含安溴索的局部制剂的制作方法
专利名称：含安溴索的局部制剂的制作方法
技术领域：
本发明是关于含安溴索(AMBROXOL)或其药理学上可接受盐之一的局部医药组合物，优选是呈其盐酸盐形式，可直接涂敷或施加到皮肤及/或粘膜上其具有抗炎性及局部麻醉特性。
在药品中，已知各种将医药制剂应用至皮肤及粘膜的基材调配剂。其概述得自医药学技术的普通课本中，例如U Schoffing的“Arzneiformenlehre”，Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart，2003年第4版或Gurny/Junginger的“Bioadhesion-Possibilities and Future Trends”，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart，1990年。WO 00/38653描述一种用于经皮施用皮质类固醇的改良调配剂，除了多种其它抗氧化剂外提及安溴索，作为适用于防止氧化性损坏的助剂。已知用于治疗咽喉及咽腔疼痛的可吮吸的安溴索片剂(EP 1200070、WO 03/072094)。然而，现有技术中尚未描述含有作为活性物质的安溴索或其盐的医药学有效的调配剂，以直接局部应用于皮肤或粘膜且对其进行治疗。
具有麻醉或抗炎症活性的化合物的局部调配剂经常显示副作用。
因此，本发明的目的是提供局部调配剂，除了具有良好的抗炎性及麻醉活性之外，其并无或仅具有极小的副作用。
发明内容
惊奇地发现，含安溴索或其药理学上可接受的盐之一的局部医药组合物用于直接涂敷或施加在皮肤及/或粘膜上时具有抗炎性及局部麻醉的特性。
安溴索的异常毒理学概况也允许这种调配剂的大面积应用及长期应用。
本发明主题是关于含安溴索或其药理学上可接受的盐之一的局部医药组合物，这些组合物因具有抗炎性及局部麻醉特性而可直接涂抹或施用在皮肤及/或粘膜上，优选是皮肤或口腔粘膜，特别是在皮肤上。
优选的是局部医药组合物，其中安溴索是呈其盐酸盐形式。
也优选的局部医药组合物是呈选自凝胶、亲水性药膏、振动混合物(Schuttelmixturen)及溶液，优选是，凝胶及亲水性药膏的调配剂形式。
尤其优选的局部医药组合物是呈选自凝胶、亲水性药膏、振动混合物及溶液的调配剂形式，其中安溴索的含量为0.1％至20％(w/w)，优选为0.5％至5％(w/w)。
尤其优选的局部医药组合物是呈选自栓剂、疏水性药膏、软膏、霜、洗剂及药棒，优选是栓剂、疏水性药膏及药棒的调配剂形式。
本发明的优选实施方案是以粘膜-粘附性药膏、颊用绷带或粘膜-粘附性片剂(优选，粘膜-粘附性药膏或颊用绷带)的形式存在的局部医药组合物。
本发明的另一优选实施方案是组成局部组合物，而在粘膜-粘附性药膏中的安溴索含量以亲水性载体层的总量计为1％至50％(w/w)，优选为5％至40％(w/w)，最佳为10％至30％(w/w)。
最佳为上述局部组合物，根据2003版德国药典(GermanPharmacopoeia)，其中安溴索或其医药学上可接受的盐在皮肤及/或粘膜上的滞留时间比含有0.1％安溴索的非离子性亲水性霜剂的滞留时间更长。
本发明另一主题是关于安溴索或其药理学上可接受的盐之一在制备医药组合物中的用途，该医药组合物是用于局部治疗皮肤及/或粘膜的疼痛、灼伤或瘙痒刺激，优选用于局部治疗粘膜的疼痛及灼伤或皮肤的瘙痒刺激及灼伤，最佳用于局部治疗粘膜的疼痛及灼伤。
本发明也关于安溴索或其药理学上可接受的盐之一在制备医药组合物中的用途，该组合物用于局部治疗炎症。
本发明另一主题关于安溴索或其药理学上可接受的盐之一在制备医药组合物中的用途，该组合物用于局部治疗选自以下各病症口腔或阴道区域的疼痛炎症、蚊虫叮咬、过敏性皮肤红斑、免疫学或自发性源及瘙痒性或灼伤性痔疮，优选选自口腔或阴道区域的疼痛炎症及瘙痒性或灼伤性痔疮。
举例而言，适于形成安溴索盐的酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、草酸、丙二酸、富马酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸及甲磺酸，优选为盐酸。
凝胶、亲水性药膏、振动混合物及溶液根据本发明的凝胶、亲水性药膏、振动混合物(洗剂)及溶液含有不同量的水、一种或多种选自天然、半合成或合成聚合物、无机胶凝化合物、芳香剂、香料、甜味剂、着色剂、防腐剂、低碳醇、多元醇、pH值调节剂、渗透促进剂及增溶剂的助剂。
合适的聚合物为医药学上可接受的，选自阿拉伯胶、纤维素、纤维素衍生物的化合物，优选为非离子性及粘膜粘附性纤维素衍生物，特别优选为甲基纤维素(MC)、羟甲基纤维素(CMC)或其盐、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或甲基乙基纤维素(MEC)；聚乙烯烷基醚-共-马来酸酐或其盐；明胶；果胶；聚乙二醇类(PEG)；聚乙烯醇(PVA)；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；黄蓍胶；角叉菜胶；黄原胶；脱乙酰壳多糖；脱乙酰壳多糖氯化物；琼脂糖；琼脂；藻酸盐；泊洛沙姆(poloxamer)；淀粉；淀粉衍生物；瓜尔胶；半乳甘露聚糖；聚丙烯酸酯；交联的丙烯酸聚合物；聚(羟乙基)-、聚(羟丙基)-及聚(羟丙基甲基)甲基丙烯酸酯。
合适的无机凝胶为胶状二氧化硅或膨润土。
术语低碳醇类在本发明中是指乙醇、1-丙醇及2-丙醇。
合适的多元醇选自乙二醇、丙二醇、丙三醇及糖醇的化合物，优选为丙三醇、山梨糖醇及麦芽糖醇。
适于用作pH值调节剂及渗透促进剂的化合物对应于在有关亲水性膏药、药膏、霜剂及洗剂的部分中所列的助剂。
可以医药学上可接受的量添加增溶剂、香料、着色剂、甜味剂及防腐剂。
为制备上述亲水性药膏或洗剂，可添加细粉状不溶性无机化合物，例如氧化锌及二氧化钛。
根据本发明的粘膜粘附性药膏是由至少一种亲水层及视情况存在的一种疏水性覆盖层组成，该覆盖层必要时通过一单独的连接层与粘膜粘附层连接。亲水层含有安溴索或其医药学上可接受的盐之一，例如，安溴索的浓度以干燥亲水层的总量计为介于1％至50％(w/w)之间，优选为5％至40％(w/w)，特别是优选为10％至30％(w/w)。
