任选地包含芳香剂。合适的芳香剂包括但不限于，冬青油、薄荷油、留兰香油、黄樟油、丁香油、肉桂油、茴脑、薄荷醇、百里酚、丁子香酚、桉油精、柠檬、橙子，以及其它类似芳香化合物以加入果味(fruit notes)、香味等。这些芳香剂在化学上由醛、酮、酯、酚、酸和脂族醇、芳族醇和其它醇的混合物组成。
可加入着色剂来改善产品的美学外观。合适的着色剂选自经合适的管理实体如FDA核准的着色剂和欧洲食品与药品指导(European Food andPharmaceutical Directives)中所列的着色剂，包括色素如TiO2和着色剂如FD&C和D&C染料。
口腔护理品可还包含泡腾剂以使片剂具有美学性质。优选的泡腾剂是通过碳酸盐与酸反应形成的，碳酸盐包括碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾等，酸包括柠檬酸、酒石酸或苹果酸等。
除了二氧化硅以外，口腔护理片可包含其它研磨剂。合适的研磨剂包括沉淀二氧化硅和研磨碳酸钙、偏硅酸钙、焦磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸氢钙二水合物、硅酸铝、氧化铝、煅烧氧化铝、膨润土、微粒热固性树脂和本领域普通技术人员已知的其它合适的研磨剂。研磨剂可以单独使用，或者与其它研磨剂联用。研磨剂在本发明洁齿制剂中的含量通常约为2％至60％，优选约为2％至10％。
在本发明的口腔护理品中可使用增稠剂，从而当组合物在口腔中崩解时提供美学上令人愉悦的质地。合适的增稠剂包括二氧化硅增稠剂，例如J.M.HuberCorporation的Zeodent沉淀二氧化硅产品和可从Davison Chemical Division ofW.R.Grace Corporation，Baltimore，MD购得的二氧化硅凝胶；天然和合成粘土，例如锂蒙脱石粘土、硅酸镁锂(合成锂皂石)和硅酸铝镁(Veegum)；淀粉；淀粉的甘油溶液；以及这些化合物的混合物。增稠剂在口腔护理组合物中的含量通常约为0％至15％。
本发明的组合物中可任选使用治疗剂，用于预防和治疗龋齿、牙周病和温度敏感。治疗剂非限制性的例子是氟化物类，例如氟化钠、一氟磷酸钠、氟化亚锡、氟化钾、氟硅酸钠、氟硅酸铵等；缩聚磷酸盐，例如三聚磷酸盐、六偏磷酸盐、三偏磷酸盐和焦磷酸盐；抗菌剂，例如三氯生，双胍，例如阿来西定、氯己定和葡糖酸氯己定；酶，例如木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶、葡糖淀粉酶、淀粉酶、葡聚糖酶、变位酶(mutanase)、脂肪酶、果胶酶、丹宁酸酶和蛋白酶；季铵化合物，例如氯化苯甲烷铵(BZK)、苯索氯铵(BZT)、氯化十六烷基吡啶鎓(CPC)和度米芬；金属盐，例如柠檬酸锌、氯化锌和氟化锡；血根草萃取液和血根碱；挥发油，例如桉油精、薄荷醇、百里酚和水杨酸甲酯；氟化胺；过氧化物等。洁齿制剂中可使用治疗学上安全有效量的单独使用或组合使用的治疗剂。
本发明组合物中还可任选地加入防腐剂以防止细菌生长。口腔组合物中可加入安全有效量的合适的防腐剂，如羟苯甲酯、羟苯丙酯和苯甲酸钠。
口腔护理品中可还包含片剂制造中常用的其它任选成分如助流剂以提供造粒到压片的平稳流动，例如无定形二氧化硅，例如Zeopharm80(J.M.HuberCorporation，Edison，NJ)和Cab-O-SilM5(Cabot Corporation，Billerica，MA)；辅助脱模剂，也称为润滑剂，例如硬脂酸镁(可以HYQU ALNF从Mallinckrodt，Inc.，St.Louis，MO购得)，以使片剂可以从压片模具中脱出；防粘剂，例如硬脂酸，以促进片剂与冲面的分离；填料，例如，微晶纤维素，例如Avicel 101(FMCBiopolymers，Philadelphia，PA)和Omnicel 102(Functional Foods，Englishtown，NJ)。
