Crth2受体拮抗剂的制作方法
专利名称：Crth2受体拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及有机化合物、它们的制备及其作为药物的用途。
第一方面，本发明提供了用作药物的游离或盐形式的式(I)化合物， 其中R1和R2各自独立地为H或C1-C8-烷基，或共同形成C3-C8-环脂肪族基团；R3为H或C1-C8-烷基；Z为 其中R4和R5各自独立地为C1-C8-烷基或共同形成C3-C8-环脂肪族基团；且R6为H或C1-C8-烷基；或者Z为具有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的5-至7-元杂环，或者Z为C3-C15-碳环基团；X为O、S、SO、SO2、CH2或C1-C8-烷基氨基，例如C1-C8-NH-；Y为卤素、氰基、硝基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基、C6-C10-芳基羰基、C6-C10-芳氧羰基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基，或者Y为具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-至7-元杂环，或者Y为C3-C15-碳环基团，任选被选自氰基、卤素、硝基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基的1-3个基团取代；n为整数0-3；和m为整数1-2。
说明书中所用的术语具有以下含义如本文所用的“任选被...取代”意为所涉及的基团可在一个或多个位置被所列出的基团的任意一种或任意组合取代。
“卤素”或“卤代”可以为氟、氯、溴或碘；优选为溴或氯或氟。
“C1-C8-烷基”表示直链或支链C1-C8-烷基，它可以为例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链戊基、直链或支链己基、直链或支链庚基或者直链或支链辛基。优选C1-C8-烷基为C1-C4-烷基。
如本文所用的“C3-C15-碳环基团”表示具有3至15个环碳原子的碳环基团，例如单环基团，其为环脂肪族基团，例如C3-C8-环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，或者为芳香族基团，例如苯基；或者二环基团，例如二环辛基、包括二氢茚基和茚基在内的二环壬基和包括萘基在内的双环癸基。优选C3-C15-碳环基团为C3-C10-碳环基团，例如苯基或萘基。C3-C15-碳环基团可被1-3个取代基取代或者是未取代的。优选的取代基包括卤素、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-C8-烷基、卤代-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷基磺酰基、-SO2NH2、(C1-C8-烷基氨基)磺酰基、二(C1-C8-烷基)氨基磺酰基、C3-C15-碳环基团和具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-元杂环基团。
“C3-C8-环脂肪族”表示具有3至8个环碳原子的环烷基，例如单环基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，其中任意一个可被一个或多个、通常是一个或两个C1-C4-烷基取代；或二环基团，例如二环庚基或二环辛基。优选“C3-C8-环烷基”为C5-C8-环烷基，例如环戊基、环己基或环庚基。
“C1-C8-烷氧基”表示直链或支链C1-C8-烷氧基，它可以为例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、直链或支链戊氧基、直链或支链己氧基、直链或支链庚氧基或者直链或支链辛氧基。优选C1-C8-烷氧基为C1-C4-烷氧基。
“C1-C8-卤代烷基”和“C1-C8-卤代烷氧基”表示被一个或多个卤素原子取代的如上定义的C1-C8-烷基和C1-C8-烷氧基，优选被一个、两个或三个卤素原子、优选氟、溴或氯原子取代。优选C1-C8-卤代烷基为被一个、两个或三个氟、溴或氯原子取代的C1-C4-烷基。
“氨基-C1-C8-烷基”和“氨基-C1-C8-烷氧基”表示氨基通过氮原子分别与如上定义的C1-C8-烷基(例如NH2-(C1-C8)-)或C1-C8-烷氧基(例如NH2-(C1-C8)-O-)相连。优选氨基-C1-C8-烷基和氨基-C1-C8-烷氧基分别为氨基-C1-C4-烷基和氨基-C1-C4-烷氧基。