亲水性粘膜粘附层含有一种或多种天然、半合成或合成的水胶性聚合物及视情况存在一种或多种增塑剂。此外，可存在医药学上可接受的助剂，例如影响粘附性和/或柔性的助剂、结晶抑制剂、芳香剂、香料、甜味剂、着色剂、防腐剂、低碳醇类、渗透增强剂、pH值调节剂及/或增溶剂。
覆盖层含有天然、半合成或合成性成膜化合物，其不溶于水或微溶于水且相对于亲水层中的水胶性聚合物而言，具有较差的粘膜粘附性质，该化合物优选选自聚丙烯酸酯类及纤维素衍生物。优选地，该覆盖层亦含有一种或多种增塑剂并视情况存在有芳香剂、香料、甜味剂及着色剂。
为制备该覆盖层，可使用水性分散液形式的成膜组份，其含有用于稳定分散液及/或有助于成膜的其它添加剂，例如表面活性剂、防腐剂或消泡剂。
该覆盖层可分开制得且可含有适于医药用途的塑料，例如聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚丙烯及/或聚氯乙烯。
该粘膜粘附性药膏也可含有一种用于固定功能层的连接层。该连接层包含具有合适的粘附性的聚合物及视情况存在的增塑剂、着色剂及影响粘附性和/或柔性的其它助剂。
合适的水胶性聚合物选自粘膜粘附性纤维素衍生物，例如甲基纤维素(MC)、羟甲基纤维素(CMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基乙基纤维素(MEC)；明胶；可溶性淀粉及其药理学上可接受的衍生物；果胶；黄蓍胶；藻酸及其药理学上可接受的盐；瓜尔胶；刺梧桐胶；聚(氧乙烯)；聚乙烯醇(PVA)；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；聚乙酸乙烯酯；聚乙烯烷基醚-共-马来酸酐及其药理学上可接受的盐；聚丙烯酸酯类；交联的丙烯酸聚合物；聚(羟乙基)甲基丙烯酸酯、聚(羟丙基)甲基丙烯酸酯、聚(羟丙基甲基)甲基丙烯酸酯；及这些化合物与聚异丁烯的混合物。
成膜化合物可以使用再生的纤维素(塞璐芬，cellophane)、疏水性纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素(HPC)、乙基纤维素(EC)或乙酸纤维素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(羟乙基)甲基丙烯酸酯、聚(羟丙基)甲基丙烯酸酯或聚(羟丙基甲基)甲基丙烯酸酯。
增塑剂可使用邻苯二甲酸酯(例如邻苯二甲酸二丁酯)、癸二酸酯(例如癸二酸二丁酯)、己二酸酯(例如，己二酸二丁酯)、多元醇(例如，烷二醇、丙三醇或聚乙二醇)、糖醇(例如，山梨糖醇或麦芽糖醇)、甘油三乙酸酯或柠檬酸三乙酯。
聚合粘合剂可由以下物质组成琼脂糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(羟乙基)甲基丙烯酸酯、聚(羟丙基)甲基丙烯酸酯或聚(羟丙基甲基)甲基丙烯酸酯以及诸如甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素(CMC)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)的纤维素衍生物。
合适的pH值调节剂及渗透促进剂是如在有关亲水性膏剂、药膏、霜剂及洗剂中所述的化合物。
根据本发明所用的增溶剂、芳香剂、着色剂、甜味剂及防腐剂是医药学上可接受的助剂。
粘膜粘附性片剂根据本发明的粘膜粘附性片剂含有安溴索或其医药学上可接受的盐之一，其中所含安溴索的浓度为0.1％至30％(w/w)，优选为1％至20％(w/w)。其也含有至少一种粘膜粘附性聚合物及视情况存在的其它助剂，例如粘合剂、填充剂、助流剂及润滑剂。可视情况含有pH值调节剂及/或渗透促进剂。另外，可添加香料、芳香剂、甜味剂及/或着色剂。
根据本发明的合适的粘膜粘附性聚合物为纤维素或其衍生物，优选为非离子性纤维素衍生物，例如甲基纤维素(MC)、羟甲基纤维素(CMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或甲基乙基纤维素(MEC)、聚乙烯烷基醚-共-马来酸酐或其盐、明胶、果胶、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙酸乙烯酯、黄蓍胶、角叉菜胶、黄原胶、脱乙酰壳多糖、脱乙酰壳多糖氯化物、琼脂糖、琼脂、藻酸或其盐、泊洛沙姆、淀粉、淀粉衍生物、瓜尔胶、半乳甘露聚糖、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(羟乙基)甲基丙烯酸酯、聚(羟丙基)甲基丙烯酸酯或聚(羟丙基甲基)甲基丙烯酸酯。
粘合剂及填充剂可使用医药学上可接受的助剂，例如淀粉或淀粉衍生物、纤维素或其衍生物、糊精、黄蓍胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、糖类(诸如蔗糖或乳糖)、糖醇或磷酸钙。
助流剂及润滑剂优选选自以下各物质的医药学上可接受的化合物滑石粉、硅胶、硬脂酸或其盐、脂肪(例如甘油三山萮酸酯)、蜡、聚乙二醇类及富马酸。
根据本发明所用的芳香剂、着色剂及甜味剂是医药学上可接受的助剂。
合适的pH值调节剂及渗透促进剂是在下文中有关亲水性膏剂、药膏、霜剂及洗剂所述的化合物。
疏水性软膏、药膏及栓剂根据本发明的软膏、药膏及栓剂是由亲脂性基材组成，而安溴索或其医药学上可接受的盐之一是溶解或分散在其中。其可另外含有医药学上可接受的水胶体以改善粘膜粘附性和/或防止再结晶。其也可含有医药学上可接受的香料、甜味剂、着色剂、渗透促进剂以及防腐剂和/或抗氧化剂。
亲脂性基材是选自合成或天然的烃类，例如石蜡、聚乙烯或凡士林凝胶、选自植物或动物油或脂肪、硬化脂肪、合成甘油酯、蜡及液态聚烷基硅氧烷。
医药学上可接受的水胶体是选自下列各物纤维素及其衍生物，优选为非离子性及粘膜粘附性衍生物，例如甲基纤维素(MC)、羟甲基纤维素(CMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基-甲基纤维素(HPMC)及甲基乙基纤维素(MEC)、聚(烷基乙烯醚共-马来酸酐)及其盐、明胶、果胶、聚(环氧乙烷)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、黄蓍胶、角叉菜胶、黄原胶、脱乙酰壳多糖、脱乙酰壳多糖氯化物、琼脂糖、琼脂、藻酸及其盐、泊洛沙姆、淀粉、淀粉衍生物、瓜尔胶、刺梧桐胶、半乳甘露聚糖、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(羟乙基)甲基丙烯酸酯、聚(羟丙基)甲基丙烯酸酯及聚(羟丙基-甲基)甲基丙烯酸酯。
