作为ikk抑制剂的噻吩并吡啶类化合物的制作方法
专利名称：作为ikk抑制剂的噻吩并吡啶类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及为IKK抑制剂的新型噻吩并吡啶类化合物，含有它们的药物组合物及它们的制备方法。
肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素-1(IL-1)已经涉及广泛生物过程、包括炎症。免疫细胞补充至损伤部位包括大量可溶性介体的协调相互作用，并且看起来几种细胞因子在这些过程中起关键作用，特别是IL-1和TNF。这两种细胞因子均来源于单核细胞和巨噬细胞以及其它细胞类型。IL-1和TNF产生许多相同的促炎反应，包括发热、睡眠和食欲缺乏、多形核白细胞迁移和活化、诱导环加氧酶和脂氧化酶、增加粘着分子表达、B-细胞、T-细胞和天然杀伤细胞活化，以及刺激其它细胞因子产生。IL-1和TNF还有助于在慢性炎性疾病中出现的组织变性，如刺激成纤维细胞增殖和诱导胶原酶。这些细胞因子还涉及骨重吸收和脂肪组织调节过程。因此，IL-1和TNF在许多病理情况中起关键作用，包括类风湿性关节炎、炎性肠疾病、糖尿病、肥胖、骨质丢失、癌症、神经学上的疾病(neurological conditions)如局部缺血性中风(ischemic stroke)或闭合性头颅损伤(closed headinjuries)。
NF-κB为调节多炎性基因表达的异二聚体转录的转录因子。超过70种已知蛋白的表达是通过NF-κB结合到在这些基因的启动子区域中的特异序列元件而转录性调节的(Baeuerle和Baichwal，Advances in Immunology65111-137，1997)。NF-κB已经涉及许多病理生理过程，包括血管形成(Koch等，Nature 376517-519，1995)，动脉粥样硬化(Brand等，J Clin Inv.971715-1722，1996)，内毒素性休克和败血症(Bohrer等，J.Clin.Inv.100972-985，1997)，炎性肠疾病(Panes等，Am J Physiol.269H1955-H1964，1995)，局部缺血/再灌注损伤(Zwacka等，Nature Medicine4698-704，1998)，以及变应性肺部炎症(Gosset等，Int Arch Allergy Immunol.10669-77，1995)。已经表明许多免疫和炎性介体，包括TNFα，脂多糖(LPS)，IL-1，抗-CD28，CD40L，FasL，病毒感染和氧化应激反应导致NF-κB活化。由于NF-κB在炎性疾病中的中心任务，通过将调节蛋白靶入NF-κB活化路径而抑制NF-κB代表了产生抗炎药物的有吸引力的策略。
IκB激酶(IKKs)是协调NF-κB活化的关键调节信号分子。活性状态的NFκB异二聚体通过与抑制性IκB蛋白缔合而保留在细胞质中(Huxford等Cell，95，759(1998)；Jacobs等Cell，95，749(1998))。用IL-1或TNF处理细胞导致胞内信号转导途径得到激活，这又导致特定氨基酸残基上的IκB蛋白磷酸化(IκBα中的第32位和第36位丝氨酸，IκBβ中的第19位和第23位的丝氨酸)。这些丝氨酸残基中的一种或两种突变使IκB对细胞因子诱导的磷酸化产生抗性。这种信号诱导的磷酸化靶向IκB以便于蛋白体-介导的降解，从而导致NF-κB的核移位(Thanos和Maniatis，Cell，80，529(1995))。在IκB降解途径中唯一的调节步骤是IκB通过IκB(IKK)激酶磷酸化(Yaron等EMBO J.16，6486(1997))。
已经将激酶IKKα和IKKβ鉴定为导致炎症过程中所涉及的基因家族的NF-κB活化和增量调节的TNF-和IL-1-诱导的IκB磷酸化和降解的最可能的介体(Woronicz等Science(1997)；Karin，Oncogene18，6867(1999)；Karin，J. Biol.Chem.274，27339(1999))。IKKα和IKKβ具有极为相似的一级结构，它们展示出大于50％的总体序列同一性。在所述的激酶结构域中，其序列有65％是相同的。
由于TNF和IL-1在各种病理情况中所起的重要作用和IKKα和IKKβ在两种TNF和IL-1的信号转导中的参与，对有效和选择性抑制这些IKK激酶中的任何一种的化合物以及使用这些化合物的治疗或疗法存在需要。本发明满足这些需要。
本发明提供式I的化合物 或其药用盐、溶剂化物或前药，
其中R1为芳基或杂芳基；A为S或O；W和X中的一个为CH和另一个为N；Y和Z中的一个为-NR2R3，并且另一个为-C(O)NR4R5或-CN；R2为氢，烷基，羟基或呋喃基甲基；和R3，R4和R5各自独立地为氢或烷基。
此外，在如上定义的化合物[下面，在(i)下称呼它们]中，优选的是下列化合物(ii)(i)的化合物，其中A为S。
(iii)(i)和(ii)中任何一项的化合物，其中R1为各自任选被取代的苯基，萘基，噻吩基或吡啶基。
(iv)(i)和(ii)中任何一项的化合物，其中R1为任选取代的苯基或任选取代的萘基。
(v)(i)和(ii)中任何一项的化合物，其中R2，R3，R4和R5为氢。
(vi)(i)和(ii)中任何一项的化合物，其中X为CH，并且W为N。
(vii)(i)和(ii)中任何一项的化合物，其中Y为-C(O)NH2或-CN，并且Z为-NH2。
(viii)(i)的化合物，其中R1为苯基，萘基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，4-羟基苯基，4-(2-氰基乙基)-苯基，3-硝基苯基，5-氰基-2-氟苯基，5-氰基-3-氟苯基，3-氰基-4-(吗啉-4-基甲基)-苯基，或4-(吗啉-4-基甲基)-苯基。
(ix)(i)的化合物，其中所述的化合物为式II的化合物 其中
m为0至4；每个R6独立地为卤素，C1-12烷基，C1-12烷氧基，卤代-C1-12烷基，硝基，氰基，2-氰基乙基，或吗啉代甲基；和W，X，Y和Z如(i)中所述。
(x)(ix)的化合物，其中R2，R3，R4和R5为氢。
(xi)(ix)的化合物，其中Y为-C(O)NH2或-CN，并且Z为-NH2。
(xii)(ix)的化合物，其中X为CH，并且W为N。
(xiii)(ix)的化合物，其中m为0。
(xiv)(ix)的化合物，其中m为1，并且R6为卤素，C1-12烷基，C1-12烷氧基，卤代-C1-12烷基，硝基，氰基，2-氰基乙基，或吗啉代甲基。
(xv)(ix)的化合物，其中所述的化合物为式III的化合物 其中m，W，X和R6如(ix)中所定义。
(xvi)(xv)的化合物，其中X为CH，并且W为N。
(xvii)(xv)的化合物，其中m为0。
(xviii)(xv)的化合物，其中m为1，并且R6为氟，甲氧基，硝基，氰基，2-氰基乙基，或吗啉代甲基。
(xix)(xv)的化合物，其中所述的化合物为式IV的化合物 其中m和R6如(xv)中所定义。
(xx)(xix)的化合物，其中m为0。
(xxi)(xix)的化合物，其中m为1，并且R6为卤素，C1-12烷基，C1-12烷氧基，卤代-C1-12烷基，硝基，氰基，2-氰基乙基，或吗啉代甲基。
本发明还提供包含上述化合物的组合物、制备上述化合物的方法和使用上述化合物的方法。
本公开中引用的所有出版物都通过引用而将它们的全部内容结合在此。
除非另外指出，在此申请中，包括说明书和权利要求书中所用的下列术语具有下面给出的定义。应当指出的是，如在说明书和后附权利要求书中所使用的，单数形式的“一个”，“一种”和“所述的”包括多个对象，除非上下文另外清楚地指示。
“激动剂”是指增强另一种化合物或受体位置活性的化合物。
“烷基”是指完全由碳和氢原子组成的、具有1至12个碳原子的一价直链或支链饱和烃部分。“低级烷基”是指1至6个碳原子的烷基(即，″C1-C6烷基″)。烷基的实例包括但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，正己基，辛基，十二烷基。
“亚烷基″是指1至6个碳原子的直链饱和二价烃基，或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基，如，亚甲基，亚乙基，2，2-二甲基亚乙基，亚丙基，2-甲基亚丙基，亚丁基，亚戊基。
“亚烯基”是指2至6个碳原子的直链不饱和二价烃基，或3至6个碳原子的支链不饱和二价烃基，如，亚乙烯基(-CH＝CH-)，2，2-二甲基亚乙烯基，亚丙烯基，2-甲基亚丙烯基，亚丁烯基，亚戊烯基。
“烷氧基”是指式-OR的部分，其中R为如本文中定义的烷基部分。烷氧基部分的实例包括但不限于甲氧基，乙氧基，异丙氧基。
“酰基”是指基团-COR，其中R为氢，烷基，苯基或苯基烷基。
“拮抗剂”是指减弱或防止另一种化合物或受体位置作用的化合物。
“芳基”是指由单-，双-或三环芳族环组成的一价环状芳族烃部分。芳基可以任选如本文所定义地被取代。芳基部分的实例包括但不限于苯基，萘基，naphthalenyl，菲基，芴基，茚基，pentalenyl，甘菊环基，氧联二苯基，联苯基，亚甲基二苯基，氨基二苯基，二苯基硫基(diphenylsulfidyl)，二苯基磺酰基，二苯基亚异丙基，苯并二噁烷基，苯并呋喃基，苯并二氧基(benzodioxylyl)，苯并吡喃基，苯并噁嗪基，苯并噁嗪酮基，苯并哌啶基，苯并哌嗪基，苯并吡咯烷基，苯并吗啉基，亚甲二氧基苯基，亚乙二氧基苯基等，包括它们部分氢化的衍生物。优选的芳基为苯基，萘基，naphthalenyl，菲基，芴基，茚基，pentalenyl，甘菊环基，联苯基。更优选的芳基为苯基或萘基，特别是苯基。
“亚芳基”是指二价芳基，其中芳基如本文所定义。″亚芳基″包括例如邻-、间-和对-亚苯基(分别是，1，2-亚苯基，1，3-亚苯基和1，4-亚苯基)，其可以任选如本文所定义地被取代。
″芳基烷基″和″芳烷基″，可以互换地使用，是指基团-RaRb，其中Ra为亚烷基和Rb为如本文所定义的芳基；如苄基，苯乙基，3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基是芳基烷基的实例。
“环烷基”是指由单环或双环组成的饱和碳环部分。环烷基可以任选地被1个或多个取代基所取代，其中每个取代基独立地为羟基，烷基，烷氧基，卤素，卤代烷基，氨基、一烷基氨基或二烷基氨基，除非另外特别指明。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，包括它们的部分不饱和衍生物，如环己烯基，环戊烯基。
“环烷基烷基”是指式-R’-R”的部分，其中R’为亚烷基和R”为如本文所定义的环烷基。
″杂烷基″是指如本文所限定的烷基，其中1、2或3个氢原子已经被取代基所代替，所述的取代基独立地选自-ORa，-NRbRc和-S(O)nRd(其中n为0至2的整数)，理解的是杂烷基的连接点通过碳原子，其中Ra为氢，酰基，烷基，环烷基，或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立地为氢、酰基，烷基，环烷基，或环烷基烷基；并且当n为0时，Rd为氢，烷基，环烷基，或环烷基烷基，且当n为1或2时，Rd为烷基，环烷基，环烷基烷基，氨基、酰基氨基、一烷基氨基或二烷基氨基。代表性实例包括但不限于2-羟基乙基，3-羟基丙基，2-羟基-1-羟基甲基乙基，2，3-二羟基丙基，1-羟基甲基乙基，3-羟基丁基，2，3-二羟基丁基，2-羟基-1-甲基丙基，2-氨基乙基，3-氨基丙基，2-甲基磺酰基乙基，氨基磺酰基甲基，氨基磺酰基乙基，氨基磺酰基丙基，甲基氨基磺酰基甲基，甲基氨基磺酰基乙基，甲基氨基磺酰基丙基。
“杂芳基”是指含有至少一个芳族环的5至12个环原子的单环或双环一价基团，所述的芳族环含有选自N、O或S中的1、2或3个环杂原子，余下的环原子是C，理解的是杂芳基的连接点将在芳族环上。杂芳基环可以任选地如本文所定义地被取代。杂芳基部分的实例包括但不限于咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡嗪基，噻吩基，苯并噻吩基，噻吩基，呋喃基，吡喃基，吡啶基，pyridinyl，哒嗪基(pyridazyl)，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻喃基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噁二唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并吡喃基，吲哚基，异吲哚基，三唑基，三嗪基，喹喔啉基，嘌呤基，喹唑啉基，喹嗪基，1，5-二氮杂萘基，蝶啶基，咔唑基，氮杂基，二氮杂基，吖啶基，包括它们部分氢化的衍生物。
“亚杂芳基”是指二价杂芳基，其中杂芳基如本文所定义。″亚杂芳基″可以任选如本文所定义地被取代。″亚杂芳″包括例如亚吲哚基，亚嘧啶基。
术语“卤代”和“卤素”，可以互换使用，是指取代基氟，氯，溴，或碘。
“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基，其中1个或多个氢原子被相同或不同的卤素所代替。示例性的卤代烷基包括-CH2Cl，-CH2CF3，-CH2CCl3，全氟烷基(如，-CF3)。
术语“羟基烷基”是指如本文所定义的烷基，其中1个或多个，优选1个或2个氢原子被羟基所代替。
术语“氰基烷基”是指如本文所定义的烷基，其中1个或多个，优选1个或2个氢原子被氰基所代替。
“杂环氨基”是指其中至少一个环原子为N，NH或N-烷基，并且其余环原子形成亚烷基的饱和环。
“杂环基”是指由1至3个环组成的，结合有1、2、3或4个杂原子(选自氮、氧或硫)的一价饱和部分，优选5或6个环原子的一价饱和单环部分，其中1个或2个环原子是杂原子(选自氮、氧或硫)。杂环基环可以任选如本文所定义地被取代。杂环基部分的实例包括但不限于哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，氮杂基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，pyridinyl，哒嗪基，嘧啶基，噁唑烷基，异噁唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，奎宁环基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，噻二唑烷基，苯并噻唑烷，banzoazolylidinyl，二氢呋喃基，四氢呋喃基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，硫代吗啉基，硫代吗啉基亚砜，硫代吗啉基砜，二氢喹啉基，二氢异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，包括它们部分不饱和的衍生物。优选的杂环基为吗啉基。