“氨基-(羟基)-C1-C8-烷基”表示氨基通过氮原子与C1-C8-烷基相连且羟基通过氧原子与同一C1-C8-烷基相连。
优选氨基-(羟基)-C1-C8-烷基为氨基-(羟基)-C2-C4-烷基。
“羧基-C1-C8-烷基”和“羧基-C1-C8-烷氧基”表示羧基通过碳原子分别与如上定义的C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基相连。优选羧基-C1-C8-烷基和羧基-C1-C8-烷氧基分别为羧基-C1-C4-烷基和羧基-C1-C4-烷氧基。
“C1-C8-烷基羰基”和“C1-C8-卤代烷基羰基”表示如上定义的C1-C8-烷基或C1-C8-卤代烷基分别通过碳原子与羰基相连。“C1-C8-烷氧羰基”表示其中烷氧基的氧与羰基碳相连的如上定义的C1-C8-烷氧基。优选C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基和C1-C8-卤代烷基羰基分别为C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基和C1-C4-卤代烷基羰基。
“C1-C8-烷基氨基”和“二(C1-C8-烷基)氨基”表示通过碳原子与氨基相连的如上文定义的C1-C8-烷基。二(C1-C8-烷基)氨基中的C1-C8-烷基可以是相同或不同的。优选C1-C8-烷基氨基和二(C1-C8-烷基)氨基分别为C1-C4-烷基氨基和二(C1-C4-烷基)氨基。
“C1-C8-烷基氨基羰基”和“二(C1-C8-烷基)氨基羰基”表示分别通过氮原子与羰基的碳原子相连的如上定义的C1-C8-烷基氨基和二(C1-C8-烷基)氨基。优选C1-C8-烷基氨基羰基和二(C1-C8-烷基)氨基羰基分别为C1-C4-烷基氨基羰基和二(C1-C4-烷基)氨基羰基。
“二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基”和“二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基”表示通过氮原子分别与C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基的碳原子相连的如上定义的二(C1-C8-烷基)氨基。优选二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基和二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基分别为二(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基和二(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷氧基。
如本文所用的“含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至7-元杂环”可以是例如呋喃、四氢呋喃、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、异三唑、四唑、噻二唑、异噻唑、二唑、吡啶、唑、异唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、哌啶、哌嗪、吗啉、三嗪、嗪或噻唑。优选的杂环包括哌嗪、吗啉、咪唑、异三唑、吡唑、吡啶、呋喃、唑、异唑和四唑。5-或6-元杂环可以是未取代或被取代的。优选的取代基包括卤素、氰基、氧代基、羟基、羧基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、羟基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基(羟基)C1-C8-烷基和C1-C8-烷氧基，其任选被氨基羰基被取代。尤其优选的取代基包括卤素、氧代基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷基羰基、羟基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基和氨基(羟基)C1-C4-烷基。
在此说明书及后面的权利要求书中，除非上下文另有要求，措辞“包含”理解为意指所述整体或步骤或者整体或步骤的集合，但是不排除任何其它整体或步骤或者整体或步骤的集合。
另一方面，本发明提供了用作药物的游离或盐形式的式(I)化合物，其中R1和R2各自独立地为H或C1-C8-烷基，或共同形成C3-C8-环脂肪族基团；R3为H；Z为 其中
