用于制备生物相容性表面的组合物和方法
专利名称：用于制备生物相容性表面的组合物和方法
技术领域：
本发明涉及生物相容性表面的制备方法。更具体的说，本发明涉及通过将包含生物相容性药剂的组合物处置在医疗物品表面上，来制备生物相容的表面。此外，本发明涉及包含生物相容性药剂的组合物和结合了该生物相容性药剂的涂料化合物。
背景技术：
近来，药物洗出性支架(DES)在经皮冠状介入中的应用受到了非常关注。DES是将生物活性剂提供或释放到其环境(例如腔壁或冠状动脉)中的医疗装置。一般来说，生物活性剂可以通过表面修饰与医疗装置的表面结合、包埋在聚合物材料(衬底-类型)内并且从其中释放、或被载体包围并且通过其释放(贮库-类型)。在这类应用中的聚合物材料应最佳地作为生物惰性屏障起作用并且在体内不会诱导额外的炎症。然而，聚合物的分子量、孔隙率、暴露在医疗装置上的涂层的较大百分比和聚合物涂层的厚度可能引起对医疗装置的不良反应。
改善的与血液的生物相容性是临床应用中接触血液的各种医疗装置所需的特征。用于制备医疗装置的材料并非固有地与血液及其成分相容，并且血液对异物的反应可以具有侵害性，导致表面诱导的血栓(血块)形成。这种异物反应可依次损害装置的功能或使其失效，并且最重要的是威胁患者健康。通常需要改变医疗装置例如DES的表面，以提供生物相容性表面，以便将这类不良异物反应减少到最低限度或避免它们。
本文所用的医疗装置的表面的特征在于″生物相容性″，如果它接触活生物体的生物流体和/或组织时，能够对活生物体发挥或存在纯粹有益的作用。长期的生物相容性是减少宿主生物体紊乱的目的所需的。一种改善医疗装置表面生物相容性的手段在于使各种生物分子，诸如抗血栓形成药、抗再狭窄药、细胞粘附蛋白、生长因子等与装置表面结合。例如，抗血栓形成药可以减少作为凝固级联的组成部分的物质产生，抗再狭窄药可以减少在装置周围侵略性疤痕组织生长的产生，而细胞粘附蛋白可以促使装置周围的内皮细胞层生长。
生物相容性医疗装置表面可以提供多种有益性。例如，这类表面可以增加患者的安全性，改善装置的性能，减少血液成分粘着，抑制凝血，保持装置表面不含细胞碎片和/或延长装置的使用寿命。
已用于改进医疗装置表面的生物相容性的一种生物分子为肝素。肝素是临床作为治疗内在凝固障碍和预防手术和干预操作过程中血块形成的静脉内抗凝药使用数十年的药物。肝素分子是具有使其具有特殊生物活性的独特化学结构的多糖类。当将肝素固定在医疗装置材料表面上时，它接触血液时可以几种方式改善材料的性能1)它可以提供抑制对血纤蛋白(其将血栓结在一起)形成关键的几种酶的局部催化活性；2)它可以减少血液蛋白的吸收，这些蛋白中的许多对装置表面产生不需要的反应；和3)它可以减少为血栓主要成分的血小板的粘着和活化。
除肝素外，其它可以被提供在医疗装置上以改善生物相容性的生物分子包括胞外基质(ECM)蛋白或来源于这些蛋白的ECM肽类。使用合适的蛋白质或肽类修饰的表面与原始装置表面相比，较少可能被公认为异物并且可以促进具体所需细胞类型的粘着和过度生长。
然而，制备生物相容性表面可能是具有挑战性的。这在尝试提供与还具有其它特性的装置，诸如DES的生物相容性时尤其如此。用于形成这些涂层的材料可能并非内在地彼此相容，由此使得难以形成既生物相容具有释药特性的涂层。
此外，用于形成涂层的处理在某些情况中可能破坏生物活性剂并且由此降低涂敷的制品的总体有效性。这在将照射用于形成涂层的全部或部分时可能就是如此。照射源可以用于活化涂层组合物的成分以便形成涂层，但也可能缺乏特异性并且因此导致存在于涂层中的生物活性剂降解。
另一个问题涉及生物活性剂的释放，因为某些物质在接触组织时即刻释放生物活性剂；由此生物活性剂无法以足以提供有益作用的时间存在。
发明概述本发明涉及给医疗装置提供生物相容性表面的方法和系统。按照本发明，生物相容性药剂与聚合物材料偶联，以提供医疗物品的生物相容性表面。
本发明在一个方面中提供了使生物相容性药剂与医疗物品表面偶联的方法，该方法包括下列步骤(a)在医疗物品表面上提供聚合物材料，该聚合物材料包括一种或多种生物活性剂；和(b)在足以使生物相容性药剂与聚合物材料偶联的条件下将生物相容性药剂提供给聚合物材，其中通过活化聚合物材料、生物相容性药剂或聚合物材料和生物相容性药剂提供的光敏基团，完成生物相容性药剂与聚合物材料偶联。
可选地，可以在将生物相容性药剂应用到聚合物材料前将生物相容性药剂与第二种聚合物材料预混合。第二种聚合物材料与提供在医疗物品表面上的聚合物材料可以相同或不同。即可以在涂布在表面上前将生物相容性药剂与聚合物材料预混合并且与之偶联。
在某些实施方案中，生物相容性药剂包括一个或多个光敏基团，并且通过活化生物相容性药剂的一个或多个光敏基实现生物相容性药剂与聚合物材料的偶联。即，例如在表面上涂布前，将带有光敏基团的生物相容性药剂与聚合物材料预混合并且通过光敏基团偶联。
在本发明的其它方面中，聚合物材料包括一个或多个光敏基团，并且通过活化聚合物材料的一个或多个光敏基实现生物相容性药剂与聚合物材料的偶联。即，例如在涂布前，将带有光敏基团的聚合物材料与生物相容性药剂预混合并且通过光敏基团偶联。
包括聚合物材料、生物相容性药剂和光敏基团的组合物可以以许多不同方式用于涂敷。在某些方面中，将该组合物处置在含有生物活性剂的涂层上。在其它方面中，将生物活性剂混入组合物并且处置在装置表面上。在其它方面中，可以将组合物处置在制品上以形成不包含生物活性剂的涂层。在这些方面的任一方面中，可以预处理组合物以活化光敏基团而使生物相容性药剂与聚合物材料偶联，此后处置该组合物。
本发明在一个方面中提供了一种提供与医疗物品表面生物相容的涂层的方法。该方法包括下列步骤(a)提供涂层组合物包含(i)聚合物材料；(ii)生物相容性药剂；和(iii)光敏部分，其中光敏部分独立地悬吊在(i)上、悬吊在(ii)上或其组合；(b)将涂层组合物处置在医疗物品的表面上；和(c)处理涂层组合物以活化光敏部分。可以活化光敏部分以使聚合物材料与生物相容性药剂偶联。在某些方面中，优选光敏部分悬吊在生物相容性药剂上。
在发明的许多方面中，处理涂层组合物以活化光敏部分的步骤在将涂层组合物处置在医疗物品表面上的步骤之前进行。在其它方面中，可以在处置步骤之后或其过程中活化光敏部分。在其它方面中，可以在该方法的过程中将光敏部分的活化进行一次以上。例如，可以在处置步骤前和将组合物涂敷在表面上后，使用UV照射处理涂层组合物。如果将处理步骤进行一次以上，那么优选在处理组合物后具有存在于涂层组合物中能够被活化的光敏部分。
生物相容性涂层组合物中的聚合物材料优选包括具有良好粘合特性的聚合物(例如为″粘性″的聚合物)。在某些实施方案中，使本文称作″粘附聚合物″的这类聚合物在不提供实质的额外处理以使聚合物粘附的情况下，可以被处置并且粘附在表面上。具有粘附特性的许多聚合物为本领域中公知的。这类具有粘附特性的聚合物可以为合成或天然的。合适的聚合物和共聚物包括丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、乙二醇、乙烯基吡咯烷酮和葡萄糖单体单元。
在某些方面中，粘附聚合物优选包括聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)和聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)，其中本领域技术人员理解″(甲基)″包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸形式的这类分子(分别相当于丙烯酸酯类和/或甲基丙烯酸酯类)。
在其它方面中，聚合物材料为生物可降解的。合适的生物可降解聚合物包括例如聚乳酸和聚乙醇酸。
在某些方面中，生物相容性涂层组合物中的聚合物材料能够结合和可控地释放或提供生物活性剂。能够结合和可控地释放生物活性剂的特性可以由一种或多种聚合物提供，或可以由聚合物的混合物提供。例如，可以使用粘附聚合物和不同于粘附聚合物的聚合物的混合物。例如，在某些优选的方面中，涂层组合物具有聚合物的混合物，包1括聚(丁基)甲基丙烯酸酯和聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)。
在其它方面中，涂层组合物中的聚合物材料包括诸如ParyleneTM和乙烯乙烯基醇这类聚合物。
在某些方面中，生物相容性药剂给医疗物品提供了血相容性(血液相容性)表面。例如，具有血相容性涂层的医疗物品可以减少可能与放置接触血液成分的异物相关的作用，诸如形成血栓或栓子(释放并且移动至下游的血块)。
生物相容性药剂可以为大分子，诸如包括氨基酸或糖单体单元的聚合物；或为非聚合的小分子，例如，合成制备或天然来源的小分子。
在某些方面中，生物相容性药剂为聚合物，例如，具有生物相容性特性的亲水性聚合物(本文称作″亲水性生物相容性聚合物″)。优选亲水性聚合物具有血相容性特性，即它通过将可能损害装置功能的事件，诸如接近涂敷表面形成血栓，减少到最低限度来提高与血液成分的相容性。
亲水性生物相容性聚合物可以为天然聚合物或可以来源于天然聚合物。亲水性生物相容性聚合物还可以包括带电荷的基团，诸如磺酸盐基团。在某些方面中，亲水性聚合物为多糖。本发明特别有用的多糖类可以选自粘多糖类，诸如肝素、透明质酸、软骨素、角质素和皮肤素。在优选的实施方案中，生物相容性聚合物为肝素。在某些优选的实施方案中，生物相容性聚合物选自肝素、肝素衍生物、肝素钠和低分子量肝素。本文所用的″肝素″指的是包括所有形式的肝素，包含肝素的衍生物和不同分子量的制品。
已经发现按照本文所述的本发明方法可以形成具有极佳肝素活性的生物活性剂释放性涂层。在测定肝素活性的过程中，可以进行试验并且与使用肝素标准品进行的试验结果进行比较。
因此，在某些方面中，本发明提供了具有10mU/cm2或10mU/cm2以上肝素活性的生物活性剂释放性涂层的医疗物品。还制备了具有15mU/cm2或15mU/cm2以上，20mU/cm2或20mU/cm2以上，25mU/cm2或25mU/cm2以上，30mU/cm2或30mU/cm2以上，35mU/cm2或35mU/cm2以上，40mU/cm2或40mU/cm2以上，45mU/cm2或45mU/cm2以上和50mU/cm2或50mU/cm2以上肝素活性的生物活性剂释放性涂层。还可以在涂层中没有生物活性剂存在的情况下，形成具有这些活性的生物相容性涂层。
在一个方面中，存在于涂层组合物中的光敏部分悬吊在生物相容性药剂上。带有悬吊在光敏部分的生物相容性药剂的一个实例为如本文所述光-肝素。如本文所述，另一个实例为光胶原蛋白。悬吊的光敏部分为可活化的，即它可以被活化成可以从靶部分中提取氢并且由此在例如生物相容性药剂与靶部分之间形成共价键的基团种类。例如，光敏基团可以被活化以使生物相容性药剂与聚合物材料偶联。
本发明还提供了通过处理包括粘附聚合物和生物相容性药剂的涂层组合物形成的涂料化合物，其中粘附聚合物和生物相容性药剂通过光敏部分偶联。在一个具体方面中，本发明提供了聚(丁基)甲基丙烯酸酯-肝素和/或聚(丁基)甲基丙烯酸酯-胶原蛋白加合物，其中聚(丁基)甲基丙烯酸酯通过光敏部分与肝素或胶原蛋白偶联。
在另一个方面中，可以使用包括光敏基团和另一种潜在反应基团，诸如热反应基团的双官能试剂使聚合物材料与生物相容性药剂偶联。在该方面中，潜在反应基团与生物相容性药剂的部分反应并且光敏基团与聚合物材料反应。合适的热反应基团包括NOS基团(N-氧基琥珀酰亚胺)。典型的偶联方法包括使双官能试剂的NOS基团与肝素的胺基反应并且使光敏基团活化以便与聚合物材料，诸如聚(丁基(甲基)丙烯酸酯)结合。
在本发明的另一个方面中，将混溶性促进剂加入到生物相容性涂层组合物中。混溶性促进剂可以用于改进涂层组合物中聚合物材料和生物相容性药剂的均匀性并且改善总的涂层组合物。本发明的混溶性促进剂可以用于改进生物相容性药剂与聚合物，例如粘附聚合物的偶联。
混溶性促进剂可以为可以改善粘附聚合物与生物相容性药剂的相容性的化合物。例如，在某些方面中，粘附聚合物为疏水性的，而生物相容性药剂为亲水性的。在某些情况中，例如，可以将两性试剂用作混溶性促进剂。
混溶性促进剂可以选自由聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、PEG磺酸酯类、脂肪季胺类、脂肪磺酸酯类、脂肪酸类、葡聚糖、糊精和环糊精组成的组。混溶性促进剂还可以包括悬吊的链光敏基团。
因此，本发明在另一个方面中提供了另一种提供医疗物品生物相容性表面的方法。该方法包括下列步骤(a)提供涂层组合物，它包含(i)粘附聚合物；(ii)混溶性促进剂；(iii)生物相容性药剂；和(iv)光敏部分，且其中光敏部分独立地悬吊在(i)、悬吊在(ii)、悬吊在(iii)上或其组合；b)使涂层组合物处置在医疗物品表面上；和(c)处理涂层组合物以活化光敏基团。
在某些方面中，生物相容性层包括至少三种成分和光敏基团。在某些方面中，生物相容性层包括至少三种聚合物。三种聚合物之一可以为疏水性聚合物(诸如聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)，另一种为生物相容性聚合物(诸如肝素)，而另一种为聚(乙烯吡咯烷酮)聚合物。在生物相容性涂层中，光敏基团在涂层组合物沉积在制品上之前、涂层组合物沉积在制品上之后或涂层组合物沉积在制品上之前和之后被活化。
在优选的方面中，生物相容性涂层由如下成分组成(i)疏水性聚合物，优选为pBMA等聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)，在层中的存在量按重量计在75％-90％的范围；(ii)亲水性生物相容性聚合物，诸如肝素，在层中的存在量按重量计在5％-15％的范围；和(iii)PVP聚合物，在层中的存在量按重量计在5％-15％的范围。
在某些实施方案中，光敏部分悬吊在生物相容性药剂上。在活化光敏基团后，生物相容性药剂可以与另一种成分，例如聚合物材料偶联。例如，可以在将组合物处置在医疗物品上之前在一步中进行偶联，或例如，在处置步骤之前和之后(和/或在其过程中)用多步进行。
在其它实施方案中，光敏部分独立于生物相容性药剂和聚合物材料。例如，光敏部分为带有至少一个能够在活化时使生物相容性药剂与聚合物材料偶联的光敏基团的分子。一个实例为包括两个或更多个光敏基团的交联剂。
在某些情况中，给医疗物品表面提供生物相容性涂层的方法包括提供具有生物活性剂-释放性层的医疗物品的步骤。尽管在某些情况中，可以获得具有生物活性剂-释放性层的医疗物品，但是在其它情况中，该方法可以包括在医疗物品表面上形成生物活性剂-释放性层的步骤。
一旦涂层在医疗物品上形成并且被植入患者体内，生物活性剂就可以从该涂层中释放或被其提供。在某些实施方案中，涂层组合物可以包括一种以上生物活性剂，其中各生物活性剂可以根据本发明所需治疗应用而独立地选择。
因此，本发明还提供了具有生物相容性的、生物活性剂释放性涂层的医疗物品，该涂层包含生物活性剂-释放性层和生物相容性层。术语″生物活性剂-释放性层″指的是由包括计划从涂层中释放的生物活性剂的涂层组合物制备的涂层。应理解当形成涂层时和/或在形成涂层后，生物活性剂可以存在于生物活性剂-释放性层以外的层中。生物活性剂-释放性层在生物相容性层(即包含生物相容性药剂的涂层)与制品表面之间形成。生物活性剂-释放性层还可以包括聚合物材料，诸如疏水性聚合物。正如所示的，可以照射包含生物相容性药剂、聚合物材料和光敏基团的组合物，此后将该组合物处置在生物活性剂释放性层上。
当将医疗物品放入体内，诸如通过植入或递送至体内靶区放入体内时，涂敷的医疗物品可以起以局限和受控的方式从制品表面释放生物活性剂的作用。为了以局限和受控方式释放，最初存在于生物活性剂-释放性层中的生物活性剂可以通过生物相容性层，此后生物活性剂以局限性方式释放。可选地，生物活性剂可以通过涂敷制品中可以存在于涂层中的含生物活性剂的层与最外层(即接触生理环境的层)之间的任意其它涂层。然后当生物活性剂达到涂层与身体组织或流体界面时，它成为局部治疗上有效。
因此，在本发明的某些方面中，制备具有具有肝素活性的生物活性剂释放性涂层的医疗物品的方法包括下列步骤提供具有包含生物活性剂的第一涂层的医疗物品；照射包含肝素、光敏基团和聚合物材料的组合物以活化光敏基团；且然后在照射步骤后，将经照射的组合物处置在第一涂层上。
在某些方面中，生物活性剂-释放性层可以包括选自由聚(甲基)丙烯酸酯类组成的组的疏水性聚合物。在优选的方面中，生物活性剂-释放性层包括带有短链烷基的聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)，诸如那些C2-C5范围的烷基，包括丙基(C3)，且最优选丁基(C4)。最优选生物活性剂-释放性层包括聚(丁基(甲基)丙烯酸酯)(pBMA)。
在另一个方面中，生物活性剂-释放性层包括为疏水性的第一种聚合物和不同于第一种聚合物的第二种聚合物。第二种聚合物可以为改善或改变生物活性剂-释放性层的一种或多种特性的聚合物。例如，第二种聚合物可以改善第一层的柔韧性或可以改变生物活性剂从生物活性剂-释放性层中释放的特性。第二种聚合物可以包括带有乙烯和乙烯基乙酸酯单体单元的聚合物并且优选乙烯与乙烯基乙酸酯共聚物(聚(乙烯-共-乙烯基乙酸酯)；pEVA)。在某些优选的实施方案中，生物活性剂-释放性层包括pBMA和pEVA聚合物的掺合物。
本发明还关注具有不包含生物活性剂-释放性层的生物相容性涂层的医疗物品。因为本文所述本发明生物相容性涂层组合物具有突出的效用，所以可以形成药物释放并非所需特征的涂层，不过，生物相容性是所需的特征。因此，在某些方面中，本发明提供了具有生物相容性涂层和任选不包含生物活性剂的其它层的医疗物品。
按照本发明，使用涂层组合物涂敷医疗物品的至少部分表面。在某些实施方案中，可以使用涂层组合物涂敷医疗物品的整个表面。可以根据诸如所应用的医疗装置、装置的应用、与聚合物材料一起使用的生物活性剂等这类因素，确定供给了聚合物材料的表面积的量。
可以使用任意公知的涂布技术使本文所述涂层组合物沉积在医疗物品上。在某些优选的方面中，通过喷涂涂布涂层组合物。在其它方面中，通过在涂层组合物中浸渍涂敷医疗物品，使涂层组合物沉积在医疗物品上。可以在使涂层沉积在医疗物品上之前、之后或之前和之后处理涂层组合物。
在其它方面中，本发明提供了具有涂层(″涂敷的组合物″)的医疗物品，该涂层包含聚合物材料、生物相容性药剂和光敏和/或光反应部分。在优选的方面中，以单一涂布涂层材料的方式使涂层组合物的成分沉积在表面上。光敏部分可以使生物相容性药剂至少与聚合物材料偶联。涂层包含存在聚合物材料和生物相容性药剂的层，即涂层包含材料层，其中生物相容性药剂分散在聚合物材料中和/或生物相容性药剂通过光敏部分与聚合物材料偶联。有利的情况是，在涂层组合物处置在医疗物品表面上后，生物相容性药剂以提供极佳生物相容性表面特性这类方式排列在涂敷的组合物内。
本发明一般涉及给医疗物品提供生物相容性涂层的方法和系统。在某些方面中，本发明涉及在医疗物品上形成生物相容性涂层，该医疗物品具有包括并且释放生物活性剂的另一涂层。按照本发明，生物相容性层与生物活性剂-释放性层形成具有极佳生物相容性和生物活性剂-释放特性的涂层。
按照本发明，可以使用包括聚合物成分和光敏部分的改进涂层组合物形成生物相容性涂层。本文所述某些组合物包含肝素并且可以用于形成具有肝素活性的涂层。例如，方法和组合物用于给具有形成的生物活性剂-释放性涂层的医疗物品提供具有肝素活性的生物相容性涂层。
生物相容性层以许多方式改善了医疗物品的功能。例如，生物相容性层可以实质上减少凝固成分在制品表面上的蓄积。这种减少指的是生物活性剂的释放将不会因如凝固成分导致的装置表面上任意种类的封闭而被损害。此外，生物相容性涂层还可以改善装置的机械功能，因为这些相似的成分将不会蓄积在装置上并且损害其机械功能。按照这种方式，涂层具有极佳的抗粘附特性。认为这些抗粘附特性至少部分是由生物相容性层中的聚合物材料的组合提供的(例如，亲水性生物相容性聚合物和PVP聚合物)。
本发明的组合物和方法可以为制备生物相容性的、生物活性剂释放性医疗物品提供一种或多种明显的优点。尽管从数字或前景的观点来看，制备具有药物释放和生物相容性特性的医疗物品表面可能是一种挑战，但是本发明提供了一种制备这些类型的涂敷表面而不会损害各成分提供的特性并且对体内应用而言可能是重要的方式。现在将讨论可以使用本发明组合物和方法观察到的说明性优点。应理解它们中的任意一种或多种可以通过本发明证实。
一个优点涉及有效率地和成本有效地给医疗物品提供具有生物相容性的涂层的能力，该医疗物品还具有生物活性剂释放性涂层。在某些方面中，这一优点可以根据以最少数量的步骤在医疗物品表面上形成释放生物活性剂的、生物相容性涂层的能力而观察到。在某些情况中，并且是在其最简单的形式中，可以通过将生物相容性涂层组合物涂布在具有一个或多个预先形成的包含生物活性剂的涂层的医疗物品上形成涂层。在其它情况中，可以一种包括两步的方法形成涂层，即通过处置包含生物活性剂的第一种组合物且随后处置包括生物相容性聚合物的第二种组合物形成涂层。本文所述方法大大地减少了制造具有生物相容性和生物活性剂释放特性的医疗物品的生产时间。这依次可以导致制备这些医疗物品的成本得到大量节约，因为一般可能尝试制造这些涂敷的医疗物品的许多试剂和步骤并不一定必需需要。
本发明的另一个优点在于可以在不明显损害涂层的生物活性剂释放特性的情况下，在生物活性剂-释放性层表面上形成生物相容性涂层。例如，可以在不明显改变涂层的药物释放特性的情况下，在具有药物释放层的医疗物品上形成具有肝素活性的涂层。此外，按照本发明，存在生物活性剂-释放性层不会损害具有生物相容性特性，诸如肝素活性的涂层形成或特性。可以观察到这类结果，因为本发明克服了为提供具有一种以上特性的涂层而给表面提供多层涂敷材料时可能遇到的典型问题。因此，在这方面，本文所述本发明涂层在生物相容性(例如肝素活性)和生物活性剂释放方面的特性特别令人意外，因为无法预计可以将生物相容性和药物释放特性维持在通过制备这些不是在组合中的涂层实现的水平上。换句话说，尽管预计涂层的组合可能使每层的活性降低，但是实际上，基于对本文所述本发明涂层测试生物活性和药物释放时看到的结果，这种预测不会被实现。
本发明优选实施方案的另一个优点在于它可以提供制备包括聚合物材料的生物相容性涂层组合物的方法，所述聚合物材料一般难以合并和/或不形成具有合适的活性或物理特性的涂层。因此，本发明还提供了在包括这些类型的聚合物材料的组合的医疗物品表面上形成涂层的方法。本发明克服了特别在制备包括亲水性生物相容性聚合物和疏水性聚合物材料的涂层组合物时的问题。本发明不仅克服了制备这些涂层组合物遇到的挑战，而且克服了与在制品表面上形成涂层相关的挑战，其中聚合物成分充分分散(或混合)在涂层中并且具有因存在亲水性生物相容性聚合物和疏水性聚合物材料而反映出的特性。
从表现出生物相容性生物活性剂释放性涂层具有极佳耐久性的结果看出了本发明优选实施方案的另一个优点。测试结果表明该涂层具有耐久性并且在制品经历物理应激后保持良好的生物相容性特性。否则，这类物理应激可以导致劣质的(不可接受的)涂层从装置表面开裂或分层，由此例如通过降低生物相容性活性损害涂层的功能。在涉及使用制品，包括将制品插入体内的过程中可能在一个或多个点上遇到物理应激。
在将涂敷制品放入模拟将涂敷制品放入体内时遇到的生化应激的生化环境中后，还观察到了极佳的生物相容性特性。一般需要形成不会降解并且不会被体液，诸如血液污染的涂层。而理想的是涂层显示出存在的与装置功能结合的延长的生物相容性活性。对本文所述本发明涂层的分析结果证示涂敷的制品甚至在将该涂敷制品放入模仿生理环境延长时间期限的条件中后也不会失去生物相容性特性。
本发明的另一个优点在于在使生物相容性涂层组合物处置在具有生物活性剂涂层的制品上前，预处理与生物相容性涂层结合的成分的能力。″预处理″指的是施加活化存在于生物相容性涂层组合物中的光敏基团的能源，诸如光化辐射(例如UV照射)。将活化这些光敏基团作为形成生物相容性层过程中的步骤，并且这些光敏基团一般用于偶联存在于该组合物中的聚合物试剂。尽管可以在将组合物涂敷在制品上之前或之后实施将能源施加在生物相容性组合物上的步骤，但是在许多例子中，需要在处置组合物前实施该步骤。例如，预处理的明显有益性在于可以避免照射具有生物活性涂层的制品，该涂层包含敏感性的并且例如在接触这种照射时可以变活性(例如通过降解)的生物活性剂。有利的是，在具有含生物活性剂的层的制品上预处理和处理的生物相容性涂层组合物能够形成具有极佳生物相容性特性的层并且还可以提供表现出极佳生物活性剂释放特性的全面涂层。因此，这种预处理方法保护了生物活性剂的质量。
现在将更具体地描述本发明。
详细描述本文所述本发明实施方案并未穷尽本发明或将其限定到下文详细描述中披露的精确形式。而是，选择和描述这些实施方案是为了本领域技术人员能够理解和领会本发明的原理和实施。
本文所述本发明实施方案并未穷尽本发明或将其限定到下文详细描述中披露的精确形式。而是，选择和描述这些实施方案是为了本领域技术人员能够理解和领会本发明的原理和实施。
本发明涉及制备医疗物品上的生物相容性表面的方法。该生物相容性表面由此增强医疗物品在与活生物体的生物流体和/或组织接触时发挥或存在对活生物体的纯粹有益作用的能力。在优选的实施方案中，生物相容性表面可以提供一种或多种优点，诸如患者安全性的增加、装置性能的改善、不需要的血液成分粘附的减少、血液凝固的抑制、维持装置表面不含细胞碎片和/或延长装置的使用寿命。
本文所述方法特别适合于制备医疗物品上的生物相容性表面。在一个实施方案中，可以通过将包括聚合物材料、生物相容性药剂和光敏部分的涂层组合物处置在衬底上，制备生物相容性表面。在优选的实施方案中，光敏部分悬吊在生物相容性药剂上。在另一个实施方案中，可以通过处置包括聚合物材料、生物相容性药剂、混溶性促进剂和光敏部分的涂层组合物制备生物相容性表面。聚合物材料优选包括能够粘附表面的粘附聚合物。
生物活性剂也可以包括在涂层组合物中。在位于医疗物品表面上的涂层中存在一种或多种生物活性剂可以使装置表面对使用光照射敏感，因为某些波长可以使生物活性剂失活。
在某些方面中，本发明提供了在医疗物品表面上形成的多成分涂层，它具有如下特性，包括为(i)生物活性剂释放性；和(ii)生物相容性。一般来说，涂层包含至少两个涂层(i)一层为包括含有生物活性剂的聚合物材料的生物活性剂-释放性层；且(ii)另一层为包括两种或更多种聚合物材料(其中之一为生物相容性聚合物)和光敏基团的生物相容性层。在生物相容性层与制品表面之间形成生物活性剂-释放性层。该涂层可以由这两层组成或可以任选地包含其它层。
在形成生物相容性涂层的过程中，照射包含生物相容性聚合物和光敏基团的涂层组合物。可以在将涂层组合物处置在表面上之前或之后或在之前和之后照射涂层组合物以活化光敏基团。照射的精确方法可以取决于与制品表面上的涂层结合的光敏基团的类型和/或量。
在某些实施方案中，光敏部分悬吊在生物相容性聚合物上。例如，至少一个光敏基团与生物相容性聚合物共价结合。在活化光敏基团后，生物相容性聚合物可以与另一种成分，例如聚合物材料偶联。可以在一个步骤中，例如将组合物处置在医疗物品上之前，或在多个步骤中，例如在处置步骤之前和之后(和/或其过程中)进行偶联。在某些实施方案中，将滤光片用于与可以包括活化一个或多个光敏基团的步骤处理结合。在涂层组合物中包含生物活性剂的实施方案中，通过提供具有在一定范围内选择的波长的光以活化光敏基团并且将聚合物材料中的生物活性剂的失活减少到最低限度，来活化一个或多个光敏基团。
本文所述方法还特别适合于制备在医疗物品上的生物相容性、生物活性剂释放性涂层。在某些优选的方面中，将生物相容性涂层组合物处置在具有生物活性剂-释放性层的医疗物品上。生物活性剂释放性层可以包含生物活性剂和疏水性聚合物，例如聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)，诸如pBMA。
本发明还涉及给可植入医疗物品提供生物相容性表面的方法。例如，可植入医疗物品可以为具有适合于导入患者的结构的支架或合成移植物。在某些实施方案中，给装置涂敷涂层组合物，该组合物包含聚合物材料和将药物或药物物质递送至与植入部位相邻的组织的一种或多种生物活性剂。在某些情况中，涉及在表面上具有含药物的聚合物基质并且具有生物相容性表面的支架(也称作药物流出支架或″DES″)。因为设计这些装置是为了保留在体内一段延长的时间，由此增加对装置的不良身体反应的风险，所以已经选择将本发明的方法和组合物与DES结合。此外，就降低这种风险，同时提供优良的装置而言，本发明的优点可被清楚呈现。然而，可以理解可将披露的方法应用于结合生物相容性药剂是理想的任意医疗物品，并且并不限于本文所述特定医疗物品。
在某些实施方案中，本发明提供了给医疗物品提供生物相容性表面的方法，所述医疗装置携带可以具有与之结合的生物活性剂的聚合物材料。本发明可以结合具有各种生物材料表面的医疗装置使用。优选的生物材料包括那些由合成聚合物形成的生物材料，包括通过加成或缩合聚合化得到的寡聚物、均聚物和共聚物。合适的加成聚合物的实例包括，但不限于丙烯酸类，诸如那些由丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酰胺和丙烯酰胺聚合的物质；乙烯基类，诸如乙烯、丙烯、乙烯基氯、乙烯基乙酸酯、乙烯基吡咯烷酮和二氟亚乙烯。缩合聚合物的实例包括，但不限于尼龙类，诸如聚己内酰胺、聚月桂基内酰胺、聚六亚甲基己二酰二胺和聚六亚甲基十二烷二酰胺；且还有聚氨基甲酸酯类、聚碳酸酯类、聚酰胺类、聚砜类、聚(对苯二甲酸乙二酯)、聚乳酸、聚乙醇酸、聚二甲基硅氧烷类和聚醚酮。
某些天然材料也为合适的生物材料，包括人组织，诸如骨、软骨、皮肤和牙齿；以及其它有机材料例如木材、纤维素、压缩碳和橡胶。其它合适的生物材料包括金属和陶瓷。金属包括，但不限于钛、镍钛记忆合金、不锈钢、钽和钴铬。第二类金属包括贵金属，诸如金、银、铜和铂uridium。金属合金也适合于生物材料。陶瓷包括，但不限于氮化硅、碳化硅、氧化锆和氧化铝以及玻璃、二氧化硅和蓝宝石。
陶瓷和金属的组合为另一类生物材料。另一类生物材料属性上为纤维和多孔的。如果需要，可以预处理这类生物材料的表面(例如使用含有ParyleneTM的涂层组合物)以改变生物材料的表面特性。
生物材料可以用于制造各种可植入装置。医疗装置可以为暂时或持久导入哺乳动物以便预防或治疗医学疾病的任意装置。这些装置包括皮下、经皮或手术导入以安置在器官、组织或器官腔内，诸如动脉、静脉、心室或心房内的任意装置。
本发明的组合物可以用于涂敷多种可植入装置的表面，例如递药的血管支架；其它血管装置(例如移植物、导管、瓣膜、人造心脏、心脏辅助装置)；可植入除颤器；血液充氧器装置；手术装置；组织相关材料；膜；细胞培养装置；色谱法支持材料；生物传感器；用于脑积水的分流器；伤口处理装置；内窥镜装置；感染控制装置；矫形外科装置；牙科装置、泌尿科装置；结肠造瘘袋连接装置；眼科装置；青光眼引流分流器；合成假体；眼内透镜；呼吸、外周心血管、脊柱、神经、牙、耳/鼻/喉装置(例如耳引流管)；肾脏装置；和透析装置(例如管、膜、移植物)。
有用的装置的实例包括自展式支架(例如由镍钛记忆合金制成)、气囊膨胀式支架(例如由不锈钢制备)、可降解的冠状支架、不可降解的冠状支架、外周冠状支架、导尿管(例如表面涂敷了抗微生物剂)、阴茎植入物、括约肌装置、尿道装置、膀胱装置、肾脏装置、血管植入物和移植物、静脉内导管(例如用抗凝药处理)、小直径移植物、人工肺导管、电生理导管、吻合装置、脊椎盘、骨针、缝合锚、止血屏障、夹钳、手术U形钉/缝合线/螺钉/板/夹、房间隔缺损闭合物、用于心律管理的电-刺激疗法导联(例如起搏器导联)、葡萄糖传感器(长期和短期)、血压和支架移植物导管、血液充氧器管、血液充氧器膜、血袋、节育控制器、乳房植入物)；良性前列腺增生和前列腺癌植入物、骨修复/强化装置、乳房植入物、软骨修复装置、矫形外科关节植入物、矫形外科骨折修复物、组织粘合剂、组织封闭剂、组织支架、CSF分流器、牙科植入物、牙折修复装置、植入的药物输液管、玻璃体内递药装置、神经再生导管、肿瘤植入物、电刺激疗法导联、疼痛物理植入物、脊柱/矫形外科修复装置、创伤敷料、防栓子过滤器、腹主动脉瘤移植物、心脏瓣膜(例如机械、聚合物、组织、经皮、碳、缝制套囊)、瓣膜成形装置、二尖瓣修复装置、血管介入装置、左心室辅助装置、神经动脉瘤治疗线圈、神经导管、左心耳过滤器、中央静脉通路导管、血液透析装置、导管套囊、吻合闭合物、血管通路导管、心脏传感器、子宫出血补片、泌尿科导管/支架/植入物、体外诊断器、动脉瘤排除装置、神经贴、腔静脉过滤器、泌尿扩张器(dialators)、内窥镜手术组织拔出器、粥样斑块切除导管、凝块拔出导管、PTA导管、PTCA导管、通条(血管和非血管)、冠状导线、药物输注导管、食管支架、循环支持系统、血管造影导管、过渡鞘和扩张器、冠状和外周导线、血液透析导管、神经血管球形导管、鼓膜穿刺排气管、大脑-脊髓液分流器、除纤颤器导联、经皮闭合装置、引流管、胸腔抽吸引流管、电生理导管、中风治疗导管、脓肿引流管、胆汁引流产品、透析导管、中央静脉通道导管和母体喂养导管。
本文所述方法和组合物特别适用于那些将接触含水系统，诸如体液的装置。可以用适合于以延长和受控方式释放生物活性剂的涂层组合物涂敷这类装置，一般从装置表面与其含水环境之间的最初接触开始。重要的是注意生物活性剂组合的局部递送可以用于治疗广泛种类的使用任意数量的医疗装置的疾病，或用于提高装置的功能和/或寿命。基本上，可以某些方式用一种或多种通过使用单一应用的装置或生物活性剂促进治疗的生物活性剂，涂敷任意类型的医疗装置。