防腐剂、抗氧化剂及渗透促进剂是适于根据以下亲水性软膏、药膏、霜剂及洗剂所列的物质。
亲水性软膏、药膏、霜剂及洗剂根据本发明的亲水性软膏剂、药膏、霜剂及洗剂是由亲脂性基材及O/W及/或W/O乳化剂类型的表面活性剂物质组成。另外，水可视需要以各种量存在。取决于水量及乳化剂类型系统可以是O/W或W/O类型乳液的形式。根据本发明的产物含有安溴索或其盐，其浓度为0.1％与50％之间，优选为1％与40％之间，尤其优选为1.5％-5％之间(在水性系统中)及5％-30％之间(在无水系统中)。除安溴索及其医药学上可接受的盐以外，也可加入防腐剂、抗氧化剂、渗透促进剂、多元醇、展开剂、稠化剂、着色剂、芳香剂以及香料及pH值调节剂。
以下医药学上可接受的助剂或所选的其混合物适于用作亲脂性基材-烃类，例如白色凡士林、黄色凡士林、稀的液体石蜡及稠的液体石蜡、硬石蜡、微晶石蜡、石蜡油、聚乙烯、角鲨烯或全氢角鲨烯；-甘油酯类，例如偏甘油酯类、聚甘油酯类、单-、二-或三甘油酯类；
-脂肪酸，例如硬脂酸、棕榈酸或油酸；-植物源的脂肪油，例如玻璃苣种子油、飞廉油、花生油、椰子油或玉米籽油；(半)合成源的脂肪油，诸如中链三甘油酯类；-植物源的脂肪及硬化甘油酯类，例如硬化的花生油、蓖麻油或可可油；-动物源的脂肪，例如猪油；或半合成源的脂肪，诸如硬脂肪或牛油树脂；-天然及合成源的蜡，例如黄蜡、漂白蜡、微晶蜡、蜂蜡、十六醇十六酸酯或其衍生物，优选为乙酰化蜡、聚乙烯蜡、十六烷基酯蜡或THG蜡；-树脂，例如松香；或-聚硅氧烷，例如硅油、聚二甲基硅氧烷、Simethicones(聚二甲基硅氧烷+氢化硅酸盐的混合物)或环二甲基硅氧烷。
以下医药学上可接受的助剂可用作表面活性剂物质-阴离子活性乳化剂，例如碱金属硬脂酸盐(优选为硬脂酸钾)或金属硬脂酸盐(优选为单硬脂酸铝)、胺皂(优选为三乙醇胺或三乙醇胺月桂基硫酸盐)及烷基硫酸盐(优选为十二烷基硫酸钠)；-阳离子活性乳化剂，例如季铵化合物，优选为氯苄烷铵或氯化十六烷基吡啶；-两性乳化剂，例如天然的或合成的磷脂，特别是为卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油酯、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸或鞘磷脂或甜菜碱；-非离子性乳化剂，例如下列各物高碳脂肪醇，优选为十六醇、硬脂醇或十六基硬脂醇；多元醇的偏酯，优选为乙二醇/丙二醇脂肪酸酯(尤其优选为乙二醇单硬脂酸酯、二硬脂酸酯或丙二醇单硬脂酸酯)、丙三醇脂肪酸酯(优选为丙三醇单棕榈酸酯、丙三醇二棕榈酸酯、丙三醇三棕榈酸酯、丙三醇单硬脂酸酯、丙三醇单异硬脂酸酯、丙三醇二硬脂酸酯、丙三醇二异硬脂酸酯、丙三醇三硬脂酸酯、丙三醇三羟基硬脂酸酯、丙三醇单油酸酯或丙三醇二油酸酯)；山梨聚糖(sorbitolan)脂肪酸酯，优选为山梨聚糖月桂酸酯、山梨聚糖棕榈酸酯、山梨聚糖硬脂酸酯、山梨聚糖单油酸酯、山梨聚糖倍半油酸酯或山梨聚糖醇三油酸酯；聚乙二醇的醚类及酯类，优选为聚乙二醇脂肪醇醚类(优选为聚乙二醇月桂基醚、聚乙二醇十六烷基醚、聚乙二醇硬脂基醚、聚乙二醇十六烷基硬脂基醚或聚乙二醇十四烷基十六烷基硬脂基醚)、聚乙二醇脂肪酸酯类(优选为聚乙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚乙二醇二硬脂酸酯、聚乙二醇硬脂酰基硬脂酸酯或聚乙二醇蓖麻油酸酯)、聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯类(优选为聚山梨醇酯)、聚乙二醇丙三醇脂肪酸酯类(优选为聚乙二醇丙三醇单硬脂酸酯、聚乙二醇丙三醇二硬脂酸酯、聚乙二醇丙三醇羟基硬脂酸酯、聚乙二醇丙三醇三棕榈酸酯、聚乙二醇丙三醇三亚油酸酯、聚乙二醇丙三醇三油酸酯、聚乙二醇丙三醇蓖麻油酸酯或聚乙二醇丙三醇可可油酸酯)；硬脂醇，优选为胆固醇或羊毛蜡醇；聚氧乙烯/聚氧化丙烯的嵌段共聚物，优选为泊洛沙姆；羊毛蜡或羊毛蜡醇；及上述乳化剂中的两个或多个的混合物。
根据本发明的合适的防腐剂为-醇类及酚类，诸如乙醇、异丙醇、苯甲醇、氯丁醇、苯乙醇、苯氧基乙醇、苯酚、氯甲酚、百里酚或三氯森(triclosan)；-羧酸类及其盐，诸如苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、PHB酯类(4-羟基苯甲酸酯类)，优选为甲基-4-羟基苯甲酸酯、乙基-4-羟基苯甲酸酯、丙基-4-羟基苯甲酸酯或丁基-4-羟基苯甲酸酯及其钠化合物；-氮化合物，诸如氯苄烷铵、葡萄糖酸洗必太、巯氧吡啶锌或顺1-(3-氯烯丙基-3，5，7-三氮杂-1-氮阳离子(azonia)-氯化金刚烷)或；-碳酸异丙烯酯；及上述防腐剂中的两个或多个的混合物。
根据本发明的合适的抗氧化剂为天然抗氧化剂，诸如抗坏血酸、水杨酸或α-生育酚；半合成抗氧化剂，诸如抗坏血酸或五倍子酸的酯类，尤其为棕榈酰基抗坏血酸或没食子酸丙酯；合成的抗氧化剂，诸如丁羟基甲氧苯、丁羟基甲苯或亚硫酸盐，特别是亚硫酸氢钠；络合剂，诸如乙二胺四乙酸或钠-EDTA；以及上述抗氧化剂中的两个或多个的混合物。
根据本发明的合适的多元醇为丙三醇、糖醇(诸如山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇或异麦芽糖醇)、乙二醇、丙二醇、己二醇或聚乙二醇类。
根据本发明的合适的展开剂为十四酸十四烷基酯、十四酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、羊毛酸异丙酯、己二酸二异丙酯及己二酸二丁酯。
根据本发明的合适的pH调节剂为酸类，诸如乙酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、盐酸、硫酸或磷酸；碱类，诸如氨、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铝或氨基丁三醇；及盐类，诸如碳酸氢钠、磷酸单氢钠、磷酸二氢钠、磷酸单氢钾、磷酸二氢钾、氯化钠、柠檬酸钠、草酸钠、乳酸钠、乳酸钙、硫酸镁、柠檬酸单氢铵或柠檬酸氢二铵。