R4或R5各自独立地为H或C1-C8-烷基或共同形成C3-C8-环脂肪族基团；且R6为H或C1-C8-烷基；X为O、S、SO、SO2、CH2或C1-C8-烷基氨基；Y为C3-C15-碳环基团，任选被CN、NO2、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基取代；n为整数0-3；且m为整数1-2。
另一方面，本发明提供了用作药物的游离或盐形式的式(I)化合物，其中R1和R2各自独立地为H或C1-C4-烷基；R3为H；Z为 其中R4和R5共同形成C5-C8-环脂肪族基团；且R6为H或C1-C4-烷基；X为O或S；Y为C3-C10-碳环基团，任选被CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷基氨基或二(C1-C4-烷基)氨基取代；Y位于X的对位且Z位于X的邻位；n为1；和m为1。
另一方面，本发明提供了游离或盐形式的式(I)化合物，其中R1和R2各自独立地为H或C1-C8-烷基，或共同形成C3-C8-环脂肪族基团；R3为H或C1-C8-烷基；Z为 其中R4和R5各自独立地为H或C1-C8-烷基，或共同形成C3-C8-环脂肪族基团；且R6为H或C1-C8-烷基，或者Z为具有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的5-至7-元杂环，或者Z为C3-C15-碳环基团；X为O、S、SO、SO2、CH2或C1-C8-烷基氨基；Y为卤素、氰基、硝基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基、C6-C10-芳基羰基、C6-C10-芳氧羰基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基；或者Y为具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-至7-元杂环，或者Y为C3-C15-碳环基团，任选被选自氰基、卤素、硝基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基的1-3个基团取代；n为整数0-3；和m为整数1-2，条件为，式(I)化合物不是2-环己基苯氧乙酸、4-氯-2-环己基苯氧乙酸、4-氟-2-环己基苯氧乙酸、4-甲基-2-环己基苯氧乙酸、4-氯-2-环戊基苯氧乙酸或4-氯-(2-(2)-烯丙基苯氧基)乙酸。
优选的本发明的化合物包括游离或盐形式的式(I)化合物，其中R1和R2各自独立地为H或C1-C8-烷基，或共同形成C3-C8-环脂肪族基团；
R3为H；Z为 其中R4和R5各自独立地为H或C1-C8-烷基，或共同形成C3-C8-环脂肪族基团；且R6为H或C1-C8-烷基；X为O、S、CH2或C1-C8-烷基氨基；Y为C3-C15-碳环基团，任选被选自氰基、卤素、硝基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基的1-3个基团取代；n为整数0-3；且m为整数1-2。
更优选的本发明化合物包括游离或盐形式的式(I)化合物，其中R1和R2各自独立地为H或C1-C4-烷基；R3为H；Z为 其中R4和R5共同形成C5-C8-环脂肪族基团；且R6为H或C1-C4-烷基；X为O或S；Y为C3-C10-碳环基团，任选被选自氰基、卤素、硝基、羧基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷基氨基或二(C1-C4-烷基)氨基的1-3个基团取代；
Y位于X的对位且Z位于X的邻位；n为1；且m为1。
另一方面，本发明提供了在前述任一实施方案中的游离或盐形式的式(I)化合物在制备药物中的用途，所述的药物用于治疗炎性或过敏性病症、特别是炎性或阻塞性气道疾病。
盐和异构体式(I)代表的许多化合物能够形成酸加成盐，尤其是可药用的酸加成盐。式(I)化合物的可药用的酸加成盐包括无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸是例如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸；硝酸；硫酸；磷酸；所述的有机酸是例如脂肪族一元羧酸，例如甲酸、醋酸、辛酸、二氯醋酸、三氟醋酸、马尿酸、丙酸和丁酸；脂肪族羟酸，例如乳酸、枸橼酸、葡糖酸、扁桃酸、酒石酸或苹果酸；二羧酸，例如己二酸、门冬氨酸、富马酸、谷氨酸、马来酸、丙二酸、癸二酸或琥珀酸；芳香羧酸，例如苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯乙酸、烟酸或三苯乙酸；芳香羟酸，例如邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸；和磺酸，例如乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、2-羟基乙磺酸、甲磺酸、(+)-樟脑-10-磺酸、苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸或对甲苯磺酸。这些盐可以通过已知生成盐的方法从式(I)化合物制备。