按照本发明，生物相容性药剂用于给医疗装置提供生物相容性表面。理想的是被赋予生物相容性的固体表面具有至少开始不溶于生理流体中的合成或天然材料。该表面可以为计划与活生物体组织和/或流体接触时起作用的装置的一个或多个表面。
本发明的涂层组合物包含处置或提供在医疗物品表面上的聚合物材料。聚合物可以为生物稳定性或生物可降解的、有机或无机、以及合成或天然存在的物质。聚合物材料可以选自多种聚合物材料。优选聚合物材料具有粘附特性，即它可以沉积和粘附在表面上。
在某些方面中，涂层组合物可以被处置在具有预处理以便有利于涂层组合物粘附在医疗物品上的表面的医疗物品上。
本文所用的″聚合物材料″指的是均聚物、共聚物及其组合和混合物。
按照本发明，聚合物材料可以用于包含生物相容性药剂的生物相容性涂层组合物或涂层中、含有生物活性剂的层或用于形成该层的组合物中，或另一涂层或组合物中，或其组合中。
在某些实施方案中，涂层组合物包括聚合物材料，选择该聚合物材料以掺入所需量的生物活性剂，并且保留生物活性剂，使得它足以被提供给周围生理环境，或释放生物活性剂以便提供所需的流出特性。
可以使用任意合适的生物稳定性或生物可降解的聚合物材料。
生物稳定性聚合物材料包括，但不限于聚氨基甲酸酯类、聚乙烯类、聚对苯二甲酸乙二酯类、乙烯乙烯基乙酸酯类、硅氧烷类和聚环氧乙烷的聚合物。还可以使用乙烯乙烯醇共聚物。某些优选的聚合物材料包括聚(丁基甲基丙烯酸酯)和聚(乙烯-共-乙烯基乙酸酯)和ParyleneTM的混合物。生物稳定性聚合物可以透过通过经聚合物材料扩散并且脱离聚合物材料而释放的生物活性剂。
在某些方面中，本发明提供了包括至少两层，即生物活性剂-释放性层和生物相容性层的生物相容性、生物活性剂释放涂层。这两层均可以包括疏水性聚合物。在本发明的某些优选方面中，这些层包括相同的疏水性聚合物。疏水性聚合物优选聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)，其中本领域技术人员将理解″(甲基)″包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸形式的这类分子(分别相当于丙烯酸酯类和/或甲基丙烯酸酯类)。
在一个实施方案中，聚合物材料包括如美国专利第6,214,901号(Chudzik等)和美国公开号2002/0188037A1(Chudzik等)(各自普通转让给本发明的受让人)中所述组合物。正如其中所述，该组合物包括多种聚合物，包括至少两种聚合物成分，例如，主要和次要聚合物成分。本文所用的″主要″和″次要″仅用于命名聚合物成分，而不用以反映出组合物中聚合物成分的相对量。聚合物成分适合于混合而形成当与单独或与预先已知的其它聚合物混合使用时的聚合物相比时，表现出物理特性(诸如粘着性、耐久性、柔韧性)和生物活性成分释放特性的最佳组合。例如，聚合物材料可以包括粘附聚合物和具有药物释放特性的聚合物。
在某些方面中，粘附聚合物优选包括聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)和聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)，其中本领域技术人员将理解″(甲基)″包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸形式的这类分子(分别相当于丙烯酸酯类和/或甲基丙烯酸酯类)。
合适的聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)的实例包括那些带有2-8个碳原子(含端值)的烷基链长，并且具有50千道尔顿至900千道尔顿的分子量的物质。在一个优选的实施方案中，聚合物材料包括具有约100千道尔顿-约1000千道尔顿分子量，优选约150千道尔顿-约500千道尔顿，最优选约200千道尔顿-约400千道尔顿的聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)。特别优选的聚合物实例为聚(甲基丙烯酸正-丁酯)。其它优选聚合物的实例为聚(具有3∶1单体比的正-丁基甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯；具有1∶1单体比的聚(甲基丙烯酸正-丁酯-共-甲基丙烯酸异丁酯和聚(甲基丙烯酸叔丁酯)。这类聚合物为商购的(例如来自Sigma-Aldrich，Milwaukee，WI)，具有约150千道尔顿-约350千道尔顿的分子量并且具有可变的固有粘度、溶解度和形式(例如为厚片、颗粒、珠、晶体或粉末)。
合适的聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)的实例包括聚(芳基(甲基)丙烯酸酯)、聚(芳烷基(甲基)丙烯酸酯)、聚(烷芳基(甲基)丙烯酸酯)、聚(芳氧基烷基(甲基)丙烯酸酯)和聚(烷氧基芳基(甲基)丙烯酸酯)。
合适的聚(芳基(甲基)丙烯酸酯)的实例包括聚(9-蒽基甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酸氯苯酯)、聚(甲基丙烯酰氧基-2-羟基二苯酮)、聚(甲基丙烯酰氧基苯并三唑)、聚(丙烯酸萘酯)、聚(萘基甲基丙烯酸酯)、聚-4-硝基苯基丙烯酸酯、聚(五氯(溴，氟)丙烯酸酯)和甲基丙烯酸酯、聚(丙烯酸苯酯)和聚(甲基丙烯酸苯酯)。合适的聚(芳烷基(甲基)丙烯酸酯)的实例包括聚(丙烯酸苄酯)、聚(甲基丙烯酸苄酯)、聚(2-苯乙基丙烯酸酯)、聚(2-苯乙基甲基丙烯酸酯)和聚(1-芘基甲基甲基丙烯酸酯)。合适的聚(烷芳基(甲基)丙烯酸酯的实例包括聚(4-仲丁基苯基甲基丙烯酸酯)、聚(3-乙基苯基丙烯酸酯)和聚(2-甲基-1-萘基甲基丙烯酸酯)。合适的聚(芳氧基烷基(甲基)丙烯酸酯)的实例包括聚(丙烯酸苯氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸苯氧基乙酯)和带有可变聚乙二醇分子量的聚(聚乙二醇苯基醚丙烯酸酯)和聚(聚乙二醇苯基醚甲基丙烯酸酯)。合适的聚(烷氧基芳基(甲基)丙烯酸酯)的实例包括聚(4-甲氧基苯基甲基丙烯酸酯)、聚(2-乙氧基苯基丙烯酸酯)和聚(2-甲氧基萘基丙烯酸酯)。
丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯单体或聚合物和/或其母体醇类购自Sigma-Aldrich(Milwaukee，WI)或Polysciences，Inc，(Warrington，PA)。
混合物中其它聚合物成分之一提供了相似特性的最佳组合，并且特别是当与主要聚合物成分混合使用时更是如此。合适的次要聚合物的实例为商购的并且包括具有约1％-约50％浓度范围的形式为珠、丸、颗粒等的乙烯基乙酸酯的聚(乙烯-共-乙烯基乙酸酯)。
在某些实施方案中，组合物包含至少一种聚(烷基)(甲基)丙烯酸酯作为主要的、粘附聚合物成分和聚(乙烯-共-乙烯基乙酸酯)作为次要的聚合物成分。优选聚合物混合物包括聚(丁基甲基丙烯酸酯)(PBMA)和聚(乙烯-共-乙烯基乙酸酯)(pEVA)的混合物。该聚合物的混合物已经证实在绝对聚合物浓度(两种聚合物在组合物中的总合并浓度)在约0.25-约70％(重量)的范围是有用的。还它还经证实个体聚合物在涂料溶液中的浓度在约0.05-约70％(重量)的范围是有效的。在一个优选的实施方案中，聚合物混合物包括具有约100kD-900kD范围分子量的聚(正-丁基甲基丙烯酸酯)(PBMA)和具有约24-36％(重量)范围的乙烯基乙酸酯含量的pEVA聚合物。在另一个优选的实施方案中，聚合物混合物包括具有约200kD-400kD范围分子量的聚(正-丁基甲基丙烯酸酯)(PBMA)和具有约30-34％(重量)范围乙烯基乙酸酯含量的pEVA共聚物。按照这些实施方案，溶于或悬浮于涂层组合物中的生物活性剂的浓度可以在约0.01-90％重量的范围，以最终涂层组合物的重量为基础。
可以包括在涂层组合物中的其它有用的聚合物混合物描述在普通转让的标题为″用于生物活性剂的涂层组合物″的美国专利专利申请中，律师案卷编号为9896.166.1。这些掺合物包括第一种聚合物和第二种聚合物。第一种聚合物可以选自由下列聚合物组成的组(i)聚(亚烷基-共-烷基(甲基)丙烯酸酯类；(ii)与其它亚烷基的乙烯共聚物；(iii)聚丁烯类；(iv)二烯烃衍生的非芳族聚合物和共聚物；(v)含芳族基团的共聚物；和(vi)含表氯醇的聚合物。第二种聚合物可以选自由聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)和聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)组成的组。
可以包括在涂层中的其它有用的聚合物混合物描述在美国公开号2004/0047911中。该公开中描述了包括聚(乙烯-共-甲基丙烯酸酯)和选自由聚(乙烯基烷基化物)、聚(乙烯基烷基醚)、聚(乙烯醇缩醛)、聚(烷基和/或芳基甲基丙烯酸酯)或聚(烷基和/或芳基丙烯酸酯)组成的组的聚合物的聚合物掺合物；不包括pEVA。
聚合物材料还可以为苯乙烯共聚物，诸如聚(苯乙烯-异丁烯-苯乙烯)；例如，具有这类包括聚(苯乙烯-异丁烯-苯乙烯)的涂层的医疗装置的制备描述在美国专利第6,669,980号中。
在某些实施方案中，生物相容性、生物活性剂释放性涂层包含粘结(tie)层。该粘结层可以改善生物活性剂-释放性层与制品本身的结合，并且可以包括任意种类的与制品功能相容的材料。特别有用的材料包括聚合物材料，诸如ParyleneTM或ParyleneTM衍生物。
在某些实施方案中，聚合物材料包括ParyleneTM或ParyleneTM衍生物。″Parylene″既为基于对-二甲苯并且通过气相聚合制备的一组已知聚合物的通用名，也为该聚合物的未被取代形式的名称；在本文中使用后者的应用。更具体地说，通过首先在合适的温度(例如在约100-150℃)下加热对-二甲苯或合适的衍生物而产生环二聚体二-对-二甲苯(或其衍生物)，来生成ParyleneTM或ParyleneTM衍生物。可以以纯的形式分离所得固体且然后破碎并且在合适的温度(例如在约690℃)下热解而产生对-二甲苯(或衍生物)的单体蒸气；将该单体蒸气冷却至合适的温度(例如低于30℃)并且使其冷凝在所需物体，例如医疗装置表面上。
正如所述，已知可通过蒸气沉积涂布的ParyleneTM和ParyleneTM衍生物涂层可用于多种生物医学应用并且购自如下来源或通过其获得，包括Specialty Coating Systems(100 Deposition Drive，Clear Lake，Wis.54005)；Para Tech Coating，Inc.(35 Argonaut，Aliso Viejo，Calif.92656)；和Advanced Surface Technology，Inc.(9 Linnel Circle，Billerica，Mass.01821-3902)。
本文所用的生物可降解聚合物能够被各种酶，诸如那些在人体和活生物体(诸如细菌)和/或水环境(单纯水解)中正常起作用的酶所分解。一旦分解，这些聚合物就会被逐步被身体吸收或消除。
已经作为生物可降解材料研究的合成聚合物种类的实例包括聚酯类、聚酰胺类、聚氨基甲酸酯类、聚原酸酯类、聚己内酯(PCL)、聚亚氨基碳酸酯类、脂族碳酸酯类、聚磷腈类、聚酐类及其共聚物。可以与可植入医疗装置结合使用的生物可降解材料的具体实例包括聚丙交酯、聚乙交酯(polygylcolide)、聚二烷酮、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯-共-聚二烷酮)、聚酐类、聚(乙交酯-共-碳酸环丙烷酯)和聚(乙交酯-共-己内酯)。还可以使用这些聚合物与其它生物可降解聚合物的掺合物。一般来说，生物活性剂的释放在这些聚合物在原位溶解或降解时发生。
可以使用生物可降解聚醚酯共聚物。一般来说，聚醚酯共聚物为包括亲水性(例如聚亚烷基二醇，诸如聚乙二醇)和疏水性嵌段(例如聚对苯二甲酸乙二酯)的两亲嵌段共聚物。嵌段共聚物的实例包括基于聚(乙二醇)的和基于聚(对苯二甲酸丁二酯)-的嵌段(PEG/PBT聚合物)。例如，这些类型多嵌段共聚物的实例描述在美国专利第5,980,948号中。PEG/PBT聚合物购自Octoplus BV，商品名为PolyActiveTM。
还可以使用具有包括至少两个不同酯键的生物可降解的、嵌段分子结构的生物可降解共聚物。生物可降解聚合物可以为嵌段共聚物(AB或ABA类型)或(AB)n类型嵌段(也称作多嵌段或随机-嵌段)共聚物。使用两个(或更多个)在对转酯化具有显著不同敏感性的共聚物中形成键的环酯单体在两个(或更多个)步骤的开环共聚合中形成这些共聚物。例如，这些聚合物的实例描述在美国专利第5,252,701号(Jarrett等，″嵌段可吸收共聚物″)中。
其它合适的生物可降解聚合物材料包括生物可降解的对苯二甲酸酯共聚物，它们包括含磷的键。已知带有磷酸酯键的聚合物，称作聚(磷酸酯)、聚膦酸酯和聚(亚磷酸酯)。例如，参见Penczek等，Handbookof Polymer Synthesis，Chapter 17”含磷的聚合物″1077-1132(Hans R.Kricheldorfed.，1992)；和美国专利第6,153,212、6,485,737、6,322,797、6,600,010、6,419,709号。还可以使用包括为亚磷酸酯的磷酸酯键的生物可降解的对苯二甲酸酯的聚酯类。例如，合适的对苯二甲酸酯聚酯-聚亚磷酸酯共聚物描述在美国专利第6,419,709(Mao等，″生物可降解对苯二甲酸酯聚酯-聚(亚磷酸酯)组合物、制品及其使用方法)中。还可以使用包括为膦酸酯的磷酸酯键的生物可降解的对苯二甲酸酯聚酯。例如，合适的对苯二甲酸酯聚酯-聚(膦酸酯)共聚物描述在美国专利第6,485,737号和第6,153,212号(Mao等，″生物可降解对苯二甲酸酯聚酯-聚(膦酸酯)组合物、制品及其使用方法)中。还可以使用包括为磷酸酯的磷酸酯键的生物可降解的对苯二甲酸酯的聚酯类。例如，合适的对苯二甲酸酯聚酯-聚(磷酸酯)共聚物描述在美国专利第6,322,797号和第6,600,010号(Mao等，″生物可降解对苯二甲酸酯聚酯-聚(磷酸酯)聚合物、组合物、制品及其制备和使用方法)中。
还可以使用生物可降解多元醇酯类(参见美国专利第6,592,895号)。该专利描述了通过酯化多元醇类而得到来源于脂族均聚物或共聚物聚酯类的酰基部分制备的生物可降解星形聚合物。生物可降解聚合物可以为含有与交联聚合物结构形成水凝胶的疏水性和亲水性成分的三维交联聚合物网状结构，诸如描述在美国专利第6,583,219号中。疏水性成分为具有不饱和基团末端的疏水性大分子单体(macromer)，而亲水性聚合物为含有与引入不饱和基团的化合物起反应的羟基的多糖。这些成分可通过自由基聚合转化成单相交联聚合物网状结构。在其它实施方案中，生物可降解聚合物可以包括基于α-氨基酸的聚合物(诸如弹性共聚酯酰胺类或共聚酯尿烷类，如美国专利第6,503,538号中所述)。
在某些方面中，聚合物材料为可以给生物相容性层提供某些特性，包括揉曲性和药物释放特性的疏水性聚合物。在本发明的某些方面中，疏水性聚合物以足以给涂层提供良好揉曲性的量存在于生物相容性层中。可以使用任意合适的疏水性聚合物，并且在许多情况中，它们可以选自本文所述那些疏水性聚合物。
在某些优选的方面中，疏水性聚合物在生物相容性涂层中存在的量在约40％-约90％的范围(基于涂层的总重)，并且更优选在约75％-约90％的范围。
在某些实施方案中，生物活性剂-释放性层可以包括一种或多种生物活性剂。在优选的方面中，通过颗粒溶出或扩散释放生物活性剂。可以理解生物活性剂的释放一般包含生物活性剂通过生物相容性层，此后局部释放入相邻或周围组织。
在某些实施方案中，涂层包含生物活性剂-释放性层，该层包括可以与生物活性剂涂层组合物中的聚合物材料结合制备的生物活性剂。优选生物活性剂可以从该涂层，包括涂层的生物相容性部分中以受控方式释放。典型和优选的生物活性剂包括，但不限于抗生素、抗炎药、抗增殖药、免疫调节剂和抗有丝分裂剂。这些类中特别有用的生物活性剂包括大环内酯类抗生素，诸如雷帕霉素(三烯大环内酯类抗生素)和雷帕霉素类似物；免疫调节剂，诸如ABT-578；和抗有丝分裂剂，包括紫杉烷(taxoid)药物，诸如紫杉醇和多西他赛。本文讨论了其它有用的生物活性剂。
在其它实施方案中，涂层组合物可以包括一种或多种生物活性剂，或可以将一种或多种生物活性剂加入到涂层组合物中。在使用生物稳定性基质时或在吸收入生物可降解物质时聚合物分解过程中，可以通过颗粒溶出或扩散来释放生物活性剂。或者，可以在不从聚合物材料中释放的情况下将一种或多种生物活性剂提供给生理环境。例如，使生物活性剂与聚合物材料共价偶联，使得所述活性剂不从聚合物材料中释放入生理环境。
医疗装置上的涂层组合物可以包括一种或多种掺入聚合物材料的生物活性剂，使得该生物活性剂被局部提供给相邻或周围组织或局部释放入相邻或周围组织。如果释放，那么优选以缓释或受控释放方式释放生物活性剂，以便提供所需的流出特性而达到治疗作用。生物活性剂以受控释放方式释放能够使较小量的生物活性剂以零级流出特性方式释放较长时间期限。生物活性剂的释放动力学还取决于诸如生物活性剂的疏水性这类因素(例如更具疏水性的生物活性剂一般表现出较缓慢的从聚合物材料中的释放速率)。或者，亲水性生物活性剂可以以较快速率从聚合物材料中释放。因此，可以根据递送的生物活性剂改变聚合物组成以便将在治疗部位所需的期望生物活性剂浓度维持较长时间期限。正如在检查本说明书披露内容时显而易见的，医疗装置由此可以在治疗部位上提供更有效地预防再狭窄并且减少所用生物活性剂的副作用的长期生物活性剂作用。
当生物相容性层将血液成分蓄积减少到最低限度时，可以观察到生物活性剂释放性涂层功能的改善，否则，血液成分可能沉积在生物活性剂释放性层上。通过减少这些因素，这可以改善生物活性剂释放性层的功能。
为了本文所述目的，将涉及″生物活性剂″，但应理解单数术语的应用并不限制使用所想到的多种生物活性剂，并且可以使用本文的教导提供任意数量的生物活性剂。本文所用的″生物活性剂″指的是影响生物组织的生理学的活性剂。本发明有用的生物活性剂实际上包括具有应用于植入部位的所需治疗特性的任意物质。
重要的是注意可以将局部递送生物活性剂的组合应用于治疗使用任意数量医疗装置的广泛类型的疾病，或提高装置的功能和/或寿命。基本上，可以以某些增强单一使用装置或生物活性剂的治疗的方式，给任意类型的医疗装置涂敷一种或多种生物活性剂。
本文所用的措词″生物活性剂″指的是宽范围的可以掺入本发明涂层组合物中的生物活性物质或药物。掺入的生物活性剂优选不与涂层组合物在制备过程中或在生物活性剂释放过程中发生化学相互作用。
由此术语″生物活性剂″将依次指的是在对动物，包括，但不限于禽类和哺乳动物，包括人类体内给药时产生生物作用的合成无机或有机分子。非限制性实例为抗原、酶、激素、受体、肽类和基因治疗物质。合适的基因治疗物质的实例包括a)治疗性核酸，包括反义DNA和反义RNA；和b)编码治疗性基因产物的核酸，包括质粒DNA和病毒片段，以及相关启动子和赋形剂。可以掺入的其它分子的实例包括核苷、核苷酸、反义物、维生素、矿物质和类固醇。
按照该方法制备的涂层组合物可以用于递送药物，诸如非甾类抗炎化合物、麻醉剂、化疗剂、免疫毒素、免疫抑制剂、类固醇、抗生素、抗病毒药、抗真菌药、甾类抗炎药和抗凝药。例如，疏水性药物，诸如利多卡因或丁卡因可以包括在涂层中并且在几小时内释放。
可以掺入本发明涂层中的药物的类型包括，但不限于抗-AIDS物质、抗癌物质、抗生素、抗病毒物质、酶抑制剂、神经毒素、阿片类物质、安眠药、抗组胺药、免疫抑制剂(例如环孢菌素)、安定药、抗惊厥药、肌松药和抗帕金森氏病物质、解痉药和肌肉收缩药、缩瞳药和抗胆碱能药、免疫抑制剂(例如环孢菌素)、抗青光眼溶质、抗寄生虫和/或抗原生动物溶质、抗高血压药、镇痛药、解热药和抗炎药(诸如NSAIDs)、局部麻醉药、眼药、前列腺素、抗抑郁药、抗精神病物质、止吐药、显影剂、特异性靶向剂、神经递质、蛋白质和细胞反应调节剂。药物类型的更完整性的名录可以在PharmazeutischeWirkstoffe，ed.A.Von Kleemann和J.Engel，Georg Thieme Verlag，Stuttgart/New York，1987中找到，将这些文献引入本文作为参考。
抗生素为本领域公认的并且是抑制微生物生长或杀伤它们的物质。可以通过合成或由微生物产生抗生素。抗生素的实例包括青霉素、四环素、氯霉素、二甲胺四环素、多西环素、万古霉素、杆菌肽、卡那霉素、新霉素、庆大霉素、红霉素、头孢菌素类、格尔德霉素及其类似物。头孢菌素类的实例包括头孢噻吩、头孢匹林、头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢西丁、头孢克洛、头孢呋辛、头孢尼西、头孢雷特、头孢噻肟、拉氧头孢、头孢唑肟、头孢曲松和头孢哌酮。
将防腐剂视为一般以非特异性方式，例如通过抑制微生物活性或消灭它们，来预防或阻止微生物生长或作用的物质。防腐剂的实例包括磺胺嘧啶银、氯己定、戊二醛、过氧乙酸、次氯酸钠、酚类、酚类化合物、碘附化合物、季铵化合物和氯化合物。
抗病毒药为能够破坏或抑制病毒复制的物质。抗病毒药的实例包括α-甲基-P-金刚烷甲胺、羟基-乙氧基甲基鸟嘌呤、金刚烷胺、5-碘-2′-脱氧尿苷、三氟胸苷、干扰素和阿糖腺苷。
酶抑制剂为抑制酶反应的物质。酶抑制剂的实例包括依酚氯铵、N-甲基毒扁豆碱、溴新斯的明、硫酸毒扁豆碱、他克林.HCl、他克林、1-羟基马来酸盐、碘杀结核菌素、对-溴四米唑(p-bromotetramisole)、10-(α-二乙氨基丙酰基)-吩噻嗪盐酸盐、氯化卡米达佐、密胆碱-3，3，5-二硝基儿茶酚、二酰基甘油激酶抑制剂I、二酰基甘油激酶抑制剂II、3-苯基炔丙基胺、N-一甲基-L-精氨酸乙酸盐、卡比多巴、3-羟基苄基肼HCl、肼屈嗪HCl、氯吉兰HCl、司来吉兰HCl，L(-)、司来吉兰HCl，D(+)、羟胺HCl、磷酸异丙异烟肼、6-MeO-四氢-9H-吡啶并-吲哚、尼亚拉胺、帕吉林HCl、米帕林HCl、氨基脲HCl、反苯环丙胺HCl、N，N-二乙氨基乙基-2，2-二苯基戊酸酯盐酸盐、3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(xanthne)、罂粟碱HCl、吲哚美辛、2-环辛基-2-羟基乙胺盐酸盐、2，3-二氯-α-甲基苄胺(DCMB)、8，9-二氯-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并吖庚因盐酸盐、对-氨鲁米特、对-氨鲁米特酒石酸盐，R(+)、对-氨鲁米特酒石酸盐，S(-)、3-碘酪氨酸、α-甲基酪氨酸，L(-)、α-甲基酪氨酸，D L(-)、cetazolamide、二氯磺胺、6-羟基-2-苯并噻唑磺酰胺和别嘌醇。
解热药为能够缓解或减轻发热的物质。抗炎药为能够抵抗或抑制炎症的物质。这类活性剂的实例包括阿司匹林(水杨酸)、吲哚美辛、吲哚美辛钠三水合物、水杨酰胺、萘普生、秋水仙碱、非诺洛芬、舒林酸、二氟尼柳、双氯芬酸、吲哚洛芬和水杨酰胺钠。局部麻醉药为在局部区域中具有麻醉作用的物质。这类麻醉药的实例包括普鲁卡因、利多卡因、丁卡因和待布卡因。
显影剂为能够使体内所需部位，例如肿瘤显影的试剂。显影剂的实例包括在体内具有可检测的标记的物质，例如与荧光标记结合的抗体。术语抗体包括完整抗体或其片段。
细胞反应调节剂为趋化因子，诸如血小板衍生生长因子(pDGF)。其它趋化因子包括嗜中性白细胞活化蛋白、单核细胞趋化蛋白、巨噬细胞炎症蛋白、SIS(小诱导型分泌的)、血小板因子、血小板碱性蛋白、黑素瘤生长刺激活性、表皮生长因子、转化生长因子(α)、成纤维细胞生长因子、血小板衍生内皮细胞生长因子、胰岛素样生长因子、神经生长因子和骨生长/软骨诱导因子(α和β)。其它细胞反应调节剂为白细胞介素、白细胞介素抑制剂或白细胞介素受体，包括白细胞介素1至白细胞介素10；干扰素，包括α、β和γ；造血因子，包括红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、巨噬细胞集落刺激因子和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子；肿瘤坏死因子，包括α和β；转化生长因子(β)，包括β-1、β-2、β-3、抑制素、活化素和编码生产的这些蛋白质中任意一种的DNA。
正如本领域技术人员公知的，添加剂，诸如无机盐、BSA(牛血清清蛋白)和惰性有机化合物可以用于改变生物活性剂的释放特性。
适用于本发明的生物活性(例如药物)剂实际上包括具有应用于植入部位的所需治疗特性的任意治疗物质。这些活性剂包括凝血酶抑制剂、抗血栓形成药、血栓溶解剂、纤维蛋白溶解剂、血管痉挛抑制剂、钙通道阻滞剂、血管扩张剂、抗高血压药、抗微生物剂、抗生素、表面糖蛋白受体抑制剂、抗血小板药、抗有丝分裂剂、微管抑制剂、抗分泌剂、肌动蛋白抑制剂、重塑抑制剂、反义核苷酸、抗代谢物、抗增殖药(包括抗血管生成剂)、抗癌化疗剂、抗炎类固醇或非甾类抗炎药、免疫抑制剂、生长激素拮抗剂、生长因子、多巴胺激动剂、放疗剂、肽类、蛋白质、酶、胞外基质成分、ACE抑制剂、自由基清除剂、螯合剂、抗氧化剂、抗聚合酶、抗病毒药、光动力治疗剂、基因治疗剂和他汀类药物(诸如洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗苏伐他汀(rousvastatin)和superstatin)。
其它合适的生物活性剂的实例包括西罗莫司(雷帕霉素)、雷帕霉素类似物(″rapalogs″)、他克莫司、来自Abbott的ABT-578、依维莫司、紫杉醇、紫杉烷、地塞米松、倍他米松、紫杉醇、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、poside、替尼泊苷、更生霉素(放线菌素D)、柔红霉素、多柔比星、伊达比星、蒽环类抗生素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光辉霉素)、丝裂霉素、氮芥、环磷酰胺及其类似物、美法仑、苯丁酸氮芥、氮丙啶类和甲基蜜胺类、磺酸烷基酯类-白消安、硝基脲、卡莫司汀(BCNU)和类似物、链佐星、trazenes-dacarbazinine、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁、2-氯脱氧腺苷、顺铂、卡铂、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦、氨鲁米特、雌激素、肝素、合成肝素盐、组织纤溶酶原激活物、链激酶、尿激酶、阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗、breveldin、皮质醇、可的松、氟氢可的松、泼尼松、泼尼松龙、6U-甲泼尼龙、曲安西龙、阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、托美丁、双氯芬酸、酮咯酸、布洛芬和衍生物、甲芬那酸、甲氯芬那酸、吡罗昔康、替诺昔康、保泰松、oxyphenthatrazone、萘丁美酮、金诺芬、金硫葡糖、硫代苹果酸金钠、环孢菌素、他克莫司(FK-506)、硫唑嘌呤、霉酚酸莫非替克、血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)；血管紧张素受体阻断剂；一氧化氮供体；反义寡核苷酸及其组合；细胞周期抑制剂、mTOR抑制剂和生长因子信号转导激酶抑制剂。
生物活性剂的综合目录可以在The Merck Index，ThirteenthEdition，Merck & Co.(2001)中找到。生物活性剂购自Sigma AldrichFine Chemicals，Milwaukee，WI。
溶于或悬浮于涂层组合物中的生物活性剂的浓度可以在约0.01-约90％重量的范围，以最终涂层组合物的重量为基础。
可以根据下列因素中的一种或多种选择特定的生物活性剂或生物活性剂的组合受控递送装置的施用、所治疗的医学状况、预计的治疗持续时间、植入部位的特性、所用生物活性剂的数量和类型等。
在某些方面中，涂层包含生物活性剂-释放性层，它可以与一层或多层任选地存在于涂层中的其它涂层相邻。(为了讨论的目的，并且还为了描述本发明的不同方面，且如果必要，还可以用″第一涂层″、″第二涂层″等描述涂层)。然而，使用的命名法主要是为了便利地描述本发明的不同方面。例如，当描述具有两层的涂层时，无论″第一涂层″是位于装置表面远端，还是近端均应在涂层具体描述的上下文中理解)。
如果需要，可以任选地处理制品表面以便改善存在于后续涂层中的成分的结合。例如，可以用含硅烷的成分预处理制品表面(在这些方面中，例如，将这称作第一涂层)。在某些情况中，涂层可以任选地包括位于制品表面与生物活性剂-释放性层之间的基质或″粘结层″。可选地，但存在于某些优选实施方案中的粘结层可以改善随后涂敷在制品上的成分的结合，诸如存在于生物活性剂释放性层中的成分。粘结层可以包括诸如ParyleneTM这类粘附或结合在制品表面上的材料。
任选地，在本发明的某些实施方案中，中间层可以存在于生物活性剂-释放性层与生物相容性层之间。在某些方面中，例如，当生物活性剂-释放性层紧邻(未涂敷的)制品表面上时，该中间层可以为″第二涂层″，或一层或多层存在于生物活性剂释放性涂层与表面之间，这一中间层可以为第三、第四等涂层。这一中间层可以包括一种或多种存在于生物活性剂-释放性层和/或生物相容性层的任一层中或它们两者中的化合物。在某些方面中，该涂层可以包括存在于生物活性剂-释放性层中的聚合物成分。例如，该中间层可以包括带有短链烷基的聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)，所述短链烷诸如那些在C2-C5范围的烷基，包括丙基(C3)，且最优选丁基(C4)。最优选该中间层优选包括聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)，诸如pBMA。
其它涂层也可以存在于生物活性剂-释放性层与生物相容性层之间。尽管这些层为任选的，但是形成它们可以改变或改善涂层的多个方面。
在本发明的其它实施方案中，可以向涂层组合物中加入生物活性剂或生物活性剂存在于涂层组合物中。例如，在某些方面中，制备了含有聚合物材料、生物相容性药剂和光敏部分的组合物。然后处理该组合物以便使生物相容性药剂与聚合物材料通过光敏基团偶联。在这一处理后，向组合物中加入生物活性剂。然后将含有生物活性剂的组合物处置在衬底上。或者，首先将涂层组合物处置在衬底上且然后将生物活性剂加入到涂层中。
本发明一般提供了制备医疗物品上的生物相容性表面的方法。按照本发明，可以选择生物相容性药剂以便改善医疗装置表面的相容性(例如与血液和周围组织)。在优选的实施方案中，当与医疗装置表面偶联时，生物相容性药剂可以起屏蔽血液接触下面的医疗装置材料的作用。合适的生物相容性药剂优选减少血液成分粘附医疗装置和活化的可能性，由此减少血栓或栓子(释放和向下游移动的血块)的形成。
生物相容性药剂可以主要为结合医疗物品固体表面以改善医疗物品生物相容性的任意生物分子。因此，适用于聚合物材料的生物活性剂的描述对于选择生物相容性药剂来说也是指导性的。
在某些方面中，生物相容性药剂为生物相容性聚合物。按照本发明，可以选择生物相容性聚合物以便改善医疗装置表面的相容性(例如与血液和周围组织)。在优选的实施方案中，当与医疗装置表面偶联时，生物相容性聚合物可以起屏蔽血液接触下面的医疗装置材料的作用。合适的生物相容性聚合物优选减少血液成分粘附医疗装置和活化的可能性，由此减少血栓或栓子(释放和向下游移动的血块)的形成。
生物相容性聚合物主要可以为可改善医疗物品生物相容性的任意聚合物。
具有抗凝作用的生物相容性聚合物的有代表性的实例(包括肽类和蛋白质)包含肝素、肝素衍生物、肝素钠、低分子量肝素、水蛭素、聚赖氨酸、阿加曲班、糖蛋白IIb/IIIa血小板膜受体抗体、coproteinIIb/IIIa血小板膜受体抗体、重组水蛭素、凝血酶抑制剂(诸如购自Biogen)、硫酸软骨素、修饰的葡聚糖、清蛋白、链激酶和组织纤溶酶原激活物(TPA)。
其它关注的生物相容性聚合物包括纤连蛋白、层粘连蛋白、胶原蛋白、弹性蛋白、玻连蛋白、结合腕蛋白、纤维蛋白原、凝血酶敏感素、骨桥蛋白、冯·维勒布兰德因子、骨唾液蛋白及其活性结构域)或亲水性聚合物，诸如透明质酸、脱乙酰壳多糖或甲基纤维素。
典型的细胞-细胞粘附分子包括N-钙粘蛋白和P-钙粘蛋白及其活性结构域。
典型的生长因子包括成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、血小板衍生生长因子、转化生长因子、血管内皮生长因子、骨形态发生蛋白和其它骨生长因子和神经生长因子。
典型的配体或受体包括抗体、抗原、抗生物素蛋白、链霉抗生物素和生物素。
在某些方面中，生物相容性聚合物以足以给装置表面提供生物相容性活性的治疗上有用的量存在于涂层中。例如，在某些方面中，涂层以防止或减少在装置使用过程的时间中凝固因子蓄积的量，提供了肝素活性。