″任选取代的″，在与″芳基″，″亚芳基″，苯基″，″亚苯基″，″杂芳基″，亚杂芳基或″杂环基″组合使用时，是指任选被1至4个取代基，优选1至2个取代基独立取代的芳基，亚芳基、苯基、亚苯基，杂芳基，亚杂芳基或杂环基，所述的取代基选自烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基，羟基烷基，卤素，硝基，氰基，羟基、烷氧基，氨基、酰基氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、卤代烷基，氰基烷基，杂环基烷基，卤代烷氧基，杂烷基，-COR(其中R为氢，烷基，苯基或苯基烷基)，-(CR’R”)n-COOR(其中n为0至5的整数，R’和R”独立地为氢或烷基和R为氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基或苯基烷基)，或-(CR’R”)n-CONRaRb(其中n为0至5的整数，R’和R”独立地为氢或烷基和Ra和Rb彼此独立地为氢、烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基或苯基烷基)，优选选自烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基，羟基烷基，卤素，硝基，氰基，羟基、烷氧基，氨基、酰基氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、卤代烷基，卤代烷氧基，杂烷基，-COR(其中R为氢，烷基，苯基或苯基烷基)，-(CR’R”)n-COOR(其中n为0至5的整数，R’和R”独立地为氢或烷基和R为氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基或苯基烷基)，或-(CR’R”)n-CONRaRb(其中n为0至5的整数，R’和R”独立地为氢或烷基和Ra和Rb彼此独立地为氢、烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基或苯基烷基)。
如上给出其定义的化学基团的优选基团是在实施例中所具体示例的那些基团。
术语“进行调节”，“调节”等是指化合物提高或降低IKK的功能和/或表达的能力，其中IKK功能可以包括激酶活性和/或蛋白结合。可以在体外或体内发生调节。如本文所述的，调节包括IKK功能的抑制或活化，和/或IKK表达的向下调节或向上调节，直接或间接地调节。优选调节剂活化IKK功能和/或向上调节IKK表达。更优选调节剂活化或抑制IKK功能和/或向上调节或向下调节IKK表达。最优选地，调节剂抑制IKK功能和/或向下调节IKK表达。可以在酶试验或细胞基试验中证明化合物抑制IKK功能的能力(如，IL-1-刺激的NF-κB活化的抑制)。
如本文所用的，术语″IKK-介导的疾病或病症″及相关的术语和表述是指由不适宜的如低于或高于正常的IKK活性所表征的疾病或病症。作为在通常不表达IKK的细胞中的IKK表达、提高的IKK表达(导致如炎性和免疫调节性紊乱和疾病)或降低的IKK表达的结果，可以出现不适宜的IKK功能活性。IKK-介导的疾病或病症可以是由不适宜的IKK功能活性所完全或部分介导的。但是，IKK-介导的疾病或病症是其中IKK的调节导致对潜在的疾病或紊乱的一些影响的疾病或病症(如，IKK抑制剂导致患者的某些改善-至少某些患者是这样)。
“离去基团”是指具有常规与其在合成有机化学中相关的含义的基团，即在取代反应条件下可以置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、链烷-或亚芳基磺酰氧基，如甲磺酰基氧基，乙磺酰氧基，甲硫基，苯磺酰氧基，甲苯磺酰氧基和噻吩基氧基，二卤代膦酰氧基，任选取代的苄氧基，异丙氧基，酰氧基。
“调节剂”是指与靶相互作用的分子。相互作用包括但不限于如本文定义的激动剂，拮抗剂。
″任选″或″任选地″是指随后描述的事件或情形可以但不一定发生，而且这种描述包括该事件或情形发生的情况以及其中该事件或情形不发生的情况。
“病状”是指任何疾病、病症、症状或指征。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指结合于此描述的反应的条件下为惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶。除非相反地规定，在本发明反应中使用的溶剂是惰性溶剂。
“药用的”是指可以用于制备药学组合物的，通常是安全、无毒并且既无生物学活性也无不良作用的，而且包括兽医以及人类药用可接受的。
化合物的″药用盐″是指如本文所定义的，药物上可接受的且具有母体化合物的所需药理活性的盐。这类盐包括与无机酸形成的酸加成盐，所述的无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述的有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸；或当母体化合物上存在的酸性质子被金属离子如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子取代时形成的盐；或与有机碱或无机碱形成的配位体。可以接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇。可以接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的药用盐是由以下形成的盐乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁。
应当理解的是，所有引用的药用盐包括相同酸加成盐如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶形物)。
术语“前体药”和“前药”在本文中可以互换使用，并且是指当将此类前药向哺乳动物对象给药时在体内释放出根据式I的活性母体药物的任何化合物。式I化合物的前药的制备方法是通过改性式I化合物中存在的一个或多个官能团，使改性体可以在体内分裂，释放出母体化合物。前药包括这样的式I化合物，其中式I化合物中的羟基、氨基或巯基与任何基团结合，该基团可以在体内分裂，从而再分别产生游离的羟基、氨基或巯基。前药的实例包括但不限于，式I化合物中的羟基官能团的酯类(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)，氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)N-曼尼希碱类、席夫碱类和烯胺酮类(enaminones)，式I化合物中的酮和醛官能团的肟、缩醛、缩酮和烯醇酯，参见Bundegaard，H.，“Design of Prodrugs”p1-92，Elesevier，NewYork-Oxford(1985)。
“保护基”或“保护基团”是指这样的基团，其以在合成化学中与其常规相关的含义选择性地掩蔽多官能化合物中的一个活性部位，使得化学反应可以选择性地在另一未保护的反应部位中进行。本发明的一些方法依赖于保护基团，以掩蔽在反应物中存在的活性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基保护基团”和“氮保护基”在本文中可以互换使用，并且是指在合成步骤的过程中想要使氮原子免于不期望的反应的那些有机基团。示例性的氨基保护基团包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧基羰基(苄氧羰基，CBZ)、对-甲氧基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)。本领域的技术人员将知道如何选择易除去和具有承受下面反应的能力的基团。
“溶剂化物”是指含有化学计量比或非化学计量比量的溶剂的溶剂加成形式。某些化合物倾向于以晶体固态捕获固定摩尔量的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物；当溶剂是醇时，形成的溶剂化物是醇化物。水合物是通过将一个或多个水分子与一种物质组合而形成的，在该物质中水保持其作为H2O的分子态，这种组合能够形成一种或多种水合物。
“对象”是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物是指哺乳纲的任何成员，包括但不限于，人类；非人的灵长类如黑猩猩属和其它猿，以及猴种；农畜如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿类如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类。术语“对象”不表示特定的年龄或性别。
“治疗有效量”指当向对象给药以治疗疾病状态时，足以实现对该疾病状态的治疗的化合物的量。“治疗有效量”应根据化合物、治疗的疾病状态、严重性或治疗的疾病、对象的年龄及相对健康、给药的路径及形式、主治医师或开业兽医的判断和其它因素而变化。
术语“如上所定义的那些”和“本文所定义的那些”当涉及变量时，通过引用而结合该变量的广义定义，以及优选的、更优选的和最优选的定义(如果有的话)。
疾病状态的″治疗″或″疗法″包括(1)预防疾病状态，即使可能接触或易感疾病状态、但尚未发生或显示出疾病状态的对象的疾病临床症状不发展；
(2)抑制疾病状态，即阻止疾病状态或其临床症状发展；或(3)减轻疾病状态，即使疾病状态或其临床症状暂时或永久地消退。
术语“处理”、“接触”和“反应”，当涉及化学反应时，是指在适宜的条件下加入或混合两种或更多种的试剂，以生成所示和/或所需要的产物。应当理解的是，生成所示和/或所需产物的反应可以不必直接由最初加入的两种试剂的组合而得到，即，可以存在一种或多种在混合物中生成的中间体，所述的中间体最终导致所示和/或所需产物的形成。
通常，本申请中使用的命名法基于AUTONOMTMv.4.0，一种用于生成IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机化系统。
本文中所示的化学结构是使用ISISversion2.2得到的。本文所示结构中的碳、氧或氮原子上出现的任何空的价态表示氢的存在。
本发明提供式I的化合物 或其药用盐、溶剂化物或前药，其中R1为芳基或杂芳基；A为S或O；W和X中的一个为CH和另一个为N；Y和Z中的一个为-NR2R3，并且另一个为-C(O)NR4R5或-CN；R2为氢，烷基，羟基或呋喃基甲基；和R3，R4和R5各自独立地为氢或烷基。
在本发明其中R1，R2，R3，R4和R5中的任何一个是烷基或含有烷基部分的实施方案中，这样的烷基优选为低级烷基，即C1-6烷基，并且更优选为C1-4烷基。
应当理解，本发明的范围不仅包含可以存在的各种异构体，而且包括可以形成的各种异构体混合物。此外，本发明的范围还包含式I化合物的溶剂化物和盐。
在本发明的许多实施方案中，A为S或O，并且在某些实施方案中，A为S。
在本发明的许多实施方案中，R1为各自任选被取代的苯基，萘基，噻吩基或吡啶基，并且在某些实施方案中，R1为任选取代的苯基或任选取代的萘基。
在许多实施方案中，R2，R3，R4和R5为氢。
在某些实施方案中，X为CH，并且W为N。
在某些实施方案中，Y为-C(O)NH2或-CN，并且Z为-NH2。
在一些具体的实施方案中，R1为苯基，萘基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，4-羟基苯基，4-(2-氰基乙基)-苯基，3-硝基苯基，5-氰基-2-氟苯基，5-氰基-3-氟苯基，3-氰基-4-(吗啉-4-基甲基)-苯基，或4-(吗啉-4-基甲基)-苯基。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以是式II的化合物 其中m为0至4；每个R6独立地为卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基，硝基，氰基，2-氰基乙基，或吗啉代甲基；和W，X，Y，Z，R2，R3，R4和R5如本文中所定义。
在某些实施方案中，式II，R3，R4，R5和R6为氢。在某些实施方案中，Y为-C(O)NH2或-CN，并且Z为-NH2。在许多实施方案中，X为CH，并且W为N。在某些实施方案中，m为0，而在其它实施方案中，m为1，并且R6为卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基，硝基，氰基，2-氰基乙基，或吗啉代甲基。
在某些实施方案中，目标化合物是式III的化合物 其中m，W，X和R6如本文中所定义。
在式III的某些实施方案中，X为CH，并且W为N。在某些实施方案中，m为0，而在其它的实施方案中，m为1，并且R6为卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基，硝基，氰基，2-氰基乙基，或吗啉代甲基。
在还另外的实施方案中，本发明的化合物可以更具体地是式IV的化合物 其中m和R6如上所定义。
在式IV的某些实施方案中，m为0，而在其它的实施方案中，m为1，并且R6为卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基，硝基，氰基，2-氰基乙基，或吗啉代甲基。
根据本发明的代表性化合物与熔点或质谱M+H一起示于表1中。
表1
本发明的另一方面提供一种包含治疗有效量的至少一种式I的化合物和药用载体的组合物。
本发明的另一方面提供一种治疗炎症、代谢性或恶性疾病或由IKK介导的疾病或紊乱，该方法包括向需要其的对象给药治疗有效量的式I化合物。所述的疾病可以是例如类风湿性关节炎、炎性肠疾病、银屑病、癌症、糖尿病或脓毒性休克。
本发明的化合物可以由下面所示和所述的说明性合成反应方案中所述的各种方法制备。
在制备这些化合物中所用的原料和试剂通常或者可以从商业供应商如Aldrich Chemical Co.获得，或者通过本领域技术人员已知的方法，按照在参考文献中规定的程序制备，所述参考文献如Fieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis；Wiley & SonsNew York，1991，Volumes1-15；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1989，Volumes 1-5和Supplementals；和Organic Reactions，Wiley & SonsNew York，1991，Volumes 1-40。下面的合成反应方案仅仅是一些方法的举例说明，通过所述的方法可以合成本发明的化合物，并且可以对这些合成反应方案进行各种修饰，而且本领域的技术人员在参考本申请中所包含的公升内容后将受到启示。
如果需要，可以对合成反应方案中的原料和中间体使用常规技术进行分离和纯化，所述的常规技术包括但不限于，过滤、蒸馏、结晶、色谱等。这些物质可以使用常规手段，包括物理常数和光谱数据，来表征。
除非相反地规定，本文所述的反应优选在惰性气氛下，在大气压，在约-78℃至约150℃，更优选约0℃至约125℃，并且最优选和合宜地在约室温(或环境温度)，如约20℃进行。
下面的方案A举例说明可以用于制备本发明化合物的一种合成程序，其中m，R2，R3和R6如上所定义。
方案A在方案A的步骤1中，在极性非质子溶剂条件下，用氰化铜处理7-溴-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮a，然后在水性条件下，用三氯化铁处理，提供噻吩并吡啶酮腈化合物b。在极性非质子溶剂条件下，用N-溴琥珀酰胺处理在步骤2中的腈化合物b，提供溴化的噻吩并吡啶酮腈c。在步骤3中，用磷酰氯处理溴化的噻吩并吡啶酮腈c，接着用碱处理，得到氯溴噻吩并吡啶腈化合物d。化合物d在步骤4中进行与胺e的反应，提供氨基噻吩并吡啶f，然后其在步骤5中进行水解，形成氨基噻吩并吡啶酰胺g。在步骤6中，在钯催化剂存在下，用苯基硼酸化合物h烷基化化合物g，提供噻吩并吡啶化合物i，其是根据本发明的式I化合物。