含有酸性基团例如羧基的式(I)化合物还能与碱、尤其是可药用的碱、例如本领域众所周知的碱形成盐；这些适宜的盐包括金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁、钙或锌盐；或与氨或可药用的有机胺或杂环碱形成的盐，例如苯乙苄胺、苄星青霉素、二乙醇胺、乙醇胺、4-(2-羟乙基)吗啉、1-(2-羟乙基)吡咯烷、N-甲基葡糖胺、哌嗪、三乙醇胺或氨丁三醇的盐。这些盐可以通过已知生成盐的方法从式(I)化合物制备。
在那些具有不对称碳原子或对称轴的化合物中，化合物以单一的具有旋光活性的异构形式或它们的混合物如外消旋或非对映异构体混合物的形式存在。本发明包含单一的具有旋光活性的R和S异构体两者及其混合物，例如它们的外消旋或非对映异构体混合物。
具体的优选式(I)化合物在下文实施例中描述。
本发明还提供了制备游离或盐形式的式(I)化合物的方法，该方法包括以下步骤(a)(A)为制备其中R3为H的式(I)化合物，使其中R3为C1-C8-烷基的式(I)化合物 与氢氧化钠反应来进行酯水解；或者(B)为制备其中R3为C1-C8-烷基的式(I)化合物，使式(II)化合物 其中R4、R5、R6、X(仅当X为O或S时)、Y、Z、m和n如上文定义，与式(III)化合物反应， 其中R1和R2如上文定义，且R3为C1-C8-烷基；和(b)以游离或盐形式回收所得的式(I)化合物。
方法变体(A)可以使用酯水解的已知步骤或类似地例如如下文实施例所述来进行。反应可以通过使其中R3为C1-C8-烷基的式(I)化合物与氢氧化钠水溶液在甲醇中于环境温度下反应来进行。
方法变体(B)可以使用酚烷基化的已知方法或类似地例如如下文实施例所述来进行。反应在无机碱如碳酸铯的存在下于N，N-二甲基甲酰胺中方便地进行。适宜的反应温度为10-40℃，优选室温。
式(II)化合物是新化合物，它可以通过使式(IV)化合物 其中X、Y和n如上文定义，与Friedel-Crafts烷基化试剂例如采用已知的Friedel-Crafts反应条件进行反应或类似地如下文所述来制备。
例如，当式(II)的Y为卤素且式(II)的R6为H时，式(IV)化合物可以与环烯烃在路易斯酸催化剂存在下反应，例如与环己烯在醚合三氟化硼存在下反应。适宜的反应温度为升高温度，例如从约90℃至约120℃，但是优选约100℃。
或者，当式(II)的Y为烷氧基且式(II)的R6为H时，式(IV)化合物可以与环烷醇在无机酸的存在下反应，例如与环己醇在磷酸的存在下反应。适宜的反应温度为升高温度，例如从约120℃至约140℃，但是优选约130℃。
或者，当式(II)的Y为卤素且式(II)的R6为烷基时，式(IV)化合物可以与环烷醇在无机酸和烷基化剂的存在下反应，例如与1-甲基环己醇在硫酸和醋酸酐的存在下反应。适宜的反应温度为10-40℃，但是优选室温。
非Friedel-Crafts方法对于其中Y为CN的化合物而言，使其中Y为卤素的式(II)化合物 采用将芳基卤化物转化为腈的已知方法进行反应，例如与氰化亚铜(I)在N，N-二甲基乙酰胺(DMA)中于170℃反应，获得其中Y＝CN的式(II)化合物。
对于其中Y为C3-C15-碳环基团、特别是苯基或取代苯基的化合物而言，使其中R3为乙基且Y为溴的式(I)化合物采用已知的将芳基卤化物转化为联芳基体系的钯催化Suzuki交叉偶联反应方法进行反应，例如与硼酸/酯在作为碱的碳酸钠水溶液和作为催化剂的四(三苯基膦)钯(O)存在下在四氢呋喃(TNF)中回流反应，获得其中Y为3，4-二氟苯基的式(I)化合物。
其它非Friedel-Crafts方法式(II)化合物还可以通过以下方法来制备使其中X＝O的式(IV)化合物与烯丙基溴在碱存在下反应，得到烯丙基醚衍生物，此衍生物随后进行热Claisen重排(thermal Claisen rearrangement)，例如采用已知的Claisen重排条件。所得产物随后氢化以提供式(II)化合物。
例如，当式(II)的Y为卤代烷基例如CF3时，式(IV)化合物可以与烯丙基溴代环烯烃在适宜的碱如碳酸钾的存在下在丙酮中反应。适宜的反应温度为10-40℃，但是优选室温。
然后将此方法的产物于约120-200℃、但是优选160℃加热，以进行Claisen重排。
将此方法的产物用氢在钯催化剂的存在下处理。适宜的反应温度为10-40℃，但是优选室温。
式(IV)化合物可自商业获得，或者可通过已知方法得到。