在某些优选的方面中，亲水性生物相容性聚合物(例如，肝素)在生物相容性涂层中的存在量在约5％-约25％的范围(基于涂层的总重)，更优选在约5％-约15％的范围。
在优选的方面中，亲水性生物相容性聚合物具有一个或多个悬吊的光敏基团。光敏基团可以以使得提供生物相容性，诸如肝素活性的稳定涂层形成的量悬吊在聚合物材料上。一种典型的具有悬吊的光敏基团的亲水性生物相容性聚合物为本文所述光-肝素。可以将具有悬吊的光敏基团的亲水性生物相容性聚合物与其它光敏成分共同用于生物相容性涂层组合物中。
在某些方面中，给医疗装置提供生物相容性涂层的方法还可以包括将第二种生物相容性药剂处置在医疗物品上的步骤，该第二种生物相容性药剂可以与涂料化合物中的生物相容性药剂不同或相同，诸如给医疗物品提供第二涂层。第二种生物相容性药剂可以包括反应性基团，诸如光敏基团。处置第二种生物相容性药剂的步骤可以给医疗物品提供面涂。
在本发明的优选方面中，可以将混溶性促进剂加到生物相容性涂层组合物中。混溶性促进剂可以用于改善涂层组合物中聚合物材料和生物相容性药剂的均匀性并且改善整个涂层组合物。按照本发明，混溶性促进剂可以用于改善生物相容性药剂与聚合物，例如粘附聚合物的偶联。
混溶性促进剂可以选自由聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、PEG磺酸酯类、脂肪季胺类、脂肪磺酸酯类、肪酸类、葡聚糖、糊精和环糊精组成的组。混溶性促进剂还可以包括悬吊的光敏基团。
优选混溶性促进剂为聚合物材料，在某些方面中，为生物相容性层中的第三种聚合物。优选1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物或共聚物，本文称作″聚(乙烯基吡咯烷酮)″(PVP)。PVP为基于叔酰胺的聚合物。在某些优选的方面中，PVP成分具有约1×106Da或低于1×106Da的分子量。
在某些优选的方面中，PVP在生物相容性涂层中的存在量在约5％-约50％的范围(基于涂层总重)，且更优选在约5％-约15％的范围。
如果使用PVP共聚物，那么它可以为VP与选自亲水性单体的组的单体的共聚物。典型的亲水性单体包括(甲基)丙烯酰胺和(甲基)丙烯酰胺衍生物，诸如烷基(甲基)丙烯酰胺和氨基烷基(甲基)丙烯酰胺，诸如氨基丙基甲基丙烯酰胺和二甲氨基丙基-甲基丙烯酰胺。PVP共聚物的应用对制备和使用用光敏基团衍生的PVP特别有利。
可以制备PVP共聚物以便改变PVP的特性，例如，可以制备聚(乙烯基吡咯烷酮-共-乙烯基乙酸酯)聚合物，它们更具疏水性并且得到脆性较低的薄膜。通过使用过氧化氢作为引发剂在水中聚合1-乙烯基-2-吡咯烷酮，制备聚(乙烯基吡咯烷酮)。终止聚合VP的方法可以允许制备具有众多分子量的PVP。
涂层还包括在涂层中被活化并且反应而与一种或多种化合物结合的光敏基团。″活化的″指的是用活化照射源处理光敏基团，由此将基团激发至活化状态，使得该基团与涂层组合物中的一种或多种其它成分结合。如在本发明中使用的光敏基团的应用因许多原因而特别有利。例如，光敏基团的应用允许以高度精确的方式控制键定时形成。例如，在涂敷过程中的一个或多个点，可以将光基团活化所需的时间长度。光敏基团的应用还允许通过控制施加的活化能的量控制键形成的程度。知道与涂敷表面结合的涂层和其它材料的组成，所以光基团的应用可以允许在特定靶物之间而非其它目标之间形成键。此外，可以选择光敏基团以便吸收在特定波长而非其它波长处的活化能。如果诸如生物活性剂这类涂层中的成分对特定波长的光敏感，那么这一结果可以是有益的。
光敏部分可以悬吊在生物相容性药剂或聚合物材料上。或者或另外，光敏部分独立于涂层组合物中的聚合物材料或生物相容性药剂。
在某些实施方案中，光敏部分独立于聚合物材料和生物相容性侧链，并且可以为，例如交联剂。典型的交联剂描述在申请人的美国专利第5,414,075号(Swan等)和美国公开号US2003/0165613A1(Chappa等)中。另外，参见美国专利第5,714,360号(Swan等)和第5,637,460号(Swan等)。
在这些参考文献中所述一种这样的实施方案中，交联剂可以包括化学非聚合核心分子，该分子带有与之结合的一个或多个第一种潜在反应基团和一个或多个第二种潜在反应基团。
在某些优选的实施方案中，交联试剂选自四(4-苯甲酰基苄基醚)、季戊四醇的四(4-苯甲酰基苯甲酸酯)和四苯基甲烷的酰化衍生物。
本文所用的″潜在反应基团″指的是对施加的外部能源起反应以发生活性种类产生，导致于相邻化学结构共价结合(通过可夺取的氢)的化学基团。优选的基团足够稳定以便在它们保持这类特性的条件下保存。例如，参见美国专利第5,002,582号(Guire等)。可以选择对电磁光谱的各种部分起反应的潜在反应基团，其中特别优选那些对光谱的紫外和可见部分起反应(本文称作″光敏″)的基团。
在优选的实施方案中，光敏基团悬吊在生物相容性药剂上。在其它优选的实施方案中，光敏基团悬吊在混溶性促进剂上或悬吊在生物相容性药剂和混溶性促进剂上。
光敏种类对具体施加的外部紫外光或可见光源起反应而发生活性种类产生，从而导致例如作为相同或不同分子提供的相邻化学结构共价结合。光敏种类为分子上在保存条件下保持其共价键不变，但是在具体施加的外部紫外光或可见光源活化时与其它分子形成共价键的原子的那些基团。
在吸收电磁能时，潜在反应(例如，光敏)种类产生活性种类，诸如自由基并且特别是氮烯类、碳烯类和激发态的酮类。可以选择对电磁光谱的各种部分起反应的潜在反应种类，并且优选对光谱的紫外和可见部分起反应的光敏种类且在本文中可以将其称作″光敏基团″或″光敏部分″。
优选在潜在反应芳基酮类中的潜在反应种类，诸如苯乙酮、二苯酮、蒽醌、蒽酮和蒽酮-类杂环(例如，蒽酮的杂环类似物，诸如在10-位上带有氮、氧或硫的那些)或其取代的(例如，环取代的)衍生物。优选的芳基酮类的实例包括蒽酮的杂环衍生物，包括吖啶酮、呫吨酮和噻吨酮及其环取代的衍生物。特别优选具有大于约360nm激发能的噻吨酮及其衍生物。
优选这类酮的官能团，因为它们易于能够发生本文所述活化/失活/再活化循环。二苯酮为特别优选的潜在反应部分，因为它能够用最初形成发生系间窜越至三重态的激发单线态而光化学激发。激发的三重态可以通过夺取氢原子(例如从支持物表面上)插入碳-氢键，由此生成基团对。随后该基团对断裂而导致形成新的碳-碳键。如果反应键(例如，碳-氢)无法用于结合，那么紫外光-诱导的二苯酮基激发是可逆的并且在移去能量源时该分子恢复到基态能水平。可光活化的芳基酮类，诸如二苯酮和苯乙酮具有特别的重要性，因为这些基团在水中发生多重再活化并且由此提供增加的涂敷效率。
在其它实施方案中，光敏部分悬吊在聚合物材料上。例如，至少一个光敏基团与聚合物材料共价结合。通过活化聚合物材料的一个或多个光敏基团，带有悬吊的光敏基团的聚合物材料可以与诸如生物相容性药剂这类成分或一个以上部分偶联。
可以通过各种不同方法制备带有悬吊的光敏基团的聚合物材料、生物相容性药剂或混溶性促进剂。例如，可以首先通过制备共聚物且然后使该共聚物与导致共聚物光衍生的化合物反应，制备带有悬吊的光敏基团的聚合物(诸如聚合物混溶性促进剂)。
例如，可以通过使丙烯酰胺、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸和N-3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺反应而形成共聚物形成光敏聚合物。用酰基氯(诸如，例如4-苯甲酰基苯甲酰氯)在Schotten-Baumann条件下衍生共聚物。即使酰基氯与共聚物N-(3-氨基丙基)部分的氨基反应。形成酰胺，使得芳基酮与该聚合物结合。
可以通过使1-乙烯基-2-吡咯烷酮和N-(3-氨基丙基(甲基)丙烯酰胺)共聚合，然后使用酰基氯(诸如，例如4-苯甲酰基苯甲酰氯)在Schotten-Baumann条件下将其衍生而形成光-聚(乙烯基吡咯烷酮)(也称作″光-PVP″)。即使酰基氯与共聚物N-(3-氨基丙基)部分的氨基反应。形成酰胺，使得芳基酮与该聚合物结合。光-PVP可购自SurModics，Inc.，Eden Prairie，MN，或可以合成。
本领域技术人员也可以制备光衍生的多糖类，诸如肝素(″光肝素″)，例如按照美国专利第5,563,056号中所述方式(Swan等，参见实施例4)，该文献中描述了通过使肝素与苯甲酰基-苯甲酰基-ε-氨基己酰基-N-氧基琥珀酰亚胺在二甲亚砜/碳酸盐缓冲液中反应制备光肝素。蒸发溶剂并且将光肝素对水透析，冻干且然后溶于水。
可以如所述制备其它光衍生的生物相容性药剂，诸如胶原蛋白、纤连蛋白和层粘连蛋白。例如，参见美国专利第5,744,515号(Clapper，促进内皮化的方法和可植入制品)。正如该专利中所述，异双官能交联剂可以用于光衍生蛋白质，诸如生物相容性药剂。交联剂包括在一端上的二苯酮光可活化基团(苯甲酰苯甲酸，BBA)、在中部的间隔基(ε氨基己酸，EAC)和在另一端上的胺反应性热化学偶联基团(N-氧基琥珀酰亚胺，NOS)。BBA-EAC由4-苯甲酰基苯甲酰氯和6-氨基己酸合成。然后通过用N-羟基琥珀酰亚胺进行碳二亚胺活化而酯化BBA-EAC的羧基而得到BBA-EAC-NOS来合成BBA-EAC的NOS酯。蛋白质，诸如胶原蛋白、纤连蛋白和层粘连蛋白等可以获自商品来源。通过按照每摩尔蛋白质10-15摩尔BBA-EAC-NOS的比例添加BBA-EAC-NOS交联剂对蛋白质进行光衍生。
一般来说，存在于生物相容性层中的反应光基团使存在于涂层中的一种或多种成分偶联在一起。例如，在某些实施方案中，反应光基团可以使生物相容性聚合物与疏水性聚合物和/或PVP偶联，和/或可以使PVP聚合物与生物相容性聚合物和/或疏水性聚合物偶联。可以使用悬吊在一种或多种聚合物成分上的反应性光基团形成生物相容性涂层(并且其与另一种涂敷的成分结合)，反应光基团独立于涂层组合物中的任意成分，或上述两种情况均存在。在优选的方面中，使用悬吊在生物相容性聚合物、PVP聚合物且最优选生物相容性聚合物和PVP聚合物上的反应性光基团形成涂层组合物。
在其它实施方案中，光敏部分独立于生物相容性聚合物和聚合物材料。例如，光敏部分可以为具有至少一种能够在活化时使生物相容性聚合物与聚合物材料偶联的光敏基团的分子。一个实例为包括两个或更多个光敏基团的交联剂。
优选的活化光基团选自活化的芳基酮类，例如，活化的二苯酮。
为了提供优选的涂层，可以制备包括溶剂或分散剂、可以包括一种或多种聚合物的聚合物材料、生物相容性药剂、生物活性剂、光敏部分的涂层组合物。可以包括在涂层组合物中的溶剂或分散剂包括，但不限于醇类(例如甲醇、乙醇、正-丙醇和异丙醇)、烷类(例如卤代或非卤代烷类，诸如己烷、庚烷、环己烷、二氯甲烷和氯仿)、酰胺类(例如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、醚类(例如四氢呋喃(THF)、二丙醚和二氧戊环)、酮类(例如甲基乙基酮、甲基异丁基酮)、芳族化合物(例如甲苯和二甲苯)、腈类(例如乙腈)和酯(例如乙酸乙酯和乙酸丁酯)。
在本发明的另一个方面中，已经发现异丙醇作为涂层组合物中的成分特别有用。已经发现可以制备包括异丙醇的粘附聚合物和生物相容性药剂以及混溶性促进剂的溶液或混悬液，且然后将它们混合在一起以便制备涂层组合物。例如，异丙醇可以为组合物中溶剂或分散剂的用量的50％或50％以上，60％或60％以上，70％或70％以上，80％或80％以上，或最优选85％或85％以上(体积/体积)的量存在。异丙醇可以与其它溶剂或分散剂，例如水或THF组合存在。在某些实施方案中，溶剂包括异丙醇、水和THF的混合物。在某些实施方案中，异丙醇的存在量占总溶剂的85％或85％以上，水的存在量占总溶剂的1％或1％以上，且THF的存在量占总溶剂的1％或1％以上。
因此，本发明在另一个方面中提供了涂层组合物，它包含(a)肝素；(b)包含括选自丙烯酸烷基酯类和甲基丙烯酸烷基酯类的单体单元的聚合物材料；和(c)光敏部分，其中光敏部分或与(a)、(b)、(a)和(b)二者偶联或独立；和异丙醇。在某些实施方案中，涂层组合物还可以包括四氢呋喃。
在制备涂层组合物的一种优选方法中，分别制备聚合物成分的溶液且然后合并。在第一种溶液中，将疏水性聚合物，优选聚(丁基(甲基)丙烯酸酯)等聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)溶于或悬浮于选自由四氢呋喃(THF)和丙酮组成的组的溶剂。最优选将疏水性聚合物溶于THF。在第二种溶液中，将亲水性生物相容性聚合物，优选生物相容性多糖，诸如肝素溶于或悬浮于质子溶剂，优选水。在第三种溶液中，将聚(乙烯基吡咯烷酮)溶于或悬浮于选自由下列组成的组的溶剂中水、二甘醇、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇(IPA)、正丁醇、氯仿、二氯甲烷、2-吡咯烷酮、聚乙二醇、丙二醇、1，4-丁二醇、甘油、三乙醇胺、丙酸和乙酸；在优选的方面中，溶剂为IPA。
接下来将第二种溶液(亲水性生物相容性聚合物)溶液和第三种溶液(PVP)合并成混合物；然后将该混合物加入到第一种溶液(疏水性聚合物)中。
在某些方面中，本发明提供了包含聚合物成分的涂层组合物，其包含(i)疏水性聚合物，优选聚(烷基(甲基)丙烯酸酯，诸如pBMA；(ii)亲水性生物相容性聚合物，优选肝素；(iii)PVP聚合物；和(iv)光敏基团，其中光敏基团优选悬吊在(ii)或(iii)或(ii)和(iii)两者上，且其中聚合物成分为存在于溶剂系统中，该溶剂系统包括(a)选自四氢呋喃(THF)和丙酮的第一种液体；和(b)选自由下列物质组成的组的第二种液体水、二甘醇、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇(IPA)、正丁醇、氯仿、二氯甲烷、2-吡咯烷酮、聚乙二醇、丙二醇、1，4-丁二醇、甘油、三乙醇胺、丙酸和乙酸。优选第二种液体选自C1-C4醇例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇(IPA)和正丁醇。最优选第二种液体为IPA。
在更优选的实施方案中，如所述聚合物成分存在于溶剂系统中，该溶剂系统包括(a)选自四氢呋喃(THF)和丙酮的第一种液体；和(b)选自由下列物质组成的组的第二种液体水、二甘醇、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇(IPA)、正丁醇、氯仿、二氯甲烷、2-吡咯烷酮、聚乙二醇、丙二醇、1，4-丁二醇、甘油、三乙醇胺、丙酸和乙酸；和(c)水。
在另一个优选的实施方案中，聚合物成分存在于溶剂系统中，该溶剂系统包括(a)选自四氢呋喃(THF)和丙酮的第一种液体；和(b)C1-C4醇类，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇(IPA)和正丁醇；和(c)水。
在另一个优选的实施方案中，聚合物成分存在于溶剂系统中，该溶剂系统包括(a)四氢呋喃；和(b)异丙醇(IPA)；和(c)水。
第一种液体(即THF或丙酮)优选在溶剂系统中的存在浓度为50％或50％以上，优选在50％-90％的范围，且甚至更优选在约60％-约80％的范围。优选第一种液体为THF。
例如，如果在含有THF或丙酮的二元溶剂系统中存在第二种液体，那么它的存在浓度为50％或50％以下，优选在50％-10％的范围，且甚至更优选在约40％-约20％的范围。
最优选的溶剂系统包括(i)选自THF或丙酮的第一种液体，它在溶剂系统中的存在浓度为50％或50％以上，优选在50％-90％的范围，且甚至更优选在约60％-约80％的范围；选自由下列物质组成的组的第二种液体二甘醇、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇(IPA)、正丁醇、氯仿、二氯甲烷、2-吡咯烷酮、聚乙二醇、丙二醇、1，4-丁二醇、甘油、三乙醇胺、丙酸和乙酸，它在溶剂系统中的存在浓度为35％或35％以下，优选在5％-30％的范围；和浓度为20％或20％以下的水，例如在0.1％-20％的范围，更优选在0.1％-2％的范围。合适的三元溶剂系统的一个实例由60％THF、25％IPA和15％水组成。
以允许适合于形成生物相容性层的涂层组合物形成的任意方式合并聚合物成分。然而，已经发现制备生物相容性涂层组合物的某些方法提供了可以沉积在制品表面上的生物相容性涂层组合物并且提供了极佳的生物相容性特性。
在某些具体的方面中，本发明提供了含有以确定范围的量存在的聚合物成分的组合物。疏水性聚合物，例如聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)聚合物的特别有用的范围在1-20mg/mL的浓度范围，更优选的范围在2.5-10mg/mL，且最优选的范围在2.5-7.5mg/mL。
亲水性生物相容性聚合物(例如肝素)优选的存在量为0.1mg/mL或0.1mg/mL以上，例如在0.1-10.0mg/mL的范围，且优选在0.25-1.5mg/mL的范围。PVP的特别有用的范围在0.1-2.5mg/mL的范围并且优选在0.1-1.0mg/mL的范围。
按照本发明，用涂层组合物涂敷医疗物品的至少部分表面。在某些实施方案中，可以用涂层组合物涂敷医疗物品的整个表面。可以根据诸如所用的医疗装置、装置的涂布、与聚合物材料一起使用的生物活性剂等这类因素，确定被覆聚合物材料的表面积量。
可以给医疗物品表面上提供本文所述涂层组合物，它包含具有聚合物、生物相容性药剂和所需生物活性剂的任意组合的聚合物材料，这取决于医疗装置的最终涂布。可以使用标准技术将涂层组合物(含有或不含生物活性剂)涂布在医疗装置上以便覆盖整个装置表面或部分装置表面。此外，可以将涂层组合物作为单层(含有或不含生物活性剂)或与其它层(含有或不含生物活性剂)组合处置在医疗物品上。当在表面上提供多层时，各层可以各自包括一种或多种选择的成分以便提供所需的作用。在某些实施方案中，每层由相同的聚合物材料组成。或者，所述层中的一层或多层由不同于其它层中的一层或多层的聚合物材料组成。另外，可以使各种生物活性剂的多层沉积在医疗装置表面上，使得特定的生物活性剂可以一次被提供给医疗装置或一次从其中释放。
用于涂敷聚合物材料的涂布技术包括例如浸渍、喷雾等。与特定医疗物品使用的涂层组合物的适合性和依次涂布技术的适合性可以由本领域技术人员根据本说明书中得到的教导评价。
在本发明的某些方面中，生物相容性层包括至少三种聚合物。在这三种中，第一种聚合物为可以选自聚(甲基)丙烯酸酯类的疏水性聚合物。在优选的方面中，第一种聚合物为具有短链的聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)，所述短链诸如在C2-C5范围的那些，包括丙基(C3)，且最优选丁基(C4)。最优选第一种聚合物为聚(丁基(甲基)丙烯酸酯)(pBMA)。在某些情况中并且优选生物相容性层中的第一种聚合物可以与生物活性剂-释放性层中的疏水性聚合物相同。例如，生物活性剂-释放性层和生物相容性层中的亲水性聚合物为pBMA。
因此，本发明在某些方面中提供了提供生物相容性生物活性剂释放性涂层的方法，该方法包括下列步骤(a)将包含生物活性剂和疏水性聚合物，优选聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)的生物活性剂组合物处置在制品上以便形成生物活性剂-释放性层；和(b)处置生物相容性涂层组合物，它包含(i)疏水性聚合物；(ii)亲水性生物相容性聚合物；和(iii)PVP，其中光敏部分悬吊在(ii)或(iii)上。在某些情况中，形成涂层的方法可以包括形成不同于生物活性剂-释放性层或生物相容性层的涂层的一个或多个额外的步骤。这些任选的步骤可以包括例如，形成粘结层的步骤或形成中间层的步骤。
在某些情况中，预照射组合物，即在将组合物处置在制品表面上前照射它。
例如，照射包含光-肝素和光-PVP的组合物以活化光敏基团；随后将该组合物处置在装置表面上。因此，在这一优选的方面中，优选的涂敷方法包括下列步骤(a)提供涂层组合物，它包含(i)疏水性聚合物；(ii)亲水性生物相容性聚合物；和(iii)PVP，其中光敏部分悬吊在(ii)或(iii)上；(b)在步骤(a)后处理涂层组合物以活化光敏部分；和(c)在步骤(b)后将涂层组合物处置在医疗物品表面上。在该方法中可以包括一个或多个额外的步骤，这些步骤可以在步骤(a)-(c)之前、之后或它们之间进行。
在某些情况中，可以在处置涂层组合物之前或之后进行照射。
本发明在其它方面中提供了给医疗物品表面提供生物相容性涂层的方法。该方法包括下列步骤；(a)提供涂层组合物，它包含(i)疏水性聚合物；(ii)亲水性生物相容性聚合物；和(iii)PVP，其中光敏部分悬吊在(ii)或(iii)上；(b)将涂层组合物处置在医疗物品表面上；和(c)处理涂层组合物以活化光敏部分。在优选的方面中，涂层组合物包含溶剂系统，该溶剂系统包含(i)选自THF或丙酮的第一种液体；(ii)IPA；和(iii)水。
本发明在另一个方面中提供了可以用于形成给制品的全部表面或部分表面提供生物相容性的层的涂层组合物。该涂层组合物至少包含用于在制品表面上形成生物相容性层的成分。
在本发明的某些方面中，涂层组合物包含生物活性剂，并且处理组合物的步骤在使涂层组合物沉积在医疗物品表面上之后进行。在这些方面中，方法包括下列步骤测定指示导致生物活性剂失活的光波长的信息；并且使用获得的波长信息选择用于使光敏剂与含有生物活性剂的聚合物材料偶联的滤光片。按照这些实施方案，生物活性剂失活指的是生物活性剂的降解足以降低或消除该生物活性剂的治疗有效性。
在本发明的某些方面中，所述方法和组合物可以特别用于给医疗装置的表面提供涂层，该涂层提供了特征并且它掺入可以沉积在并且粘附于表面的聚合物材料。尽管与衬底表面粘附，但是涂层组合物中的聚合物还允许生物相容性药剂稳定地存在于涂敷制品表面上。由于处理步骤在涂层组合物沉积在衬底表面上后并不一定必要，所以这可以将生物活性剂掺入涂层组合物，而不需要使生物活性剂经历处理步骤，由此减少生物活性剂因处理而降解的可能性。
此外，涂层组合物中的聚合物材料可以用于可控地从生物相容性涂层中释放一种或多种生物活性剂。可以制备含有具有粘附和药物释放特性的聚合物材料和生物相容性药剂的涂层组合物。在制备了该组合物后，可以将生物活性剂掺入组合物。可以使涂层组合物沉积在衬底上以便提供生物相容性和药物释放性涂层。
可以令人意外地以最少数量的步骤使具有这些特性的涂层在医疗装置表面上形成。这显著地减少了制造具有这些特征的医疗物品的生产时间并且可以导致成本得到显著节约，因为一般可能被试制造这些涂敷的医疗物品的许多试剂和步骤并不一定需要。
本发明的组合物和方法提供了易于制备并且证实有极佳生物相容性和湿润性特性的涂层。例如，涂敷了本发明组合物的支架证实有显著的肝素或胶原蛋白表面活性。
在优选的实施方案中，涂层组合物包含生物活性剂或涂敷方法还包含将生物活性剂加入到涂层组合物中的步骤。在某些方面中，在已经对涂层组合物进行处理步骤后将生物活性剂加入到涂层组合物中。一旦涂层在医疗物品上形成并且被植入患者体内，生物活性剂就可以从涂层中释放或由其提供。在某些实施方案中，涂层组合物可以包含一种以上生物活性剂，其中每种生物活性剂可以独立地根据本发明所需的治疗应用进行选择。
在处理步骤中，可以通过使用合适的光源照射活化光敏部分。在本发明的某些方面中，可以使用滤过的光源活化光敏基团。有用的滤过光源提供大于生物活性剂最大限度地吸收光的波长的光波长。
在某些实施方案中，涂层组合物包含生物活性剂或该方法还包含将生物活性剂加入到涂层组合物中的步骤。在某些方面中，在已经对涂层组合物进行处理的步骤后将生物活性剂加入到涂层组合物中。本发明关注用于形成也包含生物活性剂的生物相容性涂层的各种实施方案，现在更具体地描述其中的某些。
在本发明的另一个具体的方面中，该方法包括下列步骤(a)提供涂层组合物，它包含选自由聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)和聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)组成的组的聚合物和包括至少一个光敏部分的生物相容性药剂；(b)处理该涂层组合物以活化光敏基团；(c)将生物活性剂加入到涂层组合物中；和(d)将该涂层组合物处置在医疗物品表面上。
在本发明的另一个具体的方面中，该方法包括下列步骤(a)提供涂层组合物，它包含粘附聚合物和包含至少一个光敏部分的生物相容性药剂；(b)处理该涂层组合物以活化光敏基团；(c)将生物活性剂加入到涂层组合物中；和(d)将该涂层组合物处置在医疗物品表面上。
在本发明的另一个具体的方面中，该方法包括下列步骤(a)提供涂层组合物，它包含粘附聚合物和包含至少一个光敏部分的多糖；(b)处理该涂层组合物以活化光敏基团；(c)将生物活性剂加入到涂层组合物中；和(d)将该涂层组合物处置在医疗物品表面上。
在本发明的另一个具体的方面中，该方法包括下列步骤(a提供涂层组合物，它包含粘附聚合物和包含至少一个光敏部分的蛋白质或肽；(b)处理该涂层组合物以活化光敏基团；(c)将生物活性剂加入到涂层组合物中；和(d)将该涂层组合物处置在医疗物品表面上。
在本发明的另一个具体的方面中，该方法包括下列步骤(a)提供涂层组合物，它包含具有丙烯酸烷基酯或甲基丙烯酸烷基酯单体单元的聚合物和包含至少一个光敏部分的生物相容性药剂；(b)处理该涂层组合物以活化光敏基团；(c)将生物活性剂加入到涂层组合物中；和(d)将该涂层组合物处置在医疗物品表面上。
在本发明的另一个具体的方面中，该方法包括下列步骤(a)提供涂层组合物，它包含具有丙烯酸烷基酯或甲基丙烯酸烷基酯单体单元的聚合物和包含至少一个光敏部分的肝素；(b)处理该涂层组合物以活化光敏基团；(c)将生物活性剂加入到涂层组合物中；和(d)将该涂层组合物处置在医疗物品表面上。
在本发明的另一个具体的方面中，该方法包括下列步骤(a)提供涂层组合物，它包含具有丙烯酸烷基酯或甲基丙烯酸烷基酯单体单元的聚合物和包含至少一个光敏部分的胶原蛋白；(b)处理该涂层组合物以活化光敏基团；(c)将生物活性剂加入到涂层组合物中；和(d)将该涂层组合物处置在医疗物品表面上。
本发明考虑到了用于形成生物相容性涂层的各种实施方案，其中任选存在生物活性剂，但不一定需要。或者，在某些方面中，可以在处置生物相容性涂层组合物之前或之后处置生物活性剂。
在另一个实施方案中，该方法包括下列步骤(a)提供涂层组合物，它包含(i)粘附聚合物；(ii)选自由聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、PEG磺酸酯类、脂肪季胺类、脂肪磺酸酯类、脂肪酸类、葡聚糖、糊精和环糊精组成的组的溶混性试剂；(iii)生物相容性药剂；和(iv)光敏部分，且其中光敏部分独立地悬吊在(i)、悬吊在(ii)、悬吊在(iii)上或其组合；(b)将该涂层组合物处置在医疗物品表面上；和(c)处理该涂层组合物以活化光敏基团。
在另一个具体的实施方案中，该方法包括下列步骤(a)提供涂层组合物，它包含(i)粘附聚合物；(ii)聚乙烯吡咯烷酮；(iii)生物相容性药剂；和(iv)光敏部分，且其中光敏部分独立地悬吊在(i)、悬吊在(ii)、悬吊在(iii)上或其组合；(b)将该涂层组合物处置在医疗物品表面上；和(c)处理该涂层组合物以活化光敏基团。
在某些方面中，可以将生物相容性药剂的外涂层(″面涂″)涂布在涂层组合物上。可以将外涂层提供在医疗物品的部分或整个表面上。
在处理步骤中，可以通过使用合适的光源照射活化光敏部分。在本发明的某些方面中，可以使用滤过的光源活化光敏基团。有用的滤过光源提供大于生物活性剂最大限度地吸收光的波长的光波长。
在某些实施方案中，将滤光片与处理步骤结合使用，其可以包括活化一个或多个光敏基团。在涂层组合物中包含生物活性剂的实施方案中，通过提供具有在一定范围内选择的波长的光活化一个或多个光敏基团以活化光敏基团并且将聚合物材料中生物活性剂的失活减少到最低限度。
在一种这类实施方案中，例如，提供了其部分表面上处置有聚合物材料的医疗物品，其中聚合物材料包含生物活性剂。在一个解释性实例中，生物活性剂为雷帕霉素类似物(本文也称作″rapalog″)。可以确定雷帕霉素在300nm或300nm以下范围的波长处失活。该信息可以与涉及如本文所述足以活化光敏剂(例如，发生具有与相邻化学结构共价结合结果的活性种类产生)的电磁能的信息(例如，具有光谱的UV和可见部分中的活化波长，诸如在100-700nm或300-600nm或200-400nm或300-340nm范围内)结合使用。然后将合并的信息用于选择合适的滤光片以便将光敏种类应用在聚合物材料上。
例如，可以通过生物活性剂的提供者或通过使生物活性剂经过各种波长的光并且测定生物活性剂随后保留的活性而获得涉及特定生物活性剂被降解的UV光谱的信息。
一般来说，根据允许通过滤光片的光的波长确定滤光片。可以与本发明结合使用的两种说明性类型的滤过片为截止滤光片和通频带滤光片。一般来说，截止滤光片根据截止透光度来分类，此时透光度约为最大透光度的25％。就通频带滤光片而言，确定了滤光片的波长范围，并且中心波长为允许通过的波长的中点；在中点处，透光度约为允许通过滤光片的最大透光度的一半。
因此，在一个使用通频带滤光片，例如Edmund 407nm滤光片的实施方案中，选择在407nm的中心波长处具有最大UV透光度的滤光片。从其中任一方向可以看出，UV透光度下降。因此，直到300nm，UV透光度并不足以导致雷帕霉素类似物显著降解。正如实施例中所示的，可以选择这种滤光片并且用于使光敏试剂与含有雷帕霉素或雷帕霉素类似物的聚合物材料偶联。本发明该方面的其它典型实施方案可以在实施例中找到。
参照下列非限制性实施例进一步描述本发明。
实施例就下列实施例而言，采用下列标准试剂和命名法化合物I(BBA-EAC-肝素；光-肝素) 化合物II(光-聚乙烯吡咯酮共聚物；光-PVP)
化合物III(乙酰化PVP-APMA-BBA；乙酰化光-PVP)
化合物IV(季戊四醇的四(4-苯甲酰基苄醚)(TBBE) 喷雾涂敷遵循下列喷雾涂敷操作步骤以使含肝素的组合物沉积在支架上。进行涂敷操作步骤以便给支架提供所需量的来自光-肝素的固体。
将部件放入诸如美国专利申请第10/256,349号(″高级涂敷设备和方法，″Chappa等，2002年9月27日提交)中所述滚筒系统中。该装置的转子包括一对适合于容纳支架的滚筒，这对滚筒带有基本上彼此平行排列并且通过缺口分隔开的第一个和第二滚筒。喷嘴可操作地排列以便产生定向于缺口的涂敷材料的喷雾，并且当装置并不位于如此排列的滚筒对上时，大部分的喷雾通过缺口。在应用中，将来自喷嘴的含肝素的组合物处置在装置上，并且未沉积在装置上的任意喷雾的大部分通过缺口。然后通过旋转滚筒使支架旋转至装置的不同部分的位置，以便随后涂布含肝素的组合物。以0.5mL/分钟的速率(或以如所示的0.03-0.1mL/分钟范围的速率)将涂层涂布在支架上。所用的喷嘴为以0.6W功率运转的超声喷嘴(除非另有说明)，诸如购自Sonotek(Ultrasonic spray coater)并且描述在美国专利申请第10/256,349号中。涂敷参数如下。喷嘴在支架上以50-150mm/秒的速率移动。如所示的，喷头通过支架10-120次(实施例1-5)或150-320次(实施例7-13)(如″通过″次数所述；2次通过等于1次循环)。选择通过的总次数以便提供的最终涂敷肝素重量在5-10μg/支架范围并且最终含肝素层的重量在50-150μg的范围内。此外，在喷雾涂敷过程中将支架旋转足够的次数以在表面上提供均匀的涂层(一般来说，按照每次涂布最少旋转2次旋转支架)。在某些情况中，如果指定，那么在每次循环后，实施20％的速度暂停。在低湿度环境(低于5％湿度)中涂布喷雾涂层。除非另有说明，以2psi的压力从喷嘴中供应涂敷溶液。
肝素活性试验肝素的抗凝活性是因其抑制凝血酶所致，凝血酶为一种已知参予凝固级联的蛋白酶。肝素通过首先与抗凝血酶III(ATIII)结合，抑制凝血酶活性。然后肝素/ATIII复合物结合凝血酶并且使其失活，此后释放肝素并且它可以与另一个ATIII结合。通过测定凝血酶裂解显色肽底物进行固定化肝素抑制凝血酶的试验。
在进行肝素活性试验前，将涂敷的支架洗涤过夜(12-18小时)以便从涂敷支架上除去任何未结合的材料。在约37℃的温度下和轨道振荡器(设定在缓慢搅拌)上将涂敷的支架在二H2O或PBS中洗涤。
每次试验均在含有0.85mg BSA(Sigma Chemical Co.)、10mU人凝血酶(Sigma Chemical Co.)、100mU/mL ATIII(Baxter Biotech，Chicago，Ill.)和0.17μmole显色凝血酶底物S-2238(Kabi Pharmacia，Franklin，Ohio)的1mLPBS中进行。向该试验溶液中加入未涂敷的或肝素涂敷的支架(以便评价膜上肝素的活性)或标准浓度的肝素(以便生成肝素含量对吸收度的标准曲线)。就标准曲线而言，加入的肝素量在2.5mU-25mU范围。在37℃下保温2小时后，使用分光光度计读取因凝血酶介导的S-2238裂解而产生的如在以405nm处的吸收度测定的颜色。吸收度与凝血酶活性成正比，且由此与溶液中或固定在衬底表面上的肝素诱导的ATIII的活化量成反比。通过将使用膜产生的吸收度值与使用已知量添加的肝素产生的吸收度值相比，计算表面结合的肝素的活性。