方案A的程序的许多变化是可能的。在一种这样的变化中，可以由7-溴-5H-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮代替7-溴-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮，即在化合物a中用氧原子代替硫原子。在另一种变化中，可以由4-溴-6H-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-酮或4-溴-6H-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-酮代替7-溴-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮，以有效地反转或交换氨基和酰胺基在最终产物i上的位置。在步骤6中的苯基硼酸可以由萘基硼酸或杂芳基硼酸所代替。其它的变化本身将提供本领域的技术人员以启示。
制备式I化合物的更具体详述描述于下面的实施例部分。
本发明的化合物可用于治疗IKK介导的疾病或病症对具有这种疾病或病症的患者给药治疗有效量的本发明化合物或组合物。
可以用本发明的化合物和组合物治疗与炎症、感染和癌症相关的疾病和病症。在一组实施方案中，可以用IKK功能抑制剂治疗包括慢性疾病在内的人或其它物种的疾病或病症。这些疾病或病症包括(1)炎性或过敏性疾病，如全身性过敏反应或超敏反应、药物变态反应、昆虫叮咬变态反应；炎性肠疾病，诸如节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、回肠炎和肠炎；阴道炎；银屑病和炎性皮肤病，如皮炎、湿疹、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、荨麻疹；脉管炎；脊椎关节病；硬皮病；呼吸过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、超敏性肺病；(2)自身免疫病，如关节炎(类风湿性和牛皮癣性的)、骨关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、糖尿病、肾小球肾炎；(3)移植物排斥(包括同种异体移植物排斥和移植物-v-宿主病)；和(4)其它疾病，其中不需要的炎性反应受到抑制(例如动脉粥样硬化；肌炎；神经学上的疾病，诸如中风和闭合性头颅损伤；神经变性疾病；阿尔茨海默病；脑炎；脑膜炎；骨质疏松症；痛风；肝炎；肾炎；脓毒症；结节病；结膜炎；耳炎；慢性阻塞性肺病；窦炎和贝切特综合征)；(5)在另一组实施方案中，用促进细胞死亡的IKK功能抑制剂治疗疾病或病症；这些疾病的实例包括但不限于肿瘤性疾病如实体瘤、皮肤癌、黑素瘤、淋巴瘤和血管发生和新血管形成起作用的疾病；(6)对TNF或IL-1信号传导抑制敏感的其它代谢性疾病，如肥胖。
本发明化合物的药理学由本领域公认的程序来确定。在下面的实施例中描述了用于确定试验化合物亲合力的体外技术。
本发明包括药物组合物，该药物组合物包含本发明的至少一种化合物，或其单独的异构体、异构体的外消旋或非消旋混合物，或药用盐或溶剂化物，以及至少一种药用载体，和任选的其它治疗和/或预防成分。
通常，本发明的化合物将以治疗有效量，通过所接受的起类似效用的药剂给药方式中的任何一种给药。适宜的剂量范围典型地为每天1-500mg，优选每天1-100mg，并且最优选每天1-30mg，这取决于众多因素，如待治疗疾病的严重性、对象的年龄和相对的健康，所使用化合物的效力，给药的路径和形式，给药针对的症状以及有关医师的喜好和经验。治疗这种疾病的领域中的普通技术人员将能够在不经过多的实验并且依靠个人知识和本申请的公开内容的情况下，确定本发明的化合物对于给定疾病的治疗有效量。
通常，本发明化合物将以药物制剂形式给药，所述的制剂包括适宜于下列的那些口服(包括含服和舌下服用)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或胃肠外(包括肌肉内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药；或以适宜于通过吸入或吹入给药的形式给药。优选的给药方式通常是口服，使用可以根据痛苦的程度而调节的方便的每日剂量服法。
可以将本发明的一种或多种化合物与一种或多种常规的辅剂、载体或稀释剂放入药物组合物或单位剂量形式中。药物组合物和单位剂量形式可以包括常规比例的常规成分，有或没有另外的活性化合物或要素，并且单位剂量形式可以含有与将采用的预定每日剂量范围相称的任何适宜有效量的活性成分。药物组合物的采用形式可以是口服用的固体如片剂或填充胶囊，半固体，粉剂，持续释放制剂，或液体如溶液剂、悬浮剂、乳剂、酏剂，或填充胶囊；或者是直肠或阴道给药的栓剂形式；或者是胃肠外用途的无菌注射性溶液形式。每片含有约一(1)毫克活性成分，或者更广泛地，约0.01至约一百(100)毫克活性成分的制剂相应地是适宜的代表性单位剂量形式。
可以将本发明的化合物配制成各种各样的口服给药剂量形式。药物组合物和剂量形式可以包含本发明的一种或多种化合物或其药用盐作为活性组分。药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和分散性颗粒。固体载体可以是一种或多种还可以用作以下的物质稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。粉剂中，载体通常是细碎的固体，其是与细碎的活性组分的混合物。片剂中，活性组分通常与具有所需要粘合能力的载体以适宜比例混合并且压制为所需要的形状和大小。粉剂和片剂优选含有约一(1)至约七十(70)百分比的活性化合物。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂。术语“制剂”意在包括活性化合物与作为载体的包封材料的制剂，以提供胶囊，其中有或没有载体的活性组分被与它结合的载体包围。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以是适宜于口服给药的固体形式。
适宜于口服给药的其它形式包括液体形式制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液剂、水悬浮剂，或旨在即将使用前转变为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液中制备，例如在丙二醇水溶液中制备，或者可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇一油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以通过将活性组分溶解于水中并且加入适宜的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水悬浮剂可以通过将细碎的活性组分分散在具有粘性物质的水中来制备，所述的粘性物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它公知的悬浮剂。固体形式制剂包括溶液剂、悬浮剂和乳剂，并且除了活性组分外，还可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂。
可以配制本发明的化合物用于肠胃外给药(例如，通过注射如快速浓注或连续输注)，并且可以以单位剂量形式存在于安瓿、预装注射器或小体积输注中，或者存在于加有防腐剂的多剂量容器中。该组合物可以采取的形式如在油性或水性赋形剂中的悬浮剂、溶液剂或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄榄油)以及可注射的有机酯类(例如，油酸乙酯)，并且可以含有配制剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。备选地，活性成分可以是粉末形式，其是通过灭菌固体的无菌分离或通过使用前用适宜赋形剂如无菌的无热原水配制的溶液的冻干而得到的。
可以配制本发明的化合物用于给表皮的局部给药，作为软膏、乳膏或洗剂，或作为透皮贴片。软膏和乳膏例如可以用水性或油性基质，在加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂的情况下配制。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常也将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适宜于口中局部给药的制剂包括锭剂，其包含在调味基质中的活性成分，所述的调味基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；软锭剂，其包含在惰性基质中的活性成分，所述的惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；以及漱口药，其包含在适宜液体载体中的活性成分。
可以配制本发明的化合物作为栓剂用于给药。将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物首先熔化，并且将活性组分通过例如搅拌均匀地分散。然后，将熔融的均匀混合物倾倒入适宜大小的模具中，使其冷却，并且固化。
可以配制本发明的化合物用于阴道给药。本领域中已知适宜的是阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、膏剂、泡沫或喷雾剂，其除了活性成分外还含有例如载体。
可以配制本发明的化合物用于经鼻给药。由常规装置例如用滴管、吸管或喷雾器将溶液剂或悬浮剂直接施用至鼻腔。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或吸管的后一种情况下，这可以通过患者给药适宜的、预定体积的溶液剂或悬浮剂来实现。在喷雾器的情况下，这可以通过例如计量的喷雾泵来实现。
可以配制本发明的化合物用于气雾剂给药，特别是对呼吸道给药，并且包括鼻内给药。该化合物通常具有小的粒子大小，例如约五(5)微米或更小。这样的粒子大小可以通过本领域中已知的方式获得，例如通过微粉化获得。将活性成分提供在具有适宜推进剂的加压容器中，所述的推进剂如氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂还可以方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀来控制。备选地，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在适宜粉末基质中的粉末混合物，所述的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如在如明胶的胶囊或药筒中，或泡状包装中，这些包装中的粉末剂可以通过吸入器给药。
需要时，可以用适宜于活性成分的持续或受控释放给药的肠溶衣制备制剂。例如，可以将本发明的化合物配制在透皮或皮下药物输送装置中。当需要化合物的持续释放时，以及当患者对治疗方式的顺从性是关键时，这些输送系统是有利的。常常将透皮输送系统中的化合物粘附至皮肤-粘合剂固体载体上。感兴趣的化合物也可以与渗透增强剂例如月桂氮酮(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)组合。将持续释放系统通过外科手术或注射皮下插入至皮下层。皮下植入物将该化合物封装在脂溶性膜如硅橡胶或可生物降解的聚合物如聚乳酸中。
药物制剂优选为单位剂量形式。在这种形式下，将制剂再分成含有适宜量的活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装制剂，该包装含有离散量的制剂，如小包片剂、胶囊或在管瓶或安瓿中的粉剂。此外，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是适宜数量的这些包装形式中的任何一种。
其它适宜的药物载体以及它们的制剂描述于RemingtonThe Scienceand Practice of Pharmacy 1995，由E.W.Martin编辑，Mack PublishingCompany，19th edition，Easton，Pennsylvania。在下面的实施例中描述了含有本发明化合物的代表性药物制剂。
实施例实施例1根据在方案C中所示的方案进行此实施例中所述的合成程序。
方案C步骤17-氰基-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮 将7-溴-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮(2g，8.69mmol，获自AldrichChemical Co.)和CuCN(1.68g，18.7mmol)在DMF(30ml)中的溶液回流过夜。允许混合物冷却至室温，并且倾倒入FeCl3(20g)、HCl(5.5ml的水溶液中。将得到的混合物于70℃搅拌30分钟。过滤悬浮液，并且真空干燥褐色固体，得到7-氰基-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮(1.2g，78％)。1H NMR(DMSO)δppm7.56(d，1H，J＝5.3Hz)，7.80(d，1H，J＝5.3Hz)，8.36(s，1H)，12.34(s，1H)。MSm/z＝175(M-1)。
步骤2
2-溴-7-氰基-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮 向7-氰基-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮(1.2g，6.81mmol)在DMF(20ml)中的溶液中，在5分钟内加入N-溴琥珀酰胺(1.21g，6.81mmol)。将反应混合物于60℃加热15分钟。将反应混合物冷却至室温，加入水，并且过滤沉淀物，用水洗涤，并且真空干燥，得到2-溴-7-氰基-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮，为褐色固体(1.48g，85％)。1H NMR(DMSO)δppm 7.68(s，1H)，8.29(s，1H)，12.48(s，1H)。MSm/z＝255(M)。
步骤32-溴-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈 将2-溴-7-氰基-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮(1.45g，5.68mmol)在POCl3(30ml)中的溶液回流过夜。在冷却至室温后，将反应混合物倾倒入冰中，用K2CO3碱化至pH12，并且用EtOAc(3×30ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且减压浓缩，得到2-溴-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈，为褐色固体(1.32g，85％)。1H NMR(DMSO)δppm 8.02(s，1H)，8.87(s，1H)。MSm/z＝274(M+1)。
步骤44-氨基-2-溴-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈
在密封管中，用NH3吹洗在-50℃的2-溴-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈(650mg，2.38mmol)在二噁烷(10ml)中的溶液，并且将混合物于100℃加热过夜。将得到的悬浮液过滤，并且用冷CH2Cl2洗涤固体，得到4-氨基-2-溴-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈(560mg，93％)，为黄色固体。1H NMR(DMSO)δppm 7.24(br，2H)，7.77(s，1H)，7.97(s，1H)，8.31(s，1H)。MSm/z＝254(M)。
步骤54-氨基-2-溴-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸酰胺 将4-氨基-2-溴-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈(450mg，1.77mmol)在硫酸(5ml)中的溶液于室温搅拌2小时。将混合物倾倒入冰中，过滤得到的白色沉淀物，用H2O洗涤，真空干燥，得到4-氨基-2-溴-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸酰胺(430mg，89％)，为白色固体。1H NMR(DMSO/D2O)δppm 8.06(s，1H)，8.48(s，1H)。MSm/z＝272(M)。
步骤64-氨基-2-(3-硝基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸酰胺 将4-氨基-2-溴-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸酰胺(100mg，0.37mmol)、3-硝基苯基硼酸(77mg，0.46mmol)、Pd[P(Ph)3]4(16mg，0.014mmol)和Na2CO3(0.5ml的2M溶液)在DMF(3ml)中的悬浮液在N2气氛下在130℃加热过夜。将反应混合物冷却，过滤沉淀物，并且用H2O和CH2Cl2洗涤，真空干燥，得到4-氨基-2-(3-硝基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸酰胺(47mg，55％)。1H NMR(DMSO)δppm 7.26(s，3H)，7.78(t，1H，J＝8.0Hz)，7.95(br，1H)，8.12(m，1H)，8.20(m，1H)，8.33(s，1H)，8.49(t，1H，J＝2.0Hz)，8.54(s，1H)。MSm/z＝314(M)。
实施例2制剂如下表所示配制用于通过各种路线输送的药物制剂。表中所使用的“活性成分”或“活性化合物”是指一种或多种式I的化合物。
用于口服给药的组合物
将这些成分混合，并且分配在胶囊中，每个胶囊含有约100mg，一个胶囊接近于总的每日剂量。
用于口服给药的组合物
将这些成分混合，并且使用溶剂如甲醇造粒。然后将制剂干燥，并且用合适的压片机形成为片剂(含有约20mg的活性化合物)。
用于口服给药的组合物
将这些成分混合，形成口服给药的悬浮液。
肠胃外制剂
将活性成分溶解在部分注射用水中。然后在搅拌下加入足够量的氯化钠，以使溶液等渗。用剩余的注射用水将该溶液补足重量，用0.2微米膜过滤器过滤，并且在无菌条件下包装。
栓剂制剂
在蒸气浴上将这些成分一起熔化并且混合，倾倒入含有2.5g总重量的模具中。
局部制剂
将除水外的所有成分混合，并且在搅拌的情况下加热至约60℃。然后，在强力搅拌的情况下加入足够量的约60℃的水，以乳化成分，然后加入适量水至约100g。
鼻喷雾制剂制备几种含有约0.025-0.5％的活性化合物的水性悬浮液，作为鼻喷雾制剂。这些制剂任选含有例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等惰性成分。可以加入盐酸以调节pH。鼻喷雾制剂可以通过鼻喷雾计量泵来输送，该计量泵典型地每次启动输送约50-100微升制剂。典型的剂量进度是每4-12小时喷2-4次。
实施例3此实施例描述了可用于评估和选择调节IKK的化合物的试验。此试验测量放射性同位素标记的33P gATP在衍生自IkB-α序列的生物素-肽激酶基质中的结合。
在40μl容积中，将26μl ADB稀释的纯化重组人IKKb[25nM]与4μl10x浓缩的测试化合物[通常，100μM-0.003μM]、[10％]DMSO混合，并且在室温温育10分钟。通过加入含有肽基质
ATP[10μM]和33PgATP[2μCi/rxn]的基质混合物而引发激酶反应。在30℃温育30分钟后，通过将25μl反应样品转移至含有150μl0.75％磷酸的磷酸纤维素膜/板而使反应中止。
在第二天，用3×200μl0.75％磷酸在真空下洗涤在磷酸纤维素膜中的游离放射性核苷酸。在最后一次洗涤后，将膜/板转移至接收板，并且向每个孔加入70μl闪烁混合物。4小时后，在顶部计数器中对每个孔的放射性量进行计数。
使用上述试验，本发明的化合物是活性的。在上述试验中，许多化合物显示出的IC50值小于或等于约10μM，而某些化合物如4-氨基-2-(3-氰基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸酰胺，显示出的IC50值小于1μM，即方0.53μM。
虽然本发明已经参考其具体实施方案进行了描述，但本领域的技术人员应当理解的是，在不离开本发明的真实精神和范围的条件下，可以进行各种改变，并且可以等同替换。此外，可以进行各种修饰，以使特别的情形、材料、物质的组成、工艺、一个或多个工艺步骤适应于本发明的目标精神和范围。所有这样的修饰均在后附的权利要求范围之内。
权利要求
1.式I的化合物 或其药用盐、溶剂化物或前药；其中R1为芳基或杂芳基；A为S或O；W和X中的一个为CH和另一个为N；Y和Z中的一个为-NR2R3，并且另一个为-C(O)NR4R5或-CN；R2为氢，C1-12烷基，羟基或呋喃基甲基；和R3，R4和R5各自独立地为氢或C1-12烷基；其中术语“芳基”是指由单-、双-或三环芳族环组成的一价环状芳族烃部分，其任选被1、2、3或4个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-12烷基，环烷基，环烷基-C1-12烷基，杂烷基，羟基-C1-12烷基，氰基-C1-12烷基，杂环基-C1-12烷基，卤素，硝基，氰基，羟基、C1-12烷氧基，氨基、酰基氨基、单-C1-12烷基取代的氨基、二-C1-12烷基氨基、卤代-C1-12烷基，卤代-C1-12烷氧基，-COR(其中R为氢，C1-12烷基，苯基或苯基-C1-12烷基)，-(CR’R”)n-COOR(其中n为0至5的整数，R’和R”独立地为氢或C1-12烷基和R为氢，C1-12烷基，环烷基，环烷基-C1-12烷基，苯基或苯基-C1-12烷基)或-(CR’R”)n-CONRaRb(其中n为0至5的整数，R’和R”独立地为氢或C1-12烷基和Ra和Rb彼此独立地为氢、C1-12烷基，环烷基，环烷基-C1-12烷基，苯基或苯基-C1-12烷基)；术语“杂芳基”是指含有至少一个芳族环的5至12个环原子的单环或双环一价基团，所述的芳族环含有选自N、O或S中的1、2或3个环杂原子，余下的环原子是C，理解的是杂芳基的连接点将在芳族环上，并且杂芳基任选被1、2、3或4个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-12烷基，环烷基，环烷基-C1-12烷基，杂烷基，羟基-C1-12烷基，氰基-C1-12烷基，杂环基-C1-12烷基，卤素，硝基，氰基，羟基、C1-12烷氧基，氨基、酰基氨基、单-C1-12烷基取代的氨基、二-C1-12烷基氨基、卤代-C1-12烷基，卤代-C1-12烷氧基，-COR(其中R为氢，C1-12烷基，苯基或苯基-C1-12烷基)，-(CR’R”)n-COOR(其中n为0至5的整数，R’和R”独立地为氢或C1-12烷基和R为氢，C1-12烷基，环烷基，环烷基-C1-12烷基，苯基或苯基-C1-12烷基)或-(CR’R”)n-CONRaRb(其中n为0至5的整数，R’和R”独立地为氢或C1-12烷基和Ra和Rb彼此独立地为氢、C1-12烷基，环烷基，环烷基-C1-12烷基，苯基或苯基-C1-12烷基)；术语”杂烷基”是指C1-12烷基，其中1、2或3个氢原子被取代基所代替，所述的取代基独立地选自-ORa，-NRbRc和-S(O)nRd(其中n为0至2的整数)，理解的是杂烷基的连接点通过碳原子，其中Ra为氢，酰基，C1-12烷基，环烷基或环烷基-C1-12烷基；Rb和Rc彼此独立地为氢、酰基，C1-12烷基，环烷基，或环烷基-C1-12烷基；并且当n为0时，Rd为氢，C1-12烷基，环烷基，或环烷基-C1-12烷基，并且当n为1或2时，Rd为C1-12烷基，环烷基，环烷基-C1-12烷基，氨基、酰基氨基、单-C1-12烷基氨基或二-C1-12烷基氨基；术语“环烷基”是指环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基；术语“杂环基”是指由1至3个环组成的、结合有选自氮、氧和硫中的1、2或3或4个杂原子的一价饱和部分。
2.根据权利要求1的化合物，其中术语“芳基”是指由单-、双-或三环芳族环组成的一价环状芳族烃部分，其任选被1、2、3或4个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-12烷基，环烷基，环烷基-C1-12烷基，杂烷基，羟基-C1-12烷基，卤素，硝基，氰基，羟基、C1-12烷氧基，氨基、酰基氨基、单-C1-12烷基取代的氨基、二-C1-12烷基氨基、卤代-C1-12烷基，卤代-C1-12烷氧基，-COR(其中R为氢，C1-12烷基，苯基或苯基-C1-12烷基)，-(CR’R”)n-COOR(其中n为0至5的整数，R’和R”独立地为氢或C1-12烷基，和R为氢，C1-12烷基，环烷基，环烷基-C1-12烷基，苯基或苯基-C1-12烷基)或-(CR’R”)n-CONRaRb(其中n为0至5的整数，R’和R”独立地为氢或C1-12烷基和Ra和Rb彼此独立地为氢、C1-12烷基，环烷基，环烷基-C1-12烷基，苯基或苯基-C1-12烷基)；术语“杂芳基”是指含有至少一个芳族环的5至12个环原子的单环或双环一价基团，所述的芳族环含有选自N、O或S中的1、2或3个环杂原子，余下的环原子是C，理解的是杂芳基的连接点将在芳族环上，并且杂芳基任选被1、2、3或4个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-12烷基，环烷基，环烷基-C1-12烷基，杂烷基，羟基-C1-12烷基，卤素，硝基，氰基，羟基、C1-12烷氧基，氨基、酰基氨基、单-C1-12烷基取代的氨基、二-C1-12烷基氨基、卤代-C1-12烷基，卤代-C1-12烷氧基，-COR(其中R为氢，C1-12烷基，苯基或苯基-C1-12烷基)，-(CR’R”)n-COOR(其中n为0至5的整数，R’和R”独立地为氢或C1-12烷基，和R为氢，C1-12烷基，环烷基，环烷基-C1-12烷基，苯基或苯基-C1-12烷基)或-(CR’R”)n-CONRaRb(其中n为0至5的整数，R’和R”独立地为氢或C1-12烷基，和Ra和Rb彼此独立地为氢、C1-12烷基，环烷基，环烷基-C1-12烷基，苯基或苯基-C1-12烷基)。
3.根据权利要求1和2中任何一项的化合物，其中A为S。
4.根据权利要求1和2中任何一项的化合物，其中R1为各自任选被取代的苯基，萘基，噻吩基或吡啶基。
5.根据权利要求1和2中任何一项的化合物，其中R1为任选取代的苯基或任选取代的萘基。
6.根据权利要求1和2中任何一项的化合物，其中R2，R3，R4和R5为氢。
7.根据权利要求1和2中任何一项的化合物，其中X为CH，并且W为N。
8.根据权利要求1和2中任何一项的化合物，其中Y为-C(O)NH2或-CN，并且Z为-NH2。
9.根据权利要求1的化合物，其中R1为苯基，萘基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，4-羟基苯基，4-(2-氰基乙基)-苯基，3-硝基苯基，5-氰基-2-氟苯基，5-氰基-3-氟苯基，3-氰基-4-(吗啉-4-基甲基)-苯基，或4-(吗啉-4-基甲基)-苯基。
10.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物为式II的化合物 其中m为0至4；每个R6独立地为卤素，C1-12烷基，C1-12烷氧基，卤代-C1-12烷基，硝基，氰基，2-氰基乙基，或吗啉代甲基；并且W，X，Y和Z如权利要求1中所述。
11.根据权利要求10的化合物，其中R2，R3，R4和R5为氢。
12.根据权利要求10的化合物，其中Y为-C(O)NH2或-CN，并且Z为-NH2。
13.根据权利要求10的化合物，其中X为CH，并且W为N。
14.根据权利要求10的化合物，其中m为0。
15.根据权利要求10的化合物，其中m为1，并且R6为卤素，C1-12烷基，C1-12烷氧基，卤代-C1-12烷基，硝基，氰基，2-氰基乙基，或吗啉代甲基。
16.根据权利要求10的化合物，其中所述的化合物为式III的化合物 其中m，W，X和R6如权利要求10中所定义。
17.根据权利要求16的化合物，其中X为CH，并且W为N。
18.根据权利要求16的化合物，其中m为0。
19.根据权利要求16的化合物，其中m为1，并且R6为氟，甲氧基，硝基，氰基，2-氰基乙基，或吗啉代甲基。
20.根据权利要求16的化合物，其中所述的化合物为式IV的化合物 其中m和R6如权利要求16中所定义。
21.根据权利要求20的化合物，其中m为0。
22.根据权利要求20的化合物，其中m为1，并且R6为卤素，C1-12烷基，C1-12烷氧基，卤代-C1-12烷基，硝基，氰基，2-氰基乙基，或吗啉代甲基。
23.一种制备根据权利要求10的式II化合物的方法，其中X为CH，W为N，Y为-C(O)NH2，并且Z为-NR2R3，该方法包括在钯催化剂存在下，用式h的苯基硼酸烷基化式g的化合物 生成式i的化合物 其中m，R2，R3和R6如权利要求10中所定义。
24.一种组合物，其包含药用载体或赋形剂，以及治疗有效量的根据权利要求1的化合物。
25.用作药物的权利要求1至22中任何一项的化合物。
26.权利要求1至22中任何一项的化合物在制备用于治疗炎症、代谢性或恶性疾病的药物中的应用，所述的药物包含权利要求1至22中任何一项的一种或多种化合物。
27.根据权利要求26的应用，其中所述的炎症、代谢性或恶性疾病为类风湿性关节炎、炎性肠疾病、银屑病、癌症、糖尿病或脓毒性休克。
28.权利要求1至22中任何一项的化合物在制备用于治疗由IKK介导的疾病或紊乱的药物中的应用，所述的药物包含权利要求1至22中任何一项的一种或多种化合物。
29.根据权利要求28的应用，其中所述的疾病或紊乱为类风湿性关节炎、炎性肠疾病、银屑病、癌症、糖尿病或脓毒性休克。
30.与以下物质组合的、用作药物的权利要求1至22中任何一项的化合物抗炎剂、抗动脉粥样硬化剂、化疗剂、抗糖尿病剂、抗肥胖剂或抗菌剂。
31.如上文所述的发明，特别是涉及新化合物、中间体、药物、应用和方法的发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药，其中A、W、X、Y、Z和R
文档编号A61K31/4741GK1950377SQ200580014208
公开日2007年4月18日 申请日期2005年4月27日 优先权日2004年5月4日
发明者F·X·塔拉马斯, 王北汉 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