游离形式的式(I)化合物可以用常规方法转化为盐形式，反之亦然。游离或盐形式的化合物可以以水合物或含有用于结晶的溶剂的溶剂化物形式来获得。式(I)化合物可通过常规方法从反应混合物中回收和纯化。异构体例如对映异构体可以通过常规方法得到，例如，通过分步结晶或从相应的不对称取代的例如具有旋光活性的原料进行不对称合成而获得。
药学用途和测定式(I)化合物及其可药用的盐，或者下文称为本发明的物质，可用作药物。具体而言，化合物具有良好的CRTh2受体拮抗剂活性并且可以用以下测定方法检测。
亲近闪烁分析法(SPA)方案膜由经人CRTh2受体稳定转染的K562或中国仓鼠卵巢(CHO)细胞制备。
分析在96孔U形底聚丙醇平板中以100μL终体积进行。对于剂量效应曲线上的测试化合物的每个浓度，如下依次加入分析组分在DMSO/检测缓冲液中的测试化合物(25μL)，3H前列腺素D2(25μL)和CRTh2膜片段(50μL)。于环境温度振动培养60分钟，然后收集至滤板。平板干燥2小时，然后加入Micro-Scint 20TM(50μL)并用TopSeal-STM密封。平板随后用Packard Top Count仪器计数，每孔计数20分钟。Ki值通过SigmaPlotTM软件使用Cheng-Prussoff方程测定。
CRTh2 cAMP功能分析法步骤对于剂量效应曲线上的每个浓度值，在分析增强缓冲液(stimulationbuffer)/DMSO中配制测试化合物，向分析板(384孔，optiplate白板)中加入5μL/孔。
将用CRTh2受体稳定转染的CHO细胞在分析增强缓冲液中配制(从细胞培养瓶中分离并用PBS洗涤)为4×106/mL浓度，加入分析板中(10μL/孔)。
将分析板在室温下于振荡器上培养15分钟。
在分析增强缓冲液中配制激动剂(10nM前列腺素D2)和5μM福斯高林的混合物，加入分析板中(5μL/孔)。
此外，将cAMP标准用分析增强缓冲液连续稀释，加入分析板上单独的空孔中(20μL/孔)。
将分析板在室温下于振荡器上培养60分钟。
临加入前60分钟，在黑暗条件下制备细胞溶解混合物(含有AlphascreenTM供体珠和生物素化cAMP的融解缓冲液)。将AlphascreenTM受体珠于60分钟后加入溶解混合物中。将所得溶解混合物加入分析板的所有孔中(40μL/孔)。
将分析板用Topseal-STM密封，在暗处和室温下于振荡器上培养45分钟。平板随后用Packard FusionTM仪器计数。
将所得的每分钟计数通过使用制备的cAMP标准曲线转变为nMcAMP。然后采用PrismTM软件测定IC50值。
下述实施例的化合物用SPA结合分析法测定的Ki值通常小于1μM。例如，实施例2、3、5、8和13的化合物的Ki值分别为0.060、0.083、0.070、0.090和0.021μM。
下述实施例的化合物在功能分析法中测定的IC50值通常小于1μM。例如，实施例2、3、5、8和13的化合物的IC50值分别为0.148、0.190、0.138、0.298和0.139μM。
游离或盐形式的式(I)化合物，或者下文中称为“本发明的物质”，是表达于Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞上的G蛋白偶联化学引诱物受体CRTh2的拮抗剂。前列腺素(D2)(PGD2)是CRTh2的天然配体。因此，抑制CRTh2和PGD2结合的拮抗剂可用于治疗过敏性和抗炎性病症。本发明的治疗可以是对症治疗或是预防性治疗。
因此，本发明的物质可用于治疗炎性或阻塞性气道疾病，导致例如减少组织损伤、气道炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进程。本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱发型哮喘、职业性哮喘和细菌感染诱发的哮喘。哮喘的治疗还应当理解为包含对受治疗者的治疗，例如小于四或五岁、显示喘鸣症状并被诊断为或可诊断为“喘鸣婴幼儿”的受治疗者，这是一种受到较大医学关注的已建立的患者类别，现在通常定义为初期或早期哮喘。为方便起见，此特定的哮喘病症被称为“喘鸣婴幼儿综合征”。
在哮喘治疗中的预防效果由以下效果来证明症状发作如急性哮喘或支气管收缩发作的频率或严重度减少或降低，肺功能改善，或者气道高反应性改善。其还可通过对其它对症治疗的需求减少来证明，所谓对症治疗即当症状发作发生时用于或意欲用于对其进行限制或中止的治疗，例如抗炎性(例如皮质类固醇)或支气管扩张性治疗。哮喘的预防益处对易于“晨间发作(morning dipping)”的患者尤其明显。“晨间发作”是公认的哮喘症状，常见于很大百分比的哮喘，以例如在凌晨约4-6点间(即在与任何以前所给予的对症哮喘治疗通常间隔很长时间的时间内)哮喘发作为特征。