以USP单位标定肝素的商品制剂，将1个单位定义为在添加0.2mL 10g/L CaCl2后1小时防止柠檬酸盐化的绵羊血浆凝固的量(参见Majerus PW，等抗凝、溶栓和抗血小板药物Hardman JG，Limbrid LE，eds.，Goodman和Gilman′s The pharmacological bases of therapeutics，9th ed，New YorkMcGraw Hill，19961341-6)。肝素的商品制剂一般含有该制品的肝素活性。为了测定本文所述肝素涂层的肝素活性，可进行上述试验并且基于上述肝素活性的定义，与从肝素商品制剂产生的标准品比较。
对所有实施例而言，1-7个支架具有0.8757cm2的表面积。
实施例1制备含有pBMA(聚(丁基)甲基丙烯酸酯)和光-肝素(化合物I)的涂层组合物预混合物并且将其涂敷在不锈钢支架上，表明可以按照需要最低数量步骤的方法，制备具有含有粘合聚合物的涂层并且具有生物相容性特性的医疗物品。
制备在90％THF，10％H2O中10mg/ml浓度的pBMA溶液和在100％THF中10mg/ml浓度的pBMA溶液。制备在90％THF 10％H2O中浓度为5mg/ml和10mg/ml的光-肝素溶液和在H2O中50mg/ml的光-肝素溶液。就对照而言，制备在H2O中50mg/ml的肝素(无-光)溶液。在这些浓度下，pBMA和光-肝素不会从溶液中沉淀。混合pBMA和光肝素的溶液以便制备具有下列pBMA和光-肝素浓度的混合物(A)5mg/ml光-肝素；2.5mg/ml pBMA；(B)5mg/ml光-肝素；10mg/ml pBMA；(C)5mg/ml肝素(无-光)；10mg/ml pBMA。
溶剂在混合物(A)-(C)中的百分比为90％THF，10％H2O。
使用本文所述涂敷技术使混合物(A)-(C)处置在支架上。在某些样品中(1-B3/B4和1-C3/C4，参见表1)，使用324nm滤光片以6-8mW/cm2对涂敷的支架照射45秒。在其它样品中，不进行照射。
表1
nr＝未记录在使用也进行照射步骤的pBMA和光肝素涂敷的支架表面上显示出肝素活性(在两种不同浓度下(1-A1/A2和1-B1/B2)。未接受UV照射剂量的支架(1-B3/B4和1-C3/C4)或接受照射但具有包括无-光肝素的涂层的支架(1-C1/C2)表现出几乎没有或没有表面肝素活性。
实施例2制备了含有pBMA、光-肝素和乙酰化-光-PVP(化合物III)的涂层组合物预混合物并且将其涂敷在不锈钢支架上。这些支架具有证实有极佳生物相容性特性的涂层。
制备在90％THF和10％H2O中浓度为5mg/ml pBMA、2.5mg/ml的光-肝素和0.25mg/ml的光-聚乙烯吡咯烷酮的混合物(表2)。
使用具有一对转子和超声喷嘴(如本文所述)的喷雾涂敷设备以0.03ml/分钟的速率、20％的速度和1psi涂敷支架。将20-50μg混合物涂敷在每个支架上。
在进行涂敷后，使支架进行如下操作不进行照射步骤(2-A1/A2)；使用324nm滤光片以6-8mW/cm2进行UV照射45秒(2-A3/A4)；或进行UV照射以及接受光-肝素面涂(2-A5/A6)。将肝素面涂涂布在支架上(通过喷雾涂敷涂布在H2O中50mg/ml光-肝素且然后照射45秒)。
涂敷的支架的肝素活性结果如表2中所示。
表2
在涂敷了pBMA/光-肝素/光-PVP混合物并且也用UV照射处理的支架表面面显出了高水平的肝素活性(2-A3/A4和A5/A6)。能够制备无肝素上涂层(2-A5/A6)的具有高水平肝素活性的支架(2-A3/A4)。不接受UV照射剂量的涂敷支架(2-A1/A2)证实几乎没有或没有表面肝素活性。
实施例3制备含有光-肝素和光-PVP的涂层组合物预混合物并且进行UV照射。然后将照射的光-肝素和乙酰化光-PVP的预混合物加入到pBMA的溶液中且然后将所得混合物涂敷在支架上。能够在不对支架表面进行直接照射的情况下制备具有表面肝素活性的支架。
此外，以包含异丙醇的改进的涂敷溶液的形式涂布涂层组合物。
首先进行混溶性试验以便测定异丙醇是否适合于作为制备pBMA、光-肝素和乙酰化光-PVP混合物的常用液体。将pBMA以在80％异丙醇(IPA)，20％THF中10mg/ml的浓度溶解。将光-肝素以在90％IPA，10％H2O中10mg/ml的浓度溶解。将乙酰化光-PVP以在100％IPA中10mg/ml的浓度溶解。向7mls IPA中各自加入1mlpBMA、光-肝素和乙酰化光-PVP溶液。该溶液轻度浑浊，没有任何可观察到的沉淀，表明包含异丙醇作为液体可以改善涂层组合物的特性。
在不对涂敷支架进行如下UV照射处理的情况下，制备具有表面肝素活性的支架。首先，制备在H2O中浓度为7.5mg/ml的光-肝素和5.0mg/ml的乙酰化光-PVP的预混合物并且以6-8mW/cm2进行UV照射20秒(3-B1/B2)或30秒(3-C1/C2)。还制备了光-肝素和乙酰化光-PVP的未照射的混合物(3-A1/A2)。然后将照射的混合物与pBMA合并而得到在88％IPA，10％H2O，2％THF中具有1mg/ml pBMA、0.75mg/ml光-肝素和0.5mg/ml光-PVP的涂层组合物。然后如实施例2中所述将涂层喷雾涂敷在不锈钢支架上且随后测定肝素活性(表3中显示了结果)表3
根据表3中所示的结果，具有包括经照射的光-肝素和乙酰化光-PVP的预混合物(3-B1/B2和3-C1/C2)的涂层的支架表面上的肝素活性大于具有其中光-肝素和乙酰化光-PVP预混合物未经照射(3-A1/A2)的涂层的支架的肝素活性2倍。
实施例4还制备了包含如实施例3中所述涂层的支架，但还包括了用UV处理涂敷的表面并且在最初涂敷后加入光肝素面涂的步骤。能够制备具有极佳肝素活性的涂层的ParyleneTM-C和空金属支架。
将如上所述涂敷混合物(用于制备实施例3的3-A1/A2、3-B1/B2和3-C1/C2)处置在如所述Parlene-C支架上且然后用UV照射以6-8mW/cm2处理1分钟。然后将肝素面涂加到支架上以分别完成样品4-A1/A2、4-B1/B2和4-C1/C2的制备。
表4
制备包含不同光-PVP聚合物(乙酰化和未乙酰化)和不同浓度的光-PVP聚合物的涂层组合物并且将其用于涂敷裸露的金属支架。制备下列涂层组合物(4-D1/D2)在90％IPA，10％H2O中1mg/ml pBMA，1mg/ml光-肝素和1mg/ml乙酰化光-PVP。
(4-E1/E2)在90％IPA，10％H2O中1mg/ml pBMA，1mg/ml光-肝素和1mg/ml光-PVP(未乙酰化)。
(4-F1/F2)在90％IPA，10％H2O中1mg/ml pBMA，1mg/ml光-肝素和0.2mg/ml光-PVP(未乙酰化)。
(4-G1/G2)在90％IPA，10％H2O中1mg/ml pBMA，1mg/ml光-肝素。
使用喷雾涂敷将涂层组合物(K)-(M)处置在裸露的金属支架上且然后以6-8mW/cm2用UV照射处理1分钟。然后将肝素面涂(在80％IPA，20％H2O中10mg/ml的形式)加到支架上。
表5
来自表5的结果表明，所述涂层组合物和方法可以提供具有极佳肝素表面活性的裸露金属支架并且不同的混溶性促进剂可以用于制备具有极佳肝素表面活性的表面。
实施例5制备含有光-肝素、光-PVP和pBMA的涂层组合物预混合物并且进行UV照射。然后将经照射的光-肝素、光-PVP和pBMA的预混合物涂敷在支架上。
在不使涂敷的支架进行如下UV照射处理的情况下，制备具有表面肝素活性的支架。首先制备在90％IPA，10％H2O中的1mg/mlpBMA、0.5mg/ml光-肝素和0.75mg/ml光-PVP的预混合物并且干燥。然后照射干燥的预混合物并且进行UV照射。然后将涂层重新悬浮于IPA/H2O中，然后如实施例2中所述将其涂敷在不锈钢支架上。
实施例6制备含有光-胶原蛋白和pBMA的涂层组合物预混合物并且将其处置在金属平面上，且然后进行UV照射。为了测定胶原蛋白活性，通过将PA-1细胞与涂敷的平面一起保温并且测定细胞粘附来进行细胞附着试验。使用光-胶原蛋白和pBMA的预混合物获得了极好的胶原蛋白活性。
如本文所述使用应用用于涂敷平面的网格类型模式的超声喷雾涂布器涂敷不锈钢平面(316L；1×3cm)。将下列组合物涂敷在平面上(6-A)在90％IPA，10％H2O中1mg/ml pBMA。
(6-B)在90％IPA，10％H2O中0.3mg/ml光-肝素。
(6-C)在90％IPA，10％H2O中0.4mg/ml pBMA，0.3mg/ml光-胶原蛋白。
(6-D)在90％IPA，10％H2O中1mg/ml pBMA，0.3mg/ml光-胶原蛋白。
(6-E)在90％IPA，10％H2O中2mg/ml pBMA，0.3mg/ml光-胶原蛋白。
(6-F)在90％IPA，10％H2O中4mg/ml pBMA，0.3mg/ml光-胶原蛋白。
(6-G)在90％IPA，10％H2O中4mg/ml pBMA，0.3mg/ml光-胶原蛋白。
将样品(6-F)涂敷在具有pBMA基底涂层的金属平面上。将样品(6-G)涂敷在具有ParyleneTMC基底涂层的金属平面上。将在聚苯乙烯(具体描述)上的组织培养物聚苯乙烯和光胶原蛋白用作对照。
对照包括未涂敷的固定在聚苯乙烯(6-I)上的组织培养物聚苯乙烯(6-H)和光胶原蛋白。将光胶原蛋白在12mM HCl中稀释至200ug/ml并且在室温下的组织培养平板的孔中保温1小时；然后在冷藏光照室内使用Dimax 365nm灯光照90秒且然后用PBS洗涤。然后将涂敷的金属平面固定在孔中。
将MEM(改进的Eagles培养基)加入到各孔中(0.5ml)并且在37℃和5％CO2下保温至少30分钟。将PA-1细胞以在MEM(改进的Eagles培养基)+2％BSA中150,000个细胞/ml的浓度和0.5ml/孔加入到各孔中并且在37℃和5％CO2下保温90分钟。然后从孔中谨慎取出培养基并且用1ml MEM温和地冲洗孔以除去未附着的细胞。
进行显色试验以便测定与涂敷的金属平面粘着的细胞数量。制备在PBS中5mg/ml MTT的溶液并且进行无菌过滤。通过将5ml新鲜培养基加入到1.2ml MTT制备物中制备培养基/MTT的混合物。在冲洗细胞后，将0.5ml培养基/MTT混合物加入到各孔中且然后在37℃和5％CO2下保温90分钟。然后从平面取出培养基/MTT混合物并且将其转入新的孔。用0.5ml 0.04N HCl/异丙醇和0.12ml 3％SDS/H2O使染料溶解。在室温下以100rmp振摇平板，直到染料完全溶解并且均匀混合。将200ul等分部分的样品按照一式两份转入96孔平板并且测定在570nm处溶液的吸收度。
结果如表6中所示。
表6
正如表6中所示，涂敷了pBMA和光胶原蛋白的混合物的衬底产生了可以比单独pBMA-涂敷或光胶原蛋白表面更大细胞粘着性的表面。此外，pBMA和光胶原蛋白的混合物能够涂敷已经具有单独pBMA或光胶原蛋白的层的表面并且给这些表面提供了极好的细胞粘着性。涂敷了1mg/ml pBMA和0.3mg/ml光胶原蛋白的混合物的表面具有特别良好的细胞粘着性。
衬底(实施例7-13)除非另有说明，将具有1.0cm2表面积的18mm X6池钴铬支架用作涂操作步骤的衬底。
制备钴铬支架用于通过在约80℃的温度下浸入在DI水中浓度为60mg/mL的ENPREP(ENTHOME-OMI，Inc.)清洗液中约1小时进行涂敷。浸入后，用蒸馏水将支架冲洗2次，每次约10秒且然后用IPA冲洗2次，每次10秒。冲洗后，将支架如下所述浸入硅烷溶液。
用于形成涂层的涂敷材料和方法(实施例7-13)为了实施例7-13中讨论的目的，除非另有说明，使用下列材料形成支架表面上的涂层(I)硅烷层。通过在室温下和轨道振荡器上振摇的同时将(裸露金属)清洁的钴铬支架浸入0.5％(w/v)γ-甲基丙烯酰氧基丙基三甲基-硅烷在IPA/水混合物中的溶液中约1小时，在支架上形成硅烷层。在硅烷处理后，用IPA简单冲洗支架且然后在100℃温度下在烘箱内烘焙约1小时。
(II)ParyleneTMC层。为了形成ParyleneTM层，将硅烷涂敷的支架放入ParyleneTM涂敷反应器(PDS 2010 LABCOTERTM2，SpecialtyCoating Systems，Indianapolis，IN)并且按照对LABCOTERTM系统的操作说明涂敷ParyleneTMC(Specialty Coating Systems，Indianapolis，IN)。所得ParyleneTMC涂层约为1-2μm厚度。
(III)pBMA/pEVA/雷帕霉素层。为了制备pBMA/pEVA/雷帕霉素层，制备在THF中的浓度为1.67mg/ml的pEVA(33％重量的乙烯基乙酸酯；Aldrich Chemical，Milwaukee，WI)、浓度为1.67mg/ml的pBMA(337,000平均分子量；Aldrich Chemical，Milwaukee，WI)和浓度为1.67mg/ml的雷帕霉素(Sirolimus，Wyeth)的混合物。使用具有1.0mm(0.04英寸)直径孔口喷嘴并且在421.84g/cm2(6psi)下加压的IVEK喷雾器(IVEK Dispenser2000，IVEK Corp.，North Springfield，VT)将pBMA/pEVA/雷帕霉素溶液喷在ParyleneTMC处理的支架上。在涂布应用过程中喷嘴到支架表面的距离在5cm-5.5cm的范围。涂布由在支架上往复喷雾40μL涂敷溶液7秒组成。重复涂敷的喷雾过程，直到所需量的药物存在于支架上。通过在室温(约20℃-22℃)下蒸发溶剂将支架上的涂层组合物干燥约8-10小时。干燥后，重新给涂敷的金属线称重。由该重量计算涂层的质量，由此能够测定涂敷的聚合物(s)和生物活性剂的质量。将组成的详细情况概括为组合物中固体成分的重量百分比的比例。
(IV)pBMA层。为了制备pBMA层，制备pBMA(337,000平均分子量；Aldrich Chemical，Milwaukee，WI)在THF中的浓度为2.5mg/ml的溶液。使用安装有1.0mm(0.04英寸)直径孔口的喷嘴并且在421.84g/cm2(6psi)下加压的IVEK喷雾器(IVEK Dispenser 2000，IVEK Corp.，North Springfield，VT)将pBMA溶液喷在涂敷的支架上。在涂布应用过程中喷嘴到支架表面的距离在5cm-5.5cm的范围。涂布由在支架上往复喷雾40μL涂敷溶液7秒组成。重复涂敷的喷雾过程，直到所需量的药物存在于支架上。通过在室温(约20℃-22℃)下蒸发溶剂将支架上的涂层组合物干燥约8-10小时。干燥后，重新给涂敷的金属线称重。
(V)含肝素的层。制备由下列材料中的某些或全部组成的涂层组合物·pBMA·光-PVP(化合物II)·光-肝素(化合物I)或肝素
·光-交联剂按照连续的方式进行在三元溶剂系统(THF/IPA/H2O)中的pBMA/光-PVP/光-肝素混合物的制备。在室温下制备下列溶液(i)在THF中50mg/mL的pBMA(ii)在IPA中50mg/mL的光-PVP(iii)在H2O中50mg/mL的光-肝素为了制备在最终80％THF/5％IPA/15％H2O的溶液中含有pBMA(5.0mg/mL)/光-PVP(0.3125mg/mL)/光-肝素(0.625mg/mL)的10mL肝素涂料溶液，进行下列操作步骤。
通过将加入1mL(i)添加到7mL THF和0.4375mL IPA的混合物中，在THF中稀释溶液(i)。接下来，通过将62.5μl溶液(ii)和125μl溶液(iii)加到1.375mL H2O中，制备光-PVP/光-肝素混合物(任选地，将光-PVP和光-肝素单个地溶于水并且加入到该混合物中)。然后在室温下简单振摇(ii)和(iii)的混合物。然后将光-PVP/光-肝素混合物加到pBMA溶液中。按照该连续的方式制备具有以下列这些范围存在的溶剂的各种肝素涂敷溶液·THF最终20％-80％·IPA最终5％-75％·H2O最终5％-20％按照连续的方式，通过首先制备pBMA在IPA或THF中的溶液且然后将溶于水的光-PVP和光-肝素的混合物加入到pBMA溶液中制备pBMA/光-PVP/光-肝素在二元溶剂系统(IPA/H2O)或(THF/H2O)中的混合物。
在某些情况中，通过用肝素(非光-衍生的)取代光-肝素制备涂层组合物。
雷帕霉素分析-通过HPLC的药物含量方法通过将(18mm)涂敷的支架浸入填充了5mL乙腈的玻璃试管(该乙腈溶解了来自钴铬支架表面的涂敷材料，包括雷帕霉素)，来分析来自涂敷支架样品的雷帕霉素含量和质量。给试管加盖并且使用机械振荡器振摇30-45分钟。振摇后，通过HPLC，使用下列参数对乙腈样品的部分(具有洗脱的雷帕霉素)取样柱Supelco Hypersil BDS C18，5μm，4.6×250温度40℃流动相1，4-二烷∶水(3∶2 v∶v；混合和通过H2喷射脱气)流速0.8±0.1mL/分钟检测λ225nm注射体积25μL运行时间40分钟使用流动相溶液(1，4-二烷∶水)平衡HPLC柱并且使用雷帕霉素标准品测试，产生雷帕霉素异构体(B和C)的峰和开环-雷帕霉素峰。为了测定支架涂层中雷帕霉素的含量(μg)，运行至少5份雷帕霉素标准品溶液并且测定B和C异构体的平均总峰面积(A标准品)与标准品的纯度(纯度因子(PF))。接下来，使试样(含有从涂敷支架上洗脱的雷帕霉素的ACN)在HPLC上运行并且测定B和C异构体的平均总峰面测试值(A测试)。W标准品为以mg计的雷帕霉素参比标准品的重量，且DF为试样的稀释因子。在进行HPLC和雷帕霉素峰分析后，进行下列计算以便测定从支架上洗脱的雷帕霉素的量(μg)((A测试×W标准品×DF×PF)/A标准品)通过测定试样的杂质峰的峰面积(A杂质-测试)并且基于该公式(百分比杂质)计算来确定洗脱的雷帕霉素纯度((A杂质-测试×100)/A标准品)雷帕霉素分析-药物溶出法使用Sotax CE7 Smart/Agilent 8453UV分光光度计溶出系统，进行药物溶出(雷帕霉素从涂层中洗脱)。使用下列参数评价从涂敷支架上洗脱的雷帕霉素的量。
溶出介质2％SLS温度37℃流速16ml/分钟取样间隔15分钟(前3小时)取样间隔60分钟(前3小时后-24小时)12mm池(本文放置支架)每次运行7个单个的池279或292nm雷帕霉素峰用于计算实施例7将在三元或二元溶剂系统中含有pBMA/光-PVP/光-肝素混合物(样品7-C1至7-C 14)或pBMA/光-肝素混合物(样品7-B至7-B8)的肝素涂层组合物喷涂在具有含有所有如下涂层的预涂层的支架上(I)硅烷层；(II)ParyleneTM层；(III)pBMA/pEVA/雷帕霉素层；和(IV)pBMA层(如本文所述)。
使用超声涂敷设备将肝素组合物喷涂在预涂敷的支架上以便提供约100μg且范围在50μg-150μg的目标涂层重量(含肝素的层)。
表7中描述了所有涂层组合物的pBMA、光-PVP和光-肝素在含肝素的层中的浓度以及THF、IPA和H2O的百分比。
使用本文所述喷涂技术将混合物处置在支架上。在某些样品中，使用407nm中心波长的滤光片(Edmund)以1mW/cm2将涂敷的支架照射60秒。
将pBMA/光-PVP的混合物用作肝素活性对照(样品7-A1和7-A2)。
表7
在涂敷了pBMA/光-PVP/光-肝素混合物的支架表面上显示出高水平的肝素活性。涂敷了pBMA/光-肝素混合物(无光-PVP)的支架具有极低水平的肝素活性。
实施例8将在具有变化的THF/IPA/H2O比例(样品J-K)的三元溶剂系统中含有pBMA/光-PVP/光-肝素混合物的不同肝素涂层组合物喷涂在预涂敷的支架上。预涂敷的支架具有含有所有如下涂层的预涂层如上所述(I)硅烷层；(II)ParyleneTM层；(III)pBMA/pEVA/雷帕霉素层；和(IV)pBMA层。一份样品使用了IPA/H2O二元溶剂系统。
将组合物喷涂在支架上以便提供约100μg且范围在50μg-150μg的目标涂层重量(对于含肝素的层)。
表8中描述了所有涂层组合物的pBMA、光-PVP和光-肝素的浓度以及THF、IPA和H2O的百分比。
使用本文所述喷涂技术将混合物处置在支架上。在某些样品中，使用407nm中心波长的滤光片(Edmund)以1mW/cm2将涂敷的支架照射60秒。
表8
如表8中所示，在增加THF或H2O在涂层组合物中的量时，肝素活性提高。
实施例9使用膨胀测试或膨胀与在血清中保温的组合测试涂敷了在不同二元或三元溶剂系统中的pBMA/光-PVP/光-肝素组合物的支架的耐久性。在某些情况中，通过包括可光活化的交联剂(4，5-双(4-苯甲酰基苯基亚甲基氧基)苯-1，3-二磺酸二钾盐(DBDS)，如美国专利第6,669,994号中所述)制备pBMA/光-PVP/光-肝素组合物。将肝素组合物涂敷在具有含有所有如下涂层的预涂层的支架上如上所述(I)硅烷层；(II)ParyleneTM层；(III)pBMA/pEVA/雷帕霉素层；和(IV)pBMA层。
表9中显示了存在于含肝素的组合物中成分的量。
表9
为了给支架提供等量的涂层组合物，使样品组9-(A1-A9)和9-(B1-B8)进行75个喷涂循环，而使样品组9-(C1-C9)和9-(B1-B8)进行160个循环。
然后对A、B、C和D组的涂敷支架进行耐久性测试。在一个方面中，通过用气囊膨胀法的机械攻击进行耐久性测试。通过在37℃的水浴中和适当大小的气囊上用手向下折叠支架且然后使气囊膨胀实施气囊膨胀法。在某些情况中，将支架放入包含在玻璃小瓶内的牛血清(Invitrogen Life Technologies)中并且在37℃下振摇如表10中所示的时间期限。
表10
正如在实施例中看出的，组9-(C1-C9)和9-(D1-D9)提供了在机械攻击后维持极佳肝素活性的支架。使用包含THF的溶剂系统制备了组9-(C1-C9)和9-(D1-D9)。
实施例10测试来自具有pBMA/光-PVP/光-肝素和pMBA/光-肝素涂层的支架的雷帕霉素的含量和质量。在具有含有如下涂层的预涂层的支架上形成这些含肝素的涂层如上所述，(I)硅烷层；(II)ParyleneTM层；(III)pBMA/pEVA/雷帕霉素层；和(IV)pBMA层。
pBMA/pEVA/雷帕霉素层含有约125μg-140μg雷帕霉素并且在总层中重量约为450-510μg。
将肝素涂层喷涂在支架上以便提供约100μg且范围在50μg-150μg的涂层重量(对于含肝素的层)。
将涂层溶于乙腈并且使用本文所述HPLC操作步骤分析来自溶解的涂层的雷帕霉素。在该实施例中，并未从涂层中洗脱雷帕霉素但是，涂层溶解并且分析来自溶解的雷帕霉素。
表11
正如可以从表11中看出的，以良好的回收百分比从涂层中回收了雷帕霉素。在对照样品(不合光-肝素的层)中，从支架上回收了90％的药物。测试的支架中没有一种表现出雷帕霉素回收率损失大于12.3％([对照1-(10-I2)]/对照1；90-79/90)。具有pBMA/光-肝素/光-PVP涂层的支架中没有一种表现出雷帕霉素回收率损失大于11.2％([对照1-(10-I2)]/对照1)。平均来说，具有pBMA/光-肝素/光-PVP层的支架求雷帕霉素回收率损失为8.4％([90-82.46(平均值)]/90)。
正如通过色谱法分析证实的，从具有含光-肝素的层的支架上回收的雷帕霉素平均具有极高水平的纯度。就对照样品而言，通过HPLC分析估计的％面积平均为98.6％。就具有pBMA/光-肝素层的支架而言，纯度降低仅在0.61％-2.5％的范围。就具有pBMA/光-肝素层的支架而言，纯度降低仅在0.61％-3.95％的范围。
实施例11测试从具有或缺乏pBMA中间层与pBMA/光-PVP/光-肝素层的支架上洗脱雷帕霉素。
在具有含如下涂层的预涂层的支架上形成含肝素的涂层(I)硅烷层；(II)ParyleneTM层；(III)pBMA/pEVA/雷帕霉素层；和(IV)pBMA层。
涂布该涂层并且使药物层形成，其中雷帕霉素在药物层中的量在153-169μg的范围。
使各种量的肝素组合物沉积在支架上。将肝素涂层喷涂在支架上以便提供如表12中所示肝素的理论量。
在24小时期限内通过Sotax法(本文所述)洗脱雷帕霉素。24小时后，从支架上洗脱的雷帕霉素的量(并且测定在溶液中溶出的量)。
表12
正如从表12中的对照实施例中看出的，存在pBMA中间层导致从涂敷的支架上洗脱的雷帕霉素的量减少。然而，存在含肝素的层不会显著影响从涂敷的支架上洗脱的雷帕霉素的量。
实施例12在使用通过各种滤光片的UV照射支架后测试存在于来自具有含肝素的涂层的支架的涂层中的雷帕霉素的含量和质量。进行本试验以便测定不同类型滤光片对药物洗脱的作用。使用滤光片A(EdmundsOptics，407nm最大透光度)、滤光片B(324nm截止滤光片)、滤光片C(BG-38，470nm最大透光度)和滤光片D(Opto-Sigma 077-3550；在500nm的有色玻璃滤光片最大透光度)和滤光片E(Opto-Sigma077-3440有色玻璃滤光片；最大透光度400nm)。滤光片D和E具有低于300nm的特别低的透光度。
如上所述制备支架，为(I)硅烷-处理的并且具有(II)ParyleneTM基质层；(III)pBMA/pEVA/雷帕霉素层；(IV)pBMA层；和(V)pBMA/光-肝素/光-PVP(如表13中所示)。在样品中，形成具有115-145μg范围雷帕霉素的量的pBMA/pEVA/雷帕霉素。
将涂层溶于乙腈并且使用本文所述HPLC操作步骤分析来自溶出的涂层中的雷帕霉素。
使用下列条件照射支架
12-A1标准滤光片，UV 60秒，以0.8-1.2mW/cm212-A2标准滤光片，UV 30秒，以0.8-1.2mW/cm212-B1324nm滤光片，UV 60秒，以2.0mW/cm212-B2324nm滤光片，UV 30秒，以2.0mW/cm212-ClBG-38滤光片，UV 60秒，以1mW/cm212-C2BG-38滤光片，UV 30秒，以1mW/cm212-C3BG-38滤光片，UV 15秒，以1mW/cm212-D1Opto-Sigma 077-3550，UV 60秒，以1.1mW/cm212-D2Opto-Sigma 077-3550，UV 30秒，以1.1mW/cm212-E1Opto-Sigma 077-3440，UV 30秒，以1.1mW/cm2由来自International Light的带有335滤光片的辐射计进行测定(过滤出330-340nm波长外的UV)样品的结果显示从按照相同方式制备和照射的一组支架中的平均百分比回收率。
表13
实施例13测试用各种含肝素的组合物涂敷的支架表面上的肝素活性，其中在将所述组合物喷涂在支架表面上之前或之后照射这些组合物。
如上所述制备的支架，为(I)硅烷-处理的并且具有(II)ParyleneTM基质层；(III)pBMA/pEVA/雷帕霉素层；(IV)pBMA层；和(V)pBMA/光-肝素/光-PVP(如表14中所示)。
通过使含肝素的组合物接触UV(未过滤的)照射2-4次，每次99秒，来进行预照射。
通过使用标准滤光片使支架接触60秒UV进行后照射。
表14
*-Na-肝素@5mg/mL取代光-肝素**-Na-肝素@0.625mg/mL取代光-肝素这些结果表明，可以在使组合物沉积在涂敷制品表面上之前通过预照射肝素涂层组合物形成具有极佳肝素活性的生物相容性层。预照射产生的肝素活性与具有后照射的组合物的支架的肝素活性相同。
实施例14测试用各种含肝素的组合物涂敷的具有雷帕霉素类似物与聚乳酸的涂层的支架表面上的肝素活性，其中在将组合物喷涂(或如显示，溶液涂敷)在支架表面上后，对组合物进行照射。通过使含肝素的组合物接触UV(使用Edmund 407滤光片过滤的)60秒进行照射。
以1-5mg/mL范围的浓度使用光-交联剂(化合物IV；TBBE)。以1-10mg/mL范围的浓度使用PLA。以50mg/mL的浓度涂布在水中的光-肝素(单独)的面涂。
表15
与以前的结果类似，这些结果也表明可以在使组合物沉积在涂敷制品表面上之前，通过预照射肝素涂层组合物形成具有极佳肝素活性的生物相容性层。这些结果还表明，可以在生物可降解层上使用形成具有极佳肝素活性的生物相容性层。这些结果还表明，非水溶性光-交联剂可以用于促进具有肝素活性的层形成，其中涂布在二元溶剂系统中的光-肝素。
实施例15测试用各种含肝素的组合物涂敷的支架表面上的肝素活性，其中在将组合物喷涂在支架表面上之前，对组合物进行照射。
如上所述制备的支架，为(I)硅烷-处理的并且具有(II)ParyleneTM基质层；(III)pBMA/pEVA/雷帕霉素层；(IV)pBMA层；和(V)pBMA/光-肝素/光-PVP(如表16中所示)。
如实施例9中所述对支架进行机械测试。
通过使含肝素的组合物接触UV(未过滤的)照射4次，每次99秒，来进行预照射。使用无滤光片的Dymax光(大于25mU/cm2)表16
*THF和IPA低于所示的值以允许溶剂系统中存在少量的水这些结果表明，当水量减少至在溶剂中的极低浓度时(＜1％)，观察到最佳耐久性和肝素活性(15G-I)。这使得pBMA在混合物中的浓度较高，从而提供了极佳耐久性。认为光-肝素在样品15C-F中的低浓度导致低肝素活性。
权利要求
1.一种具有生物活性剂释放性涂层的医疗物品，该涂层具有肝素活性，并且该涂层包含(a)包含生物活性剂的第一涂层；和(b)由包含肝素、光敏基团和聚合材料的第二涂层组合物形成的第二涂层，其中该第二涂层组合物在被处置以形成第二涂层之前被照射。
2.权利要求1的医疗物品，其中第一涂层包含疏水性聚合物。
3.权利要求2的医疗物品，其中第一涂层中的疏水性聚合物选自聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)的组。
4.权利要求3的医疗物品，其中第一涂层中的疏水性聚合物为聚(丁基(甲基)丙烯酸酯)。
5.权利要求2的医疗物品，其中第一涂层还包含不同于所述疏水性聚合物，但可以与之掺合的聚合物。
6.权利要求5的医疗物品，其中第一涂层还包含聚(乙烯-共-乙烯基乙酸酯)。
7.权利要求1的医疗物品，其中第二涂层中的聚合材料包括疏水性聚合物。
8.权利要求7的医疗物品，其中第一涂层中的疏水性聚合物和第二涂层中的疏水性聚合物相同。
9.权利要求1的医疗物品，其中所述生物活性剂选自由抗增殖剂、抗有丝分裂剂和抗生素组成的组。
10.权利要求9的医疗物品，其中所述生物活性剂选自雷帕霉素及其类似物。
11.权利要求1的医疗物品，其中所述光敏基团悬吊在肝素上。
12.权利要求1的医疗物品，其中所述第二涂层还包含选自由聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙二醇磺酸酯类、脂肪季胺类、脂肪磺酸酯类、脂肪酸类、葡聚糖、糊精和环糊精组成的组的成分。
13.权利要求12的医疗物品，其中所述第二涂层包含聚乙烯吡咯烷酮。
14.权利要求12的医疗物品，其中所述光敏基团悬吊在选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙二醇磺酸酯类、脂肪季胺类、脂肪磺酸酯类、脂肪酸类、葡聚糖、糊精和环糊精组成的组的成分上。
15.权利要求14的医疗物品，其中所述光敏基团悬吊在聚乙烯吡咯烷酮上。
16.权利要求15的医疗物品，其中所述光敏基团悬吊在肝素和聚(乙烯吡咯烷酮)上。
17.权利要求1的医疗物品，其为腔内假体。
18.权利要求17的医疗物品，其为支架。
19.权利要求1的医疗物品，其含有包含聚合材料的第三涂层，其中第三涂层位于第一涂层与表面之间或位于第一涂层与第二涂层之间。
20.一种制备医疗物品的方法，该医疗物品包含具有肝素活性的生物活性剂释放性涂层，该方法包括下列步骤(a)提供具有包含生物活性剂的第一涂层的医疗物品；和(b)照射包含肝素、光敏基团和聚合材料的组合物以活化光敏基团；(c)在步骤(b)后，将经照射的组合物处置在第一涂层上。
21.一种具有生物活性剂释放性涂层的医疗物品，该涂层具有10mU/cm2或更大的肝素活性，并且该涂层包含(a)生物稳定或生物可降解的聚合物；(b)生物活性剂；(c)肝素；和(d)光敏基团，其中该光敏基团在被放置与医疗物品接触之前被活化。
22.一种具有生物活性剂释放性涂层的医疗物品，该涂层包含(a)疏水性聚合物；(b)生物活性剂；(c)肝素；(d)光敏基团；和(e)选自由聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙二醇磺酸酯类、脂肪季胺类、脂肪磺酸酯类、脂肪酸类、葡聚糖、糊精和环糊精组成的组的成分。
全文摘要
本发明提供了用于提供与医疗制品生物相容性表面的方法和组合物。特别的是本发明提供了具有肝素活性的生物相容性涂料。在某些方面，本发明的生物相容性涂料能够释放生物活性剂。可以使用生物稳定的或生物可降解的聚合材料和光敏基团形成该涂料。本发明还提供了通过生物相容性涂层组合物的预照射，改进含有生物活性剂的涂料的质量的方法。
文档编号A61L31/16GK1950116SQ200580013947
公开日2007年4月18日 申请日期2005年3月25日 优先权日2004年3月26日
发明者S·M·斯塔凯, R·A·查帕, J·A·钦, A·B·安迪生 申请人:苏尔莫迪克斯公司
技术领域：