技术领域：
本发明涉及为IKK抑制剂的新型噻吩并吡啶类化合物，含有它们的药物组合物及它们的制备方法。
肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素-1(IL-1)已经涉及广泛生物过程、包括炎症。免疫细胞补充至损伤部位包括大量可溶性介体的协调相互作用，并且看起来几种细胞因子在这些过程中起关键作用，特别是IL-1和TNF。这两种细胞因子均来源于单核细胞和巨噬细胞以及其它细胞类型。IL-1和TNF产生许多相同的促炎反应，包括发热、睡眠和食欲缺乏、多形核白细胞迁移和活化、诱导环加氧酶和脂氧化酶、增加粘着分子表达、B-细胞、T-细胞和天然杀伤细胞活化，以及刺激其它细胞因子产生。IL-1和TNF还有助于在慢性炎性疾病中出现的组织变性，如刺激成纤维细胞增殖和诱导胶原酶。这些细胞因子还涉及骨重吸收和脂肪组织调节过程。因此，IL-1和TNF在许多病理情况中起关键作用，包括类风湿性关节炎、炎性肠疾病、糖尿病、肥胖、骨质丢失、癌症、神经学上的疾病(neurological conditions)如局部缺血性中风(ischemic stroke)或闭合性头颅损伤(closed headinjuries)。
NF-κB为调节多炎性基因表达的异二聚体转录的转录因子。超过70种已知蛋白的表达是通过NF-κB结合到在这些基因的启动子区域中的特异序列元件而转录性调节的(Baeuerle和Baichwal，Advances in Immunology65111-137，1997)。NF-κB已经涉及许多病理生理过程，包括血管形成(Koch等，Nature 376517-519，1995)，动脉粥样硬化(Brand等，J Clin Inv.971715-1722，1996)，内毒素性休克和败血症(Bohrer等，J.Clin.Inv.100972-985，1997)，炎性肠疾病(Panes等，Am J Physiol.269H1955-H1964，1995)，局部缺血/再灌注损伤(Zwacka等，Nature Medicine4698-704，1998)，以及变应性肺部炎症(Gosset等，Int Arch Allergy Immunol.10669-77，1995)。已经表明许多免疫和炎性介体，包括TNFα，脂多糖(LPS)，IL-1，抗-CD28，CD40L，FasL，病毒感染和氧化应激反应导致NF-κB活化。由于NF-κB在炎性疾病中的中心任务，通过将调节蛋白靶入NF-κB活化路径而抑制NF-κB代表了产生抗炎药物的有吸引力的策略。
IκB激酶(IKKs)是协调NF-κB活化的关键调节信号分子。活性状态的NFκB异二聚体通过与抑制性IκB蛋白缔合而保留在细胞质中(Huxford等Cell，95，759(1998)；Jacobs等Cell，95，749(1998))。用IL-1或TNF处理细胞导致胞内信号转导途径得到激活，这又导致特定氨基酸残基上的IκB蛋白磷酸化(IκBα中的第32位和第36位丝氨酸，IκBβ中的第19位和第23位的丝氨酸)。这些丝氨酸残基中的一种或两种突变使IκB对细胞因子诱导的磷酸化产生抗性。这种信号诱导的磷酸化靶向IκB以便于蛋白体-介导的降解，从而导致NF-κB的核移位(Thanos和Maniatis，Cell，80，529(1995))。在IκB降解途径中唯一的调节步骤是IκB通过IκB(IKK)激酶磷酸化(Yaron等EMBO J.16，6486(1997))。
已经将激酶IKKα和IKKβ鉴定为导致炎症过程中所涉及的基因家族的NF-κB活化和增量调节的TNF-和IL-1-诱导的IκB磷酸化和降解的最可能的介体(Woronicz等Science(1997)；Karin，Oncogene18，6867(1999)；Karin，J. Biol.Chem.274，27339(1999))。IKKα和IKKβ具有极为相似的一级结构，它们展示出大于50％的总体序列同一性。在所述的激酶结构域中，其序列有65％是相同的。
由于TNF和IL-1在各种病理情况中所起的重要作用和IKKα和IKKβ在两种TNF和IL-1的信号转导中的参与，对有效和选择性抑制这些IKK激酶中的任何一种的化合物以及使用这些化合物的治疗或疗法存在需要。本发明满足这些需要。
本发明提供式I的化合物 或其药用盐、溶剂化物或前药，
其中R1为芳基或杂芳基；A为S或O；W和X中的一个为CH和另一个为N；Y和Z中的一个为-NR2R3，并且另一个为-C(O)NR4R5或-CN；R2为氢，烷基，羟基或呋喃基甲基；和R3，R4和R5各自独立地为氢或烷基。
此外，在如上定义的化合物[下面，在(i)下称呼它们]中，优选的是下列化合物(ii)(i)的化合物，其中A为S。
(iii)(i)和(ii)中任何一项的化合物，其中R1为各自任选被取代的苯基，萘基，噻吩基或吡啶基。
(iv)(i)和(ii)中任何一项的化合物，其中R1为任选取代的苯基或任选取代的萘基。
(v)(i)和(ii)中任何一项的化合物，其中R2，R3，R4和R5为氢。
(vi)(i)和(ii)中任何一项的化合物，其中X为CH，并且W为N。
(vii)(i)和(ii)中任何一项的化合物，其中Y为-C(O)NH2或-CN，并且Z为-NH2。
(viii)(i)的化合物，其中R1为苯基，萘基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，4-羟基苯基，4-(2-氰基乙基)-苯基，3-硝基苯基，5-氰基-2-氟苯基，5-氰基-3-氟苯基，3-氰基-4-(吗啉-4-基甲基)-苯基，或4-(吗啉-4-基甲基)-苯基。
(ix)(i)的化合物，其中所述的化合物为式II的化合物 其中
m为0至4；每个R6独立地为卤素，C1-12烷基，C1-12烷氧基，卤代-C1-12烷基，硝基，氰基，2-氰基乙基，或吗啉代甲基；和W，X，Y和Z如(i)中所述。
(x)(ix)的化合物，其中R2，R3，R4和R5为氢。
(xi)(ix)的化合物，其中Y为-C(O)NH2或-CN，并且Z为-NH2。
(xii)(ix)的化合物，其中X为CH，并且W为N。
(xiii)(ix)的化合物，其中m为0。
(xiv)(ix)的化合物，其中m为1，并且R6为卤素，C1-12烷基，C1-12烷氧基，卤代-C1-12烷基，硝基，氰基，2-氰基乙基，或吗啉代甲基。
(xv)(ix)的化合物，其中所述的化合物为式III的化合物 其中m，W，X和R6如(ix)中所定义。
(xvi)(xv)的化合物，其中X为CH，并且W为N。
(xvii)(xv)的化合物，其中m为0。
(xviii)(xv)的化合物，其中m为1，并且R6为氟，甲氧基，硝基，氰基，2-氰基乙基，或吗啉代甲基。
(xix)(xv)的化合物，其中所述的化合物为式IV的化合物 其中m和R6如(xv)中所定义。
(xx)(xix)的化合物，其中m为0。
(xxi)(xix)的化合物，其中m为1，并且R6为卤素，C1-12烷基，C1-12烷氧基，卤代-C1-12烷基，硝基，氰基，2-氰基乙基，或吗啉代甲基。
本发明还提供包含上述化合物的组合物、制备上述化合物的方法和使用上述化合物的方法。
本公开中引用的所有出版物都通过引用而将它们的全部内容结合在此。
除非另外指出，在此申请中，包括说明书和权利要求书中所用的下列术语具有下面给出的定义。应当指出的是，如在说明书和后附权利要求书中所使用的，单数形式的“一个”，“一种”和“所述的”包括多个对象，除非上下文另外清楚地指示。
“激动剂”是指增强另一种化合物或受体位置活性的化合物。
“烷基”是指完全由碳和氢原子组成的、具有1至12个碳原子的一价直链或支链饱和烃部分。“低级烷基”是指1至6个碳原子的烷基(即，″C1-C6烷基″)。烷基的实例包括但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，正己基，辛基，十二烷基。
“亚烷基″是指1至6个碳原子的直链饱和二价烃基，或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基，如，亚甲基，亚乙基，2，2-二甲基亚乙基，亚丙基，2-甲基亚丙基，亚丁基，亚戊基。
“亚烯基”是指2至6个碳原子的直链不饱和二价烃基，或3至6个碳原子的支链不饱和二价烃基，如，亚乙烯基(-CH＝CH-)，2，2-二甲基亚乙烯基，亚丙烯基，2-甲基亚丙烯基，亚丁烯基，亚戊烯基。
“烷氧基”是指式-OR的部分，其中R为如本文中定义的烷基部分。烷氧基部分的实例包括但不限于甲氧基，乙氧基，异丙氧基。
“酰基”是指基团-COR，其中R为氢，烷基，苯基或苯基烷基。
“拮抗剂”是指减弱或防止另一种化合物或受体位置作用的化合物。
“芳基”是指由单-，双-或三环芳族环组成的一价环状芳族烃部分。芳基可以任选如本文所定义地被取代。芳基部分的实例包括但不限于苯基，萘基，naphthalenyl，菲基，芴基，茚基，pentalenyl，甘菊环基，氧联二苯基，联苯基，亚甲基二苯基，氨基二苯基，二苯基硫基(diphenylsulfidyl)，二苯基磺酰基，二苯基亚异丙基，苯并二噁烷基，苯并呋喃基，苯并二氧基(benzodioxylyl)，苯并吡喃基，苯并噁嗪基，苯并噁嗪酮基，苯并哌啶基，苯并哌嗪基，苯并吡咯烷基，苯并吗啉基，亚甲二氧基苯基，亚乙二氧基苯基等，包括它们部分氢化的衍生物。优选的芳基为苯基，萘基，naphthalenyl，菲基，芴基，茚基，pentalenyl，甘菊环基，联苯基。更优选的芳基为苯基或萘基，特别是苯基。
“亚芳基”是指二价芳基，其中芳基如本文所定义。″亚芳基″包括例如邻-、间-和对-亚苯基(分别是，1，2-亚苯基，1，3-亚苯基和1，4-亚苯基)，其可以任选如本文所定义地被取代。
″芳基烷基″和″芳烷基″，可以互换地使用，是指基团-RaRb，其中Ra为亚烷基和Rb为如本文所定义的芳基；如苄基，苯乙基，3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基是芳基烷基的实例。
“环烷基”是指由单环或双环组成的饱和碳环部分。环烷基可以任选地被1个或多个取代基所取代，其中每个取代基独立地为羟基，烷基，烷氧基，卤素，卤代烷基，氨基、一烷基氨基或二烷基氨基，除非另外特别指明。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，包括它们的部分不饱和衍生物，如环己烯基，环戊烯基。
“环烷基烷基”是指式-R’-R”的部分，其中R’为亚烷基和R”为如本文所定义的环烷基。
″杂烷基″是指如本文所限定的烷基，其中1、2或3个氢原子已经被取代基所代替，所述的取代基独立地选自-ORa，-NRbRc和-S(O)nRd(其中n为0至2的整数)，理解的是杂烷基的连接点通过碳原子，其中Ra为氢，酰基，烷基，环烷基，或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立地为氢、酰基，烷基，环烷基，或环烷基烷基；并且当n为0时，Rd为氢，烷基，环烷基，或环烷基烷基，且当n为1或2时，Rd为烷基，环烷基，环烷基烷基，氨基、酰基氨基、一烷基氨基或二烷基氨基。代表性实例包括但不限于2-羟基乙基，3-羟基丙基，2-羟基-1-羟基甲基乙基，2，3-二羟基丙基，1-羟基甲基乙基，3-羟基丁基，2，3-二羟基丁基，2-羟基-1-甲基丙基，2-氨基乙基，3-氨基丙基，2-甲基磺酰基乙基，氨基磺酰基甲基，氨基磺酰基乙基，氨基磺酰基丙基，甲基氨基磺酰基甲基，甲基氨基磺酰基乙基，甲基氨基磺酰基丙基。
“杂芳基”是指含有至少一个芳族环的5至12个环原子的单环或双环一价基团，所述的芳族环含有选自N、O或S中的1、2或3个环杂原子，余下的环原子是C，理解的是杂芳基的连接点将在芳族环上。杂芳基环可以任选地如本文所定义地被取代。杂芳基部分的实例包括但不限于咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡嗪基，噻吩基，苯并噻吩基，噻吩基，呋喃基，吡喃基，吡啶基，pyridinyl，哒嗪基(pyridazyl)，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻喃基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噁二唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并吡喃基，吲哚基，异吲哚基，三唑基，三嗪基，喹喔啉基，嘌呤基，喹唑啉基，喹嗪基，1，5-二氮杂萘基，蝶啶基，咔唑基，氮杂基，二氮杂基，吖啶基，包括它们部分氢化的衍生物。
“亚杂芳基”是指二价杂芳基，其中杂芳基如本文所定义。″亚杂芳基″可以任选如本文所定义地被取代。″亚杂芳″包括例如亚吲哚基，亚嘧啶基。
术语“卤代”和“卤素”，可以互换使用，是指取代基氟，氯，溴，或碘。
“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基，其中1个或多个氢原子被相同或不同的卤素所代替。示例性的卤代烷基包括-CH2Cl，-CH2CF3，-CH2CCl3，全氟烷基(如，-CF3)。
术语“羟基烷基”是指如本文所定义的烷基，其中1个或多个，优选1个或2个氢原子被羟基所代替。
术语“氰基烷基”是指如本文所定义的烷基，其中1个或多个，优选1个或2个氢原子被氰基所代替。
“杂环氨基”是指其中至少一个环原子为N，NH或N-烷基，并且其余环原子形成亚烷基的饱和环。
“杂环基”是指由1至3个环组成的，结合有1、2、3或4个杂原子(选自氮、氧或硫)的一价饱和部分，优选5或6个环原子的一价饱和单环部分，其中1个或2个环原子是杂原子(选自氮、氧或硫)。杂环基环可以任选如本文所定义地被取代。杂环基部分的实例包括但不限于哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，氮杂基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，pyridinyl，哒嗪基，嘧啶基，噁唑烷基，异噁唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，奎宁环基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，噻二唑烷基，苯并噻唑烷，banzoazolylidinyl，二氢呋喃基，四氢呋喃基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，硫代吗啉基，硫代吗啉基亚砜，硫代吗啉基砜，二氢喹啉基，二氢异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，包括它们部分不饱和的衍生物。优选的杂环基为吗啉基。