适用本发明的其它炎性或阻塞性气道疾病和病症包括急性肺损伤(ALI)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺或气道或肺部疾病(COPD、COAD或COLD)(包括与之相关的慢性支气管炎或呼吸困难)、气肿，以及因其它药物治疗、尤其是其它吸入药物治疗导致的气道高反应性的恶化。本发明还适用于治疗任何类型或病因的支气管炎，包括例如急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎。本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或病因的尘肺病(一种炎性、通常是职业性的肺病，无论是慢性或还是急性常伴有气道阻塞，由反复吸入灰尘引起)，包括肺矾土沉着病、碳末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、矽肺、烟草尘肺和棉屑沉着病。
考虑到它们的抗炎活性，尤其是与抑制嗜酸性粒细胞活化相关的抗炎活性，本发明的物质还可用于治疗嗜酸性粒细胞相关性紊乱，例如嗜酸性粒细胞增多，尤其是气道的嗜酸性粒细胞相关性紊乱，例如包括肺组织的病态嗜酸性粒细胞浸润，包括嗜酸细胞过多(因为其影响气道和/或肺)，以及例如由Lffler′s综合征引起或与之并发的气道嗜酸细胞相关性紊乱；嗜酸细胞性肺炎；寄生物(特别是后生动物)侵扰，包括热带嗜酸细胞增多症；支气管肺曲霉病；结节性多动脉炎，包括Churg-Strauss综合征；嗜酸细胞性肉芽肿；和药物反应引起的影响气道的嗜酸细胞相关性紊乱。
本发明的物质还可用于治疗皮肤的炎性或过敏性病症，例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、局限性脱发、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、pemphisus、后天性大疱性表皮松解和其它皮肤炎性或过敏性病症。
本发明的物质还可以用于治疗其它疾病或病症，尤其是具有炎性组分的疾病或病症，例如用于治疗眼部疾病或病症，例如结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎；影响鼻子的疾病，包括过敏性鼻炎；和自身免疫反应有牵连或具有自身免疫组分或病因的炎性疾病，包括自身免疫性血液学紊乱，例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血和特发性血小板减少；全身性红斑狼疮；多发性软骨炎；硬化病(sclerodoma)；韦格纳肉芽肿病；皮肌炎；慢性活动性肝炎；重症肌无力；斯-约综合征；特发性口炎性腹泻；自身免疫性炎性肠病，例如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎；内分泌性眼病；格雷夫斯病；结节病；牙槽炎；慢性过敏性肺炎；多发性硬化症；原发性胆汁性肝硬化；眼色素层炎(前和后眼色素层炎)；干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎；间质性肺纤维化；银屑病关节炎；和伴有或不伴有肾病综合征的肾小球肾炎，例如包括特发性肾病综合征或微小变化肾病。
其它可以用本发明的物质治疗的疾病或病症包括败血症性休克；类风湿性关节炎；骨关节炎；增殖性疾病，例如癌症；动脉粥样硬化；移植后的同种异体移植物排斥；中风；肥胖；再狭窄；糖尿病，例如I型糖尿病(青少年糖尿病)和II型糖尿病；腹泻性痢疾；缺血/再灌注损伤；视网膜病，例如糖尿病性视网膜病或高压氧诱导的视网膜病；和特征为眼内压升高或眼房水分泌增加的病症，例如青光眼。
本发明的物质在抑制炎性病症例如炎性气道疾病的作用可以用气道炎症或其它炎性病症的动物模型例如小鼠或大鼠模型来证明，例如，如Szarka等人，J Immunol Methods，第202卷，第49-57页(1997)；Renzi等人，Am Rev Respir Dis，第148卷，第932-939页(1993)；Tsuyuki等人，J ClinInvest，第96卷，第2924-2931页(1995)；Cernadas等人，Am J Respir CellMoI Biol，第20卷，第1-8页(1999)；和Williams和Galli，J Exp Med，第192卷，第455-462页(2000)中所述。
本发明的物质还作为共治疗药物用于与其它药物例如抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药组合使用，尤其是在治疗阻塞性或炎性气道疾病、例如上文提到的疾病中如此，例如作为那些药物的治疗活性的增强剂或减少那些药物的所需剂量或潜在副作用的手段。本发明的物质可以与其它药物混合为固定药物组合物，或者它可以在其它药物施用之前、同时或之后单独施用。因此，本发明包括如上文所述的本发明的物质与抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药的组合，所述的本发明物质和所述的药物处于相同或不同的药物组合物中。