称取除润滑剂外的所有片剂配方成分，混合。然后，将润滑剂与刚制备的片剂混合物以几何方式稀释，然后加回到混合物中。一般，该步骤是将疏水性润滑剂均匀加入到片剂混合物中的必需步骤。
然后使用成片压制方法制造片剂。可使用标准单冲程或旋转压片机。根据本发明制备的片剂可以是任何几何形状，例如圆形、方形、三角形或囊片形，可以是适合人用或动物用的任何尺寸。
现在将结合以下非限制性具体实施例更详细的描述本发明。
口腔护理片的制备通过以下步骤制备口腔护理片将除润滑剂硬脂酸镁以外的所有配方成分一起称量在称量盘上。通常，片剂配方总重300-500克，以制备多个测试用片剂。将合并的成分通过20目(850微米)筛子，以除去任何块状物，然后将上述称量的配方成分在塑料袋中轻柔翻转约30秒，进行袋混合。将所得混合物转移到PK-V混合器(双筒干混合器，型号014-215-0053，可从Patterson Kelly，East Stroudsburg，PA购得)中，混合10分钟。然后将硬脂酸镁润滑剂与该混合物几何稀释，再加回到PK混合器中，所有成分在一起再混合5分钟。
在8-冲位(station)Piccola旋转式压片机上用一定范围的压制力(以kN表示)从所得配方制备片剂，压片机从Riva S.A.，Argentina购得，装配有10毫米标准凹模冲床。通过调节压片压力，将片剂重量设定在400毫克。
下面的实施例中使用的辅料来源如下所示
片剂测试方法所有片剂在制备24小时后测试硬度、崩解时间和脆碎度。
使用Erweka TBH30装置(Milford，CT)测定每种制剂5个片子的片剂硬度(H)，以kP表示，记录的结果是5次测量的平均值。
将6个片子(每个片子在独立的试管中)放到Erweka ZT72崩解仪(Milford，CT)中，测量片剂的崩解时间。将片剂以每分钟30次的速率反复浸入到37℃的去离子水中，直到通过装置观察和记录到崩解为止。记录的结果是6次测量的平均值。
将10个片剂放置到设定转数为100的Distek，Inc.Friabilator DF-3(NorthBrunswick，NJ)中，测量片剂的脆碎度。通过称量旋转前和旋转后的片剂重量，由片剂的重量损失(脆碎的)值计算脆碎度百分数。
实施例1-6在这些实施例中，用二氧化硅、超崩解剂和口腔护理配方和片剂配方中常用的其它成分制备口腔护理片配方。这些配方可根据上述方法按照表1所示成分含量进行制备。
表1片剂配方
根据上述方法制备片重400毫克的片剂。在不同的压制力下将每种配方压制成片。根据上述方法测定不同压制力下压制的片剂的硬度(H)、崩解时间(DT)和脆碎度，结果总结在下表2中。
表2片剂性质
由上表2的数据可见，所有这些片剂配方可压制成非脆碎片，崩解时间约为10秒。通常，脆碎度大于1％的片剂或是没有用足够的力压制片剂以维持完整性或片剂顶裂。由于推片力超过1000N，包含10％二氧化硅约63％甘露醇和20％MCC的实施例2只有在一种压制力压制成片。
对比例为了比较，根据上述方法制备片剂配方，但每种制剂缺少一种选自以下的必需成分糖醇、超崩解剂和二氧化硅。例如，对比例1(C1)包含二氧化硅和超崩解剂，但用可压缩糖代替糖醇。对比例2(C2)包含二氧化硅和糖醇甘露醇，但没有超崩解剂。对比例3(C3)包含糖醇和超崩解剂，但没有二氧化硅。这些配方总结在下表3中。
表3对比例片剂配方
对于每种配方，以不同的压制力将每种配方压制成片。对比例1和2片剂如上述方法制备。对于对比例3的配方，在Angstrom压片机中，以3.6、4.4和8.9kN的压力直接压制成500毫克片剂。Angstrom压片模具为圆形，直径1.4厘米。
对于对比例1和2，对在不同压制力下压制的片剂根据上述方法测定其片剂硬度、崩解时间(DT)和％脆碎度。由于对比例3片剂是手动制备的，仅测定崩解时间。将对比例3的片剂浸入37℃去离子水中，记录片剂开始破裂所需的时间(秒)作为崩解时间。所有三种对比例的结果总结在下表4中。