根据本发明的合适的渗透促进剂为尿素、二甲亚砜、透明质酸的钠盐、烷醇类(诸如月桂醇或油醇)、烷酸类(诸如油酸)、1-十二烷基氮杂环庚-2-酮、乙二醇、丙二醇或薄荷醇及选自1-酰基糖苷、1-酰基-聚氧乙烯、1-酰基-糖、2-n-酰基-环己酮、2-n-酰基-1，3-二氧戊环(SEPA)、1，2，3-三酰基-丙三醇、1-烷醇、1-烷酸、1-烷基-乙酸酯、1-烷基-胺、1-烷基-正烷基-聚氧乙烯、1-烷基-烷基化物、正烷基-β(beta)-D-硫苷、1-烷基-甘油酯、1-烷基-丙二醇、1-烷基-聚氧乙烯、1-烷基-2-吡咯烷酮、烷基-乙酰乙酸酯、烷二醇、烷基甲基亚砜、烷基-丙酸酯类、烷基硫酸盐、二酰基琥珀酸酯、二酰基-N，N-二甲氨基乙酸酯(DDAA)、二酰基-N，N-二甲氨基异丙酸酯(DDAIP)及苯烷基胺的其它渗透促进剂。
所用的增稠剂可为天然或半合成聚合物、合成聚合物、如上文在凝胶及亲水性软膏中描述中所述的无机胶凝的化合物。
根据本发明所用的芳香剂、着色剂及香料为医药学上可接受的助剂。药棒在本发明范畴内的药棒含有0.1％至50％(w/w)、优选1％至45％(w/w)且尤其优选为2％至40％(w/w)的安溴索或其医药学上有用的盐。此外也含有4％至8％(w/w)的钠皂(尤其是棕榈酸、硬脂酸、硬脂酸酰胺及硬脂酸单乙醇胺的钠皂)，以及可变量的乙醇、异丙醇和/或水。或者，该活性物质也可加工成在以药棒的形式由不同链长的一种或多种聚乙二醇组成的基材中。
此外，可含有乳化剂、防腐剂、抗氧化剂、展开剂、多元醇、渗透促进剂及香料。可选自如上文关于“亲水性软膏、药膏、霜剂及洗剂”中所述的助剂物质。
可根据文献中已知的方法来制备根据本发明的调配剂。
将由以下实施例来说明根据本发明的调配剂。这些实施例用作说明而并不具有限制性。
实施例
实施例1
实施例2
实施例3
实施例4
将未膨胀成份溶解于水中。添加胶凝组份且使其膨胀。轻微搅拌该混合物以形成均匀溶液或均匀凝胶。
实施例5
实施例6
将成份溶解于合适的溶剂(例如异丙醇及/或水)中，并将其倾至合适的非粘合性基质上以形成具有所要层厚度的膜且使其干燥。该水胶体层及该覆盖层可分开制备且使用粘合剂溶液相互粘合，或这些层可直接相互倾注。
就上述实施例而言，倒入水胶体层要使其干燥后层的重量/单位面积为约0.02g/cm2。覆盖层在实施例5中为约0.015g/cm2，在实施例6中为0.06g/cm2。对粘合层使用0.02g/cm2。层厚度可变化以使层的每单位面积计量及技术特性(例如其粘附性或柔性)可最优化地调节。
实施例7
将成份混合且在制片机中压制成所要形状(优选为扁平状或轻微凸起)的片剂，直至达到约0.5至2mm的厚度。
实施例8
将该硬脂肪于水浴中熔融。
使安溴索-HCl悬浮在熔融基材中，将其注入合适的模具中并使其冷却至栓剂硬化。
实施例9
实施例10
将水胶体混合且置于由聚乙烯与石蜡部分组成的凝胶中。使安溴索盐酸盐悬浮于该基材中。
实施例11
将白色凡士林、液体石蜡、十六烷基硬脂醇及十六烷基硬脂酰基硫酸钠于水浴中熔融。使安溴索HCl悬浮于其中且搅拌该混合物，直至冷却。
实施例12
将白色凡士林、液体石蜡、十六烷基硬脂醇及十六烷基硬脂酰基硫酸钠于水浴中熔融。使安溴索HCl溶解于经加热的水中，将其添加至该混合物中且搅拌，直至冷却。
实施例13
将白色凡士林、中链三甘油酯、十六醇及丙三醇单硬脂酸酯在水浴中熔融。使纯净水、丙二醇与聚乙二醇-100-丙三醇单硬脂酸酯混合且加热至约为油相的温度。将安溴索-HCl溶解于该水性混合物中。随后将亲水相添加至亲脂相中。搅拌该混合物，直至冷却。
实施例14
将硬脂酸、丙三醇及氢氧化钠溶解于乙醇(96％)中。
添加安溴索-HCl且将该溶液注入合适的模具中。
实施例15
将聚乙二醇1000与聚乙二醇600于水浴中熔融，使安溴索HCl悬浮于其中且将该溶液注入合适的模具中。
权利要求
1.一种局部医药组合物，其含有安溴索(ambroxol)或其药理学上可接受的盐之一，其具有抗炎性及局部麻醉特性可直接涂敷或施加至皮肤及/或粘膜上。
2.如权利要求1所述的局部医药组合物，其中安溴索以其盐酸盐的形式存在。
3.如权利要求1或2所述的局部医药组合物，其以选自凝胶、亲水性药膏、振动混合物及溶液的调配剂形式存在。
4.如权利要求3所述的局部医药组合物，其特征在于安溴索的含量为0.1％至20％。
5.如权利要求1或2所述的局部医药组合物，其以选自栓剂、疏水性药膏、软膏、霜剂、洗剂及药棒的调配剂形式存在。
6.如权利要求1或2所述的局部医药组合物，其以粘膜粘附性膏药、颊用绷带或粘膜粘附性片剂的形式存在。
7.如权利要求6所述的局部医药组合物，其特征在于安溴索在粘膜粘附性膏药中的含量以亲水性载体层的总量计为1％至50％(w/w)。
8.如权利要求1或7所述的局部医药组合物，其中根据2003版的德国药典(German Pharmacopoeia)，该安溴索或其医药学上可接受的盐之一在皮肤及/或粘膜上的滞留时间与含有0.1％安溴索的非离子性亲水性霜剂滞留时间相比有所延长。
9.一种安溴索或其药理学上可接受的盐之一的用途，其用于制备如权利要求1至7中任一项的组合物，该组合物用于局部治疗皮肤及/或粘膜的疼痛、灼伤或瘙痒。
10.一种安溴索或其药理学上可接受的盐之一的用途，其用于制备如权利要求1至7中任一项的组合物，该组合物用于局部治疗炎症。
11.一种安溴索或其药理学上可接受的盐之一的用途，其用于制备如权利要求1至7中任一项的组合物，该组合物用于局部治疗选自下列各病症口腔疼痛或瘙痒性炎症、阴道区域的灼伤性或瘙痒性炎症、蚊虫叮咬、过敏性皮肤红斑、免疫学或自发性源及瘙痒性或灼伤性痔疮。
全文摘要
本发明是关于含安溴索(ambroxol)或其药理学上可接受盐之一的局部医药组合物，安溴索或其盐优选是呈其盐酸盐形式，可直接应用或施加至皮肤及/或粘膜上，所述医药组合物具有抗炎性及局部麻醉特性。
文档编号A61K9/00GK1950076SQ200580013965
公开日2007年4月18日 申请日期2005年4月22日 优先权日2004年5月3日
发明者安科·埃斯珀里斯特, 弗里德·U·米尔兹, 克劳迪亚·米勒 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司
技术领域：