本发明涉及生物相容性表面的制备方法。更具体的说，本发明涉及通过将包含生物相容性药剂的组合物处置在医疗物品表面上，来制备生物相容的表面。此外，本发明涉及包含生物相容性药剂的组合物和结合了该生物相容性药剂的涂料化合物。
背景技术：
近来，药物洗出性支架(DES)在经皮冠状介入中的应用受到了非常关注。DES是将生物活性剂提供或释放到其环境(例如腔壁或冠状动脉)中的医疗装置。一般来说，生物活性剂可以通过表面修饰与医疗装置的表面结合、包埋在聚合物材料(衬底-类型)内并且从其中释放、或被载体包围并且通过其释放(贮库-类型)。在这类应用中的聚合物材料应最佳地作为生物惰性屏障起作用并且在体内不会诱导额外的炎症。然而，聚合物的分子量、孔隙率、暴露在医疗装置上的涂层的较大百分比和聚合物涂层的厚度可能引起对医疗装置的不良反应。
改善的与血液的生物相容性是临床应用中接触血液的各种医疗装置所需的特征。用于制备医疗装置的材料并非固有地与血液及其成分相容，并且血液对异物的反应可以具有侵害性，导致表面诱导的血栓(血块)形成。这种异物反应可依次损害装置的功能或使其失效，并且最重要的是威胁患者健康。通常需要改变医疗装置例如DES的表面，以提供生物相容性表面，以便将这类不良异物反应减少到最低限度或避免它们。
本文所用的医疗装置的表面的特征在于″生物相容性″，如果它接触活生物体的生物流体和/或组织时，能够对活生物体发挥或存在纯粹有益的作用。长期的生物相容性是减少宿主生物体紊乱的目的所需的。一种改善医疗装置表面生物相容性的手段在于使各种生物分子，诸如抗血栓形成药、抗再狭窄药、细胞粘附蛋白、生长因子等与装置表面结合。例如，抗血栓形成药可以减少作为凝固级联的组成部分的物质产生，抗再狭窄药可以减少在装置周围侵略性疤痕组织生长的产生，而细胞粘附蛋白可以促使装置周围的内皮细胞层生长。
生物相容性医疗装置表面可以提供多种有益性。例如，这类表面可以增加患者的安全性，改善装置的性能，减少血液成分粘着，抑制凝血，保持装置表面不含细胞碎片和/或延长装置的使用寿命。
已用于改进医疗装置表面的生物相容性的一种生物分子为肝素。肝素是临床作为治疗内在凝固障碍和预防手术和干预操作过程中血块形成的静脉内抗凝药使用数十年的药物。肝素分子是具有使其具有特殊生物活性的独特化学结构的多糖类。当将肝素固定在医疗装置材料表面上时，它接触血液时可以几种方式改善材料的性能1)它可以提供抑制对血纤蛋白(其将血栓结在一起)形成关键的几种酶的局部催化活性；2)它可以减少血液蛋白的吸收，这些蛋白中的许多对装置表面产生不需要的反应；和3)它可以减少为血栓主要成分的血小板的粘着和活化。
除肝素外，其它可以被提供在医疗装置上以改善生物相容性的生物分子包括胞外基质(ECM)蛋白或来源于这些蛋白的ECM肽类。使用合适的蛋白质或肽类修饰的表面与原始装置表面相比，较少可能被公认为异物并且可以促进具体所需细胞类型的粘着和过度生长。
然而，制备生物相容性表面可能是具有挑战性的。这在尝试提供与还具有其它特性的装置，诸如DES的生物相容性时尤其如此。用于形成这些涂层的材料可能并非内在地彼此相容，由此使得难以形成既生物相容具有释药特性的涂层。
此外，用于形成涂层的处理在某些情况中可能破坏生物活性剂并且由此降低涂敷的制品的总体有效性。这在将照射用于形成涂层的全部或部分时可能就是如此。照射源可以用于活化涂层组合物的成分以便形成涂层，但也可能缺乏特异性并且因此导致存在于涂层中的生物活性剂降解。
另一个问题涉及生物活性剂的释放，因为某些物质在接触组织时即刻释放生物活性剂；由此生物活性剂无法以足以提供有益作用的时间存在。
发明概述本发明涉及给医疗装置提供生物相容性表面的方法和系统。按照本发明，生物相容性药剂与聚合物材料偶联，以提供医疗物品的生物相容性表面。
本发明在一个方面中提供了使生物相容性药剂与医疗物品表面偶联的方法，该方法包括下列步骤(a)在医疗物品表面上提供聚合物材料，该聚合物材料包括一种或多种生物活性剂；和(b)在足以使生物相容性药剂与聚合物材料偶联的条件下将生物相容性药剂提供给聚合物材，其中通过活化聚合物材料、生物相容性药剂或聚合物材料和生物相容性药剂提供的光敏基团，完成生物相容性药剂与聚合物材料偶联。
可选地，可以在将生物相容性药剂应用到聚合物材料前将生物相容性药剂与第二种聚合物材料预混合。第二种聚合物材料与提供在医疗物品表面上的聚合物材料可以相同或不同。即可以在涂布在表面上前将生物相容性药剂与聚合物材料预混合并且与之偶联。
在某些实施方案中，生物相容性药剂包括一个或多个光敏基团，并且通过活化生物相容性药剂的一个或多个光敏基实现生物相容性药剂与聚合物材料的偶联。即，例如在表面上涂布前，将带有光敏基团的生物相容性药剂与聚合物材料预混合并且通过光敏基团偶联。
在本发明的其它方面中，聚合物材料包括一个或多个光敏基团，并且通过活化聚合物材料的一个或多个光敏基实现生物相容性药剂与聚合物材料的偶联。即，例如在涂布前，将带有光敏基团的聚合物材料与生物相容性药剂预混合并且通过光敏基团偶联。
包括聚合物材料、生物相容性药剂和光敏基团的组合物可以以许多不同方式用于涂敷。在某些方面中，将该组合物处置在含有生物活性剂的涂层上。在其它方面中，将生物活性剂混入组合物并且处置在装置表面上。在其它方面中，可以将组合物处置在制品上以形成不包含生物活性剂的涂层。在这些方面的任一方面中，可以预处理组合物以活化光敏基团而使生物相容性药剂与聚合物材料偶联，此后处置该组合物。
本发明在一个方面中提供了一种提供与医疗物品表面生物相容的涂层的方法。该方法包括下列步骤(a)提供涂层组合物包含(i)聚合物材料；(ii)生物相容性药剂；和(iii)光敏部分，其中光敏部分独立地悬吊在(i)上、悬吊在(ii)上或其组合；(b)将涂层组合物处置在医疗物品的表面上；和(c)处理涂层组合物以活化光敏部分。可以活化光敏部分以使聚合物材料与生物相容性药剂偶联。在某些方面中，优选光敏部分悬吊在生物相容性药剂上。
在发明的许多方面中，处理涂层组合物以活化光敏部分的步骤在将涂层组合物处置在医疗物品表面上的步骤之前进行。在其它方面中，可以在处置步骤之后或其过程中活化光敏部分。在其它方面中，可以在该方法的过程中将光敏部分的活化进行一次以上。例如，可以在处置步骤前和将组合物涂敷在表面上后，使用UV照射处理涂层组合物。如果将处理步骤进行一次以上，那么优选在处理组合物后具有存在于涂层组合物中能够被活化的光敏部分。
生物相容性涂层组合物中的聚合物材料优选包括具有良好粘合特性的聚合物(例如为″粘性″的聚合物)。在某些实施方案中，使本文称作″粘附聚合物″的这类聚合物在不提供实质的额外处理以使聚合物粘附的情况下，可以被处置并且粘附在表面上。具有粘附特性的许多聚合物为本领域中公知的。这类具有粘附特性的聚合物可以为合成或天然的。合适的聚合物和共聚物包括丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、乙二醇、乙烯基吡咯烷酮和葡萄糖单体单元。
在某些方面中，粘附聚合物优选包括聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)和聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)，其中本领域技术人员理解″(甲基)″包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸形式的这类分子(分别相当于丙烯酸酯类和/或甲基丙烯酸酯类)。
在其它方面中，聚合物材料为生物可降解的。合适的生物可降解聚合物包括例如聚乳酸和聚乙醇酸。
在某些方面中，生物相容性涂层组合物中的聚合物材料能够结合和可控地释放或提供生物活性剂。能够结合和可控地释放生物活性剂的特性可以由一种或多种聚合物提供，或可以由聚合物的混合物提供。例如，可以使用粘附聚合物和不同于粘附聚合物的聚合物的混合物。例如，在某些优选的方面中，涂层组合物具有聚合物的混合物，包1括聚(丁基)甲基丙烯酸酯和聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)。
在其它方面中，涂层组合物中的聚合物材料包括诸如ParyleneTM和乙烯乙烯基醇这类聚合物。
在某些方面中，生物相容性药剂给医疗物品提供了血相容性(血液相容性)表面。例如，具有血相容性涂层的医疗物品可以减少可能与放置接触血液成分的异物相关的作用，诸如形成血栓或栓子(释放并且移动至下游的血块)。
生物相容性药剂可以为大分子，诸如包括氨基酸或糖单体单元的聚合物；或为非聚合的小分子，例如，合成制备或天然来源的小分子。
在某些方面中，生物相容性药剂为聚合物，例如，具有生物相容性特性的亲水性聚合物(本文称作″亲水性生物相容性聚合物″)。优选亲水性聚合物具有血相容性特性，即它通过将可能损害装置功能的事件，诸如接近涂敷表面形成血栓，减少到最低限度来提高与血液成分的相容性。
亲水性生物相容性聚合物可以为天然聚合物或可以来源于天然聚合物。亲水性生物相容性聚合物还可以包括带电荷的基团，诸如磺酸盐基团。在某些方面中，亲水性聚合物为多糖。本发明特别有用的多糖类可以选自粘多糖类，诸如肝素、透明质酸、软骨素、角质素和皮肤素。在优选的实施方案中，生物相容性聚合物为肝素。在某些优选的实施方案中，生物相容性聚合物选自肝素、肝素衍生物、肝素钠和低分子量肝素。本文所用的″肝素″指的是包括所有形式的肝素，包含肝素的衍生物和不同分子量的制品。
已经发现按照本文所述的本发明方法可以形成具有极佳肝素活性的生物活性剂释放性涂层。在测定肝素活性的过程中，可以进行试验并且与使用肝素标准品进行的试验结果进行比较。
因此，在某些方面中，本发明提供了具有10mU/cm2或10mU/cm2以上肝素活性的生物活性剂释放性涂层的医疗物品。还制备了具有15mU/cm2或15mU/cm2以上，20mU/cm2或20mU/cm2以上，25mU/cm2或25mU/cm2以上，30mU/cm2或30mU/cm2以上，35mU/cm2或35mU/cm2以上，40mU/cm2或40mU/cm2以上，45mU/cm2或45mU/cm2以上和50mU/cm2或50mU/cm2以上肝素活性的生物活性剂释放性涂层。还可以在涂层中没有生物活性剂存在的情况下，形成具有这些活性的生物相容性涂层。
在一个方面中，存在于涂层组合物中的光敏部分悬吊在生物相容性药剂上。带有悬吊在光敏部分的生物相容性药剂的一个实例为如本文所述光-肝素。如本文所述，另一个实例为光胶原蛋白。悬吊的光敏部分为可活化的，即它可以被活化成可以从靶部分中提取氢并且由此在例如生物相容性药剂与靶部分之间形成共价键的基团种类。例如，光敏基团可以被活化以使生物相容性药剂与聚合物材料偶联。
本发明还提供了通过处理包括粘附聚合物和生物相容性药剂的涂层组合物形成的涂料化合物，其中粘附聚合物和生物相容性药剂通过光敏部分偶联。在一个具体方面中，本发明提供了聚(丁基)甲基丙烯酸酯-肝素和/或聚(丁基)甲基丙烯酸酯-胶原蛋白加合物，其中聚(丁基)甲基丙烯酸酯通过光敏部分与肝素或胶原蛋白偶联。
在另一个方面中，可以使用包括光敏基团和另一种潜在反应基团，诸如热反应基团的双官能试剂使聚合物材料与生物相容性药剂偶联。在该方面中，潜在反应基团与生物相容性药剂的部分反应并且光敏基团与聚合物材料反应。合适的热反应基团包括NOS基团(N-氧基琥珀酰亚胺)。典型的偶联方法包括使双官能试剂的NOS基团与肝素的胺基反应并且使光敏基团活化以便与聚合物材料，诸如聚(丁基(甲基)丙烯酸酯)结合。
在本发明的另一个方面中，将混溶性促进剂加入到生物相容性涂层组合物中。混溶性促进剂可以用于改进涂层组合物中聚合物材料和生物相容性药剂的均匀性并且改善总的涂层组合物。本发明的混溶性促进剂可以用于改进生物相容性药剂与聚合物，例如粘附聚合物的偶联。
混溶性促进剂可以为可以改善粘附聚合物与生物相容性药剂的相容性的化合物。例如，在某些方面中，粘附聚合物为疏水性的，而生物相容性药剂为亲水性的。在某些情况中，例如，可以将两性试剂用作混溶性促进剂。
混溶性促进剂可以选自由聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、PEG磺酸酯类、脂肪季胺类、脂肪磺酸酯类、脂肪酸类、葡聚糖、糊精和环糊精组成的组。混溶性促进剂还可以包括悬吊的链光敏基团。
因此，本发明在另一个方面中提供了另一种提供医疗物品生物相容性表面的方法。该方法包括下列步骤(a)提供涂层组合物，它包含(i)粘附聚合物；(ii)混溶性促进剂；(iii)生物相容性药剂；和(iv)光敏部分，且其中光敏部分独立地悬吊在(i)、悬吊在(ii)、悬吊在(iii)上或其组合；b)使涂层组合物处置在医疗物品表面上；和(c)处理涂层组合物以活化光敏基团。
在某些方面中，生物相容性层包括至少三种成分和光敏基团。在某些方面中，生物相容性层包括至少三种聚合物。三种聚合物之一可以为疏水性聚合物(诸如聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)，另一种为生物相容性聚合物(诸如肝素)，而另一种为聚(乙烯吡咯烷酮)聚合物。在生物相容性涂层中，光敏基团在涂层组合物沉积在制品上之前、涂层组合物沉积在制品上之后或涂层组合物沉积在制品上之前和之后被活化。
在优选的方面中，生物相容性涂层由如下成分组成(i)疏水性聚合物，优选为pBMA等聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)，在层中的存在量按重量计在75％-90％的范围；(ii)亲水性生物相容性聚合物，诸如肝素，在层中的存在量按重量计在5％-15％的范围；和(iii)PVP聚合物，在层中的存在量按重量计在5％-15％的范围。
在某些实施方案中，光敏部分悬吊在生物相容性药剂上。在活化光敏基团后，生物相容性药剂可以与另一种成分，例如聚合物材料偶联。例如，可以在将组合物处置在医疗物品上之前在一步中进行偶联，或例如，在处置步骤之前和之后(和/或在其过程中)用多步进行。
在其它实施方案中，光敏部分独立于生物相容性药剂和聚合物材料。例如，光敏部分为带有至少一个能够在活化时使生物相容性药剂与聚合物材料偶联的光敏基团的分子。一个实例为包括两个或更多个光敏基团的交联剂。
在某些情况中，给医疗物品表面提供生物相容性涂层的方法包括提供具有生物活性剂-释放性层的医疗物品的步骤。尽管在某些情况中，可以获得具有生物活性剂-释放性层的医疗物品，但是在其它情况中，该方法可以包括在医疗物品表面上形成生物活性剂-释放性层的步骤。
一旦涂层在医疗物品上形成并且被植入患者体内，生物活性剂就可以从该涂层中释放或被其提供。在某些实施方案中，涂层组合物可以包括一种以上生物活性剂，其中各生物活性剂可以根据本发明所需治疗应用而独立地选择。
因此，本发明还提供了具有生物相容性的、生物活性剂释放性涂层的医疗物品，该涂层包含生物活性剂-释放性层和生物相容性层。术语″生物活性剂-释放性层″指的是由包括计划从涂层中释放的生物活性剂的涂层组合物制备的涂层。应理解当形成涂层时和/或在形成涂层后，生物活性剂可以存在于生物活性剂-释放性层以外的层中。生物活性剂-释放性层在生物相容性层(即包含生物相容性药剂的涂层)与制品表面之间形成。生物活性剂-释放性层还可以包括聚合物材料，诸如疏水性聚合物。正如所示的，可以照射包含生物相容性药剂、聚合物材料和光敏基团的组合物，此后将该组合物处置在生物活性剂释放性层上。
当将医疗物品放入体内，诸如通过植入或递送至体内靶区放入体内时，涂敷的医疗物品可以起以局限和受控的方式从制品表面释放生物活性剂的作用。为了以局限和受控方式释放，最初存在于生物活性剂-释放性层中的生物活性剂可以通过生物相容性层，此后生物活性剂以局限性方式释放。可选地，生物活性剂可以通过涂敷制品中可以存在于涂层中的含生物活性剂的层与最外层(即接触生理环境的层)之间的任意其它涂层。然后当生物活性剂达到涂层与身体组织或流体界面时，它成为局部治疗上有效。
因此，在本发明的某些方面中，制备具有具有肝素活性的生物活性剂释放性涂层的医疗物品的方法包括下列步骤提供具有包含生物活性剂的第一涂层的医疗物品；照射包含肝素、光敏基团和聚合物材料的组合物以活化光敏基团；且然后在照射步骤后，将经照射的组合物处置在第一涂层上。
在某些方面中，生物活性剂-释放性层可以包括选自由聚(甲基)丙烯酸酯类组成的组的疏水性聚合物。在优选的方面中，生物活性剂-释放性层包括带有短链烷基的聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)，诸如那些C2-C5范围的烷基，包括丙基(C3)，且最优选丁基(C4)。最优选生物活性剂-释放性层包括聚(丁基(甲基)丙烯酸酯)(pBMA)。
在另一个方面中，生物活性剂-释放性层包括为疏水性的第一种聚合物和不同于第一种聚合物的第二种聚合物。第二种聚合物可以为改善或改变生物活性剂-释放性层的一种或多种特性的聚合物。例如，第二种聚合物可以改善第一层的柔韧性或可以改变生物活性剂从生物活性剂-释放性层中释放的特性。第二种聚合物可以包括带有乙烯和乙烯基乙酸酯单体单元的聚合物并且优选乙烯与乙烯基乙酸酯共聚物(聚(乙烯-共-乙烯基乙酸酯)；pEVA)。在某些优选的实施方案中，生物活性剂-释放性层包括pBMA和pEVA聚合物的掺合物。
本发明还关注具有不包含生物活性剂-释放性层的生物相容性涂层的医疗物品。因为本文所述本发明生物相容性涂层组合物具有突出的效用，所以可以形成药物释放并非所需特征的涂层，不过，生物相容性是所需的特征。因此，在某些方面中，本发明提供了具有生物相容性涂层和任选不包含生物活性剂的其它层的医疗物品。
按照本发明，使用涂层组合物涂敷医疗物品的至少部分表面。在某些实施方案中，可以使用涂层组合物涂敷医疗物品的整个表面。可以根据诸如所应用的医疗装置、装置的应用、与聚合物材料一起使用的生物活性剂等这类因素，确定供给了聚合物材料的表面积的量。
可以使用任意公知的涂布技术使本文所述涂层组合物沉积在医疗物品上。在某些优选的方面中，通过喷涂涂布涂层组合物。在其它方面中，通过在涂层组合物中浸渍涂敷医疗物品，使涂层组合物沉积在医疗物品上。可以在使涂层沉积在医疗物品上之前、之后或之前和之后处理涂层组合物。
在其它方面中，本发明提供了具有涂层(″涂敷的组合物″)的医疗物品，该涂层包含聚合物材料、生物相容性药剂和光敏和/或光反应部分。在优选的方面中，以单一涂布涂层材料的方式使涂层组合物的成分沉积在表面上。光敏部分可以使生物相容性药剂至少与聚合物材料偶联。涂层包含存在聚合物材料和生物相容性药剂的层，即涂层包含材料层，其中生物相容性药剂分散在聚合物材料中和/或生物相容性药剂通过光敏部分与聚合物材料偶联。有利的情况是，在涂层组合物处置在医疗物品表面上后，生物相容性药剂以提供极佳生物相容性表面特性这类方式排列在涂敷的组合物内。
本发明一般涉及给医疗物品提供生物相容性涂层的方法和系统。在某些方面中，本发明涉及在医疗物品上形成生物相容性涂层，该医疗物品具有包括并且释放生物活性剂的另一涂层。按照本发明，生物相容性层与生物活性剂-释放性层形成具有极佳生物相容性和生物活性剂-释放特性的涂层。
按照本发明，可以使用包括聚合物成分和光敏部分的改进涂层组合物形成生物相容性涂层。本文所述某些组合物包含肝素并且可以用于形成具有肝素活性的涂层。例如，方法和组合物用于给具有形成的生物活性剂-释放性涂层的医疗物品提供具有肝素活性的生物相容性涂层。
生物相容性层以许多方式改善了医疗物品的功能。例如，生物相容性层可以实质上减少凝固成分在制品表面上的蓄积。这种减少指的是生物活性剂的释放将不会因如凝固成分导致的装置表面上任意种类的封闭而被损害。此外，生物相容性涂层还可以改善装置的机械功能，因为这些相似的成分将不会蓄积在装置上并且损害其机械功能。按照这种方式，涂层具有极佳的抗粘附特性。认为这些抗粘附特性至少部分是由生物相容性层中的聚合物材料的组合提供的(例如，亲水性生物相容性聚合物和PVP聚合物)。
本发明的组合物和方法可以为制备生物相容性的、生物活性剂释放性医疗物品提供一种或多种明显的优点。尽管从数字或前景的观点来看，制备具有药物释放和生物相容性特性的医疗物品表面可能是一种挑战，但是本发明提供了一种制备这些类型的涂敷表面而不会损害各成分提供的特性并且对体内应用而言可能是重要的方式。现在将讨论可以使用本发明组合物和方法观察到的说明性优点。应理解它们中的任意一种或多种可以通过本发明证实。
一个优点涉及有效率地和成本有效地给医疗物品提供具有生物相容性的涂层的能力，该医疗物品还具有生物活性剂释放性涂层。在某些方面中，这一优点可以根据以最少数量的步骤在医疗物品表面上形成释放生物活性剂的、生物相容性涂层的能力而观察到。在某些情况中，并且是在其最简单的形式中，可以通过将生物相容性涂层组合物涂布在具有一个或多个预先形成的包含生物活性剂的涂层的医疗物品上形成涂层。在其它情况中，可以一种包括两步的方法形成涂层，即通过处置包含生物活性剂的第一种组合物且随后处置包括生物相容性聚合物的第二种组合物形成涂层。本文所述方法大大地减少了制造具有生物相容性和生物活性剂释放特性的医疗物品的生产时间。这依次可以导致制备这些医疗物品的成本得到大量节约，因为一般可能尝试制造这些涂敷的医疗物品的许多试剂和步骤并不一定必需需要。
本发明的另一个优点在于可以在不明显损害涂层的生物活性剂释放特性的情况下，在生物活性剂-释放性层表面上形成生物相容性涂层。例如，可以在不明显改变涂层的药物释放特性的情况下，在具有药物释放层的医疗物品上形成具有肝素活性的涂层。此外，按照本发明，存在生物活性剂-释放性层不会损害具有生物相容性特性，诸如肝素活性的涂层形成或特性。可以观察到这类结果，因为本发明克服了为提供具有一种以上特性的涂层而给表面提供多层涂敷材料时可能遇到的典型问题。因此，在这方面，本文所述本发明涂层在生物相容性(例如肝素活性)和生物活性剂释放方面的特性特别令人意外，因为无法预计可以将生物相容性和药物释放特性维持在通过制备这些不是在组合中的涂层实现的水平上。换句话说，尽管预计涂层的组合可能使每层的活性降低，但是实际上，基于对本文所述本发明涂层测试生物活性和药物释放时看到的结果，这种预测不会被实现。
本发明优选实施方案的另一个优点在于它可以提供制备包括聚合物材料的生物相容性涂层组合物的方法，所述聚合物材料一般难以合并和/或不形成具有合适的活性或物理特性的涂层。因此，本发明还提供了在包括这些类型的聚合物材料的组合的医疗物品表面上形成涂层的方法。本发明克服了特别在制备包括亲水性生物相容性聚合物和疏水性聚合物材料的涂层组合物时的问题。本发明不仅克服了制备这些涂层组合物遇到的挑战，而且克服了与在制品表面上形成涂层相关的挑战，其中聚合物成分充分分散(或混合)在涂层中并且具有因存在亲水性生物相容性聚合物和疏水性聚合物材料而反映出的特性。
从表现出生物相容性生物活性剂释放性涂层具有极佳耐久性的结果看出了本发明优选实施方案的另一个优点。测试结果表明该涂层具有耐久性并且在制品经历物理应激后保持良好的生物相容性特性。否则，这类物理应激可以导致劣质的(不可接受的)涂层从装置表面开裂或分层，由此例如通过降低生物相容性活性损害涂层的功能。在涉及使用制品，包括将制品插入体内的过程中可能在一个或多个点上遇到物理应激。
在将涂敷制品放入模拟将涂敷制品放入体内时遇到的生化应激的生化环境中后，还观察到了极佳的生物相容性特性。一般需要形成不会降解并且不会被体液，诸如血液污染的涂层。而理想的是涂层显示出存在的与装置功能结合的延长的生物相容性活性。对本文所述本发明涂层的分析结果证示涂敷的制品甚至在将该涂敷制品放入模仿生理环境延长时间期限的条件中后也不会失去生物相容性特性。
本发明的另一个优点在于在使生物相容性涂层组合物处置在具有生物活性剂涂层的制品上前，预处理与生物相容性涂层结合的成分的能力。″预处理″指的是施加活化存在于生物相容性涂层组合物中的光敏基团的能源，诸如光化辐射(例如UV照射)。将活化这些光敏基团作为形成生物相容性层过程中的步骤，并且这些光敏基团一般用于偶联存在于该组合物中的聚合物试剂。尽管可以在将组合物涂敷在制品上之前或之后实施将能源施加在生物相容性组合物上的步骤，但是在许多例子中，需要在处置组合物前实施该步骤。例如，预处理的明显有益性在于可以避免照射具有生物活性涂层的制品，该涂层包含敏感性的并且例如在接触这种照射时可以变活性(例如通过降解)的生物活性剂。有利的是，在具有含生物活性剂的层的制品上预处理和处理的生物相容性涂层组合物能够形成具有极佳生物相容性特性的层并且还可以提供表现出极佳生物活性剂释放特性的全面涂层。因此，这种预处理方法保护了生物活性剂的质量。
现在将更具体地描述本发明。
详细描述本文所述本发明实施方案并未穷尽本发明或将其限定到下文详细描述中披露的精确形式。而是，选择和描述这些实施方案是为了本领域技术人员能够理解和领会本发明的原理和实施。
本文所述本发明实施方案并未穷尽本发明或将其限定到下文详细描述中披露的精确形式。而是，选择和描述这些实施方案是为了本领域技术人员能够理解和领会本发明的原理和实施。
本发明涉及制备医疗物品上的生物相容性表面的方法。该生物相容性表面由此增强医疗物品在与活生物体的生物流体和/或组织接触时发挥或存在对活生物体的纯粹有益作用的能力。在优选的实施方案中，生物相容性表面可以提供一种或多种优点，诸如患者安全性的增加、装置性能的改善、不需要的血液成分粘附的减少、血液凝固的抑制、维持装置表面不含细胞碎片和/或延长装置的使用寿命。
本文所述方法特别适合于制备医疗物品上的生物相容性表面。在一个实施方案中，可以通过将包括聚合物材料、生物相容性药剂和光敏部分的涂层组合物处置在衬底上，制备生物相容性表面。在优选的实施方案中，光敏部分悬吊在生物相容性药剂上。在另一个实施方案中，可以通过处置包括聚合物材料、生物相容性药剂、混溶性促进剂和光敏部分的涂层组合物制备生物相容性表面。聚合物材料优选包括能够粘附表面的粘附聚合物。
生物活性剂也可以包括在涂层组合物中。在位于医疗物品表面上的涂层中存在一种或多种生物活性剂可以使装置表面对使用光照射敏感，因为某些波长可以使生物活性剂失活。
在某些方面中，本发明提供了在医疗物品表面上形成的多成分涂层，它具有如下特性，包括为(i)生物活性剂释放性；和(ii)生物相容性。一般来说，涂层包含至少两个涂层(i)一层为包括含有生物活性剂的聚合物材料的生物活性剂-释放性层；且(ii)另一层为包括两种或更多种聚合物材料(其中之一为生物相容性聚合物)和光敏基团的生物相容性层。在生物相容性层与制品表面之间形成生物活性剂-释放性层。该涂层可以由这两层组成或可以任选地包含其它层。
在形成生物相容性涂层的过程中，照射包含生物相容性聚合物和光敏基团的涂层组合物。可以在将涂层组合物处置在表面上之前或之后或在之前和之后照射涂层组合物以活化光敏基团。照射的精确方法可以取决于与制品表面上的涂层结合的光敏基团的类型和/或量。
在某些实施方案中，光敏部分悬吊在生物相容性聚合物上。例如，至少一个光敏基团与生物相容性聚合物共价结合。在活化光敏基团后，生物相容性聚合物可以与另一种成分，例如聚合物材料偶联。可以在一个步骤中，例如将组合物处置在医疗物品上之前，或在多个步骤中，例如在处置步骤之前和之后(和/或其过程中)进行偶联。在某些实施方案中，将滤光片用于与可以包括活化一个或多个光敏基团的步骤处理结合。在涂层组合物中包含生物活性剂的实施方案中，通过提供具有在一定范围内选择的波长的光以活化光敏基团并且将聚合物材料中的生物活性剂的失活减少到最低限度，来活化一个或多个光敏基团。
本文所述方法还特别适合于制备在医疗物品上的生物相容性、生物活性剂释放性涂层。在某些优选的方面中，将生物相容性涂层组合物处置在具有生物活性剂-释放性层的医疗物品上。生物活性剂释放性层可以包含生物活性剂和疏水性聚合物，例如聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)，诸如pBMA。
本发明还涉及给可植入医疗物品提供生物相容性表面的方法。例如，可植入医疗物品可以为具有适合于导入患者的结构的支架或合成移植物。在某些实施方案中，给装置涂敷涂层组合物，该组合物包含聚合物材料和将药物或药物物质递送至与植入部位相邻的组织的一种或多种生物活性剂。在某些情况中，涉及在表面上具有含药物的聚合物基质并且具有生物相容性表面的支架(也称作药物流出支架或″DES″)。因为设计这些装置是为了保留在体内一段延长的时间，由此增加对装置的不良身体反应的风险，所以已经选择将本发明的方法和组合物与DES结合。此外，就降低这种风险，同时提供优良的装置而言，本发明的优点可被清楚呈现。然而，可以理解可将披露的方法应用于结合生物相容性药剂是理想的任意医疗物品，并且并不限于本文所述特定医疗物品。
在某些实施方案中，本发明提供了给医疗物品提供生物相容性表面的方法，所述医疗装置携带可以具有与之结合的生物活性剂的聚合物材料。本发明可以结合具有各种生物材料表面的医疗装置使用。优选的生物材料包括那些由合成聚合物形成的生物材料，包括通过加成或缩合聚合化得到的寡聚物、均聚物和共聚物。合适的加成聚合物的实例包括，但不限于丙烯酸类，诸如那些由丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酰胺和丙烯酰胺聚合的物质；乙烯基类，诸如乙烯、丙烯、乙烯基氯、乙烯基乙酸酯、乙烯基吡咯烷酮和二氟亚乙烯。缩合聚合物的实例包括，但不限于尼龙类，诸如聚己内酰胺、聚月桂基内酰胺、聚六亚甲基己二酰二胺和聚六亚甲基十二烷二酰胺；且还有聚氨基甲酸酯类、聚碳酸酯类、聚酰胺类、聚砜类、聚(对苯二甲酸乙二酯)、聚乳酸、聚乙醇酸、聚二甲基硅氧烷类和聚醚酮。
某些天然材料也为合适的生物材料，包括人组织，诸如骨、软骨、皮肤和牙齿；以及其它有机材料例如木材、纤维素、压缩碳和橡胶。其它合适的生物材料包括金属和陶瓷。金属包括，但不限于钛、镍钛记忆合金、不锈钢、钽和钴铬。第二类金属包括贵金属，诸如金、银、铜和铂uridium。金属合金也适合于生物材料。陶瓷包括，但不限于氮化硅、碳化硅、氧化锆和氧化铝以及玻璃、二氧化硅和蓝宝石。
陶瓷和金属的组合为另一类生物材料。另一类生物材料属性上为纤维和多孔的。如果需要，可以预处理这类生物材料的表面(例如使用含有ParyleneTM的涂层组合物)以改变生物材料的表面特性。
生物材料可以用于制造各种可植入装置。医疗装置可以为暂时或持久导入哺乳动物以便预防或治疗医学疾病的任意装置。这些装置包括皮下、经皮或手术导入以安置在器官、组织或器官腔内，诸如动脉、静脉、心室或心房内的任意装置。
本发明的组合物可以用于涂敷多种可植入装置的表面，例如递药的血管支架；其它血管装置(例如移植物、导管、瓣膜、人造心脏、心脏辅助装置)；可植入除颤器；血液充氧器装置；手术装置；组织相关材料；膜；细胞培养装置；色谱法支持材料；生物传感器；用于脑积水的分流器；伤口处理装置；内窥镜装置；感染控制装置；矫形外科装置；牙科装置、泌尿科装置；结肠造瘘袋连接装置；眼科装置；青光眼引流分流器；合成假体；眼内透镜；呼吸、外周心血管、脊柱、神经、牙、耳/鼻/喉装置(例如耳引流管)；肾脏装置；和透析装置(例如管、膜、移植物)。
有用的装置的实例包括自展式支架(例如由镍钛记忆合金制成)、气囊膨胀式支架(例如由不锈钢制备)、可降解的冠状支架、不可降解的冠状支架、外周冠状支架、导尿管(例如表面涂敷了抗微生物剂)、阴茎植入物、括约肌装置、尿道装置、膀胱装置、肾脏装置、血管植入物和移植物、静脉内导管(例如用抗凝药处理)、小直径移植物、人工肺导管、电生理导管、吻合装置、脊椎盘、骨针、缝合锚、止血屏障、夹钳、手术U形钉/缝合线/螺钉/板/夹、房间隔缺损闭合物、用于心律管理的电-刺激疗法导联(例如起搏器导联)、葡萄糖传感器(长期和短期)、血压和支架移植物导管、血液充氧器管、血液充氧器膜、血袋、节育控制器、乳房植入物)；良性前列腺增生和前列腺癌植入物、骨修复/强化装置、乳房植入物、软骨修复装置、矫形外科关节植入物、矫形外科骨折修复物、组织粘合剂、组织封闭剂、组织支架、CSF分流器、牙科植入物、牙折修复装置、植入的药物输液管、玻璃体内递药装置、神经再生导管、肿瘤植入物、电刺激疗法导联、疼痛物理植入物、脊柱/矫形外科修复装置、创伤敷料、防栓子过滤器、腹主动脉瘤移植物、心脏瓣膜(例如机械、聚合物、组织、经皮、碳、缝制套囊)、瓣膜成形装置、二尖瓣修复装置、血管介入装置、左心室辅助装置、神经动脉瘤治疗线圈、神经导管、左心耳过滤器、中央静脉通路导管、血液透析装置、导管套囊、吻合闭合物、血管通路导管、心脏传感器、子宫出血补片、泌尿科导管/支架/植入物、体外诊断器、动脉瘤排除装置、神经贴、腔静脉过滤器、泌尿扩张器(dialators)、内窥镜手术组织拔出器、粥样斑块切除导管、凝块拔出导管、PTA导管、PTCA导管、通条(血管和非血管)、冠状导线、药物输注导管、食管支架、循环支持系统、血管造影导管、过渡鞘和扩张器、冠状和外周导线、血液透析导管、神经血管球形导管、鼓膜穿刺排气管、大脑-脊髓液分流器、除纤颤器导联、经皮闭合装置、引流管、胸腔抽吸引流管、电生理导管、中风治疗导管、脓肿引流管、胆汁引流产品、透析导管、中央静脉通道导管和母体喂养导管。
本文所述方法和组合物特别适用于那些将接触含水系统，诸如体液的装置。可以用适合于以延长和受控方式释放生物活性剂的涂层组合物涂敷这类装置，一般从装置表面与其含水环境之间的最初接触开始。重要的是注意生物活性剂组合的局部递送可以用于治疗广泛种类的使用任意数量的医疗装置的疾病，或用于提高装置的功能和/或寿命。基本上，可以某些方式用一种或多种通过使用单一应用的装置或生物活性剂促进治疗的生物活性剂，涂敷任意类型的医疗装置。