″任选取代的″，在与″芳基″，″亚芳基″，苯基″，″亚苯基″，″杂芳基″，亚杂芳基或″杂环基″组合使用时，是指任选被1至4个取代基，优选1至2个取代基独立取代的芳基，亚芳基、苯基、亚苯基，杂芳基，亚杂芳基或杂环基，所述的取代基选自烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基，羟基烷基，卤素，硝基，氰基，羟基、烷氧基，氨基、酰基氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、卤代烷基，氰基烷基，杂环基烷基，卤代烷氧基，杂烷基，-COR(其中R为氢，烷基，苯基或苯基烷基)，-(CR’R”)n-COOR(其中n为0至5的整数，R’和R”独立地为氢或烷基和R为氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基或苯基烷基)，或-(CR’R”)n-CONRaRb(其中n为0至5的整数，R’和R”独立地为氢或烷基和Ra和Rb彼此独立地为氢、烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基或苯基烷基)，优选选自烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基，羟基烷基，卤素，硝基，氰基，羟基、烷氧基，氨基、酰基氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、卤代烷基，卤代烷氧基，杂烷基，-COR(其中R为氢，烷基，苯基或苯基烷基)，-(CR’R”)n-COOR(其中n为0至5的整数，R’和R”独立地为氢或烷基和R为氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基或苯基烷基)，或-(CR’R”)n-CONRaRb(其中n为0至5的整数，R’和R”独立地为氢或烷基和Ra和Rb彼此独立地为氢、烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基或苯基烷基)。
如上给出其定义的化学基团的优选基团是在实施例中所具体示例的那些基团。
术语“进行调节”，“调节”等是指化合物提高或降低IKK的功能和/或表达的能力，其中IKK功能可以包括激酶活性和/或蛋白结合。可以在体外或体内发生调节。如本文所述的，调节包括IKK功能的抑制或活化，和/或IKK表达的向下调节或向上调节，直接或间接地调节。优选调节剂活化IKK功能和/或向上调节IKK表达。更优选调节剂活化或抑制IKK功能和/或向上调节或向下调节IKK表达。最优选地，调节剂抑制IKK功能和/或向下调节IKK表达。可以在酶试验或细胞基试验中证明化合物抑制IKK功能的能力(如，IL-1-刺激的NF-κB活化的抑制)。
如本文所用的，术语″IKK-介导的疾病或病症″及相关的术语和表述是指由不适宜的如低于或高于正常的IKK活性所表征的疾病或病症。作为在通常不表达IKK的细胞中的IKK表达、提高的IKK表达(导致如炎性和免疫调节性紊乱和疾病)或降低的IKK表达的结果，可以出现不适宜的IKK功能活性。IKK-介导的疾病或病症可以是由不适宜的IKK功能活性所完全或部分介导的。但是，IKK-介导的疾病或病症是其中IKK的调节导致对潜在的疾病或紊乱的一些影响的疾病或病症(如，IKK抑制剂导致患者的某些改善-至少某些患者是这样)。
“离去基团”是指具有常规与其在合成有机化学中相关的含义的基团，即在取代反应条件下可以置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、链烷-或亚芳基磺酰氧基，如甲磺酰基氧基，乙磺酰氧基，甲硫基，苯磺酰氧基，甲苯磺酰氧基和噻吩基氧基，二卤代膦酰氧基，任选取代的苄氧基，异丙氧基，酰氧基。
“调节剂”是指与靶相互作用的分子。相互作用包括但不限于如本文定义的激动剂，拮抗剂。
″任选″或″任选地″是指随后描述的事件或情形可以但不一定发生，而且这种描述包括该事件或情形发生的情况以及其中该事件或情形不发生的情况。
“病状”是指任何疾病、病症、症状或指征。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指结合于此描述的反应的条件下为惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶。除非相反地规定，在本发明反应中使用的溶剂是惰性溶剂。
“药用的”是指可以用于制备药学组合物的，通常是安全、无毒并且既无生物学活性也无不良作用的，而且包括兽医以及人类药用可接受的。
化合物的″药用盐″是指如本文所定义的，药物上可接受的且具有母体化合物的所需药理活性的盐。这类盐包括与无机酸形成的酸加成盐，所述的无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述的有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸；或当母体化合物上存在的酸性质子被金属离子如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子取代时形成的盐；或与有机碱或无机碱形成的配位体。可以接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇。可以接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的药用盐是由以下形成的盐乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁。
应当理解的是，所有引用的药用盐包括相同酸加成盐如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶形物)。
术语“前体药”和“前药”在本文中可以互换使用，并且是指当将此类前药向哺乳动物对象给药时在体内释放出根据式I的活性母体药物的任何化合物。式I化合物的前药的制备方法是通过改性式I化合物中存在的一个或多个官能团，使改性体可以在体内分裂，释放出母体化合物。前药包括这样的式I化合物，其中式I化合物中的羟基、氨基或巯基与任何基团结合，该基团可以在体内分裂，从而再分别产生游离的羟基、氨基或巯基。前药的实例包括但不限于，式I化合物中的羟基官能团的酯类(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)，氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)N-曼尼希碱类、席夫碱类和烯胺酮类(enaminones)，式I化合物中的酮和醛官能团的肟、缩醛、缩酮和烯醇酯，参见Bundegaard，H.，“Design of Prodrugs”p1-92，Elesevier，NewYork-Oxford(1985)。
“保护基”或“保护基团”是指这样的基团，其以在合成化学中与其常规相关的含义选择性地掩蔽多官能化合物中的一个活性部位，使得化学反应可以选择性地在另一未保护的反应部位中进行。本发明的一些方法依赖于保护基团，以掩蔽在反应物中存在的活性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基保护基团”和“氮保护基”在本文中可以互换使用，并且是指在合成步骤的过程中想要使氮原子免于不期望的反应的那些有机基团。示例性的氨基保护基团包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧基羰基(苄氧羰基，CBZ)、对-甲氧基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)。本领域的技术人员将知道如何选择易除去和具有承受下面反应的能力的基团。
“溶剂化物”是指含有化学计量比或非化学计量比量的溶剂的溶剂加成形式。某些化合物倾向于以晶体固态捕获固定摩尔量的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物；当溶剂是醇时，形成的溶剂化物是醇化物。水合物是通过将一个或多个水分子与一种物质组合而形成的，在该物质中水保持其作为H2O的分子态，这种组合能够形成一种或多种水合物。
“对象”是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物是指哺乳纲的任何成员，包括但不限于，人类；非人的灵长类如黑猩猩属和其它猿，以及猴种；农畜如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿类如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类。术语“对象”不表示特定的年龄或性别。
“治疗有效量”指当向对象给药以治疗疾病状态时，足以实现对该疾病状态的治疗的化合物的量。“治疗有效量”应根据化合物、治疗的疾病状态、严重性或治疗的疾病、对象的年龄及相对健康、给药的路径及形式、主治医师或开业兽医的判断和其它因素而变化。
术语“如上所定义的那些”和“本文所定义的那些”当涉及变量时，通过引用而结合该变量的广义定义，以及优选的、更优选的和最优选的定义(如果有的话)。
疾病状态的″治疗″或″疗法″包括(1)预防疾病状态，即使可能接触或易感疾病状态、但尚未发生或显示出疾病状态的对象的疾病临床症状不发展；
(2)抑制疾病状态，即阻止疾病状态或其临床症状发展；或(3)减轻疾病状态，即使疾病状态或其临床症状暂时或永久地消退。
术语“处理”、“接触”和“反应”，当涉及化学反应时，是指在适宜的条件下加入或混合两种或更多种的试剂，以生成所示和/或所需要的产物。应当理解的是，生成所示和/或所需产物的反应可以不必直接由最初加入的两种试剂的组合而得到，即，可以存在一种或多种在混合物中生成的中间体，所述的中间体最终导致所示和/或所需产物的形成。
通常，本申请中使用的命名法基于AUTONOMTMv.4.0，一种用于生成IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机化系统。
本文中所示的化学结构是使用ISISversion2.2得到的。本文所示结构中的碳、氧或氮原子上出现的任何空的价态表示氢的存在。
本发明提供式I的化合物 或其药用盐、溶剂化物或前药，其中R1为芳基或杂芳基；A为S或O；W和X中的一个为CH和另一个为N；Y和Z中的一个为-NR2R3，并且另一个为-C(O)NR4R5或-CN；R2为氢，烷基，羟基或呋喃基甲基；和R3，R4和R5各自独立地为氢或烷基。
在本发明其中R1，R2，R3，R4和R5中的任何一个是烷基或含有烷基部分的实施方案中，这样的烷基优选为低级烷基，即C1-6烷基，并且更优选为C1-4烷基。
应当理解，本发明的范围不仅包含可以存在的各种异构体，而且包括可以形成的各种异构体混合物。此外，本发明的范围还包含式I化合物的溶剂化物和盐。
在本发明的许多实施方案中，A为S或O，并且在某些实施方案中，A为S。
在本发明的许多实施方案中，R1为各自任选被取代的苯基，萘基，噻吩基或吡啶基，并且在某些实施方案中，R1为任选取代的苯基或任选取代的萘基。
在许多实施方案中，R2，R3，R4和R5为氢。
在某些实施方案中，X为CH，并且W为N。
在某些实施方案中，Y为-C(O)NH2或-CN，并且Z为-NH2。
在一些具体的实施方案中，R1为苯基，萘基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，4-羟基苯基，4-(2-氰基乙基)-苯基，3-硝基苯基，5-氰基-2-氟苯基，5-氰基-3-氟苯基，3-氰基-4-(吗啉-4-基甲基)-苯基，或4-(吗啉-4-基甲基)-苯基。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以是式II的化合物 其中m为0至4；每个R6独立地为卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基，硝基，氰基，2-氰基乙基，或吗啉代甲基；和W，X，Y，Z，R2，R3，R4和R5如本文中所定义。
在某些实施方案中，式II，R3，R4，R5和R6为氢。在某些实施方案中，Y为-C(O)NH2或-CN，并且Z为-NH2。在许多实施方案中，X为CH，并且W为N。在某些实施方案中，m为0，而在其它实施方案中，m为1，并且R6为卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基，硝基，氰基，2-氰基乙基，或吗啉代甲基。
在某些实施方案中，目标化合物是式III的化合物 其中m，W，X和R6如本文中所定义。
在式III的某些实施方案中，X为CH，并且W为N。在某些实施方案中，m为0，而在其它的实施方案中，m为1，并且R6为卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基，硝基，氰基，2-氰基乙基，或吗啉代甲基。
在还另外的实施方案中，本发明的化合物可以更具体地是式IV的化合物 其中m和R6如上所定义。
在式IV的某些实施方案中，m为0，而在其它的实施方案中，m为1，并且R6为卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基，硝基，氰基，2-氰基乙基，或吗啉代甲基。
根据本发明的代表性化合物与熔点或质谱M+H一起示于表1中。
表1
本发明的另一方面提供一种包含治疗有效量的至少一种式I的化合物和药用载体的组合物。
本发明的另一方面提供一种治疗炎症、代谢性或恶性疾病或由IKK介导的疾病或紊乱，该方法包括向需要其的对象给药治疗有效量的式I化合物。所述的疾病可以是例如类风湿性关节炎、炎性肠疾病、银屑病、癌症、糖尿病或脓毒性休克。
本发明的化合物可以由下面所示和所述的说明性合成反应方案中所述的各种方法制备。
在制备这些化合物中所用的原料和试剂通常或者可以从商业供应商如Aldrich Chemical Co.获得，或者通过本领域技术人员已知的方法，按照在参考文献中规定的程序制备，所述参考文献如Fieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis；Wiley & SonsNew York，1991，Volumes1-15；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1989，Volumes 1-5和Supplementals；和Organic Reactions，Wiley & SonsNew York，1991，Volumes 1-40。下面的合成反应方案仅仅是一些方法的举例说明，通过所述的方法可以合成本发明的化合物，并且可以对这些合成反应方案进行各种修饰，而且本领域的技术人员在参考本申请中所包含的公升内容后将受到启示。
如果需要，可以对合成反应方案中的原料和中间体使用常规技术进行分离和纯化，所述的常规技术包括但不限于，过滤、蒸馏、结晶、色谱等。这些物质可以使用常规手段，包括物理常数和光谱数据，来表征。
除非相反地规定，本文所述的反应优选在惰性气氛下，在大气压，在约-78℃至约150℃，更优选约0℃至约125℃，并且最优选和合宜地在约室温(或环境温度)，如约20℃进行。
下面的方案A举例说明可以用于制备本发明化合物的一种合成程序，其中m，R2，R3和R6如上所定义。
方案A在方案A的步骤1中，在极性非质子溶剂条件下，用氰化铜处理7-溴-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮a，然后在水性条件下，用三氯化铁处理，提供噻吩并吡啶酮腈化合物b。在极性非质子溶剂条件下，用N-溴琥珀酰胺处理在步骤2中的腈化合物b，提供溴化的噻吩并吡啶酮腈c。在步骤3中，用磷酰氯处理溴化的噻吩并吡啶酮腈c，接着用碱处理，得到氯溴噻吩并吡啶腈化合物d。化合物d在步骤4中进行与胺e的反应，提供氨基噻吩并吡啶f，然后其在步骤5中进行水解，形成氨基噻吩并吡啶酰胺g。在步骤6中，在钯催化剂存在下，用苯基硼酸化合物h烷基化化合物g，提供噻吩并吡啶化合物i，其是根据本发明的式I化合物。