本发明是关于含安溴索(AMBROXOL)或其药理学上可接受盐之一的局部医药组合物，优选是呈其盐酸盐形式，可直接涂敷或施加到皮肤及/或粘膜上其具有抗炎性及局部麻醉特性。
在药品中，已知各种将医药制剂应用至皮肤及粘膜的基材调配剂。其概述得自医药学技术的普通课本中，例如U Schoffing的“Arzneiformenlehre”，Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart，2003年第4版或Gurny/Junginger的“Bioadhesion-Possibilities and Future Trends”，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart，1990年。WO 00/38653描述一种用于经皮施用皮质类固醇的改良调配剂，除了多种其它抗氧化剂外提及安溴索，作为适用于防止氧化性损坏的助剂。已知用于治疗咽喉及咽腔疼痛的可吮吸的安溴索片剂(EP 1200070、WO 03/072094)。然而，现有技术中尚未描述含有作为活性物质的安溴索或其盐的医药学有效的调配剂，以直接局部应用于皮肤或粘膜且对其进行治疗。
具有麻醉或抗炎症活性的化合物的局部调配剂经常显示副作用。
因此，本发明的目的是提供局部调配剂，除了具有良好的抗炎性及麻醉活性之外，其并无或仅具有极小的副作用。
发明内容
惊奇地发现，含安溴索或其药理学上可接受的盐之一的局部医药组合物用于直接涂敷或施加在皮肤及/或粘膜上时具有抗炎性及局部麻醉的特性。
安溴索的异常毒理学概况也允许这种调配剂的大面积应用及长期应用。
本发明主题是关于含安溴索或其药理学上可接受的盐之一的局部医药组合物，这些组合物因具有抗炎性及局部麻醉特性而可直接涂抹或施用在皮肤及/或粘膜上，优选是皮肤或口腔粘膜，特别是在皮肤上。
优选的是局部医药组合物，其中安溴索是呈其盐酸盐形式。
也优选的局部医药组合物是呈选自凝胶、亲水性药膏、振动混合物(Schuttelmixturen)及溶液，优选是，凝胶及亲水性药膏的调配剂形式。
尤其优选的局部医药组合物是呈选自凝胶、亲水性药膏、振动混合物及溶液的调配剂形式，其中安溴索的含量为0.1％至20％(w/w)，优选为0.5％至5％(w/w)。
尤其优选的局部医药组合物是呈选自栓剂、疏水性药膏、软膏、霜、洗剂及药棒，优选是栓剂、疏水性药膏及药棒的调配剂形式。
本发明的优选实施方案是以粘膜-粘附性药膏、颊用绷带或粘膜-粘附性片剂(优选，粘膜-粘附性药膏或颊用绷带)的形式存在的局部医药组合物。
本发明的另一优选实施方案是组成局部组合物，而在粘膜-粘附性药膏中的安溴索含量以亲水性载体层的总量计为1％至50％(w/w)，优选为5％至40％(w/w)，最佳为10％至30％(w/w)。
最佳为上述局部组合物，根据2003版德国药典(GermanPharmacopoeia)，其中安溴索或其医药学上可接受的盐在皮肤及/或粘膜上的滞留时间比含有0.1％安溴索的非离子性亲水性霜剂的滞留时间更长。
本发明另一主题是关于安溴索或其药理学上可接受的盐之一在制备医药组合物中的用途，该医药组合物是用于局部治疗皮肤及/或粘膜的疼痛、灼伤或瘙痒刺激，优选用于局部治疗粘膜的疼痛及灼伤或皮肤的瘙痒刺激及灼伤，最佳用于局部治疗粘膜的疼痛及灼伤。
本发明也关于安溴索或其药理学上可接受的盐之一在制备医药组合物中的用途，该组合物用于局部治疗炎症。
本发明另一主题关于安溴索或其药理学上可接受的盐之一在制备医药组合物中的用途，该组合物用于局部治疗选自以下各病症口腔或阴道区域的疼痛炎症、蚊虫叮咬、过敏性皮肤红斑、免疫学或自发性源及瘙痒性或灼伤性痔疮，优选选自口腔或阴道区域的疼痛炎症及瘙痒性或灼伤性痔疮。
举例而言，适于形成安溴索盐的酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、草酸、丙二酸、富马酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸及甲磺酸，优选为盐酸。
凝胶、亲水性药膏、振动混合物及溶液根据本发明的凝胶、亲水性药膏、振动混合物(洗剂)及溶液含有不同量的水、一种或多种选自天然、半合成或合成聚合物、无机胶凝化合物、芳香剂、香料、甜味剂、着色剂、防腐剂、低碳醇、多元醇、pH值调节剂、渗透促进剂及增溶剂的助剂。
合适的聚合物为医药学上可接受的，选自阿拉伯胶、纤维素、纤维素衍生物的化合物，优选为非离子性及粘膜粘附性纤维素衍生物，特别优选为甲基纤维素(MC)、羟甲基纤维素(CMC)或其盐、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或甲基乙基纤维素(MEC)；聚乙烯烷基醚-共-马来酸酐或其盐；明胶；果胶；聚乙二醇类(PEG)；聚乙烯醇(PVA)；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；黄蓍胶；角叉菜胶；黄原胶；脱乙酰壳多糖；脱乙酰壳多糖氯化物；琼脂糖；琼脂；藻酸盐；泊洛沙姆(poloxamer)；淀粉；淀粉衍生物；瓜尔胶；半乳甘露聚糖；聚丙烯酸酯；交联的丙烯酸聚合物；聚(羟乙基)-、聚(羟丙基)-及聚(羟丙基甲基)甲基丙烯酸酯。
合适的无机凝胶为胶状二氧化硅或膨润土。
术语低碳醇类在本发明中是指乙醇、1-丙醇及2-丙醇。
合适的多元醇选自乙二醇、丙二醇、丙三醇及糖醇的化合物，优选为丙三醇、山梨糖醇及麦芽糖醇。
适于用作pH值调节剂及渗透促进剂的化合物对应于在有关亲水性膏药、药膏、霜剂及洗剂的部分中所列的助剂。
可以医药学上可接受的量添加增溶剂、香料、着色剂、甜味剂及防腐剂。
为制备上述亲水性药膏或洗剂，可添加细粉状不溶性无机化合物，例如氧化锌及二氧化钛。
根据本发明的粘膜粘附性药膏是由至少一种亲水层及视情况存在的一种疏水性覆盖层组成，该覆盖层必要时通过一单独的连接层与粘膜粘附层连接。亲水层含有安溴索或其医药学上可接受的盐之一，例如，安溴索的浓度以干燥亲水层的总量计为介于1％至50％(w/w)之间，优选为5％至40％(w/w)，特别是优选为10％至30％(w/w)。
亲水性粘膜粘附层含有一种或多种天然、半合成或合成的水胶性聚合物及视情况存在一种或多种增塑剂。此外，可存在医药学上可接受的助剂，例如影响粘附性和/或柔性的助剂、结晶抑制剂、芳香剂、香料、甜味剂、着色剂、防腐剂、低碳醇类、渗透增强剂、pH值调节剂及/或增溶剂。