所述抗炎药包括类固醇类，特别是糖皮质类固醇，例如布地奈德、二丙酸倍他米松、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松；或描述于下列文献的类固醇类WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(特别是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中的那些)、WO 03/035668、WO 03/048181、WO03/062259、WO 03/064445和WO 03/072592；非类固醇类糖皮质激素受体激动剂，例如WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/082280、WO 03/082787、WO 03/104195和WO 04/005229中描述的那些；LTB4拮抗剂，例如美国专利US 5,451,700中描述的那些；LTD4拮抗剂，例如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂，例如西洛司特(ArifloGlaxoSmithKline)、罗氟司特(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Almirall Prodesfarma)、PD189659(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelClD(TM)CC-10004(Celgene)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)、WO03/104204、WO 03/104205、WO 04/000814、WO 04/000839和WO 04005258(Merck)，以及WO 98/18796和WO 03/39544中描述的那些；A2a激动剂，例如EP 1052264、EP 1241176、EP 409595A2、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462和WO 03/086408中描述的那些；A2b拮抗剂，例如WO 02/42298中描述的那些；和β-2肾上腺素受体激动剂，例如沙丁胺醇、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗和特别是福莫特罗及它们的可药用盐；和WO 00/75114的式(I)化合物(游离或盐或溶剂化物形式)，该文献引入本文作为参考，优选其实施例的化合物，特别是下式化合物及其可药用盐，
以及WO 04/16601的式(I)化合物(游离或盐或溶剂化物形式)。
所述支气管扩张药包括抗胆碱能剂或抗毒蕈碱剂，尤其是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐和CHF 4226(Chiesi)，以及下列文献描述的那些WO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、美国专利US5,171,744、美国专利US 3,714,357和WO 03/33495。
所述共治疗的抗组胺药物包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定。
本发明的物质和类固醇类、β-2激动剂、PDE4抑制剂或LTD4拮抗剂的组合可以用于例如治疗COPD或特别是哮喘。本发明的物质与抗胆碱能剂或抗毒蕈碱剂、PDE4抑制剂、多巴胺受体激动剂或LTB4拮抗剂的组合可以用于例如治疗哮喘或特别是COPD。
本发明的物质与抗炎药物的其它有用组合是与趋化因子受体例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9、CCR-10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5的拮抗剂的组合；特别有用的组合是与CCR-3拮抗剂的组合，所述CCR-3拮抗剂例如是WO 2002/026723中描述的那些，特别是4-{3-[(S)-4-(3，4-二氯苄基)-吗啉-2-基甲基]-脲基甲基}-苯甲酰胺和WO 2003/077907和WO2003/007939和WO 2002/102775中描述的那些。