方案A的程序的许多变化是可能的。在一种这样的变化中，可以由7-溴-5H-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮代替7-溴-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮，即在化合物a中用氧原子代替硫原子。在另一种变化中，可以由4-溴-6H-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-酮或4-溴-6H-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-酮代替7-溴-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮，以有效地反转或交换氨基和酰胺基在最终产物i上的位置。在步骤6中的苯基硼酸可以由萘基硼酸或杂芳基硼酸所代替。其它的变化本身将提供本领域的技术人员以启示。
制备式I化合物的更具体详述描述于下面的实施例部分。
本发明的化合物可用于治疗IKK介导的疾病或病症对具有这种疾病或病症的患者给药治疗有效量的本发明化合物或组合物。
可以用本发明的化合物和组合物治疗与炎症、感染和癌症相关的疾病和病症。在一组实施方案中，可以用IKK功能抑制剂治疗包括慢性疾病在内的人或其它物种的疾病或病症。这些疾病或病症包括(1)炎性或过敏性疾病，如全身性过敏反应或超敏反应、药物变态反应、昆虫叮咬变态反应；炎性肠疾病，诸如节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、回肠炎和肠炎；阴道炎；银屑病和炎性皮肤病，如皮炎、湿疹、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、荨麻疹；脉管炎；脊椎关节病；硬皮病；呼吸过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、超敏性肺病；(2)自身免疫病，如关节炎(类风湿性和牛皮癣性的)、骨关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、糖尿病、肾小球肾炎；(3)移植物排斥(包括同种异体移植物排斥和移植物-v-宿主病)；和(4)其它疾病，其中不需要的炎性反应受到抑制(例如动脉粥样硬化；肌炎；神经学上的疾病，诸如中风和闭合性头颅损伤；神经变性疾病；阿尔茨海默病；脑炎；脑膜炎；骨质疏松症；痛风；肝炎；肾炎；脓毒症；结节病；结膜炎；耳炎；慢性阻塞性肺病；窦炎和贝切特综合征)；(5)在另一组实施方案中，用促进细胞死亡的IKK功能抑制剂治疗疾病或病症；这些疾病的实例包括但不限于肿瘤性疾病如实体瘤、皮肤癌、黑素瘤、淋巴瘤和血管发生和新血管形成起作用的疾病；(6)对TNF或IL-1信号传导抑制敏感的其它代谢性疾病，如肥胖。
本发明化合物的药理学由本领域公认的程序来确定。在下面的实施例中描述了用于确定试验化合物亲合力的体外技术。
本发明包括药物组合物，该药物组合物包含本发明的至少一种化合物，或其单独的异构体、异构体的外消旋或非消旋混合物，或药用盐或溶剂化物，以及至少一种药用载体，和任选的其它治疗和/或预防成分。
通常，本发明的化合物将以治疗有效量，通过所接受的起类似效用的药剂给药方式中的任何一种给药。适宜的剂量范围典型地为每天1-500mg，优选每天1-100mg，并且最优选每天1-30mg，这取决于众多因素，如待治疗疾病的严重性、对象的年龄和相对的健康，所使用化合物的效力，给药的路径和形式，给药针对的症状以及有关医师的喜好和经验。治疗这种疾病的领域中的普通技术人员将能够在不经过多的实验并且依靠个人知识和本申请的公开内容的情况下，确定本发明的化合物对于给定疾病的治疗有效量。
通常，本发明化合物将以药物制剂形式给药，所述的制剂包括适宜于下列的那些口服(包括含服和舌下服用)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或胃肠外(包括肌肉内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药；或以适宜于通过吸入或吹入给药的形式给药。优选的给药方式通常是口服，使用可以根据痛苦的程度而调节的方便的每日剂量服法。
可以将本发明的一种或多种化合物与一种或多种常规的辅剂、载体或稀释剂放入药物组合物或单位剂量形式中。药物组合物和单位剂量形式可以包括常规比例的常规成分，有或没有另外的活性化合物或要素，并且单位剂量形式可以含有与将采用的预定每日剂量范围相称的任何适宜有效量的活性成分。药物组合物的采用形式可以是口服用的固体如片剂或填充胶囊，半固体，粉剂，持续释放制剂，或液体如溶液剂、悬浮剂、乳剂、酏剂，或填充胶囊；或者是直肠或阴道给药的栓剂形式；或者是胃肠外用途的无菌注射性溶液形式。每片含有约一(1)毫克活性成分，或者更广泛地，约0.01至约一百(100)毫克活性成分的制剂相应地是适宜的代表性单位剂量形式。
可以将本发明的化合物配制成各种各样的口服给药剂量形式。药物组合物和剂量形式可以包含本发明的一种或多种化合物或其药用盐作为活性组分。药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和分散性颗粒。固体载体可以是一种或多种还可以用作以下的物质稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。粉剂中，载体通常是细碎的固体，其是与细碎的活性组分的混合物。片剂中，活性组分通常与具有所需要粘合能力的载体以适宜比例混合并且压制为所需要的形状和大小。粉剂和片剂优选含有约一(1)至约七十(70)百分比的活性化合物。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂。术语“制剂”意在包括活性化合物与作为载体的包封材料的制剂，以提供胶囊，其中有或没有载体的活性组分被与它结合的载体包围。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以是适宜于口服给药的固体形式。
适宜于口服给药的其它形式包括液体形式制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液剂、水悬浮剂，或旨在即将使用前转变为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液中制备，例如在丙二醇水溶液中制备，或者可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇一油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以通过将活性组分溶解于水中并且加入适宜的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水悬浮剂可以通过将细碎的活性组分分散在具有粘性物质的水中来制备，所述的粘性物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它公知的悬浮剂。固体形式制剂包括溶液剂、悬浮剂和乳剂，并且除了活性组分外，还可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂。
可以配制本发明的化合物用于肠胃外给药(例如，通过注射如快速浓注或连续输注)，并且可以以单位剂量形式存在于安瓿、预装注射器或小体积输注中，或者存在于加有防腐剂的多剂量容器中。该组合物可以采取的形式如在油性或水性赋形剂中的悬浮剂、溶液剂或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄榄油)以及可注射的有机酯类(例如，油酸乙酯)，并且可以含有配制剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。备选地，活性成分可以是粉末形式，其是通过灭菌固体的无菌分离或通过使用前用适宜赋形剂如无菌的无热原水配制的溶液的冻干而得到的。
可以配制本发明的化合物用于给表皮的局部给药，作为软膏、乳膏或洗剂，或作为透皮贴片。软膏和乳膏例如可以用水性或油性基质，在加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂的情况下配制。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常也将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适宜于口中局部给药的制剂包括锭剂，其包含在调味基质中的活性成分，所述的调味基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；软锭剂，其包含在惰性基质中的活性成分，所述的惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；以及漱口药，其包含在适宜液体载体中的活性成分。
可以配制本发明的化合物作为栓剂用于给药。将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物首先熔化，并且将活性组分通过例如搅拌均匀地分散。然后，将熔融的均匀混合物倾倒入适宜大小的模具中，使其冷却，并且固化。
可以配制本发明的化合物用于阴道给药。本领域中已知适宜的是阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、膏剂、泡沫或喷雾剂，其除了活性成分外还含有例如载体。
可以配制本发明的化合物用于经鼻给药。由常规装置例如用滴管、吸管或喷雾器将溶液剂或悬浮剂直接施用至鼻腔。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或吸管的后一种情况下，这可以通过患者给药适宜的、预定体积的溶液剂或悬浮剂来实现。在喷雾器的情况下，这可以通过例如计量的喷雾泵来实现。
可以配制本发明的化合物用于气雾剂给药，特别是对呼吸道给药，并且包括鼻内给药。该化合物通常具有小的粒子大小，例如约五(5)微米或更小。这样的粒子大小可以通过本领域中已知的方式获得，例如通过微粉化获得。将活性成分提供在具有适宜推进剂的加压容器中，所述的推进剂如氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂还可以方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀来控制。备选地，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在适宜粉末基质中的粉末混合物，所述的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如在如明胶的胶囊或药筒中，或泡状包装中，这些包装中的粉末剂可以通过吸入器给药。
需要时，可以用适宜于活性成分的持续或受控释放给药的肠溶衣制备制剂。例如，可以将本发明的化合物配制在透皮或皮下药物输送装置中。当需要化合物的持续释放时，以及当患者对治疗方式的顺从性是关键时，这些输送系统是有利的。常常将透皮输送系统中的化合物粘附至皮肤-粘合剂固体载体上。感兴趣的化合物也可以与渗透增强剂例如月桂氮酮(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)组合。将持续释放系统通过外科手术或注射皮下插入至皮下层。皮下植入物将该化合物封装在脂溶性膜如硅橡胶或可生物降解的聚合物如聚乳酸中。
药物制剂优选为单位剂量形式。在这种形式下，将制剂再分成含有适宜量的活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装制剂，该包装含有离散量的制剂，如小包片剂、胶囊或在管瓶或安瓿中的粉剂。此外，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是适宜数量的这些包装形式中的任何一种。
其它适宜的药物载体以及它们的制剂描述于RemingtonThe Scienceand Practice of Pharmacy 1995，由E.W.Martin编辑，Mack PublishingCompany，19th edition，Easton，Pennsylvania。在下面的实施例中描述了含有本发明化合物的代表性药物制剂。
实施例实施例1根据在方案C中所示的方案进行此实施例中所述的合成程序。
方案C步骤17-氰基-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮 将7-溴-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮(2g，8.69mmol，获自AldrichChemical Co.)和CuCN(1.68g，18.7mmol)在DMF(30ml)中的溶液回流过夜。允许混合物冷却至室温，并且倾倒入FeCl3(20g)、HCl(5.5ml的水溶液中。将得到的混合物于70℃搅拌30分钟。过滤悬浮液，并且真空干燥褐色固体，得到7-氰基-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮(1.2g，78％)。1H NMR(DMSO)δppm7.56(d，1H，J＝5.3Hz)，7.80(d，1H，J＝5.3Hz)，8.36(s，1H)，12.34(s，1H)。MSm/z＝175(M-1)。
步骤2
2-溴-7-氰基-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮 向7-氰基-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮(1.2g，6.81mmol)在DMF(20ml)中的溶液中，在5分钟内加入N-溴琥珀酰胺(1.21g，6.81mmol)。将反应混合物于60℃加热15分钟。将反应混合物冷却至室温，加入水，并且过滤沉淀物，用水洗涤，并且真空干燥，得到2-溴-7-氰基-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮，为褐色固体(1.48g，85％)。1H NMR(DMSO)δppm 7.68(s，1H)，8.29(s，1H)，12.48(s，1H)。MSm/z＝255(M)。
步骤32-溴-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈 将2-溴-7-氰基-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮(1.45g，5.68mmol)在POCl3(30ml)中的溶液回流过夜。在冷却至室温后，将反应混合物倾倒入冰中，用K2CO3碱化至pH12，并且用EtOAc(3×30ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且减压浓缩，得到2-溴-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈，为褐色固体(1.32g，85％)。1H NMR(DMSO)δppm 8.02(s，1H)，8.87(s，1H)。MSm/z＝274(M+1)。
步骤44-氨基-2-溴-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈
在密封管中，用NH3吹洗在-50℃的2-溴-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈(650mg，2.38mmol)在二噁烷(10ml)中的溶液，并且将混合物于100℃加热过夜。将得到的悬浮液过滤，并且用冷CH2Cl2洗涤固体，得到4-氨基-2-溴-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈(560mg，93％)，为黄色固体。1H NMR(DMSO)δppm 7.24(br，2H)，7.77(s，1H)，7.97(s，1H)，8.31(s，1H)。MSm/z＝254(M)。
步骤54-氨基-2-溴-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸酰胺 将4-氨基-2-溴-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈(450mg，1.77mmol)在硫酸(5ml)中的溶液于室温搅拌2小时。将混合物倾倒入冰中，过滤得到的白色沉淀物，用H2O洗涤，真空干燥，得到4-氨基-2-溴-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸酰胺(430mg，89％)，为白色固体。1H NMR(DMSO/D2O)δppm 8.06(s，1H)，8.48(s，1H)。MSm/z＝272(M)。
步骤64-氨基-2-(3-硝基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸酰胺 将4-氨基-2-溴-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸酰胺(100mg，0.37mmol)、3-硝基苯基硼酸(77mg，0.46mmol)、Pd[P(Ph)3]4(16mg，0.014mmol)和Na2CO3(0.5ml的2M溶液)在DMF(3ml)中的悬浮液在N2气氛下在130℃加热过夜。将反应混合物冷却，过滤沉淀物，并且用H2O和CH2Cl2洗涤，真空干燥，得到4-氨基-2-(3-硝基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸酰胺(47mg，55％)。1H NMR(DMSO)δppm 7.26(s，3H)，7.78(t，1H，J＝8.0Hz)，7.95(br，1H)，8.12(m，1H)，8.20(m，1H)，8.33(s，1H)，8.49(t，1H，J＝2.0Hz)，8.54(s，1H)。MSm/z＝314(M)。
实施例2制剂如下表所示配制用于通过各种路线输送的药物制剂。表中所使用的“活性成分”或“活性化合物”是指一种或多种式I的化合物。
用于口服给药的组合物
将这些成分混合，并且分配在胶囊中，每个胶囊含有约100mg，一个胶囊接近于总的每日剂量。
用于口服给药的组合物
将这些成分混合，并且使用溶剂如甲醇造粒。然后将制剂干燥，并且用合适的压片机形成为片剂(含有约20mg的活性化合物)。
用于口服给药的组合物
将这些成分混合，形成口服给药的悬浮液。
肠胃外制剂
将活性成分溶解在部分注射用水中。然后在搅拌下加入足够量的氯化钠，以使溶液等渗。用剩余的注射用水将该溶液补足重量，用0.2微米膜过滤器过滤，并且在无菌条件下包装。
栓剂制剂
在蒸气浴上将这些成分一起熔化并且混合，倾倒入含有2.5g总重量的模具中。
局部制剂
将除水外的所有成分混合，并且在搅拌的情况下加热至约60℃。然后，在强力搅拌的情况下加入足够量的约60℃的水，以乳化成分，然后加入适量水至约100g。
鼻喷雾制剂制备几种含有约0.025-0.5％的活性化合物的水性悬浮液，作为鼻喷雾制剂。这些制剂任选含有例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等惰性成分。可以加入盐酸以调节pH。鼻喷雾制剂可以通过鼻喷雾计量泵来输送，该计量泵典型地每次启动输送约50-100微升制剂。典型的剂量进度是每4-12小时喷2-4次。
实施例3此实施例描述了可用于评估和选择调节IKK的化合物的试验。此试验测量放射性同位素标记的33P gATP在衍生自IkB-α序列的生物素-肽激酶基质中的结合。
在40μl容积中，将26μl ADB稀释的纯化重组人IKKb[25nM]与4μl10x浓缩的测试化合物[通常，100μM-0.003μM]、[10％]DMSO混合，并且在室温温育10分钟。通过加入含有肽基质
ATP[10μM]和33PgATP[2μCi/rxn]的基质混合物而引发激酶反应。在30℃温育30分钟后，通过将25μl反应样品转移至含有150μl0.75％磷酸的磷酸纤维素膜/板而使反应中止。
在第二天，用3×200μl0.75％磷酸在真空下洗涤在磷酸纤维素膜中的游离放射性核苷酸。在最后一次洗涤后，将膜/板转移至接收板，并且向每个孔加入70μl闪烁混合物。4小时后，在顶部计数器中对每个孔的放射性量进行计数。
使用上述试验，本发明的化合物是活性的。在上述试验中，许多化合物显示出的IC50值小于或等于约10μM，而某些化合物如4-氨基-2-(3-氰基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸酰胺，显示出的IC50值小于1μM，即方0.53μM。
虽然本发明已经参考其具体实施方案进行了描述，但本领域的技术人员应当理解的是，在不离开本发明的真实精神和范围的条件下，可以进行各种改变，并且可以等同替换。此外，可以进行各种修饰，以使特别的情形、材料、物质的组成、工艺、一个或多个工艺步骤适应于本发明的目标精神和范围。所有这样的修饰均在后附的权利要求范围之内。
权利要求
1.式I的化合物 或其药用盐、溶剂化物或前药；其中R1为芳基或杂芳基；A为S或O；W和X中的一个为CH和另一个为N；Y和Z中的一个为-NR2R3，并且另一个为-C(O)NR4R5或-CN；R2为氢，C1-12烷基，羟基或呋喃基甲基；和R3，R4和R5各自独立地为氢或C1-12烷基；其中术语“芳基”是指由单-、双-或三环芳族环组成的一价环状芳族烃部分，其任选被1、2、3或4个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-12烷基，环烷基，环烷基-C1-12烷基，杂烷基，羟基-C1-12烷基，氰基-C1-12烷基，杂环基-C1-12烷基，卤素，硝基，氰基，羟基、C1-12烷氧基，氨基、酰基氨基、单-C1-12烷基取代的氨基、二-C1-12烷基氨基、卤代-C1-12烷基，卤代-C1-12烷氧基，-COR(其中R为氢，C1-12烷基，苯基或苯基-C1-12烷基)，-(CR’R”)n-COOR(其中n为0至5的整数，R’和R”独立地为氢或C1-12烷基和R为氢，C1-12烷基，环烷基，环烷基-C1-12烷基，苯基或苯基-C1-12烷基)或-(CR’R”)n-CONRaRb(其中n为0至5的整数，R’和R”独立地为氢或C1-12烷基和Ra和Rb彼此独立地为氢、C1-12烷基，环烷基，环烷基-C1-12烷基，苯基或苯基-C1-12烷基)；术语“杂芳基”是指含有至少一个芳族环的5至12个环原子的单环或双环一价基团，所述的芳族环含有选自N、O或S中的1、2或3个环杂原子，余下的环原子是C，理解的是杂芳基的连接点将在芳族环上，并且杂芳基任选被1、2、3或4个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-12烷基，环烷基，环烷基-C1-12烷基，杂烷基，羟基-C1-12烷基，氰基-C1-12烷基，杂环基-C1-12烷基，卤素，硝基，氰基，羟基、C1-12烷氧基，氨基、酰基氨基、单-C1-12烷基取代的氨基、二-C1-12烷基氨基、卤代-C1-12烷基，卤代-C1-12烷氧基，-COR(其中R为氢，C1-12烷基，苯基或苯基-C1-12烷基)，-(CR’R”)n-COOR(其中n为0至5的整数，R’和R”独立地为氢或C1-12烷基和R为氢，C1-12烷基，环烷基，环烷基-C1-12烷基，苯基或苯基-C1-12烷基)或-(CR’R”)n-CONRaRb(其中n为0至5的整数，R’和R”独立地为氢或C1-12烷基和Ra和Rb彼此独立地为氢、C1-12烷基，环烷基，环烷基-C1-12烷基，苯基或苯基-C1-12烷基)；术语”杂烷基”是指C1-12烷基，其中1、2或3个氢原子被取代基所代替，所述的取代基独立地选自-ORa，-NRbRc和-S(O)nRd(其中n为0至2的整数)，理解的是杂烷基的连接点通过碳原子，其中Ra为氢，酰基，C1-12烷基，环烷基或环烷基-C1-12烷基；Rb和Rc彼此独立地为氢、酰基，C1-12烷基，环烷基，或环烷基-C1-12烷基；并且当n为0时，Rd为氢，C1-12烷基，环烷基，或环烷基-C1-12烷基，并且当n为1或2时，Rd为C1-12烷基，环烷基，环烷基-C1-12烷基，氨基、酰基氨基、单-C1-12烷基氨基或二-C1-12烷基氨基；术语“环烷基”是指环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基；术语“杂环基”是指由1至3个环组成的、结合有选自氮、氧和硫中的1、2或3或4个杂原子的一价饱和部分。
2.根据权利要求1的化合物，其中术语“芳基”是指由单-、双-或三环芳族环组成的一价环状芳族烃部分，其任选被1、2、3或4个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-12烷基，环烷基，环烷基-C1-12烷基，杂烷基，羟基-C1-12烷基，卤素，硝基，氰基，羟基、C1-12烷氧基，氨基、酰基氨基、单-C1-12烷基取代的氨基、二-C1-12烷基氨基、卤代-C1-12烷基，卤代-C1-12烷氧基，-COR(其中R为氢，C1-12烷基，苯基或苯基-C1-12烷基)，-(CR’R”)n-COOR(其中n为0至5的整数，R’和R”独立地为氢或C1-12烷基，和R为氢，C1-12烷基，环烷基，环烷基-C1-12烷基，苯基或苯基-C1-12烷基)或-(CR’R”)n-CONRaRb(其中n为0至5的整数，R’和R”独立地为氢或C1-12烷基和Ra和Rb彼此独立地为氢、C1-12烷基，环烷基，环烷基-C1-12烷基，苯基或苯基-C1-12烷基)；术语“杂芳基”是指含有至少一个芳族环的5至12个环原子的单环或双环一价基团，所述的芳族环含有选自N、O或S中的1、2或3个环杂原子，余下的环原子是C，理解的是杂芳基的连接点将在芳族环上，并且杂芳基任选被1、2、3或4个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-12烷基，环烷基，环烷基-C1-12烷基，杂烷基，羟基-C1-12烷基，卤素，硝基，氰基，羟基、C1-12烷氧基，氨基、酰基氨基、单-C1-12烷基取代的氨基、二-C1-12烷基氨基、卤代-C1-12烷基，卤代-C1-12烷氧基，-COR(其中R为氢，C1-12烷基，苯基或苯基-C1-12烷基)，-(CR’R”)n-COOR(其中n为0至5的整数，R’和R”独立地为氢或C1-12烷基，和R为氢，C1-12烷基，环烷基，环烷基-C1-12烷基，苯基或苯基-C1-12烷基)或-(CR’R”)n-CONRaRb(其中n为0至5的整数，R’和R”独立地为氢或C1-12烷基，和Ra和Rb彼此独立地为氢、C1-12烷基，环烷基，环烷基-C1-12烷基，苯基或苯基-C1-12烷基)。
3.根据权利要求1和2中任何一项的化合物，其中A为S。
4.根据权利要求1和2中任何一项的化合物，其中R1为各自任选被取代的苯基，萘基，噻吩基或吡啶基。
5.根据权利要求1和2中任何一项的化合物，其中R1为任选取代的苯基或任选取代的萘基。
6.根据权利要求1和2中任何一项的化合物，其中R2，R3，R4和R5为氢。
7.根据权利要求1和2中任何一项的化合物，其中X为CH，并且W为N。
8.根据权利要求1和2中任何一项的化合物，其中Y为-C(O)NH2或-CN，并且Z为-NH2。
9.根据权利要求1的化合物，其中R1为苯基，萘基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，4-羟基苯基，4-(2-氰基乙基)-苯基，3-硝基苯基，5-氰基-2-氟苯基，5-氰基-3-氟苯基，3-氰基-4-(吗啉-4-基甲基)-苯基，或4-(吗啉-4-基甲基)-苯基。
10.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物为式II的化合物 其中m为0至4；每个R6独立地为卤素，C1-12烷基，C1-12烷氧基，卤代-C1-12烷基，硝基，氰基，2-氰基乙基，或吗啉代甲基；并且W，X，Y和Z如权利要求1中所述。
11.根据权利要求10的化合物，其中R2，R3，R4和R5为氢。
12.根据权利要求10的化合物，其中Y为-C(O)NH2或-CN，并且Z为-NH2。
13.根据权利要求10的化合物，其中X为CH，并且W为N。
14.根据权利要求10的化合物，其中m为0。
15.根据权利要求10的化合物，其中m为1，并且R6为卤素，C1-12烷基，C1-12烷氧基，卤代-C1-12烷基，硝基，氰基，2-氰基乙基，或吗啉代甲基。
16.根据权利要求10的化合物，其中所述的化合物为式III的化合物 其中m，W，X和R6如权利要求10中所定义。
17.根据权利要求16的化合物，其中X为CH，并且W为N。
18.根据权利要求16的化合物，其中m为0。
19.根据权利要求16的化合物，其中m为1，并且R6为氟，甲氧基，硝基，氰基，2-氰基乙基，或吗啉代甲基。
20.根据权利要求16的化合物，其中所述的化合物为式IV的化合物 其中m和R6如权利要求16中所定义。
21.根据权利要求20的化合物，其中m为0。
22.根据权利要求20的化合物，其中m为1，并且R6为卤素，C1-12烷基，C1-12烷氧基，卤代-C1-12烷基，硝基，氰基，2-氰基乙基，或吗啉代甲基。
23.一种制备根据权利要求10的式II化合物的方法，其中X为CH，W为N，Y为-C(O)NH2，并且Z为-NR2R3，该方法包括在钯催化剂存在下，用式h的苯基硼酸烷基化式g的化合物 生成式i的化合物 其中m，R2，R3和R6如权利要求10中所定义。
24.一种组合物，其包含药用载体或赋形剂，以及治疗有效量的根据权利要求1的化合物。
25.用作药物的权利要求1至22中任何一项的化合物。
26.权利要求1至22中任何一项的化合物在制备用于治疗炎症、代谢性或恶性疾病的药物中的应用，所述的药物包含权利要求1至22中任何一项的一种或多种化合物。
27.根据权利要求26的应用，其中所述的炎症、代谢性或恶性疾病为类风湿性关节炎、炎性肠疾病、银屑病、癌症、糖尿病或脓毒性休克。
28.权利要求1至22中任何一项的化合物在制备用于治疗由IKK介导的疾病或紊乱的药物中的应用，所述的药物包含权利要求1至22中任何一项的一种或多种化合物。
29.根据权利要求28的应用，其中所述的疾病或紊乱为类风湿性关节炎、炎性肠疾病、银屑病、癌症、糖尿病或脓毒性休克。
30.与以下物质组合的、用作药物的权利要求1至22中任何一项的化合物抗炎剂、抗动脉粥样硬化剂、化疗剂、抗糖尿病剂、抗肥胖剂或抗菌剂。
31.如上文所述的发明，特别是涉及新化合物、中间体、药物、应用和方法的发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药，其中A、W、X、Y、Z和R
文档编号A61K31/4741GK1950377SQ200580014208
公开日2007年4月18日 申请日期2005年4月27日 优先权日2004年5月4日
发明者F·X·塔拉马斯, 王北汉 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
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