覆盖层含有天然、半合成或合成性成膜化合物，其不溶于水或微溶于水且相对于亲水层中的水胶性聚合物而言，具有较差的粘膜粘附性质，该化合物优选选自聚丙烯酸酯类及纤维素衍生物。优选地，该覆盖层亦含有一种或多种增塑剂并视情况存在有芳香剂、香料、甜味剂及着色剂。
为制备该覆盖层，可使用水性分散液形式的成膜组份，其含有用于稳定分散液及/或有助于成膜的其它添加剂，例如表面活性剂、防腐剂或消泡剂。
该覆盖层可分开制得且可含有适于医药用途的塑料，例如聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚丙烯及/或聚氯乙烯。
该粘膜粘附性药膏也可含有一种用于固定功能层的连接层。该连接层包含具有合适的粘附性的聚合物及视情况存在的增塑剂、着色剂及影响粘附性和/或柔性的其它助剂。
合适的水胶性聚合物选自粘膜粘附性纤维素衍生物，例如甲基纤维素(MC)、羟甲基纤维素(CMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基乙基纤维素(MEC)；明胶；可溶性淀粉及其药理学上可接受的衍生物；果胶；黄蓍胶；藻酸及其药理学上可接受的盐；瓜尔胶；刺梧桐胶；聚(氧乙烯)；聚乙烯醇(PVA)；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；聚乙酸乙烯酯；聚乙烯烷基醚-共-马来酸酐及其药理学上可接受的盐；聚丙烯酸酯类；交联的丙烯酸聚合物；聚(羟乙基)甲基丙烯酸酯、聚(羟丙基)甲基丙烯酸酯、聚(羟丙基甲基)甲基丙烯酸酯；及这些化合物与聚异丁烯的混合物。
成膜化合物可以使用再生的纤维素(塞璐芬，cellophane)、疏水性纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素(HPC)、乙基纤维素(EC)或乙酸纤维素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(羟乙基)甲基丙烯酸酯、聚(羟丙基)甲基丙烯酸酯或聚(羟丙基甲基)甲基丙烯酸酯。
增塑剂可使用邻苯二甲酸酯(例如邻苯二甲酸二丁酯)、癸二酸酯(例如癸二酸二丁酯)、己二酸酯(例如，己二酸二丁酯)、多元醇(例如，烷二醇、丙三醇或聚乙二醇)、糖醇(例如，山梨糖醇或麦芽糖醇)、甘油三乙酸酯或柠檬酸三乙酯。
聚合粘合剂可由以下物质组成琼脂糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(羟乙基)甲基丙烯酸酯、聚(羟丙基)甲基丙烯酸酯或聚(羟丙基甲基)甲基丙烯酸酯以及诸如甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素(CMC)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)的纤维素衍生物。
合适的pH值调节剂及渗透促进剂是如在有关亲水性膏剂、药膏、霜剂及洗剂中所述的化合物。
根据本发明所用的增溶剂、芳香剂、着色剂、甜味剂及防腐剂是医药学上可接受的助剂。
粘膜粘附性片剂根据本发明的粘膜粘附性片剂含有安溴索或其医药学上可接受的盐之一，其中所含安溴索的浓度为0.1％至30％(w/w)，优选为1％至20％(w/w)。其也含有至少一种粘膜粘附性聚合物及视情况存在的其它助剂，例如粘合剂、填充剂、助流剂及润滑剂。可视情况含有pH值调节剂及/或渗透促进剂。另外，可添加香料、芳香剂、甜味剂及/或着色剂。
根据本发明的合适的粘膜粘附性聚合物为纤维素或其衍生物，优选为非离子性纤维素衍生物，例如甲基纤维素(MC)、羟甲基纤维素(CMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或甲基乙基纤维素(MEC)、聚乙烯烷基醚-共-马来酸酐或其盐、明胶、果胶、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙酸乙烯酯、黄蓍胶、角叉菜胶、黄原胶、脱乙酰壳多糖、脱乙酰壳多糖氯化物、琼脂糖、琼脂、藻酸或其盐、泊洛沙姆、淀粉、淀粉衍生物、瓜尔胶、半乳甘露聚糖、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(羟乙基)甲基丙烯酸酯、聚(羟丙基)甲基丙烯酸酯或聚(羟丙基甲基)甲基丙烯酸酯。
粘合剂及填充剂可使用医药学上可接受的助剂，例如淀粉或淀粉衍生物、纤维素或其衍生物、糊精、黄蓍胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、糖类(诸如蔗糖或乳糖)、糖醇或磷酸钙。
助流剂及润滑剂优选选自以下各物质的医药学上可接受的化合物滑石粉、硅胶、硬脂酸或其盐、脂肪(例如甘油三山萮酸酯)、蜡、聚乙二醇类及富马酸。
根据本发明所用的芳香剂、着色剂及甜味剂是医药学上可接受的助剂。
合适的pH值调节剂及渗透促进剂是在下文中有关亲水性膏剂、药膏、霜剂及洗剂所述的化合物。
疏水性软膏、药膏及栓剂根据本发明的软膏、药膏及栓剂是由亲脂性基材组成，而安溴索或其医药学上可接受的盐之一是溶解或分散在其中。其可另外含有医药学上可接受的水胶体以改善粘膜粘附性和/或防止再结晶。其也可含有医药学上可接受的香料、甜味剂、着色剂、渗透促进剂以及防腐剂和/或抗氧化剂。
亲脂性基材是选自合成或天然的烃类，例如石蜡、聚乙烯或凡士林凝胶、选自植物或动物油或脂肪、硬化脂肪、合成甘油酯、蜡及液态聚烷基硅氧烷。
医药学上可接受的水胶体是选自下列各物纤维素及其衍生物，优选为非离子性及粘膜粘附性衍生物，例如甲基纤维素(MC)、羟甲基纤维素(CMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基-甲基纤维素(HPMC)及甲基乙基纤维素(MEC)、聚(烷基乙烯醚共-马来酸酐)及其盐、明胶、果胶、聚(环氧乙烷)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、黄蓍胶、角叉菜胶、黄原胶、脱乙酰壳多糖、脱乙酰壳多糖氯化物、琼脂糖、琼脂、藻酸及其盐、泊洛沙姆、淀粉、淀粉衍生物、瓜尔胶、刺梧桐胶、半乳甘露聚糖、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(羟乙基)甲基丙烯酸酯、聚(羟丙基)甲基丙烯酸酯及聚(羟丙基-甲基)甲基丙烯酸酯。