表4片剂性质
由上述数据可见，与根据本发明制备的具有相当硬度的片剂相比，不含二氧化硅(C3)和不含超崩解剂(C2)的片剂具有较长的崩解时间。用可压缩糖代替糖醇制备的片剂都顶裂，产生非常高的脆碎度。
对比例4如WO 99/33437实施例II所述，形成的不含以下非必需成分的口腔护理片着色剂、氟化钠、氯化十六烷基吡啶鎓和芳香剂。由于该专利申请没有公开形成片剂所用的压制力，使用几种不同的压制力来形成片剂。因为该配方不能均匀流动进入自动压片机，通过在配有直径13毫米模具的Angstrom压片机中，在2000psi、1000psi和500psi下将手动压制所得混合物，形成片剂。配方成分含量如下表5所示。本文重复WO99/33437实施例II，作为对比例4(C4)。
表5片剂制剂
测定500psi下压制的对比例4的崩解时间。将3个片子置于Erweka ZT72崩解仪的独立试管中，测定崩解时间。将片剂以每分钟30次的速率反复浸入到37℃的去离子水中，直到通过装置观察和记录到崩解为止。这些C4片剂的硬度为2.2kP，崩解时间超过9分钟。
本领域技术人员应该意识到，在不背离本发明宽广概念的前提下可以对上述实施方式进行修改。因此，应理解，本发明并不受这些所述的具体实施方式
的限制，而是旨在覆盖在所附权利要求所定义的本发明的精神和范围内的修改。
权利要求
1.一种快速崩解口腔护理片，所述片剂包含二氧化硅；超崩解剂；和糖醇；其中，所述片剂的脆碎度小于约2％，当浸入水中时，崩解时间小于约60秒。
2.如权利要求1所述的口腔护理片，其特征在于，所述片剂包含约10-80重量％的二氧化硅。
3.如权利要求1所述的口腔护理片，其特征在于，所述超崩解剂选自淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的口腔护理片，其特征在于，所述片剂包含约1-30重量％的超崩解剂。
5.如权利要求1所述的口腔护理片，其特征在于，所述片剂包含约1-3重量％的超崩解剂。
6.如权利要求1所述的口腔护理片，其特征在于，所述糖醇选自山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇和乳糖醇中的一种或多种。
7.如权利要求1所述的口腔护理片，其特征在于，所述片剂包含约20-80重量％的糖醇。
8.如权利要求1所述的口腔护理片，其特征在于，所述片剂的脆碎度小于1％。
9.如权利要求1所述的口腔护理片，其特征在于，当加入到37℃水中时，所述片剂的崩解时间小于40秒。
10.如权利要求1所述的口腔护理片，其特征在于，当加入到37℃水中时，所述片剂的崩解时间小于20秒。
11.如权利要求1所述的口腔护理组合物，所述组合物还包含一种或多种选自下组的成分感官增强剂、研磨剂、崩解助剂、防腐剂、治疗剂或增稠剂。
12.如权利要求11所述的口腔护理组合物，其特征在于，所述感官增强剂包括一种或多种选自下组的成分润湿剂、甜味剂、芳香剂、表面活性剂、着色剂或泡腾剂。
13.一种快速崩解口腔护理片，所述片剂包含约10-80重量％二氧化硅；约1-15重量％超崩解剂；约20-80重量％糖醇；和约0.1-5重量％表面活性剂；其中，所述快速崩解口腔护理片的脆碎度小于约2％，当浸入水中时，所述片剂的崩解时间小于约60秒。
14.如权利要求13所述的快速崩解口腔护理片，其还包含芳香剂。
全文摘要
提供了一种快速崩解口腔护理片。该片剂包含二氧化硅；超崩解剂；和糖醇。当浸入水中时，片剂的脆碎度小于约2％，崩解时间小于约60秒。
文档编号A61K9/46GK1950056SQ200580013862
公开日2007年4月18日 申请日期2005年1月28日 优先权日2004年4月30日
发明者M·C·威瑟曼, D·K·梅拉, J·M·科尔尼厄斯 申请人:J.M.休伯有限公司
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