按照本发明，生物相容性药剂用于给医疗装置提供生物相容性表面。理想的是被赋予生物相容性的固体表面具有至少开始不溶于生理流体中的合成或天然材料。该表面可以为计划与活生物体组织和/或流体接触时起作用的装置的一个或多个表面。
本发明的涂层组合物包含处置或提供在医疗物品表面上的聚合物材料。聚合物可以为生物稳定性或生物可降解的、有机或无机、以及合成或天然存在的物质。聚合物材料可以选自多种聚合物材料。优选聚合物材料具有粘附特性，即它可以沉积和粘附在表面上。
在某些方面中，涂层组合物可以被处置在具有预处理以便有利于涂层组合物粘附在医疗物品上的表面的医疗物品上。
本文所用的″聚合物材料″指的是均聚物、共聚物及其组合和混合物。
按照本发明，聚合物材料可以用于包含生物相容性药剂的生物相容性涂层组合物或涂层中、含有生物活性剂的层或用于形成该层的组合物中，或另一涂层或组合物中，或其组合中。
在某些实施方案中，涂层组合物包括聚合物材料，选择该聚合物材料以掺入所需量的生物活性剂，并且保留生物活性剂，使得它足以被提供给周围生理环境，或释放生物活性剂以便提供所需的流出特性。
可以使用任意合适的生物稳定性或生物可降解的聚合物材料。
生物稳定性聚合物材料包括，但不限于聚氨基甲酸酯类、聚乙烯类、聚对苯二甲酸乙二酯类、乙烯乙烯基乙酸酯类、硅氧烷类和聚环氧乙烷的聚合物。还可以使用乙烯乙烯醇共聚物。某些优选的聚合物材料包括聚(丁基甲基丙烯酸酯)和聚(乙烯-共-乙烯基乙酸酯)和ParyleneTM的混合物。生物稳定性聚合物可以透过通过经聚合物材料扩散并且脱离聚合物材料而释放的生物活性剂。
在某些方面中，本发明提供了包括至少两层，即生物活性剂-释放性层和生物相容性层的生物相容性、生物活性剂释放涂层。这两层均可以包括疏水性聚合物。在本发明的某些优选方面中，这些层包括相同的疏水性聚合物。疏水性聚合物优选聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)，其中本领域技术人员将理解″(甲基)″包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸形式的这类分子(分别相当于丙烯酸酯类和/或甲基丙烯酸酯类)。
在一个实施方案中，聚合物材料包括如美国专利第6,214,901号(Chudzik等)和美国公开号2002/0188037A1(Chudzik等)(各自普通转让给本发明的受让人)中所述组合物。正如其中所述，该组合物包括多种聚合物，包括至少两种聚合物成分，例如，主要和次要聚合物成分。本文所用的″主要″和″次要″仅用于命名聚合物成分，而不用以反映出组合物中聚合物成分的相对量。聚合物成分适合于混合而形成当与单独或与预先已知的其它聚合物混合使用时的聚合物相比时，表现出物理特性(诸如粘着性、耐久性、柔韧性)和生物活性成分释放特性的最佳组合。例如，聚合物材料可以包括粘附聚合物和具有药物释放特性的聚合物。
在某些方面中，粘附聚合物优选包括聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)和聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)，其中本领域技术人员将理解″(甲基)″包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸形式的这类分子(分别相当于丙烯酸酯类和/或甲基丙烯酸酯类)。
合适的聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)的实例包括那些带有2-8个碳原子(含端值)的烷基链长，并且具有50千道尔顿至900千道尔顿的分子量的物质。在一个优选的实施方案中，聚合物材料包括具有约100千道尔顿-约1000千道尔顿分子量，优选约150千道尔顿-约500千道尔顿，最优选约200千道尔顿-约400千道尔顿的聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)。特别优选的聚合物实例为聚(甲基丙烯酸正-丁酯)。其它优选聚合物的实例为聚(具有3∶1单体比的正-丁基甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯；具有1∶1单体比的聚(甲基丙烯酸正-丁酯-共-甲基丙烯酸异丁酯和聚(甲基丙烯酸叔丁酯)。这类聚合物为商购的(例如来自Sigma-Aldrich，Milwaukee，WI)，具有约150千道尔顿-约350千道尔顿的分子量并且具有可变的固有粘度、溶解度和形式(例如为厚片、颗粒、珠、晶体或粉末)。
合适的聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)的实例包括聚(芳基(甲基)丙烯酸酯)、聚(芳烷基(甲基)丙烯酸酯)、聚(烷芳基(甲基)丙烯酸酯)、聚(芳氧基烷基(甲基)丙烯酸酯)和聚(烷氧基芳基(甲基)丙烯酸酯)。
合适的聚(芳基(甲基)丙烯酸酯)的实例包括聚(9-蒽基甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酸氯苯酯)、聚(甲基丙烯酰氧基-2-羟基二苯酮)、聚(甲基丙烯酰氧基苯并三唑)、聚(丙烯酸萘酯)、聚(萘基甲基丙烯酸酯)、聚-4-硝基苯基丙烯酸酯、聚(五氯(溴，氟)丙烯酸酯)和甲基丙烯酸酯、聚(丙烯酸苯酯)和聚(甲基丙烯酸苯酯)。合适的聚(芳烷基(甲基)丙烯酸酯)的实例包括聚(丙烯酸苄酯)、聚(甲基丙烯酸苄酯)、聚(2-苯乙基丙烯酸酯)、聚(2-苯乙基甲基丙烯酸酯)和聚(1-芘基甲基甲基丙烯酸酯)。合适的聚(烷芳基(甲基)丙烯酸酯的实例包括聚(4-仲丁基苯基甲基丙烯酸酯)、聚(3-乙基苯基丙烯酸酯)和聚(2-甲基-1-萘基甲基丙烯酸酯)。合适的聚(芳氧基烷基(甲基)丙烯酸酯)的实例包括聚(丙烯酸苯氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸苯氧基乙酯)和带有可变聚乙二醇分子量的聚(聚乙二醇苯基醚丙烯酸酯)和聚(聚乙二醇苯基醚甲基丙烯酸酯)。合适的聚(烷氧基芳基(甲基)丙烯酸酯)的实例包括聚(4-甲氧基苯基甲基丙烯酸酯)、聚(2-乙氧基苯基丙烯酸酯)和聚(2-甲氧基萘基丙烯酸酯)。
丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯单体或聚合物和/或其母体醇类购自Sigma-Aldrich(Milwaukee，WI)或Polysciences，Inc，(Warrington，PA)。
混合物中其它聚合物成分之一提供了相似特性的最佳组合，并且特别是当与主要聚合物成分混合使用时更是如此。合适的次要聚合物的实例为商购的并且包括具有约1％-约50％浓度范围的形式为珠、丸、颗粒等的乙烯基乙酸酯的聚(乙烯-共-乙烯基乙酸酯)。
在某些实施方案中，组合物包含至少一种聚(烷基)(甲基)丙烯酸酯作为主要的、粘附聚合物成分和聚(乙烯-共-乙烯基乙酸酯)作为次要的聚合物成分。优选聚合物混合物包括聚(丁基甲基丙烯酸酯)(PBMA)和聚(乙烯-共-乙烯基乙酸酯)(pEVA)的混合物。该聚合物的混合物已经证实在绝对聚合物浓度(两种聚合物在组合物中的总合并浓度)在约0.25-约70％(重量)的范围是有用的。还它还经证实个体聚合物在涂料溶液中的浓度在约0.05-约70％(重量)的范围是有效的。在一个优选的实施方案中，聚合物混合物包括具有约100kD-900kD范围分子量的聚(正-丁基甲基丙烯酸酯)(PBMA)和具有约24-36％(重量)范围的乙烯基乙酸酯含量的pEVA聚合物。在另一个优选的实施方案中，聚合物混合物包括具有约200kD-400kD范围分子量的聚(正-丁基甲基丙烯酸酯)(PBMA)和具有约30-34％(重量)范围乙烯基乙酸酯含量的pEVA共聚物。按照这些实施方案，溶于或悬浮于涂层组合物中的生物活性剂的浓度可以在约0.01-90％重量的范围，以最终涂层组合物的重量为基础。
可以包括在涂层组合物中的其它有用的聚合物混合物描述在普通转让的标题为″用于生物活性剂的涂层组合物″的美国专利专利申请中，律师案卷编号为9896.166.1。这些掺合物包括第一种聚合物和第二种聚合物。第一种聚合物可以选自由下列聚合物组成的组(i)聚(亚烷基-共-烷基(甲基)丙烯酸酯类；(ii)与其它亚烷基的乙烯共聚物；(iii)聚丁烯类；(iv)二烯烃衍生的非芳族聚合物和共聚物；(v)含芳族基团的共聚物；和(vi)含表氯醇的聚合物。第二种聚合物可以选自由聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)和聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)组成的组。
可以包括在涂层中的其它有用的聚合物混合物描述在美国公开号2004/0047911中。该公开中描述了包括聚(乙烯-共-甲基丙烯酸酯)和选自由聚(乙烯基烷基化物)、聚(乙烯基烷基醚)、聚(乙烯醇缩醛)、聚(烷基和/或芳基甲基丙烯酸酯)或聚(烷基和/或芳基丙烯酸酯)组成的组的聚合物的聚合物掺合物；不包括pEVA。
聚合物材料还可以为苯乙烯共聚物，诸如聚(苯乙烯-异丁烯-苯乙烯)；例如，具有这类包括聚(苯乙烯-异丁烯-苯乙烯)的涂层的医疗装置的制备描述在美国专利第6,669,980号中。
在某些实施方案中，生物相容性、生物活性剂释放性涂层包含粘结(tie)层。该粘结层可以改善生物活性剂-释放性层与制品本身的结合，并且可以包括任意种类的与制品功能相容的材料。特别有用的材料包括聚合物材料，诸如ParyleneTM或ParyleneTM衍生物。
在某些实施方案中，聚合物材料包括ParyleneTM或ParyleneTM衍生物。″Parylene″既为基于对-二甲苯并且通过气相聚合制备的一组已知聚合物的通用名，也为该聚合物的未被取代形式的名称；在本文中使用后者的应用。更具体地说，通过首先在合适的温度(例如在约100-150℃)下加热对-二甲苯或合适的衍生物而产生环二聚体二-对-二甲苯(或其衍生物)，来生成ParyleneTM或ParyleneTM衍生物。可以以纯的形式分离所得固体且然后破碎并且在合适的温度(例如在约690℃)下热解而产生对-二甲苯(或衍生物)的单体蒸气；将该单体蒸气冷却至合适的温度(例如低于30℃)并且使其冷凝在所需物体，例如医疗装置表面上。
正如所述，已知可通过蒸气沉积涂布的ParyleneTM和ParyleneTM衍生物涂层可用于多种生物医学应用并且购自如下来源或通过其获得，包括Specialty Coating Systems(100 Deposition Drive，Clear Lake，Wis.54005)；Para Tech Coating，Inc.(35 Argonaut，Aliso Viejo，Calif.92656)；和Advanced Surface Technology，Inc.(9 Linnel Circle，Billerica，Mass.01821-3902)。
本文所用的生物可降解聚合物能够被各种酶，诸如那些在人体和活生物体(诸如细菌)和/或水环境(单纯水解)中正常起作用的酶所分解。一旦分解，这些聚合物就会被逐步被身体吸收或消除。
已经作为生物可降解材料研究的合成聚合物种类的实例包括聚酯类、聚酰胺类、聚氨基甲酸酯类、聚原酸酯类、聚己内酯(PCL)、聚亚氨基碳酸酯类、脂族碳酸酯类、聚磷腈类、聚酐类及其共聚物。可以与可植入医疗装置结合使用的生物可降解材料的具体实例包括聚丙交酯、聚乙交酯(polygylcolide)、聚二烷酮、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯-共-聚二烷酮)、聚酐类、聚(乙交酯-共-碳酸环丙烷酯)和聚(乙交酯-共-己内酯)。还可以使用这些聚合物与其它生物可降解聚合物的掺合物。一般来说，生物活性剂的释放在这些聚合物在原位溶解或降解时发生。
可以使用生物可降解聚醚酯共聚物。一般来说，聚醚酯共聚物为包括亲水性(例如聚亚烷基二醇，诸如聚乙二醇)和疏水性嵌段(例如聚对苯二甲酸乙二酯)的两亲嵌段共聚物。嵌段共聚物的实例包括基于聚(乙二醇)的和基于聚(对苯二甲酸丁二酯)-的嵌段(PEG/PBT聚合物)。例如，这些类型多嵌段共聚物的实例描述在美国专利第5,980,948号中。PEG/PBT聚合物购自Octoplus BV，商品名为PolyActiveTM。
还可以使用具有包括至少两个不同酯键的生物可降解的、嵌段分子结构的生物可降解共聚物。生物可降解聚合物可以为嵌段共聚物(AB或ABA类型)或(AB)n类型嵌段(也称作多嵌段或随机-嵌段)共聚物。使用两个(或更多个)在对转酯化具有显著不同敏感性的共聚物中形成键的环酯单体在两个(或更多个)步骤的开环共聚合中形成这些共聚物。例如，这些聚合物的实例描述在美国专利第5,252,701号(Jarrett等，″嵌段可吸收共聚物″)中。
其它合适的生物可降解聚合物材料包括生物可降解的对苯二甲酸酯共聚物，它们包括含磷的键。已知带有磷酸酯键的聚合物，称作聚(磷酸酯)、聚膦酸酯和聚(亚磷酸酯)。例如，参见Penczek等，Handbookof Polymer Synthesis，Chapter 17”含磷的聚合物″1077-1132(Hans R.Kricheldorfed.，1992)；和美国专利第6,153,212、6,485,737、6,322,797、6,600,010、6,419,709号。还可以使用包括为亚磷酸酯的磷酸酯键的生物可降解的对苯二甲酸酯的聚酯类。例如，合适的对苯二甲酸酯聚酯-聚亚磷酸酯共聚物描述在美国专利第6,419,709(Mao等，″生物可降解对苯二甲酸酯聚酯-聚(亚磷酸酯)组合物、制品及其使用方法)中。还可以使用包括为膦酸酯的磷酸酯键的生物可降解的对苯二甲酸酯聚酯。例如，合适的对苯二甲酸酯聚酯-聚(膦酸酯)共聚物描述在美国专利第6,485,737号和第6,153,212号(Mao等，″生物可降解对苯二甲酸酯聚酯-聚(膦酸酯)组合物、制品及其使用方法)中。还可以使用包括为磷酸酯的磷酸酯键的生物可降解的对苯二甲酸酯的聚酯类。例如，合适的对苯二甲酸酯聚酯-聚(磷酸酯)共聚物描述在美国专利第6,322,797号和第6,600,010号(Mao等，″生物可降解对苯二甲酸酯聚酯-聚(磷酸酯)聚合物、组合物、制品及其制备和使用方法)中。
还可以使用生物可降解多元醇酯类(参见美国专利第6,592,895号)。该专利描述了通过酯化多元醇类而得到来源于脂族均聚物或共聚物聚酯类的酰基部分制备的生物可降解星形聚合物。生物可降解聚合物可以为含有与交联聚合物结构形成水凝胶的疏水性和亲水性成分的三维交联聚合物网状结构，诸如描述在美国专利第6,583,219号中。疏水性成分为具有不饱和基团末端的疏水性大分子单体(macromer)，而亲水性聚合物为含有与引入不饱和基团的化合物起反应的羟基的多糖。这些成分可通过自由基聚合转化成单相交联聚合物网状结构。在其它实施方案中，生物可降解聚合物可以包括基于α-氨基酸的聚合物(诸如弹性共聚酯酰胺类或共聚酯尿烷类，如美国专利第6,503,538号中所述)。
在某些方面中，聚合物材料为可以给生物相容性层提供某些特性，包括揉曲性和药物释放特性的疏水性聚合物。在本发明的某些方面中，疏水性聚合物以足以给涂层提供良好揉曲性的量存在于生物相容性层中。可以使用任意合适的疏水性聚合物，并且在许多情况中，它们可以选自本文所述那些疏水性聚合物。
在某些优选的方面中，疏水性聚合物在生物相容性涂层中存在的量在约40％-约90％的范围(基于涂层的总重)，并且更优选在约75％-约90％的范围。
在某些实施方案中，生物活性剂-释放性层可以包括一种或多种生物活性剂。在优选的方面中，通过颗粒溶出或扩散释放生物活性剂。可以理解生物活性剂的释放一般包含生物活性剂通过生物相容性层，此后局部释放入相邻或周围组织。
在某些实施方案中，涂层包含生物活性剂-释放性层，该层包括可以与生物活性剂涂层组合物中的聚合物材料结合制备的生物活性剂。优选生物活性剂可以从该涂层，包括涂层的生物相容性部分中以受控方式释放。典型和优选的生物活性剂包括，但不限于抗生素、抗炎药、抗增殖药、免疫调节剂和抗有丝分裂剂。这些类中特别有用的生物活性剂包括大环内酯类抗生素，诸如雷帕霉素(三烯大环内酯类抗生素)和雷帕霉素类似物；免疫调节剂，诸如ABT-578；和抗有丝分裂剂，包括紫杉烷(taxoid)药物，诸如紫杉醇和多西他赛。本文讨论了其它有用的生物活性剂。
在其它实施方案中，涂层组合物可以包括一种或多种生物活性剂，或可以将一种或多种生物活性剂加入到涂层组合物中。在使用生物稳定性基质时或在吸收入生物可降解物质时聚合物分解过程中，可以通过颗粒溶出或扩散来释放生物活性剂。或者，可以在不从聚合物材料中释放的情况下将一种或多种生物活性剂提供给生理环境。例如，使生物活性剂与聚合物材料共价偶联，使得所述活性剂不从聚合物材料中释放入生理环境。
医疗装置上的涂层组合物可以包括一种或多种掺入聚合物材料的生物活性剂，使得该生物活性剂被局部提供给相邻或周围组织或局部释放入相邻或周围组织。如果释放，那么优选以缓释或受控释放方式释放生物活性剂，以便提供所需的流出特性而达到治疗作用。生物活性剂以受控释放方式释放能够使较小量的生物活性剂以零级流出特性方式释放较长时间期限。生物活性剂的释放动力学还取决于诸如生物活性剂的疏水性这类因素(例如更具疏水性的生物活性剂一般表现出较缓慢的从聚合物材料中的释放速率)。或者，亲水性生物活性剂可以以较快速率从聚合物材料中释放。因此，可以根据递送的生物活性剂改变聚合物组成以便将在治疗部位所需的期望生物活性剂浓度维持较长时间期限。正如在检查本说明书披露内容时显而易见的，医疗装置由此可以在治疗部位上提供更有效地预防再狭窄并且减少所用生物活性剂的副作用的长期生物活性剂作用。
当生物相容性层将血液成分蓄积减少到最低限度时，可以观察到生物活性剂释放性涂层功能的改善，否则，血液成分可能沉积在生物活性剂释放性层上。通过减少这些因素，这可以改善生物活性剂释放性层的功能。
为了本文所述目的，将涉及″生物活性剂″，但应理解单数术语的应用并不限制使用所想到的多种生物活性剂，并且可以使用本文的教导提供任意数量的生物活性剂。本文所用的″生物活性剂″指的是影响生物组织的生理学的活性剂。本发明有用的生物活性剂实际上包括具有应用于植入部位的所需治疗特性的任意物质。
重要的是注意可以将局部递送生物活性剂的组合应用于治疗使用任意数量医疗装置的广泛类型的疾病，或提高装置的功能和/或寿命。基本上，可以以某些增强单一使用装置或生物活性剂的治疗的方式，给任意类型的医疗装置涂敷一种或多种生物活性剂。
本文所用的措词″生物活性剂″指的是宽范围的可以掺入本发明涂层组合物中的生物活性物质或药物。掺入的生物活性剂优选不与涂层组合物在制备过程中或在生物活性剂释放过程中发生化学相互作用。
由此术语″生物活性剂″将依次指的是在对动物，包括，但不限于禽类和哺乳动物，包括人类体内给药时产生生物作用的合成无机或有机分子。非限制性实例为抗原、酶、激素、受体、肽类和基因治疗物质。合适的基因治疗物质的实例包括a)治疗性核酸，包括反义DNA和反义RNA；和b)编码治疗性基因产物的核酸，包括质粒DNA和病毒片段，以及相关启动子和赋形剂。可以掺入的其它分子的实例包括核苷、核苷酸、反义物、维生素、矿物质和类固醇。
按照该方法制备的涂层组合物可以用于递送药物，诸如非甾类抗炎化合物、麻醉剂、化疗剂、免疫毒素、免疫抑制剂、类固醇、抗生素、抗病毒药、抗真菌药、甾类抗炎药和抗凝药。例如，疏水性药物，诸如利多卡因或丁卡因可以包括在涂层中并且在几小时内释放。
可以掺入本发明涂层中的药物的类型包括，但不限于抗-AIDS物质、抗癌物质、抗生素、抗病毒物质、酶抑制剂、神经毒素、阿片类物质、安眠药、抗组胺药、免疫抑制剂(例如环孢菌素)、安定药、抗惊厥药、肌松药和抗帕金森氏病物质、解痉药和肌肉收缩药、缩瞳药和抗胆碱能药、免疫抑制剂(例如环孢菌素)、抗青光眼溶质、抗寄生虫和/或抗原生动物溶质、抗高血压药、镇痛药、解热药和抗炎药(诸如NSAIDs)、局部麻醉药、眼药、前列腺素、抗抑郁药、抗精神病物质、止吐药、显影剂、特异性靶向剂、神经递质、蛋白质和细胞反应调节剂。药物类型的更完整性的名录可以在PharmazeutischeWirkstoffe，ed.A.Von Kleemann和J.Engel，Georg Thieme Verlag，Stuttgart/New York，1987中找到，将这些文献引入本文作为参考。
抗生素为本领域公认的并且是抑制微生物生长或杀伤它们的物质。可以通过合成或由微生物产生抗生素。抗生素的实例包括青霉素、四环素、氯霉素、二甲胺四环素、多西环素、万古霉素、杆菌肽、卡那霉素、新霉素、庆大霉素、红霉素、头孢菌素类、格尔德霉素及其类似物。头孢菌素类的实例包括头孢噻吩、头孢匹林、头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢西丁、头孢克洛、头孢呋辛、头孢尼西、头孢雷特、头孢噻肟、拉氧头孢、头孢唑肟、头孢曲松和头孢哌酮。
将防腐剂视为一般以非特异性方式，例如通过抑制微生物活性或消灭它们，来预防或阻止微生物生长或作用的物质。防腐剂的实例包括磺胺嘧啶银、氯己定、戊二醛、过氧乙酸、次氯酸钠、酚类、酚类化合物、碘附化合物、季铵化合物和氯化合物。
抗病毒药为能够破坏或抑制病毒复制的物质。抗病毒药的实例包括α-甲基-P-金刚烷甲胺、羟基-乙氧基甲基鸟嘌呤、金刚烷胺、5-碘-2′-脱氧尿苷、三氟胸苷、干扰素和阿糖腺苷。
酶抑制剂为抑制酶反应的物质。酶抑制剂的实例包括依酚氯铵、N-甲基毒扁豆碱、溴新斯的明、硫酸毒扁豆碱、他克林.HCl、他克林、1-羟基马来酸盐、碘杀结核菌素、对-溴四米唑(p-bromotetramisole)、10-(α-二乙氨基丙酰基)-吩噻嗪盐酸盐、氯化卡米达佐、密胆碱-3，3，5-二硝基儿茶酚、二酰基甘油激酶抑制剂I、二酰基甘油激酶抑制剂II、3-苯基炔丙基胺、N-一甲基-L-精氨酸乙酸盐、卡比多巴、3-羟基苄基肼HCl、肼屈嗪HCl、氯吉兰HCl、司来吉兰HCl，L(-)、司来吉兰HCl，D(+)、羟胺HCl、磷酸异丙异烟肼、6-MeO-四氢-9H-吡啶并-吲哚、尼亚拉胺、帕吉林HCl、米帕林HCl、氨基脲HCl、反苯环丙胺HCl、N，N-二乙氨基乙基-2，2-二苯基戊酸酯盐酸盐、3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(xanthne)、罂粟碱HCl、吲哚美辛、2-环辛基-2-羟基乙胺盐酸盐、2，3-二氯-α-甲基苄胺(DCMB)、8，9-二氯-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并吖庚因盐酸盐、对-氨鲁米特、对-氨鲁米特酒石酸盐，R(+)、对-氨鲁米特酒石酸盐，S(-)、3-碘酪氨酸、α-甲基酪氨酸，L(-)、α-甲基酪氨酸，D L(-)、cetazolamide、二氯磺胺、6-羟基-2-苯并噻唑磺酰胺和别嘌醇。
解热药为能够缓解或减轻发热的物质。抗炎药为能够抵抗或抑制炎症的物质。这类活性剂的实例包括阿司匹林(水杨酸)、吲哚美辛、吲哚美辛钠三水合物、水杨酰胺、萘普生、秋水仙碱、非诺洛芬、舒林酸、二氟尼柳、双氯芬酸、吲哚洛芬和水杨酰胺钠。局部麻醉药为在局部区域中具有麻醉作用的物质。这类麻醉药的实例包括普鲁卡因、利多卡因、丁卡因和待布卡因。
显影剂为能够使体内所需部位，例如肿瘤显影的试剂。显影剂的实例包括在体内具有可检测的标记的物质，例如与荧光标记结合的抗体。术语抗体包括完整抗体或其片段。
细胞反应调节剂为趋化因子，诸如血小板衍生生长因子(pDGF)。其它趋化因子包括嗜中性白细胞活化蛋白、单核细胞趋化蛋白、巨噬细胞炎症蛋白、SIS(小诱导型分泌的)、血小板因子、血小板碱性蛋白、黑素瘤生长刺激活性、表皮生长因子、转化生长因子(α)、成纤维细胞生长因子、血小板衍生内皮细胞生长因子、胰岛素样生长因子、神经生长因子和骨生长/软骨诱导因子(α和β)。其它细胞反应调节剂为白细胞介素、白细胞介素抑制剂或白细胞介素受体，包括白细胞介素1至白细胞介素10；干扰素，包括α、β和γ；造血因子，包括红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、巨噬细胞集落刺激因子和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子；肿瘤坏死因子，包括α和β；转化生长因子(β)，包括β-1、β-2、β-3、抑制素、活化素和编码生产的这些蛋白质中任意一种的DNA。
正如本领域技术人员公知的，添加剂，诸如无机盐、BSA(牛血清清蛋白)和惰性有机化合物可以用于改变生物活性剂的释放特性。
适用于本发明的生物活性(例如药物)剂实际上包括具有应用于植入部位的所需治疗特性的任意治疗物质。这些活性剂包括凝血酶抑制剂、抗血栓形成药、血栓溶解剂、纤维蛋白溶解剂、血管痉挛抑制剂、钙通道阻滞剂、血管扩张剂、抗高血压药、抗微生物剂、抗生素、表面糖蛋白受体抑制剂、抗血小板药、抗有丝分裂剂、微管抑制剂、抗分泌剂、肌动蛋白抑制剂、重塑抑制剂、反义核苷酸、抗代谢物、抗增殖药(包括抗血管生成剂)、抗癌化疗剂、抗炎类固醇或非甾类抗炎药、免疫抑制剂、生长激素拮抗剂、生长因子、多巴胺激动剂、放疗剂、肽类、蛋白质、酶、胞外基质成分、ACE抑制剂、自由基清除剂、螯合剂、抗氧化剂、抗聚合酶、抗病毒药、光动力治疗剂、基因治疗剂和他汀类药物(诸如洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗苏伐他汀(rousvastatin)和superstatin)。
其它合适的生物活性剂的实例包括西罗莫司(雷帕霉素)、雷帕霉素类似物(″rapalogs″)、他克莫司、来自Abbott的ABT-578、依维莫司、紫杉醇、紫杉烷、地塞米松、倍他米松、紫杉醇、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、poside、替尼泊苷、更生霉素(放线菌素D)、柔红霉素、多柔比星、伊达比星、蒽环类抗生素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光辉霉素)、丝裂霉素、氮芥、环磷酰胺及其类似物、美法仑、苯丁酸氮芥、氮丙啶类和甲基蜜胺类、磺酸烷基酯类-白消安、硝基脲、卡莫司汀(BCNU)和类似物、链佐星、trazenes-dacarbazinine、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁、2-氯脱氧腺苷、顺铂、卡铂、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦、氨鲁米特、雌激素、肝素、合成肝素盐、组织纤溶酶原激活物、链激酶、尿激酶、阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗、breveldin、皮质醇、可的松、氟氢可的松、泼尼松、泼尼松龙、6U-甲泼尼龙、曲安西龙、阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、托美丁、双氯芬酸、酮咯酸、布洛芬和衍生物、甲芬那酸、甲氯芬那酸、吡罗昔康、替诺昔康、保泰松、oxyphenthatrazone、萘丁美酮、金诺芬、金硫葡糖、硫代苹果酸金钠、环孢菌素、他克莫司(FK-506)、硫唑嘌呤、霉酚酸莫非替克、血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)；血管紧张素受体阻断剂；一氧化氮供体；反义寡核苷酸及其组合；细胞周期抑制剂、mTOR抑制剂和生长因子信号转导激酶抑制剂。
生物活性剂的综合目录可以在The Merck Index，ThirteenthEdition，Merck & Co.(2001)中找到。生物活性剂购自Sigma AldrichFine Chemicals，Milwaukee，WI。
溶于或悬浮于涂层组合物中的生物活性剂的浓度可以在约0.01-约90％重量的范围，以最终涂层组合物的重量为基础。
可以根据下列因素中的一种或多种选择特定的生物活性剂或生物活性剂的组合受控递送装置的施用、所治疗的医学状况、预计的治疗持续时间、植入部位的特性、所用生物活性剂的数量和类型等。
在某些方面中，涂层包含生物活性剂-释放性层，它可以与一层或多层任选地存在于涂层中的其它涂层相邻。(为了讨论的目的，并且还为了描述本发明的不同方面，且如果必要，还可以用″第一涂层″、″第二涂层″等描述涂层)。然而，使用的命名法主要是为了便利地描述本发明的不同方面。例如，当描述具有两层的涂层时，无论″第一涂层″是位于装置表面远端，还是近端均应在涂层具体描述的上下文中理解)。
如果需要，可以任选地处理制品表面以便改善存在于后续涂层中的成分的结合。例如，可以用含硅烷的成分预处理制品表面(在这些方面中，例如，将这称作第一涂层)。在某些情况中，涂层可以任选地包括位于制品表面与生物活性剂-释放性层之间的基质或″粘结层″。可选地，但存在于某些优选实施方案中的粘结层可以改善随后涂敷在制品上的成分的结合，诸如存在于生物活性剂释放性层中的成分。粘结层可以包括诸如ParyleneTM这类粘附或结合在制品表面上的材料。
任选地，在本发明的某些实施方案中，中间层可以存在于生物活性剂-释放性层与生物相容性层之间。在某些方面中，例如，当生物活性剂-释放性层紧邻(未涂敷的)制品表面上时，该中间层可以为″第二涂层″，或一层或多层存在于生物活性剂释放性涂层与表面之间，这一中间层可以为第三、第四等涂层。这一中间层可以包括一种或多种存在于生物活性剂-释放性层和/或生物相容性层的任一层中或它们两者中的化合物。在某些方面中，该涂层可以包括存在于生物活性剂-释放性层中的聚合物成分。例如，该中间层可以包括带有短链烷基的聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)，所述短链烷诸如那些在C2-C5范围的烷基，包括丙基(C3)，且最优选丁基(C4)。最优选该中间层优选包括聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)，诸如pBMA。
其它涂层也可以存在于生物活性剂-释放性层与生物相容性层之间。尽管这些层为任选的，但是形成它们可以改变或改善涂层的多个方面。
在本发明的其它实施方案中，可以向涂层组合物中加入生物活性剂或生物活性剂存在于涂层组合物中。例如，在某些方面中，制备了含有聚合物材料、生物相容性药剂和光敏部分的组合物。然后处理该组合物以便使生物相容性药剂与聚合物材料通过光敏基团偶联。在这一处理后，向组合物中加入生物活性剂。然后将含有生物活性剂的组合物处置在衬底上。或者，首先将涂层组合物处置在衬底上且然后将生物活性剂加入到涂层中。
本发明一般提供了制备医疗物品上的生物相容性表面的方法。按照本发明，可以选择生物相容性药剂以便改善医疗装置表面的相容性(例如与血液和周围组织)。在优选的实施方案中，当与医疗装置表面偶联时，生物相容性药剂可以起屏蔽血液接触下面的医疗装置材料的作用。合适的生物相容性药剂优选减少血液成分粘附医疗装置和活化的可能性，由此减少血栓或栓子(释放和向下游移动的血块)的形成。
生物相容性药剂可以主要为结合医疗物品固体表面以改善医疗物品生物相容性的任意生物分子。因此，适用于聚合物材料的生物活性剂的描述对于选择生物相容性药剂来说也是指导性的。
在某些方面中，生物相容性药剂为生物相容性聚合物。按照本发明，可以选择生物相容性聚合物以便改善医疗装置表面的相容性(例如与血液和周围组织)。在优选的实施方案中，当与医疗装置表面偶联时，生物相容性聚合物可以起屏蔽血液接触下面的医疗装置材料的作用。合适的生物相容性聚合物优选减少血液成分粘附医疗装置和活化的可能性，由此减少血栓或栓子(释放和向下游移动的血块)的形成。
生物相容性聚合物主要可以为可改善医疗物品生物相容性的任意聚合物。
具有抗凝作用的生物相容性聚合物的有代表性的实例(包括肽类和蛋白质)包含肝素、肝素衍生物、肝素钠、低分子量肝素、水蛭素、聚赖氨酸、阿加曲班、糖蛋白IIb/IIIa血小板膜受体抗体、coproteinIIb/IIIa血小板膜受体抗体、重组水蛭素、凝血酶抑制剂(诸如购自Biogen)、硫酸软骨素、修饰的葡聚糖、清蛋白、链激酶和组织纤溶酶原激活物(TPA)。
其它关注的生物相容性聚合物包括纤连蛋白、层粘连蛋白、胶原蛋白、弹性蛋白、玻连蛋白、结合腕蛋白、纤维蛋白原、凝血酶敏感素、骨桥蛋白、冯·维勒布兰德因子、骨唾液蛋白及其活性结构域)或亲水性聚合物，诸如透明质酸、脱乙酰壳多糖或甲基纤维素。
典型的细胞-细胞粘附分子包括N-钙粘蛋白和P-钙粘蛋白及其活性结构域。
典型的生长因子包括成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、血小板衍生生长因子、转化生长因子、血管内皮生长因子、骨形态发生蛋白和其它骨生长因子和神经生长因子。
典型的配体或受体包括抗体、抗原、抗生物素蛋白、链霉抗生物素和生物素。
在某些方面中，生物相容性聚合物以足以给装置表面提供生物相容性活性的治疗上有用的量存在于涂层中。例如，在某些方面中，涂层以防止或减少在装置使用过程的时间中凝固因子蓄积的量，提供了肝素活性。