防腐剂、抗氧化剂及渗透促进剂是适于根据以下亲水性软膏、药膏、霜剂及洗剂所列的物质。
亲水性软膏、药膏、霜剂及洗剂根据本发明的亲水性软膏剂、药膏、霜剂及洗剂是由亲脂性基材及O/W及/或W/O乳化剂类型的表面活性剂物质组成。另外，水可视需要以各种量存在。取决于水量及乳化剂类型系统可以是O/W或W/O类型乳液的形式。根据本发明的产物含有安溴索或其盐，其浓度为0.1％与50％之间，优选为1％与40％之间，尤其优选为1.5％-5％之间(在水性系统中)及5％-30％之间(在无水系统中)。除安溴索及其医药学上可接受的盐以外，也可加入防腐剂、抗氧化剂、渗透促进剂、多元醇、展开剂、稠化剂、着色剂、芳香剂以及香料及pH值调节剂。
以下医药学上可接受的助剂或所选的其混合物适于用作亲脂性基材-烃类，例如白色凡士林、黄色凡士林、稀的液体石蜡及稠的液体石蜡、硬石蜡、微晶石蜡、石蜡油、聚乙烯、角鲨烯或全氢角鲨烯；-甘油酯类，例如偏甘油酯类、聚甘油酯类、单-、二-或三甘油酯类；
-脂肪酸，例如硬脂酸、棕榈酸或油酸；-植物源的脂肪油，例如玻璃苣种子油、飞廉油、花生油、椰子油或玉米籽油；(半)合成源的脂肪油，诸如中链三甘油酯类；-植物源的脂肪及硬化甘油酯类，例如硬化的花生油、蓖麻油或可可油；-动物源的脂肪，例如猪油；或半合成源的脂肪，诸如硬脂肪或牛油树脂；-天然及合成源的蜡，例如黄蜡、漂白蜡、微晶蜡、蜂蜡、十六醇十六酸酯或其衍生物，优选为乙酰化蜡、聚乙烯蜡、十六烷基酯蜡或THG蜡；-树脂，例如松香；或-聚硅氧烷，例如硅油、聚二甲基硅氧烷、Simethicones(聚二甲基硅氧烷+氢化硅酸盐的混合物)或环二甲基硅氧烷。
以下医药学上可接受的助剂可用作表面活性剂物质-阴离子活性乳化剂，例如碱金属硬脂酸盐(优选为硬脂酸钾)或金属硬脂酸盐(优选为单硬脂酸铝)、胺皂(优选为三乙醇胺或三乙醇胺月桂基硫酸盐)及烷基硫酸盐(优选为十二烷基硫酸钠)；-阳离子活性乳化剂，例如季铵化合物，优选为氯苄烷铵或氯化十六烷基吡啶；-两性乳化剂，例如天然的或合成的磷脂，特别是为卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油酯、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸或鞘磷脂或甜菜碱；-非离子性乳化剂，例如下列各物高碳脂肪醇，优选为十六醇、硬脂醇或十六基硬脂醇；多元醇的偏酯，优选为乙二醇/丙二醇脂肪酸酯(尤其优选为乙二醇单硬脂酸酯、二硬脂酸酯或丙二醇单硬脂酸酯)、丙三醇脂肪酸酯(优选为丙三醇单棕榈酸酯、丙三醇二棕榈酸酯、丙三醇三棕榈酸酯、丙三醇单硬脂酸酯、丙三醇单异硬脂酸酯、丙三醇二硬脂酸酯、丙三醇二异硬脂酸酯、丙三醇三硬脂酸酯、丙三醇三羟基硬脂酸酯、丙三醇单油酸酯或丙三醇二油酸酯)；山梨聚糖(sorbitolan)脂肪酸酯，优选为山梨聚糖月桂酸酯、山梨聚糖棕榈酸酯、山梨聚糖硬脂酸酯、山梨聚糖单油酸酯、山梨聚糖倍半油酸酯或山梨聚糖醇三油酸酯；聚乙二醇的醚类及酯类，优选为聚乙二醇脂肪醇醚类(优选为聚乙二醇月桂基醚、聚乙二醇十六烷基醚、聚乙二醇硬脂基醚、聚乙二醇十六烷基硬脂基醚或聚乙二醇十四烷基十六烷基硬脂基醚)、聚乙二醇脂肪酸酯类(优选为聚乙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚乙二醇二硬脂酸酯、聚乙二醇硬脂酰基硬脂酸酯或聚乙二醇蓖麻油酸酯)、聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯类(优选为聚山梨醇酯)、聚乙二醇丙三醇脂肪酸酯类(优选为聚乙二醇丙三醇单硬脂酸酯、聚乙二醇丙三醇二硬脂酸酯、聚乙二醇丙三醇羟基硬脂酸酯、聚乙二醇丙三醇三棕榈酸酯、聚乙二醇丙三醇三亚油酸酯、聚乙二醇丙三醇三油酸酯、聚乙二醇丙三醇蓖麻油酸酯或聚乙二醇丙三醇可可油酸酯)；硬脂醇，优选为胆固醇或羊毛蜡醇；聚氧乙烯/聚氧化丙烯的嵌段共聚物，优选为泊洛沙姆；羊毛蜡或羊毛蜡醇；及上述乳化剂中的两个或多个的混合物。
根据本发明的合适的防腐剂为-醇类及酚类，诸如乙醇、异丙醇、苯甲醇、氯丁醇、苯乙醇、苯氧基乙醇、苯酚、氯甲酚、百里酚或三氯森(triclosan)；-羧酸类及其盐，诸如苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、PHB酯类(4-羟基苯甲酸酯类)，优选为甲基-4-羟基苯甲酸酯、乙基-4-羟基苯甲酸酯、丙基-4-羟基苯甲酸酯或丁基-4-羟基苯甲酸酯及其钠化合物；-氮化合物，诸如氯苄烷铵、葡萄糖酸洗必太、巯氧吡啶锌或顺1-(3-氯烯丙基-3，5，7-三氮杂-1-氮阳离子(azonia)-氯化金刚烷)或；-碳酸异丙烯酯；及上述防腐剂中的两个或多个的混合物。
根据本发明的合适的抗氧化剂为天然抗氧化剂，诸如抗坏血酸、水杨酸或α-生育酚；半合成抗氧化剂，诸如抗坏血酸或五倍子酸的酯类，尤其为棕榈酰基抗坏血酸或没食子酸丙酯；合成的抗氧化剂，诸如丁羟基甲氧苯、丁羟基甲苯或亚硫酸盐，特别是亚硫酸氢钠；络合剂，诸如乙二胺四乙酸或钠-EDTA；以及上述抗氧化剂中的两个或多个的混合物。
根据本发明的合适的多元醇为丙三醇、糖醇(诸如山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇或异麦芽糖醇)、乙二醇、丙二醇、己二醇或聚乙二醇类。
根据本发明的合适的展开剂为十四酸十四烷基酯、十四酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、羊毛酸异丙酯、己二酸二异丙酯及己二酸二丁酯。
根据本发明的合适的pH调节剂为酸类，诸如乙酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、盐酸、硫酸或磷酸；碱类，诸如氨、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铝或氨基丁三醇；及盐类，诸如碳酸氢钠、磷酸单氢钠、磷酸二氢钠、磷酸单氢钾、磷酸二氢钾、氯化钠、柠檬酸钠、草酸钠、乳酸钠、乳酸钙、硫酸镁、柠檬酸单氢铵或柠檬酸氢二铵。