在某些优选的方面中，亲水性生物相容性聚合物(例如，肝素)在生物相容性涂层中的存在量在约5％-约25％的范围(基于涂层的总重)，更优选在约5％-约15％的范围。
在优选的方面中，亲水性生物相容性聚合物具有一个或多个悬吊的光敏基团。光敏基团可以以使得提供生物相容性，诸如肝素活性的稳定涂层形成的量悬吊在聚合物材料上。一种典型的具有悬吊的光敏基团的亲水性生物相容性聚合物为本文所述光-肝素。可以将具有悬吊的光敏基团的亲水性生物相容性聚合物与其它光敏成分共同用于生物相容性涂层组合物中。
在某些方面中，给医疗装置提供生物相容性涂层的方法还可以包括将第二种生物相容性药剂处置在医疗物品上的步骤，该第二种生物相容性药剂可以与涂料化合物中的生物相容性药剂不同或相同，诸如给医疗物品提供第二涂层。第二种生物相容性药剂可以包括反应性基团，诸如光敏基团。处置第二种生物相容性药剂的步骤可以给医疗物品提供面涂。
在本发明的优选方面中，可以将混溶性促进剂加到生物相容性涂层组合物中。混溶性促进剂可以用于改善涂层组合物中聚合物材料和生物相容性药剂的均匀性并且改善整个涂层组合物。按照本发明，混溶性促进剂可以用于改善生物相容性药剂与聚合物，例如粘附聚合物的偶联。
混溶性促进剂可以选自由聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、PEG磺酸酯类、脂肪季胺类、脂肪磺酸酯类、肪酸类、葡聚糖、糊精和环糊精组成的组。混溶性促进剂还可以包括悬吊的光敏基团。
优选混溶性促进剂为聚合物材料，在某些方面中，为生物相容性层中的第三种聚合物。优选1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物或共聚物，本文称作″聚(乙烯基吡咯烷酮)″(PVP)。PVP为基于叔酰胺的聚合物。在某些优选的方面中，PVP成分具有约1×106Da或低于1×106Da的分子量。
在某些优选的方面中，PVP在生物相容性涂层中的存在量在约5％-约50％的范围(基于涂层总重)，且更优选在约5％-约15％的范围。
如果使用PVP共聚物，那么它可以为VP与选自亲水性单体的组的单体的共聚物。典型的亲水性单体包括(甲基)丙烯酰胺和(甲基)丙烯酰胺衍生物，诸如烷基(甲基)丙烯酰胺和氨基烷基(甲基)丙烯酰胺，诸如氨基丙基甲基丙烯酰胺和二甲氨基丙基-甲基丙烯酰胺。PVP共聚物的应用对制备和使用用光敏基团衍生的PVP特别有利。
可以制备PVP共聚物以便改变PVP的特性，例如，可以制备聚(乙烯基吡咯烷酮-共-乙烯基乙酸酯)聚合物，它们更具疏水性并且得到脆性较低的薄膜。通过使用过氧化氢作为引发剂在水中聚合1-乙烯基-2-吡咯烷酮，制备聚(乙烯基吡咯烷酮)。终止聚合VP的方法可以允许制备具有众多分子量的PVP。
涂层还包括在涂层中被活化并且反应而与一种或多种化合物结合的光敏基团。″活化的″指的是用活化照射源处理光敏基团，由此将基团激发至活化状态，使得该基团与涂层组合物中的一种或多种其它成分结合。如在本发明中使用的光敏基团的应用因许多原因而特别有利。例如，光敏基团的应用允许以高度精确的方式控制键定时形成。例如，在涂敷过程中的一个或多个点，可以将光基团活化所需的时间长度。光敏基团的应用还允许通过控制施加的活化能的量控制键形成的程度。知道与涂敷表面结合的涂层和其它材料的组成，所以光基团的应用可以允许在特定靶物之间而非其它目标之间形成键。此外，可以选择光敏基团以便吸收在特定波长而非其它波长处的活化能。如果诸如生物活性剂这类涂层中的成分对特定波长的光敏感，那么这一结果可以是有益的。
光敏部分可以悬吊在生物相容性药剂或聚合物材料上。或者或另外，光敏部分独立于涂层组合物中的聚合物材料或生物相容性药剂。
在某些实施方案中，光敏部分独立于聚合物材料和生物相容性侧链，并且可以为，例如交联剂。典型的交联剂描述在申请人的美国专利第5,414,075号(Swan等)和美国公开号US2003/0165613A1(Chappa等)中。另外，参见美国专利第5,714,360号(Swan等)和第5,637,460号(Swan等)。
在这些参考文献中所述一种这样的实施方案中，交联剂可以包括化学非聚合核心分子，该分子带有与之结合的一个或多个第一种潜在反应基团和一个或多个第二种潜在反应基团。
在某些优选的实施方案中，交联试剂选自四(4-苯甲酰基苄基醚)、季戊四醇的四(4-苯甲酰基苯甲酸酯)和四苯基甲烷的酰化衍生物。
本文所用的″潜在反应基团″指的是对施加的外部能源起反应以发生活性种类产生，导致于相邻化学结构共价结合(通过可夺取的氢)的化学基团。优选的基团足够稳定以便在它们保持这类特性的条件下保存。例如，参见美国专利第5,002,582号(Guire等)。可以选择对电磁光谱的各种部分起反应的潜在反应基团，其中特别优选那些对光谱的紫外和可见部分起反应(本文称作″光敏″)的基团。
在优选的实施方案中，光敏基团悬吊在生物相容性药剂上。在其它优选的实施方案中，光敏基团悬吊在混溶性促进剂上或悬吊在生物相容性药剂和混溶性促进剂上。
光敏种类对具体施加的外部紫外光或可见光源起反应而发生活性种类产生，从而导致例如作为相同或不同分子提供的相邻化学结构共价结合。光敏种类为分子上在保存条件下保持其共价键不变，但是在具体施加的外部紫外光或可见光源活化时与其它分子形成共价键的原子的那些基团。
在吸收电磁能时，潜在反应(例如，光敏)种类产生活性种类，诸如自由基并且特别是氮烯类、碳烯类和激发态的酮类。可以选择对电磁光谱的各种部分起反应的潜在反应种类，并且优选对光谱的紫外和可见部分起反应的光敏种类且在本文中可以将其称作″光敏基团″或″光敏部分″。
优选在潜在反应芳基酮类中的潜在反应种类，诸如苯乙酮、二苯酮、蒽醌、蒽酮和蒽酮-类杂环(例如，蒽酮的杂环类似物，诸如在10-位上带有氮、氧或硫的那些)或其取代的(例如，环取代的)衍生物。优选的芳基酮类的实例包括蒽酮的杂环衍生物，包括吖啶酮、呫吨酮和噻吨酮及其环取代的衍生物。特别优选具有大于约360nm激发能的噻吨酮及其衍生物。
优选这类酮的官能团，因为它们易于能够发生本文所述活化/失活/再活化循环。二苯酮为特别优选的潜在反应部分，因为它能够用最初形成发生系间窜越至三重态的激发单线态而光化学激发。激发的三重态可以通过夺取氢原子(例如从支持物表面上)插入碳-氢键，由此生成基团对。随后该基团对断裂而导致形成新的碳-碳键。如果反应键(例如，碳-氢)无法用于结合，那么紫外光-诱导的二苯酮基激发是可逆的并且在移去能量源时该分子恢复到基态能水平。可光活化的芳基酮类，诸如二苯酮和苯乙酮具有特别的重要性，因为这些基团在水中发生多重再活化并且由此提供增加的涂敷效率。
在其它实施方案中，光敏部分悬吊在聚合物材料上。例如，至少一个光敏基团与聚合物材料共价结合。通过活化聚合物材料的一个或多个光敏基团，带有悬吊的光敏基团的聚合物材料可以与诸如生物相容性药剂这类成分或一个以上部分偶联。
可以通过各种不同方法制备带有悬吊的光敏基团的聚合物材料、生物相容性药剂或混溶性促进剂。例如，可以首先通过制备共聚物且然后使该共聚物与导致共聚物光衍生的化合物反应，制备带有悬吊的光敏基团的聚合物(诸如聚合物混溶性促进剂)。
例如，可以通过使丙烯酰胺、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸和N-3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺反应而形成共聚物形成光敏聚合物。用酰基氯(诸如，例如4-苯甲酰基苯甲酰氯)在Schotten-Baumann条件下衍生共聚物。即使酰基氯与共聚物N-(3-氨基丙基)部分的氨基反应。形成酰胺，使得芳基酮与该聚合物结合。
可以通过使1-乙烯基-2-吡咯烷酮和N-(3-氨基丙基(甲基)丙烯酰胺)共聚合，然后使用酰基氯(诸如，例如4-苯甲酰基苯甲酰氯)在Schotten-Baumann条件下将其衍生而形成光-聚(乙烯基吡咯烷酮)(也称作″光-PVP″)。即使酰基氯与共聚物N-(3-氨基丙基)部分的氨基反应。形成酰胺，使得芳基酮与该聚合物结合。光-PVP可购自SurModics，Inc.，Eden Prairie，MN，或可以合成。
本领域技术人员也可以制备光衍生的多糖类，诸如肝素(″光肝素″)，例如按照美国专利第5,563,056号中所述方式(Swan等，参见实施例4)，该文献中描述了通过使肝素与苯甲酰基-苯甲酰基-ε-氨基己酰基-N-氧基琥珀酰亚胺在二甲亚砜/碳酸盐缓冲液中反应制备光肝素。蒸发溶剂并且将光肝素对水透析，冻干且然后溶于水。
可以如所述制备其它光衍生的生物相容性药剂，诸如胶原蛋白、纤连蛋白和层粘连蛋白。例如，参见美国专利第5,744,515号(Clapper，促进内皮化的方法和可植入制品)。正如该专利中所述，异双官能交联剂可以用于光衍生蛋白质，诸如生物相容性药剂。交联剂包括在一端上的二苯酮光可活化基团(苯甲酰苯甲酸，BBA)、在中部的间隔基(ε氨基己酸，EAC)和在另一端上的胺反应性热化学偶联基团(N-氧基琥珀酰亚胺，NOS)。BBA-EAC由4-苯甲酰基苯甲酰氯和6-氨基己酸合成。然后通过用N-羟基琥珀酰亚胺进行碳二亚胺活化而酯化BBA-EAC的羧基而得到BBA-EAC-NOS来合成BBA-EAC的NOS酯。蛋白质，诸如胶原蛋白、纤连蛋白和层粘连蛋白等可以获自商品来源。通过按照每摩尔蛋白质10-15摩尔BBA-EAC-NOS的比例添加BBA-EAC-NOS交联剂对蛋白质进行光衍生。
一般来说，存在于生物相容性层中的反应光基团使存在于涂层中的一种或多种成分偶联在一起。例如，在某些实施方案中，反应光基团可以使生物相容性聚合物与疏水性聚合物和/或PVP偶联，和/或可以使PVP聚合物与生物相容性聚合物和/或疏水性聚合物偶联。可以使用悬吊在一种或多种聚合物成分上的反应性光基团形成生物相容性涂层(并且其与另一种涂敷的成分结合)，反应光基团独立于涂层组合物中的任意成分，或上述两种情况均存在。在优选的方面中，使用悬吊在生物相容性聚合物、PVP聚合物且最优选生物相容性聚合物和PVP聚合物上的反应性光基团形成涂层组合物。
在其它实施方案中，光敏部分独立于生物相容性聚合物和聚合物材料。例如，光敏部分可以为具有至少一种能够在活化时使生物相容性聚合物与聚合物材料偶联的光敏基团的分子。一个实例为包括两个或更多个光敏基团的交联剂。
优选的活化光基团选自活化的芳基酮类，例如，活化的二苯酮。
为了提供优选的涂层，可以制备包括溶剂或分散剂、可以包括一种或多种聚合物的聚合物材料、生物相容性药剂、生物活性剂、光敏部分的涂层组合物。可以包括在涂层组合物中的溶剂或分散剂包括，但不限于醇类(例如甲醇、乙醇、正-丙醇和异丙醇)、烷类(例如卤代或非卤代烷类，诸如己烷、庚烷、环己烷、二氯甲烷和氯仿)、酰胺类(例如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、醚类(例如四氢呋喃(THF)、二丙醚和二氧戊环)、酮类(例如甲基乙基酮、甲基异丁基酮)、芳族化合物(例如甲苯和二甲苯)、腈类(例如乙腈)和酯(例如乙酸乙酯和乙酸丁酯)。
在本发明的另一个方面中，已经发现异丙醇作为涂层组合物中的成分特别有用。已经发现可以制备包括异丙醇的粘附聚合物和生物相容性药剂以及混溶性促进剂的溶液或混悬液，且然后将它们混合在一起以便制备涂层组合物。例如，异丙醇可以为组合物中溶剂或分散剂的用量的50％或50％以上，60％或60％以上，70％或70％以上，80％或80％以上，或最优选85％或85％以上(体积/体积)的量存在。异丙醇可以与其它溶剂或分散剂，例如水或THF组合存在。在某些实施方案中，溶剂包括异丙醇、水和THF的混合物。在某些实施方案中，异丙醇的存在量占总溶剂的85％或85％以上，水的存在量占总溶剂的1％或1％以上，且THF的存在量占总溶剂的1％或1％以上。
因此，本发明在另一个方面中提供了涂层组合物，它包含(a)肝素；(b)包含括选自丙烯酸烷基酯类和甲基丙烯酸烷基酯类的单体单元的聚合物材料；和(c)光敏部分，其中光敏部分或与(a)、(b)、(a)和(b)二者偶联或独立；和异丙醇。在某些实施方案中，涂层组合物还可以包括四氢呋喃。
在制备涂层组合物的一种优选方法中，分别制备聚合物成分的溶液且然后合并。在第一种溶液中，将疏水性聚合物，优选聚(丁基(甲基)丙烯酸酯)等聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)溶于或悬浮于选自由四氢呋喃(THF)和丙酮组成的组的溶剂。最优选将疏水性聚合物溶于THF。在第二种溶液中，将亲水性生物相容性聚合物，优选生物相容性多糖，诸如肝素溶于或悬浮于质子溶剂，优选水。在第三种溶液中，将聚(乙烯基吡咯烷酮)溶于或悬浮于选自由下列组成的组的溶剂中水、二甘醇、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇(IPA)、正丁醇、氯仿、二氯甲烷、2-吡咯烷酮、聚乙二醇、丙二醇、1，4-丁二醇、甘油、三乙醇胺、丙酸和乙酸；在优选的方面中，溶剂为IPA。
接下来将第二种溶液(亲水性生物相容性聚合物)溶液和第三种溶液(PVP)合并成混合物；然后将该混合物加入到第一种溶液(疏水性聚合物)中。
在某些方面中，本发明提供了包含聚合物成分的涂层组合物，其包含(i)疏水性聚合物，优选聚(烷基(甲基)丙烯酸酯，诸如pBMA；(ii)亲水性生物相容性聚合物，优选肝素；(iii)PVP聚合物；和(iv)光敏基团，其中光敏基团优选悬吊在(ii)或(iii)或(ii)和(iii)两者上，且其中聚合物成分为存在于溶剂系统中，该溶剂系统包括(a)选自四氢呋喃(THF)和丙酮的第一种液体；和(b)选自由下列物质组成的组的第二种液体水、二甘醇、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇(IPA)、正丁醇、氯仿、二氯甲烷、2-吡咯烷酮、聚乙二醇、丙二醇、1，4-丁二醇、甘油、三乙醇胺、丙酸和乙酸。优选第二种液体选自C1-C4醇例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇(IPA)和正丁醇。最优选第二种液体为IPA。
在更优选的实施方案中，如所述聚合物成分存在于溶剂系统中，该溶剂系统包括(a)选自四氢呋喃(THF)和丙酮的第一种液体；和(b)选自由下列物质组成的组的第二种液体水、二甘醇、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇(IPA)、正丁醇、氯仿、二氯甲烷、2-吡咯烷酮、聚乙二醇、丙二醇、1，4-丁二醇、甘油、三乙醇胺、丙酸和乙酸；和(c)水。
在另一个优选的实施方案中，聚合物成分存在于溶剂系统中，该溶剂系统包括(a)选自四氢呋喃(THF)和丙酮的第一种液体；和(b)C1-C4醇类，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇(IPA)和正丁醇；和(c)水。
在另一个优选的实施方案中，聚合物成分存在于溶剂系统中，该溶剂系统包括(a)四氢呋喃；和(b)异丙醇(IPA)；和(c)水。
第一种液体(即THF或丙酮)优选在溶剂系统中的存在浓度为50％或50％以上，优选在50％-90％的范围，且甚至更优选在约60％-约80％的范围。优选第一种液体为THF。
例如，如果在含有THF或丙酮的二元溶剂系统中存在第二种液体，那么它的存在浓度为50％或50％以下，优选在50％-10％的范围，且甚至更优选在约40％-约20％的范围。
最优选的溶剂系统包括(i)选自THF或丙酮的第一种液体，它在溶剂系统中的存在浓度为50％或50％以上，优选在50％-90％的范围，且甚至更优选在约60％-约80％的范围；选自由下列物质组成的组的第二种液体二甘醇、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇(IPA)、正丁醇、氯仿、二氯甲烷、2-吡咯烷酮、聚乙二醇、丙二醇、1，4-丁二醇、甘油、三乙醇胺、丙酸和乙酸，它在溶剂系统中的存在浓度为35％或35％以下，优选在5％-30％的范围；和浓度为20％或20％以下的水，例如在0.1％-20％的范围，更优选在0.1％-2％的范围。合适的三元溶剂系统的一个实例由60％THF、25％IPA和15％水组成。
以允许适合于形成生物相容性层的涂层组合物形成的任意方式合并聚合物成分。然而，已经发现制备生物相容性涂层组合物的某些方法提供了可以沉积在制品表面上的生物相容性涂层组合物并且提供了极佳的生物相容性特性。
在某些具体的方面中，本发明提供了含有以确定范围的量存在的聚合物成分的组合物。疏水性聚合物，例如聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)聚合物的特别有用的范围在1-20mg/mL的浓度范围，更优选的范围在2.5-10mg/mL，且最优选的范围在2.5-7.5mg/mL。
亲水性生物相容性聚合物(例如肝素)优选的存在量为0.1mg/mL或0.1mg/mL以上，例如在0.1-10.0mg/mL的范围，且优选在0.25-1.5mg/mL的范围。PVP的特别有用的范围在0.1-2.5mg/mL的范围并且优选在0.1-1.0mg/mL的范围。
按照本发明，用涂层组合物涂敷医疗物品的至少部分表面。在某些实施方案中，可以用涂层组合物涂敷医疗物品的整个表面。可以根据诸如所用的医疗装置、装置的涂布、与聚合物材料一起使用的生物活性剂等这类因素，确定被覆聚合物材料的表面积量。
可以给医疗物品表面上提供本文所述涂层组合物，它包含具有聚合物、生物相容性药剂和所需生物活性剂的任意组合的聚合物材料，这取决于医疗装置的最终涂布。可以使用标准技术将涂层组合物(含有或不含生物活性剂)涂布在医疗装置上以便覆盖整个装置表面或部分装置表面。此外，可以将涂层组合物作为单层(含有或不含生物活性剂)或与其它层(含有或不含生物活性剂)组合处置在医疗物品上。当在表面上提供多层时，各层可以各自包括一种或多种选择的成分以便提供所需的作用。在某些实施方案中，每层由相同的聚合物材料组成。或者，所述层中的一层或多层由不同于其它层中的一层或多层的聚合物材料组成。另外，可以使各种生物活性剂的多层沉积在医疗装置表面上，使得特定的生物活性剂可以一次被提供给医疗装置或一次从其中释放。
用于涂敷聚合物材料的涂布技术包括例如浸渍、喷雾等。与特定医疗物品使用的涂层组合物的适合性和依次涂布技术的适合性可以由本领域技术人员根据本说明书中得到的教导评价。
在本发明的某些方面中，生物相容性层包括至少三种聚合物。在这三种中，第一种聚合物为可以选自聚(甲基)丙烯酸酯类的疏水性聚合物。在优选的方面中，第一种聚合物为具有短链的聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)，所述短链诸如在C2-C5范围的那些，包括丙基(C3)，且最优选丁基(C4)。最优选第一种聚合物为聚(丁基(甲基)丙烯酸酯)(pBMA)。在某些情况中并且优选生物相容性层中的第一种聚合物可以与生物活性剂-释放性层中的疏水性聚合物相同。例如，生物活性剂-释放性层和生物相容性层中的亲水性聚合物为pBMA。
因此，本发明在某些方面中提供了提供生物相容性生物活性剂释放性涂层的方法，该方法包括下列步骤(a)将包含生物活性剂和疏水性聚合物，优选聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)的生物活性剂组合物处置在制品上以便形成生物活性剂-释放性层；和(b)处置生物相容性涂层组合物，它包含(i)疏水性聚合物；(ii)亲水性生物相容性聚合物；和(iii)PVP，其中光敏部分悬吊在(ii)或(iii)上。在某些情况中，形成涂层的方法可以包括形成不同于生物活性剂-释放性层或生物相容性层的涂层的一个或多个额外的步骤。这些任选的步骤可以包括例如，形成粘结层的步骤或形成中间层的步骤。
在某些情况中，预照射组合物，即在将组合物处置在制品表面上前照射它。
例如，照射包含光-肝素和光-PVP的组合物以活化光敏基团；随后将该组合物处置在装置表面上。因此，在这一优选的方面中，优选的涂敷方法包括下列步骤(a)提供涂层组合物，它包含(i)疏水性聚合物；(ii)亲水性生物相容性聚合物；和(iii)PVP，其中光敏部分悬吊在(ii)或(iii)上；(b)在步骤(a)后处理涂层组合物以活化光敏部分；和(c)在步骤(b)后将涂层组合物处置在医疗物品表面上。在该方法中可以包括一个或多个额外的步骤，这些步骤可以在步骤(a)-(c)之前、之后或它们之间进行。
在某些情况中，可以在处置涂层组合物之前或之后进行照射。
本发明在其它方面中提供了给医疗物品表面提供生物相容性涂层的方法。该方法包括下列步骤；(a)提供涂层组合物，它包含(i)疏水性聚合物；(ii)亲水性生物相容性聚合物；和(iii)PVP，其中光敏部分悬吊在(ii)或(iii)上；(b)将涂层组合物处置在医疗物品表面上；和(c)处理涂层组合物以活化光敏部分。在优选的方面中，涂层组合物包含溶剂系统，该溶剂系统包含(i)选自THF或丙酮的第一种液体；(ii)IPA；和(iii)水。
本发明在另一个方面中提供了可以用于形成给制品的全部表面或部分表面提供生物相容性的层的涂层组合物。该涂层组合物至少包含用于在制品表面上形成生物相容性层的成分。
在本发明的某些方面中，涂层组合物包含生物活性剂，并且处理组合物的步骤在使涂层组合物沉积在医疗物品表面上之后进行。在这些方面中，方法包括下列步骤测定指示导致生物活性剂失活的光波长的信息；并且使用获得的波长信息选择用于使光敏剂与含有生物活性剂的聚合物材料偶联的滤光片。按照这些实施方案，生物活性剂失活指的是生物活性剂的降解足以降低或消除该生物活性剂的治疗有效性。
在本发明的某些方面中，所述方法和组合物可以特别用于给医疗装置的表面提供涂层，该涂层提供了特征并且它掺入可以沉积在并且粘附于表面的聚合物材料。尽管与衬底表面粘附，但是涂层组合物中的聚合物还允许生物相容性药剂稳定地存在于涂敷制品表面上。由于处理步骤在涂层组合物沉积在衬底表面上后并不一定必要，所以这可以将生物活性剂掺入涂层组合物，而不需要使生物活性剂经历处理步骤，由此减少生物活性剂因处理而降解的可能性。
此外，涂层组合物中的聚合物材料可以用于可控地从生物相容性涂层中释放一种或多种生物活性剂。可以制备含有具有粘附和药物释放特性的聚合物材料和生物相容性药剂的涂层组合物。在制备了该组合物后，可以将生物活性剂掺入组合物。可以使涂层组合物沉积在衬底上以便提供生物相容性和药物释放性涂层。
可以令人意外地以最少数量的步骤使具有这些特性的涂层在医疗装置表面上形成。这显著地减少了制造具有这些特征的医疗物品的生产时间并且可以导致成本得到显著节约，因为一般可能被试制造这些涂敷的医疗物品的许多试剂和步骤并不一定需要。
本发明的组合物和方法提供了易于制备并且证实有极佳生物相容性和湿润性特性的涂层。例如，涂敷了本发明组合物的支架证实有显著的肝素或胶原蛋白表面活性。
在优选的实施方案中，涂层组合物包含生物活性剂或涂敷方法还包含将生物活性剂加入到涂层组合物中的步骤。在某些方面中，在已经对涂层组合物进行处理步骤后将生物活性剂加入到涂层组合物中。一旦涂层在医疗物品上形成并且被植入患者体内，生物活性剂就可以从涂层中释放或由其提供。在某些实施方案中，涂层组合物可以包含一种以上生物活性剂，其中每种生物活性剂可以独立地根据本发明所需的治疗应用进行选择。
在处理步骤中，可以通过使用合适的光源照射活化光敏部分。在本发明的某些方面中，可以使用滤过的光源活化光敏基团。有用的滤过光源提供大于生物活性剂最大限度地吸收光的波长的光波长。
在某些实施方案中，涂层组合物包含生物活性剂或该方法还包含将生物活性剂加入到涂层组合物中的步骤。在某些方面中，在已经对涂层组合物进行处理的步骤后将生物活性剂加入到涂层组合物中。本发明关注用于形成也包含生物活性剂的生物相容性涂层的各种实施方案，现在更具体地描述其中的某些。
在本发明的另一个具体的方面中，该方法包括下列步骤(a)提供涂层组合物，它包含选自由聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)和聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)组成的组的聚合物和包括至少一个光敏部分的生物相容性药剂；(b)处理该涂层组合物以活化光敏基团；(c)将生物活性剂加入到涂层组合物中；和(d)将该涂层组合物处置在医疗物品表面上。
在本发明的另一个具体的方面中，该方法包括下列步骤(a)提供涂层组合物，它包含粘附聚合物和包含至少一个光敏部分的生物相容性药剂；(b)处理该涂层组合物以活化光敏基团；(c)将生物活性剂加入到涂层组合物中；和(d)将该涂层组合物处置在医疗物品表面上。
在本发明的另一个具体的方面中，该方法包括下列步骤(a)提供涂层组合物，它包含粘附聚合物和包含至少一个光敏部分的多糖；(b)处理该涂层组合物以活化光敏基团；(c)将生物活性剂加入到涂层组合物中；和(d)将该涂层组合物处置在医疗物品表面上。
在本发明的另一个具体的方面中，该方法包括下列步骤(a提供涂层组合物，它包含粘附聚合物和包含至少一个光敏部分的蛋白质或肽；(b)处理该涂层组合物以活化光敏基团；(c)将生物活性剂加入到涂层组合物中；和(d)将该涂层组合物处置在医疗物品表面上。
在本发明的另一个具体的方面中，该方法包括下列步骤(a)提供涂层组合物，它包含具有丙烯酸烷基酯或甲基丙烯酸烷基酯单体单元的聚合物和包含至少一个光敏部分的生物相容性药剂；(b)处理该涂层组合物以活化光敏基团；(c)将生物活性剂加入到涂层组合物中；和(d)将该涂层组合物处置在医疗物品表面上。
在本发明的另一个具体的方面中，该方法包括下列步骤(a)提供涂层组合物，它包含具有丙烯酸烷基酯或甲基丙烯酸烷基酯单体单元的聚合物和包含至少一个光敏部分的肝素；(b)处理该涂层组合物以活化光敏基团；(c)将生物活性剂加入到涂层组合物中；和(d)将该涂层组合物处置在医疗物品表面上。
在本发明的另一个具体的方面中，该方法包括下列步骤(a)提供涂层组合物，它包含具有丙烯酸烷基酯或甲基丙烯酸烷基酯单体单元的聚合物和包含至少一个光敏部分的胶原蛋白；(b)处理该涂层组合物以活化光敏基团；(c)将生物活性剂加入到涂层组合物中；和(d)将该涂层组合物处置在医疗物品表面上。
本发明考虑到了用于形成生物相容性涂层的各种实施方案，其中任选存在生物活性剂，但不一定需要。或者，在某些方面中，可以在处置生物相容性涂层组合物之前或之后处置生物活性剂。
在另一个实施方案中，该方法包括下列步骤(a)提供涂层组合物，它包含(i)粘附聚合物；(ii)选自由聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、PEG磺酸酯类、脂肪季胺类、脂肪磺酸酯类、脂肪酸类、葡聚糖、糊精和环糊精组成的组的溶混性试剂；(iii)生物相容性药剂；和(iv)光敏部分，且其中光敏部分独立地悬吊在(i)、悬吊在(ii)、悬吊在(iii)上或其组合；(b)将该涂层组合物处置在医疗物品表面上；和(c)处理该涂层组合物以活化光敏基团。
在另一个具体的实施方案中，该方法包括下列步骤(a)提供涂层组合物，它包含(i)粘附聚合物；(ii)聚乙烯吡咯烷酮；(iii)生物相容性药剂；和(iv)光敏部分，且其中光敏部分独立地悬吊在(i)、悬吊在(ii)、悬吊在(iii)上或其组合；(b)将该涂层组合物处置在医疗物品表面上；和(c)处理该涂层组合物以活化光敏基团。
在某些方面中，可以将生物相容性药剂的外涂层(″面涂″)涂布在涂层组合物上。可以将外涂层提供在医疗物品的部分或整个表面上。
在处理步骤中，可以通过使用合适的光源照射活化光敏部分。在本发明的某些方面中，可以使用滤过的光源活化光敏基团。有用的滤过光源提供大于生物活性剂最大限度地吸收光的波长的光波长。
在某些实施方案中，将滤光片与处理步骤结合使用，其可以包括活化一个或多个光敏基团。在涂层组合物中包含生物活性剂的实施方案中，通过提供具有在一定范围内选择的波长的光活化一个或多个光敏基团以活化光敏基团并且将聚合物材料中生物活性剂的失活减少到最低限度。
在一种这类实施方案中，例如，提供了其部分表面上处置有聚合物材料的医疗物品，其中聚合物材料包含生物活性剂。在一个解释性实例中，生物活性剂为雷帕霉素类似物(本文也称作″rapalog″)。可以确定雷帕霉素在300nm或300nm以下范围的波长处失活。该信息可以与涉及如本文所述足以活化光敏剂(例如，发生具有与相邻化学结构共价结合结果的活性种类产生)的电磁能的信息(例如，具有光谱的UV和可见部分中的活化波长，诸如在100-700nm或300-600nm或200-400nm或300-340nm范围内)结合使用。然后将合并的信息用于选择合适的滤光片以便将光敏种类应用在聚合物材料上。
例如，可以通过生物活性剂的提供者或通过使生物活性剂经过各种波长的光并且测定生物活性剂随后保留的活性而获得涉及特定生物活性剂被降解的UV光谱的信息。
一般来说，根据允许通过滤光片的光的波长确定滤光片。可以与本发明结合使用的两种说明性类型的滤过片为截止滤光片和通频带滤光片。一般来说，截止滤光片根据截止透光度来分类，此时透光度约为最大透光度的25％。就通频带滤光片而言，确定了滤光片的波长范围，并且中心波长为允许通过的波长的中点；在中点处，透光度约为允许通过滤光片的最大透光度的一半。
因此，在一个使用通频带滤光片，例如Edmund 407nm滤光片的实施方案中，选择在407nm的中心波长处具有最大UV透光度的滤光片。从其中任一方向可以看出，UV透光度下降。因此，直到300nm，UV透光度并不足以导致雷帕霉素类似物显著降解。正如实施例中所示的，可以选择这种滤光片并且用于使光敏试剂与含有雷帕霉素或雷帕霉素类似物的聚合物材料偶联。本发明该方面的其它典型实施方案可以在实施例中找到。
参照下列非限制性实施例进一步描述本发明。
实施例就下列实施例而言，采用下列标准试剂和命名法化合物I(BBA-EAC-肝素；光-肝素) 化合物II(光-聚乙烯吡咯酮共聚物；光-PVP)
化合物III(乙酰化PVP-APMA-BBA；乙酰化光-PVP)
化合物IV(季戊四醇的四(4-苯甲酰基苄醚)(TBBE) 喷雾涂敷遵循下列喷雾涂敷操作步骤以使含肝素的组合物沉积在支架上。进行涂敷操作步骤以便给支架提供所需量的来自光-肝素的固体。
将部件放入诸如美国专利申请第10/256,349号(″高级涂敷设备和方法，″Chappa等，2002年9月27日提交)中所述滚筒系统中。该装置的转子包括一对适合于容纳支架的滚筒，这对滚筒带有基本上彼此平行排列并且通过缺口分隔开的第一个和第二滚筒。喷嘴可操作地排列以便产生定向于缺口的涂敷材料的喷雾，并且当装置并不位于如此排列的滚筒对上时，大部分的喷雾通过缺口。在应用中，将来自喷嘴的含肝素的组合物处置在装置上，并且未沉积在装置上的任意喷雾的大部分通过缺口。然后通过旋转滚筒使支架旋转至装置的不同部分的位置，以便随后涂布含肝素的组合物。以0.5mL/分钟的速率(或以如所示的0.03-0.1mL/分钟范围的速率)将涂层涂布在支架上。所用的喷嘴为以0.6W功率运转的超声喷嘴(除非另有说明)，诸如购自Sonotek(Ultrasonic spray coater)并且描述在美国专利申请第10/256,349号中。涂敷参数如下。喷嘴在支架上以50-150mm/秒的速率移动。如所示的，喷头通过支架10-120次(实施例1-5)或150-320次(实施例7-13)(如″通过″次数所述；2次通过等于1次循环)。选择通过的总次数以便提供的最终涂敷肝素重量在5-10μg/支架范围并且最终含肝素层的重量在50-150μg的范围内。此外，在喷雾涂敷过程中将支架旋转足够的次数以在表面上提供均匀的涂层(一般来说，按照每次涂布最少旋转2次旋转支架)。在某些情况中，如果指定，那么在每次循环后，实施20％的速度暂停。在低湿度环境(低于5％湿度)中涂布喷雾涂层。除非另有说明，以2psi的压力从喷嘴中供应涂敷溶液。
肝素活性试验肝素的抗凝活性是因其抑制凝血酶所致，凝血酶为一种已知参予凝固级联的蛋白酶。肝素通过首先与抗凝血酶III(ATIII)结合，抑制凝血酶活性。然后肝素/ATIII复合物结合凝血酶并且使其失活，此后释放肝素并且它可以与另一个ATIII结合。通过测定凝血酶裂解显色肽底物进行固定化肝素抑制凝血酶的试验。
在进行肝素活性试验前，将涂敷的支架洗涤过夜(12-18小时)以便从涂敷支架上除去任何未结合的材料。在约37℃的温度下和轨道振荡器(设定在缓慢搅拌)上将涂敷的支架在二H2O或PBS中洗涤。
每次试验均在含有0.85mg BSA(Sigma Chemical Co.)、10mU人凝血酶(Sigma Chemical Co.)、100mU/mL ATIII(Baxter Biotech，Chicago，Ill.)和0.17μmole显色凝血酶底物S-2238(Kabi Pharmacia，Franklin，Ohio)的1mLPBS中进行。向该试验溶液中加入未涂敷的或肝素涂敷的支架(以便评价膜上肝素的活性)或标准浓度的肝素(以便生成肝素含量对吸收度的标准曲线)。就标准曲线而言，加入的肝素量在2.5mU-25mU范围。在37℃下保温2小时后，使用分光光度计读取因凝血酶介导的S-2238裂解而产生的如在以405nm处的吸收度测定的颜色。吸收度与凝血酶活性成正比，且由此与溶液中或固定在衬底表面上的肝素诱导的ATIII的活化量成反比。通过将使用膜产生的吸收度值与使用已知量添加的肝素产生的吸收度值相比，计算表面结合的肝素的活性。
以USP单位标定肝素的商品制剂，将1个单位定义为在添加0.2mL 10g/L CaCl2后1小时防止柠檬酸盐化的绵羊血浆凝固的量(参见Majerus PW，等抗凝、溶栓和抗血小板药物Hardman JG，Limbrid LE，eds.，Goodman和Gilman′s The pharmacological bases of therapeutics，9th ed，New YorkMcGraw Hill，19961341-6)。肝素的商品制剂一般含有该制品的肝素活性。为了测定本文所述肝素涂层的肝素活性，可进行上述试验并且基于上述肝素活性的定义，与从肝素商品制剂产生的标准品比较。
对所有实施例而言，1-7个支架具有0.8757cm2的表面积。
实施例1制备含有pBMA(聚(丁基)甲基丙烯酸酯)和光-肝素(化合物I)的涂层组合物预混合物并且将其涂敷在不锈钢支架上，表明可以按照需要最低数量步骤的方法，制备具有含有粘合聚合物的涂层并且具有生物相容性特性的医疗物品。
制备在90％THF，10％H2O中10mg/ml浓度的pBMA溶液和在100％THF中10mg/ml浓度的pBMA溶液。制备在90％THF 10％H2O中浓度为5mg/ml和10mg/ml的光-肝素溶液和在H2O中50mg/ml的光-肝素溶液。就对照而言，制备在H2O中50mg/ml的肝素(无-光)溶液。在这些浓度下，pBMA和光-肝素不会从溶液中沉淀。混合pBMA和光肝素的溶液以便制备具有下列pBMA和光-肝素浓度的混合物(A)5mg/ml光-肝素；2.5mg/ml pBMA；(B)5mg/ml光-肝素；10mg/ml pBMA；(C)5mg/ml肝素(无-光)；10mg/ml pBMA。
溶剂在混合物(A)-(C)中的百分比为90％THF，10％H2O。
使用本文所述涂敷技术使混合物(A)-(C)处置在支架上。在某些样品中(1-B3/B4和1-C3/C4，参见表1)，使用324nm滤光片以6-8mW/cm2对涂敷的支架照射45秒。在其它样品中，不进行照射。
表1
nr＝未记录在使用也进行照射步骤的pBMA和光肝素涂敷的支架表面上显示出肝素活性(在两种不同浓度下(1-A1/A2和1-B1/B2)。未接受UV照射剂量的支架(1-B3/B4和1-C3/C4)或接受照射但具有包括无-光肝素的涂层的支架(1-C1/C2)表现出几乎没有或没有表面肝素活性。
实施例2制备了含有pBMA、光-肝素和乙酰化-光-PVP(化合物III)的涂层组合物预混合物并且将其涂敷在不锈钢支架上。这些支架具有证实有极佳生物相容性特性的涂层。
制备在90％THF和10％H2O中浓度为5mg/ml pBMA、2.5mg/ml的光-肝素和0.25mg/ml的光-聚乙烯吡咯烷酮的混合物(表2)。
使用具有一对转子和超声喷嘴(如本文所述)的喷雾涂敷设备以0.03ml/分钟的速率、20％的速度和1psi涂敷支架。将20-50μg混合物涂敷在每个支架上。
在进行涂敷后，使支架进行如下操作不进行照射步骤(2-A1/A2)；使用324nm滤光片以6-8mW/cm2进行UV照射45秒(2-A3/A4)；或进行UV照射以及接受光-肝素面涂(2-A5/A6)。将肝素面涂涂布在支架上(通过喷雾涂敷涂布在H2O中50mg/ml光-肝素且然后照射45秒)。
涂敷的支架的肝素活性结果如表2中所示。
表2
在涂敷了pBMA/光-肝素/光-PVP混合物并且也用UV照射处理的支架表面面显出了高水平的肝素活性(2-A3/A4和A5/A6)。能够制备无肝素上涂层(2-A5/A6)的具有高水平肝素活性的支架(2-A3/A4)。不接受UV照射剂量的涂敷支架(2-A1/A2)证实几乎没有或没有表面肝素活性。
实施例3制备含有光-肝素和光-PVP的涂层组合物预混合物并且进行UV照射。然后将照射的光-肝素和乙酰化光-PVP的预混合物加入到pBMA的溶液中且然后将所得混合物涂敷在支架上。能够在不对支架表面进行直接照射的情况下制备具有表面肝素活性的支架。
此外，以包含异丙醇的改进的涂敷溶液的形式涂布涂层组合物。
首先进行混溶性试验以便测定异丙醇是否适合于作为制备pBMA、光-肝素和乙酰化光-PVP混合物的常用液体。将pBMA以在80％异丙醇(IPA)，20％THF中10mg/ml的浓度溶解。将光-肝素以在90％IPA，10％H2O中10mg/ml的浓度溶解。将乙酰化光-PVP以在100％IPA中10mg/ml的浓度溶解。向7mls IPA中各自加入1mlpBMA、光-肝素和乙酰化光-PVP溶液。该溶液轻度浑浊，没有任何可观察到的沉淀，表明包含异丙醇作为液体可以改善涂层组合物的特性。
在不对涂敷支架进行如下UV照射处理的情况下，制备具有表面肝素活性的支架。首先，制备在H2O中浓度为7.5mg/ml的光-肝素和5.0mg/ml的乙酰化光-PVP的预混合物并且以6-8mW/cm2进行UV照射20秒(3-B1/B2)或30秒(3-C1/C2)。还制备了光-肝素和乙酰化光-PVP的未照射的混合物(3-A1/A2)。然后将照射的混合物与pBMA合并而得到在88％IPA，10％H2O，2％THF中具有1mg/ml pBMA、0.75mg/ml光-肝素和0.5mg/ml光-PVP的涂层组合物。然后如实施例2中所述将涂层喷雾涂敷在不锈钢支架上且随后测定肝素活性(表3中显示了结果)表3
根据表3中所示的结果，具有包括经照射的光-肝素和乙酰化光-PVP的预混合物(3-B1/B2和3-C1/C2)的涂层的支架表面上的肝素活性大于具有其中光-肝素和乙酰化光-PVP预混合物未经照射(3-A1/A2)的涂层的支架的肝素活性2倍。
实施例4还制备了包含如实施例3中所述涂层的支架，但还包括了用UV处理涂敷的表面并且在最初涂敷后加入光肝素面涂的步骤。能够制备具有极佳肝素活性的涂层的ParyleneTM-C和空金属支架。
将如上所述涂敷混合物(用于制备实施例3的3-A1/A2、3-B1/B2和3-C1/C2)处置在如所述Parlene-C支架上且然后用UV照射以6-8mW/cm2处理1分钟。然后将肝素面涂加到支架上以分别完成样品4-A1/A2、4-B1/B2和4-C1/C2的制备。
表4
制备包含不同光-PVP聚合物(乙酰化和未乙酰化)和不同浓度的光-PVP聚合物的涂层组合物并且将其用于涂敷裸露的金属支架。制备下列涂层组合物(4-D1/D2)在90％IPA，10％H2O中1mg/ml pBMA，1mg/ml光-肝素和1mg/ml乙酰化光-PVP。
(4-E1/E2)在90％IPA，10％H2O中1mg/ml pBMA，1mg/ml光-肝素和1mg/ml光-PVP(未乙酰化)。
(4-F1/F2)在90％IPA，10％H2O中1mg/ml pBMA，1mg/ml光-肝素和0.2mg/ml光-PVP(未乙酰化)。
(4-G1/G2)在90％IPA，10％H2O中1mg/ml pBMA，1mg/ml光-肝素。
使用喷雾涂敷将涂层组合物(K)-(M)处置在裸露的金属支架上且然后以6-8mW/cm2用UV照射处理1分钟。然后将肝素面涂(在80％IPA，20％H2O中10mg/ml的形式)加到支架上。
表5
来自表5的结果表明，所述涂层组合物和方法可以提供具有极佳肝素表面活性的裸露金属支架并且不同的混溶性促进剂可以用于制备具有极佳肝素表面活性的表面。
实施例5制备含有光-肝素、光-PVP和pBMA的涂层组合物预混合物并且进行UV照射。然后将经照射的光-肝素、光-PVP和pBMA的预混合物涂敷在支架上。
在不使涂敷的支架进行如下UV照射处理的情况下，制备具有表面肝素活性的支架。首先制备在90％IPA，10％H2O中的1mg/mlpBMA、0.5mg/ml光-肝素和0.75mg/ml光-PVP的预混合物并且干燥。然后照射干燥的预混合物并且进行UV照射。然后将涂层重新悬浮于IPA/H2O中，然后如实施例2中所述将其涂敷在不锈钢支架上。
实施例6制备含有光-胶原蛋白和pBMA的涂层组合物预混合物并且将其处置在金属平面上，且然后进行UV照射。为了测定胶原蛋白活性，通过将PA-1细胞与涂敷的平面一起保温并且测定细胞粘附来进行细胞附着试验。使用光-胶原蛋白和pBMA的预混合物获得了极好的胶原蛋白活性。
如本文所述使用应用用于涂敷平面的网格类型模式的超声喷雾涂布器涂敷不锈钢平面(316L；1×3cm)。将下列组合物涂敷在平面上(6-A)在90％IPA，10％H2O中1mg/ml pBMA。
(6-B)在90％IPA，10％H2O中0.3mg/ml光-肝素。
(6-C)在90％IPA，10％H2O中0.4mg/ml pBMA，0.3mg/ml光-胶原蛋白。
(6-D)在90％IPA，10％H2O中1mg/ml pBMA，0.3mg/ml光-胶原蛋白。
(6-E)在90％IPA，10％H2O中2mg/ml pBMA，0.3mg/ml光-胶原蛋白。
(6-F)在90％IPA，10％H2O中4mg/ml pBMA，0.3mg/ml光-胶原蛋白。
(6-G)在90％IPA，10％H2O中4mg/ml pBMA，0.3mg/ml光-胶原蛋白。
将样品(6-F)涂敷在具有pBMA基底涂层的金属平面上。将样品(6-G)涂敷在具有ParyleneTMC基底涂层的金属平面上。将在聚苯乙烯(具体描述)上的组织培养物聚苯乙烯和光胶原蛋白用作对照。
对照包括未涂敷的固定在聚苯乙烯(6-I)上的组织培养物聚苯乙烯(6-H)和光胶原蛋白。将光胶原蛋白在12mM HCl中稀释至200ug/ml并且在室温下的组织培养平板的孔中保温1小时；然后在冷藏光照室内使用Dimax 365nm灯光照90秒且然后用PBS洗涤。然后将涂敷的金属平面固定在孔中。
将MEM(改进的Eagles培养基)加入到各孔中(0.5ml)并且在37℃和5％CO2下保温至少30分钟。将PA-1细胞以在MEM(改进的Eagles培养基)+2％BSA中150,000个细胞/ml的浓度和0.5ml/孔加入到各孔中并且在37℃和5％CO2下保温90分钟。然后从孔中谨慎取出培养基并且用1ml MEM温和地冲洗孔以除去未附着的细胞。
进行显色试验以便测定与涂敷的金属平面粘着的细胞数量。制备在PBS中5mg/ml MTT的溶液并且进行无菌过滤。通过将5ml新鲜培养基加入到1.2ml MTT制备物中制备培养基/MTT的混合物。在冲洗细胞后，将0.5ml培养基/MTT混合物加入到各孔中且然后在37℃和5％CO2下保温90分钟。然后从平面取出培养基/MTT混合物并且将其转入新的孔。用0.5ml 0.04N HCl/异丙醇和0.12ml 3％SDS/H2O使染料溶解。在室温下以100rmp振摇平板，直到染料完全溶解并且均匀混合。将200ul等分部分的样品按照一式两份转入96孔平板并且测定在570nm处溶液的吸收度。
结果如表6中所示。
表6
正如表6中所示，涂敷了pBMA和光胶原蛋白的混合物的衬底产生了可以比单独pBMA-涂敷或光胶原蛋白表面更大细胞粘着性的表面。此外，pBMA和光胶原蛋白的混合物能够涂敷已经具有单独pBMA或光胶原蛋白的层的表面并且给这些表面提供了极好的细胞粘着性。涂敷了1mg/ml pBMA和0.3mg/ml光胶原蛋白的混合物的表面具有特别良好的细胞粘着性。
衬底(实施例7-13)除非另有说明，将具有1.0cm2表面积的18mm X6池钴铬支架用作涂操作步骤的衬底。
制备钴铬支架用于通过在约80℃的温度下浸入在DI水中浓度为60mg/mL的ENPREP(ENTHOME-OMI，Inc.)清洗液中约1小时进行涂敷。浸入后，用蒸馏水将支架冲洗2次，每次约10秒且然后用IPA冲洗2次，每次10秒。冲洗后，将支架如下所述浸入硅烷溶液。
用于形成涂层的涂敷材料和方法(实施例7-13)为了实施例7-13中讨论的目的，除非另有说明，使用下列材料形成支架表面上的涂层(I)硅烷层。通过在室温下和轨道振荡器上振摇的同时将(裸露金属)清洁的钴铬支架浸入0.5％(w/v)γ-甲基丙烯酰氧基丙基三甲基-硅烷在IPA/水混合物中的溶液中约1小时，在支架上形成硅烷层。在硅烷处理后，用IPA简单冲洗支架且然后在100℃温度下在烘箱内烘焙约1小时。
(II)ParyleneTMC层。为了形成ParyleneTM层，将硅烷涂敷的支架放入ParyleneTM涂敷反应器(PDS 2010 LABCOTERTM2，SpecialtyCoating Systems，Indianapolis，IN)并且按照对LABCOTERTM系统的操作说明涂敷ParyleneTMC(Specialty Coating Systems，Indianapolis，IN)。所得ParyleneTMC涂层约为1-2μm厚度。
(III)pBMA/pEVA/雷帕霉素层。为了制备pBMA/pEVA/雷帕霉素层，制备在THF中的浓度为1.67mg/ml的pEVA(33％重量的乙烯基乙酸酯；Aldrich Chemical，Milwaukee，WI)、浓度为1.67mg/ml的pBMA(337,000平均分子量；Aldrich Chemical，Milwaukee，WI)和浓度为1.67mg/ml的雷帕霉素(Sirolimus，Wyeth)的混合物。使用具有1.0mm(0.04英寸)直径孔口喷嘴并且在421.84g/cm2(6psi)下加压的IVEK喷雾器(IVEK Dispenser2000，IVEK Corp.，North Springfield，VT)将pBMA/pEVA/雷帕霉素溶液喷在ParyleneTMC处理的支架上。在涂布应用过程中喷嘴到支架表面的距离在5cm-5.5cm的范围。涂布由在支架上往复喷雾40μL涂敷溶液7秒组成。重复涂敷的喷雾过程，直到所需量的药物存在于支架上。通过在室温(约20℃-22℃)下蒸发溶剂将支架上的涂层组合物干燥约8-10小时。干燥后，重新给涂敷的金属线称重。由该重量计算涂层的质量，由此能够测定涂敷的聚合物(s)和生物活性剂的质量。将组成的详细情况概括为组合物中固体成分的重量百分比的比例。
(IV)pBMA层。为了制备pBMA层，制备pBMA(337,000平均分子量；Aldrich Chemical，Milwaukee，WI)在THF中的浓度为2.5mg/ml的溶液。使用安装有1.0mm(0.04英寸)直径孔口的喷嘴并且在421.84g/cm2(6psi)下加压的IVEK喷雾器(IVEK Dispenser 2000，IVEK Corp.，North Springfield，VT)将pBMA溶液喷在涂敷的支架上。在涂布应用过程中喷嘴到支架表面的距离在5cm-5.5cm的范围。涂布由在支架上往复喷雾40μL涂敷溶液7秒组成。重复涂敷的喷雾过程，直到所需量的药物存在于支架上。通过在室温(约20℃-22℃)下蒸发溶剂将支架上的涂层组合物干燥约8-10小时。干燥后，重新给涂敷的金属线称重。
(V)含肝素的层。制备由下列材料中的某些或全部组成的涂层组合物·pBMA·光-PVP(化合物II)·光-肝素(化合物I)或肝素
·光-交联剂按照连续的方式进行在三元溶剂系统(THF/IPA/H2O)中的pBMA/光-PVP/光-肝素混合物的制备。在室温下制备下列溶液(i)在THF中50mg/mL的pBMA(ii)在IPA中50mg/mL的光-PVP(iii)在H2O中50mg/mL的光-肝素为了制备在最终80％THF/5％IPA/15％H2O的溶液中含有pBMA(5.0mg/mL)/光-PVP(0.3125mg/mL)/光-肝素(0.625mg/mL)的10mL肝素涂料溶液，进行下列操作步骤。
通过将加入1mL(i)添加到7mL THF和0.4375mL IPA的混合物中，在THF中稀释溶液(i)。接下来，通过将62.5μl溶液(ii)和125μl溶液(iii)加到1.375mL H2O中，制备光-PVP/光-肝素混合物(任选地，将光-PVP和光-肝素单个地溶于水并且加入到该混合物中)。然后在室温下简单振摇(ii)和(iii)的混合物。然后将光-PVP/光-肝素混合物加到pBMA溶液中。按照该连续的方式制备具有以下列这些范围存在的溶剂的各种肝素涂敷溶液·THF最终20％-80％·IPA最终5％-75％·H2O最终5％-20％按照连续的方式，通过首先制备pBMA在IPA或THF中的溶液且然后将溶于水的光-PVP和光-肝素的混合物加入到pBMA溶液中制备pBMA/光-PVP/光-肝素在二元溶剂系统(IPA/H2O)或(THF/H2O)中的混合物。
在某些情况中，通过用肝素(非光-衍生的)取代光-肝素制备涂层组合物。
雷帕霉素分析-通过HPLC的药物含量方法通过将(18mm)涂敷的支架浸入填充了5mL乙腈的玻璃试管(该乙腈溶解了来自钴铬支架表面的涂敷材料，包括雷帕霉素)，来分析来自涂敷支架样品的雷帕霉素含量和质量。给试管加盖并且使用机械振荡器振摇30-45分钟。振摇后，通过HPLC，使用下列参数对乙腈样品的部分(具有洗脱的雷帕霉素)取样柱Supelco Hypersil BDS C18，5μm，4.6×250温度40℃流动相1，4-二烷∶水(3∶2 v∶v；混合和通过H2喷射脱气)流速0.8±0.1mL/分钟检测λ225nm注射体积25μL运行时间40分钟使用流动相溶液(1，4-二烷∶水)平衡HPLC柱并且使用雷帕霉素标准品测试，产生雷帕霉素异构体(B和C)的峰和开环-雷帕霉素峰。为了测定支架涂层中雷帕霉素的含量(μg)，运行至少5份雷帕霉素标准品溶液并且测定B和C异构体的平均总峰面积(A标准品)与标准品的纯度(纯度因子(PF))。接下来，使试样(含有从涂敷支架上洗脱的雷帕霉素的ACN)在HPLC上运行并且测定B和C异构体的平均总峰面测试值(A测试)。W标准品为以mg计的雷帕霉素参比标准品的重量，且DF为试样的稀释因子。在进行HPLC和雷帕霉素峰分析后，进行下列计算以便测定从支架上洗脱的雷帕霉素的量(μg)((A测试×W标准品×DF×PF)/A标准品)通过测定试样的杂质峰的峰面积(A杂质-测试)并且基于该公式(百分比杂质)计算来确定洗脱的雷帕霉素纯度((A杂质-测试×100)/A标准品)雷帕霉素分析-药物溶出法使用Sotax CE7 Smart/Agilent 8453UV分光光度计溶出系统，进行药物溶出(雷帕霉素从涂层中洗脱)。使用下列参数评价从涂敷支架上洗脱的雷帕霉素的量。
溶出介质2％SLS温度37℃流速16ml/分钟取样间隔15分钟(前3小时)取样间隔60分钟(前3小时后-24小时)12mm池(本文放置支架)每次运行7个单个的池279或292nm雷帕霉素峰用于计算实施例7将在三元或二元溶剂系统中含有pBMA/光-PVP/光-肝素混合物(样品7-C1至7-C 14)或pBMA/光-肝素混合物(样品7-B至7-B8)的肝素涂层组合物喷涂在具有含有所有如下涂层的预涂层的支架上(I)硅烷层；(II)ParyleneTM层；(III)pBMA/pEVA/雷帕霉素层；和(IV)pBMA层(如本文所述)。
使用超声涂敷设备将肝素组合物喷涂在预涂敷的支架上以便提供约100μg且范围在50μg-150μg的目标涂层重量(含肝素的层)。
表7中描述了所有涂层组合物的pBMA、光-PVP和光-肝素在含肝素的层中的浓度以及THF、IPA和H2O的百分比。
使用本文所述喷涂技术将混合物处置在支架上。在某些样品中，使用407nm中心波长的滤光片(Edmund)以1mW/cm2将涂敷的支架照射60秒。
将pBMA/光-PVP的混合物用作肝素活性对照(样品7-A1和7-A2)。
表7
在涂敷了pBMA/光-PVP/光-肝素混合物的支架表面上显示出高水平的肝素活性。涂敷了pBMA/光-肝素混合物(无光-PVP)的支架具有极低水平的肝素活性。
实施例8将在具有变化的THF/IPA/H2O比例(样品J-K)的三元溶剂系统中含有pBMA/光-PVP/光-肝素混合物的不同肝素涂层组合物喷涂在预涂敷的支架上。预涂敷的支架具有含有所有如下涂层的预涂层如上所述(I)硅烷层；(II)ParyleneTM层；(III)pBMA/pEVA/雷帕霉素层；和(IV)pBMA层。一份样品使用了IPA/H2O二元溶剂系统。
将组合物喷涂在支架上以便提供约100μg且范围在50μg-150μg的目标涂层重量(对于含肝素的层)。
表8中描述了所有涂层组合物的pBMA、光-PVP和光-肝素的浓度以及THF、IPA和H2O的百分比。
使用本文所述喷涂技术将混合物处置在支架上。在某些样品中，使用407nm中心波长的滤光片(Edmund)以1mW/cm2将涂敷的支架照射60秒。
表8
如表8中所示，在增加THF或H2O在涂层组合物中的量时，肝素活性提高。
实施例9使用膨胀测试或膨胀与在血清中保温的组合测试涂敷了在不同二元或三元溶剂系统中的pBMA/光-PVP/光-肝素组合物的支架的耐久性。在某些情况中，通过包括可光活化的交联剂(4，5-双(4-苯甲酰基苯基亚甲基氧基)苯-1，3-二磺酸二钾盐(DBDS)，如美国专利第6,669,994号中所述)制备pBMA/光-PVP/光-肝素组合物。将肝素组合物涂敷在具有含有所有如下涂层的预涂层的支架上如上所述(I)硅烷层；(II)ParyleneTM层；(III)pBMA/pEVA/雷帕霉素层；和(IV)pBMA层。
表9中显示了存在于含肝素的组合物中成分的量。
表9
为了给支架提供等量的涂层组合物，使样品组9-(A1-A9)和9-(B1-B8)进行75个喷涂循环，而使样品组9-(C1-C9)和9-(B1-B8)进行160个循环。
然后对A、B、C和D组的涂敷支架进行耐久性测试。在一个方面中，通过用气囊膨胀法的机械攻击进行耐久性测试。通过在37℃的水浴中和适当大小的气囊上用手向下折叠支架且然后使气囊膨胀实施气囊膨胀法。在某些情况中，将支架放入包含在玻璃小瓶内的牛血清(Invitrogen Life Technologies)中并且在37℃下振摇如表10中所示的时间期限。
表10
正如在实施例中看出的，组9-(C1-C9)和9-(D1-D9)提供了在机械攻击后维持极佳肝素活性的支架。使用包含THF的溶剂系统制备了组9-(C1-C9)和9-(D1-D9)。
实施例10测试来自具有pBMA/光-PVP/光-肝素和pMBA/光-肝素涂层的支架的雷帕霉素的含量和质量。在具有含有如下涂层的预涂层的支架上形成这些含肝素的涂层如上所述，(I)硅烷层；(II)ParyleneTM层；(III)pBMA/pEVA/雷帕霉素层；和(IV)pBMA层。
pBMA/pEVA/雷帕霉素层含有约125μg-140μg雷帕霉素并且在总层中重量约为450-510μg。
将肝素涂层喷涂在支架上以便提供约100μg且范围在50μg-150μg的涂层重量(对于含肝素的层)。
将涂层溶于乙腈并且使用本文所述HPLC操作步骤分析来自溶解的涂层的雷帕霉素。在该实施例中，并未从涂层中洗脱雷帕霉素但是，涂层溶解并且分析来自溶解的雷帕霉素。
表11
正如可以从表11中看出的，以良好的回收百分比从涂层中回收了雷帕霉素。在对照样品(不合光-肝素的层)中，从支架上回收了90％的药物。测试的支架中没有一种表现出雷帕霉素回收率损失大于12.3％([对照1-(10-I2)]/对照1；90-79/90)。具有pBMA/光-肝素/光-PVP涂层的支架中没有一种表现出雷帕霉素回收率损失大于11.2％([对照1-(10-I2)]/对照1)。平均来说，具有pBMA/光-肝素/光-PVP层的支架求雷帕霉素回收率损失为8.4％([90-82.46(平均值)]/90)。
正如通过色谱法分析证实的，从具有含光-肝素的层的支架上回收的雷帕霉素平均具有极高水平的纯度。就对照样品而言，通过HPLC分析估计的％面积平均为98.6％。就具有pBMA/光-肝素层的支架而言，纯度降低仅在0.61％-2.5％的范围。就具有pBMA/光-肝素层的支架而言，纯度降低仅在0.61％-3.95％的范围。
实施例11测试从具有或缺乏pBMA中间层与pBMA/光-PVP/光-肝素层的支架上洗脱雷帕霉素。
在具有含如下涂层的预涂层的支架上形成含肝素的涂层(I)硅烷层；(II)ParyleneTM层；(III)pBMA/pEVA/雷帕霉素层；和(IV)pBMA层。
涂布该涂层并且使药物层形成，其中雷帕霉素在药物层中的量在153-169μg的范围。
使各种量的肝素组合物沉积在支架上。将肝素涂层喷涂在支架上以便提供如表12中所示肝素的理论量。
在24小时期限内通过Sotax法(本文所述)洗脱雷帕霉素。24小时后，从支架上洗脱的雷帕霉素的量(并且测定在溶液中溶出的量)。
表12
正如从表12中的对照实施例中看出的，存在pBMA中间层导致从涂敷的支架上洗脱的雷帕霉素的量减少。然而，存在含肝素的层不会显著影响从涂敷的支架上洗脱的雷帕霉素的量。
实施例12在使用通过各种滤光片的UV照射支架后测试存在于来自具有含肝素的涂层的支架的涂层中的雷帕霉素的含量和质量。进行本试验以便测定不同类型滤光片对药物洗脱的作用。使用滤光片A(EdmundsOptics，407nm最大透光度)、滤光片B(324nm截止滤光片)、滤光片C(BG-38，470nm最大透光度)和滤光片D(Opto-Sigma 077-3550；在500nm的有色玻璃滤光片最大透光度)和滤光片E(Opto-Sigma077-3440有色玻璃滤光片；最大透光度400nm)。滤光片D和E具有低于300nm的特别低的透光度。
如上所述制备支架，为(I)硅烷-处理的并且具有(II)ParyleneTM基质层；(III)pBMA/pEVA/雷帕霉素层；(IV)pBMA层；和(V)pBMA/光-肝素/光-PVP(如表13中所示)。在样品中，形成具有115-145μg范围雷帕霉素的量的pBMA/pEVA/雷帕霉素。
将涂层溶于乙腈并且使用本文所述HPLC操作步骤分析来自溶出的涂层中的雷帕霉素。
使用下列条件照射支架
12-A1标准滤光片，UV 60秒，以0.8-1.2mW/cm212-A2标准滤光片，UV 30秒，以0.8-1.2mW/cm212-B1324nm滤光片，UV 60秒，以2.0mW/cm212-B2324nm滤光片，UV 30秒，以2.0mW/cm212-ClBG-38滤光片，UV 60秒，以1mW/cm212-C2BG-38滤光片，UV 30秒，以1mW/cm212-C3BG-38滤光片，UV 15秒，以1mW/cm212-D1Opto-Sigma 077-3550，UV 60秒，以1.1mW/cm212-D2Opto-Sigma 077-3550，UV 30秒，以1.1mW/cm212-E1Opto-Sigma 077-3440，UV 30秒，以1.1mW/cm2由来自International Light的带有335滤光片的辐射计进行测定(过滤出330-340nm波长外的UV)样品的结果显示从按照相同方式制备和照射的一组支架中的平均百分比回收率。
表13
实施例13测试用各种含肝素的组合物涂敷的支架表面上的肝素活性，其中在将所述组合物喷涂在支架表面上之前或之后照射这些组合物。
如上所述制备的支架，为(I)硅烷-处理的并且具有(II)ParyleneTM基质层；(III)pBMA/pEVA/雷帕霉素层；(IV)pBMA层；和(V)pBMA/光-肝素/光-PVP(如表14中所示)。
通过使含肝素的组合物接触UV(未过滤的)照射2-4次，每次99秒，来进行预照射。
通过使用标准滤光片使支架接触60秒UV进行后照射。
表14
*-Na-肝素@5mg/mL取代光-肝素**-Na-肝素@0.625mg/mL取代光-肝素这些结果表明，可以在使组合物沉积在涂敷制品表面上之前通过预照射肝素涂层组合物形成具有极佳肝素活性的生物相容性层。预照射产生的肝素活性与具有后照射的组合物的支架的肝素活性相同。
实施例14测试用各种含肝素的组合物涂敷的具有雷帕霉素类似物与聚乳酸的涂层的支架表面上的肝素活性，其中在将组合物喷涂(或如显示，溶液涂敷)在支架表面上后，对组合物进行照射。通过使含肝素的组合物接触UV(使用Edmund 407滤光片过滤的)60秒进行照射。
以1-5mg/mL范围的浓度使用光-交联剂(化合物IV；TBBE)。以1-10mg/mL范围的浓度使用PLA。以50mg/mL的浓度涂布在水中的光-肝素(单独)的面涂。
表15
与以前的结果类似，这些结果也表明可以在使组合物沉积在涂敷制品表面上之前，通过预照射肝素涂层组合物形成具有极佳肝素活性的生物相容性层。这些结果还表明，可以在生物可降解层上使用形成具有极佳肝素活性的生物相容性层。这些结果还表明，非水溶性光-交联剂可以用于促进具有肝素活性的层形成，其中涂布在二元溶剂系统中的光-肝素。
实施例15测试用各种含肝素的组合物涂敷的支架表面上的肝素活性，其中在将组合物喷涂在支架表面上之前，对组合物进行照射。
如上所述制备的支架，为(I)硅烷-处理的并且具有(II)ParyleneTM基质层；(III)pBMA/pEVA/雷帕霉素层；(IV)pBMA层；和(V)pBMA/光-肝素/光-PVP(如表16中所示)。
如实施例9中所述对支架进行机械测试。
通过使含肝素的组合物接触UV(未过滤的)照射4次，每次99秒，来进行预照射。使用无滤光片的Dymax光(大于25mU/cm2)表16
*THF和IPA低于所示的值以允许溶剂系统中存在少量的水这些结果表明，当水量减少至在溶剂中的极低浓度时(＜1％)，观察到最佳耐久性和肝素活性(15G-I)。这使得pBMA在混合物中的浓度较高，从而提供了极佳耐久性。认为光-肝素在样品15C-F中的低浓度导致低肝素活性。
权利要求
1.一种具有生物活性剂释放性涂层的医疗物品，该涂层具有肝素活性，并且该涂层包含(a)包含生物活性剂的第一涂层；和(b)由包含肝素、光敏基团和聚合材料的第二涂层组合物形成的第二涂层，其中该第二涂层组合物在被处置以形成第二涂层之前被照射。
2.权利要求1的医疗物品，其中第一涂层包含疏水性聚合物。
3.权利要求2的医疗物品，其中第一涂层中的疏水性聚合物选自聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)的组。
4.权利要求3的医疗物品，其中第一涂层中的疏水性聚合物为聚(丁基(甲基)丙烯酸酯)。
5.权利要求2的医疗物品，其中第一涂层还包含不同于所述疏水性聚合物，但可以与之掺合的聚合物。
6.权利要求5的医疗物品，其中第一涂层还包含聚(乙烯-共-乙烯基乙酸酯)。
7.权利要求1的医疗物品，其中第二涂层中的聚合材料包括疏水性聚合物。
8.权利要求7的医疗物品，其中第一涂层中的疏水性聚合物和第二涂层中的疏水性聚合物相同。
9.权利要求1的医疗物品，其中所述生物活性剂选自由抗增殖剂、抗有丝分裂剂和抗生素组成的组。
10.权利要求9的医疗物品，其中所述生物活性剂选自雷帕霉素及其类似物。
11.权利要求1的医疗物品，其中所述光敏基团悬吊在肝素上。
12.权利要求1的医疗物品，其中所述第二涂层还包含选自由聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙二醇磺酸酯类、脂肪季胺类、脂肪磺酸酯类、脂肪酸类、葡聚糖、糊精和环糊精组成的组的成分。
13.权利要求12的医疗物品，其中所述第二涂层包含聚乙烯吡咯烷酮。
14.权利要求12的医疗物品，其中所述光敏基团悬吊在选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙二醇磺酸酯类、脂肪季胺类、脂肪磺酸酯类、脂肪酸类、葡聚糖、糊精和环糊精组成的组的成分上。
15.权利要求14的医疗物品，其中所述光敏基团悬吊在聚乙烯吡咯烷酮上。
16.权利要求15的医疗物品，其中所述光敏基团悬吊在肝素和聚(乙烯吡咯烷酮)上。
17.权利要求1的医疗物品，其为腔内假体。
18.权利要求17的医疗物品，其为支架。
19.权利要求1的医疗物品，其含有包含聚合材料的第三涂层，其中第三涂层位于第一涂层与表面之间或位于第一涂层与第二涂层之间。
20.一种制备医疗物品的方法，该医疗物品包含具有肝素活性的生物活性剂释放性涂层，该方法包括下列步骤(a)提供具有包含生物活性剂的第一涂层的医疗物品；和(b)照射包含肝素、光敏基团和聚合材料的组合物以活化光敏基团；(c)在步骤(b)后，将经照射的组合物处置在第一涂层上。
21.一种具有生物活性剂释放性涂层的医疗物品，该涂层具有10mU/cm2或更大的肝素活性，并且该涂层包含(a)生物稳定或生物可降解的聚合物；(b)生物活性剂；(c)肝素；和(d)光敏基团，其中该光敏基团在被放置与医疗物品接触之前被活化。
22.一种具有生物活性剂释放性涂层的医疗物品，该涂层包含(a)疏水性聚合物；(b)生物活性剂；(c)肝素；(d)光敏基团；和(e)选自由聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙二醇磺酸酯类、脂肪季胺类、脂肪磺酸酯类、脂肪酸类、葡聚糖、糊精和环糊精组成的组的成分。
全文摘要
本发明提供了用于提供与医疗制品生物相容性表面的方法和组合物。特别的是本发明提供了具有肝素活性的生物相容性涂料。在某些方面，本发明的生物相容性涂料能够释放生物活性剂。可以使用生物稳定的或生物可降解的聚合材料和光敏基团形成该涂料。本发明还提供了通过生物相容性涂层组合物的预照射，改进含有生物活性剂的涂料的质量的方法。
文档编号A61L31/16GK1950116SQ200580013947
公开日2007年4月18日 申请日期2005年3月25日 优先权日2004年3月26日
发明者S·M·斯塔凯, R·A·查帕, J·A·钦, A·B·安迪生 申请人:苏尔莫迪克斯公司
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