根据本发明的合适的渗透促进剂为尿素、二甲亚砜、透明质酸的钠盐、烷醇类(诸如月桂醇或油醇)、烷酸类(诸如油酸)、1-十二烷基氮杂环庚-2-酮、乙二醇、丙二醇或薄荷醇及选自1-酰基糖苷、1-酰基-聚氧乙烯、1-酰基-糖、2-n-酰基-环己酮、2-n-酰基-1，3-二氧戊环(SEPA)、1，2，3-三酰基-丙三醇、1-烷醇、1-烷酸、1-烷基-乙酸酯、1-烷基-胺、1-烷基-正烷基-聚氧乙烯、1-烷基-烷基化物、正烷基-β(beta)-D-硫苷、1-烷基-甘油酯、1-烷基-丙二醇、1-烷基-聚氧乙烯、1-烷基-2-吡咯烷酮、烷基-乙酰乙酸酯、烷二醇、烷基甲基亚砜、烷基-丙酸酯类、烷基硫酸盐、二酰基琥珀酸酯、二酰基-N，N-二甲氨基乙酸酯(DDAA)、二酰基-N，N-二甲氨基异丙酸酯(DDAIP)及苯烷基胺的其它渗透促进剂。
所用的增稠剂可为天然或半合成聚合物、合成聚合物、如上文在凝胶及亲水性软膏中描述中所述的无机胶凝的化合物。
根据本发明所用的芳香剂、着色剂及香料为医药学上可接受的助剂。药棒在本发明范畴内的药棒含有0.1％至50％(w/w)、优选1％至45％(w/w)且尤其优选为2％至40％(w/w)的安溴索或其医药学上有用的盐。此外也含有4％至8％(w/w)的钠皂(尤其是棕榈酸、硬脂酸、硬脂酸酰胺及硬脂酸单乙醇胺的钠皂)，以及可变量的乙醇、异丙醇和/或水。或者，该活性物质也可加工成在以药棒的形式由不同链长的一种或多种聚乙二醇组成的基材中。
此外，可含有乳化剂、防腐剂、抗氧化剂、展开剂、多元醇、渗透促进剂及香料。可选自如上文关于“亲水性软膏、药膏、霜剂及洗剂”中所述的助剂物质。
可根据文献中已知的方法来制备根据本发明的调配剂。
将由以下实施例来说明根据本发明的调配剂。这些实施例用作说明而并不具有限制性。
实施例
实施例1
实施例2
实施例3
实施例4
将未膨胀成份溶解于水中。添加胶凝组份且使其膨胀。轻微搅拌该混合物以形成均匀溶液或均匀凝胶。
实施例5
实施例6
将成份溶解于合适的溶剂(例如异丙醇及/或水)中，并将其倾至合适的非粘合性基质上以形成具有所要层厚度的膜且使其干燥。该水胶体层及该覆盖层可分开制备且使用粘合剂溶液相互粘合，或这些层可直接相互倾注。
就上述实施例而言，倒入水胶体层要使其干燥后层的重量/单位面积为约0.02g/cm2。覆盖层在实施例5中为约0.015g/cm2，在实施例6中为0.06g/cm2。对粘合层使用0.02g/cm2。层厚度可变化以使层的每单位面积计量及技术特性(例如其粘附性或柔性)可最优化地调节。
实施例7
将成份混合且在制片机中压制成所要形状(优选为扁平状或轻微凸起)的片剂，直至达到约0.5至2mm的厚度。
实施例8
将该硬脂肪于水浴中熔融。
使安溴索-HCl悬浮在熔融基材中，将其注入合适的模具中并使其冷却至栓剂硬化。
实施例9
实施例10
将水胶体混合且置于由聚乙烯与石蜡部分组成的凝胶中。使安溴索盐酸盐悬浮于该基材中。
实施例11
将白色凡士林、液体石蜡、十六烷基硬脂醇及十六烷基硬脂酰基硫酸钠于水浴中熔融。使安溴索HCl悬浮于其中且搅拌该混合物，直至冷却。
实施例12
将白色凡士林、液体石蜡、十六烷基硬脂醇及十六烷基硬脂酰基硫酸钠于水浴中熔融。使安溴索HCl溶解于经加热的水中，将其添加至该混合物中且搅拌，直至冷却。
实施例13
将白色凡士林、中链三甘油酯、十六醇及丙三醇单硬脂酸酯在水浴中熔融。使纯净水、丙二醇与聚乙二醇-100-丙三醇单硬脂酸酯混合且加热至约为油相的温度。将安溴索-HCl溶解于该水性混合物中。随后将亲水相添加至亲脂相中。搅拌该混合物，直至冷却。
实施例14
将硬脂酸、丙三醇及氢氧化钠溶解于乙醇(96％)中。
添加安溴索-HCl且将该溶液注入合适的模具中。
实施例15
将聚乙二醇1000与聚乙二醇600于水浴中熔融，使安溴索HCl悬浮于其中且将该溶液注入合适的模具中。
权利要求
1.一种局部医药组合物，其含有安溴索(ambroxol)或其药理学上可接受的盐之一，其具有抗炎性及局部麻醉特性可直接涂敷或施加至皮肤及/或粘膜上。
2.如权利要求1所述的局部医药组合物，其中安溴索以其盐酸盐的形式存在。
3.如权利要求1或2所述的局部医药组合物，其以选自凝胶、亲水性药膏、振动混合物及溶液的调配剂形式存在。
4.如权利要求3所述的局部医药组合物，其特征在于安溴索的含量为0.1％至20％。
5.如权利要求1或2所述的局部医药组合物，其以选自栓剂、疏水性药膏、软膏、霜剂、洗剂及药棒的调配剂形式存在。
6.如权利要求1或2所述的局部医药组合物，其以粘膜粘附性膏药、颊用绷带或粘膜粘附性片剂的形式存在。
7.如权利要求6所述的局部医药组合物，其特征在于安溴索在粘膜粘附性膏药中的含量以亲水性载体层的总量计为1％至50％(w/w)。
8.如权利要求1或7所述的局部医药组合物，其中根据2003版的德国药典(German Pharmacopoeia)，该安溴索或其医药学上可接受的盐之一在皮肤及/或粘膜上的滞留时间与含有0.1％安溴索的非离子性亲水性霜剂滞留时间相比有所延长。
9.一种安溴索或其药理学上可接受的盐之一的用途，其用于制备如权利要求1至7中任一项的组合物，该组合物用于局部治疗皮肤及/或粘膜的疼痛、灼伤或瘙痒。
10.一种安溴索或其药理学上可接受的盐之一的用途，其用于制备如权利要求1至7中任一项的组合物，该组合物用于局部治疗炎症。
11.一种安溴索或其药理学上可接受的盐之一的用途，其用于制备如权利要求1至7中任一项的组合物，该组合物用于局部治疗选自下列各病症口腔疼痛或瘙痒性炎症、阴道区域的灼伤性或瘙痒性炎症、蚊虫叮咬、过敏性皮肤红斑、免疫学或自发性源及瘙痒性或灼伤性痔疮。
全文摘要
本发明是关于含安溴索(ambroxol)或其药理学上可接受盐之一的局部医药组合物，安溴索或其盐优选是呈其盐酸盐形式，可直接应用或施加至皮肤及/或粘膜上，所述医药组合物具有抗炎性及局部麻醉特性。
文档编号A61K9/00GK1950076SQ200580013965
公开日2007年4月18日 申请日期2005年4月22日 优先权日2004年5月3日
发明者安科·埃斯珀里斯特, 弗里德·U·米尔兹, 克劳迪亚·米勒 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司
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