同样特别有用的是CCR-5拮抗剂，例如Schering-Plough拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D；Takeda拮抗剂，例如N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)；和描述于美国专利US 6,166,037、WO 00/66558和WO 00/66559中的CCR-5拮抗剂。
本发明的物质可以通过任何适宜的途径施用，例如经口服施用，例如以片剂或胶囊的形式；经胃肠道外施用，例如经静脉；通过吸入施用，例如治疗炎性或阻塞性气道疾病；经鼻内施用，例如治疗过敏性鼻炎；局部施用于皮肤，例如治疗特应性皮炎；或经直肠施用，例如治疗炎性肠病。
本发明还提供了药物组合物，它包含游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物以及任选的可药用稀释剂或载体。所述组合物可以含有共治疗剂，例如如上文所述的抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药。此组合物可以用常规的稀释剂或赋形剂以及盖仑领域已知的技术来制备。因此，口服剂型可以包括片剂或胶囊。局部给药的制剂可以是乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或透皮给药系统，例如片贴片。用于吸入的组合物可以包括气雾剂或其它可雾化制剂或干粉制剂。
当组合物包含气雾制剂时，其优选含有例如氢氟烷烃(HFA)抛射剂，例如HFA134a或HFA227或它们的混合物，并且可以含有一种或多种本领域已知的助溶剂，例如乙醇(以重量计达20％)；和/或一种或多种表面活性剂，例如油酸或三油酸山梨坦；和/或一种或多种填充剂，例如乳糖。当组合物包含干粉制剂时，其优选含有例如粒径达10微米的式(I)化合物以及任选的具有所需粒径分布的稀释剂或载体(如乳糖)和有助于保护产物免于受湿引起性能变质的化合物。当组合物包含喷雾制剂时，其优选含有例如溶解或混悬于溶媒中的式(I)化合物，所述溶媒含有水、助溶剂(例如乙醇或丙二醇)和稳定剂(可以是表面活性剂)。
本发明包括(a)可吸入形式的本发明的物质，例如在气雾剂或其它可雾化组合物或可吸入微粒中，例如微粉化形式；(b)可吸入药剂，其包含可吸入形式的本发明的物质；(c)药物产品，其包含可吸入形式的本发明的物质以及吸入装置；和(d)吸入装置，其含有可吸入形式的本发明的物质。
在实施本发明中所用的本发明物质的剂量当然视例如所治疗的具体病症、预期结果和给药模式而定。一般而言，适于口服施用的日剂量是0.01-100mg/kg。
实施例尤其优选的式(I)化合物还是式(V)化合物， 其中R3、R4、R5、R6和Y如下表1所示，它们的制备方法如下文中描述。
表1还显示了特征质谱数据。
表1
注实施例1是外消旋混合物；实施例8是单一对映异构体。
具体实施例的制备-一般实验条件LCMS用Waters Xterra MS C184.6×1005μM柱于Agilent 1100LC系统中记录，用5-95％在乙腈中的10mM碳酸氢铵水溶液洗脱10分钟，配以阴离子电喷射离子化，或者用在乙腈中的5-95％水+0.1％TFA洗脱，配以阳离子电喷射离子化。除非另外注明，NMR于400MHz在CDCl3中记录。
实施例1(±)-2-(4-氯-2-环己基苯氧基)丙酸1a)将2-溴丙酸乙酯(1.72g，9.5mmol)加入碳酸铯(6.2g，19mmol)和4-氯-环己基苯酚(2g，9.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(15mL)中的混悬液中。于环境温度搅拌反应物16小时，然后倒入1M冷HCl水溶液中，用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。干燥(Na2SO4)所合并的有机萃取物，蒸发，经快速色谱法(1∶8 EtOAc-异己烷洗脱)纯化，得到2-(4-氯-2-环己基苯氧基)丙酸乙酯，MH+311。
1b)将1M NaOH水溶液(2.6mL，2.6mmol)加入2-(4-氯-2-环己基苯氧基)丙酸乙酯(1g，3.22mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中。于环境温度搅拌反应物16小时，用EtOAc萃取。用2M HCl水溶液将水相酸化至pH 5，然后用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)所合并的有机相，蒸发，得到标题化合物。[M-H]-281。
实施例2(4-氯-2-环庚基苯氧基)乙酸2a)将碳酸铯(1.6g，4.8mmol)加入4-氯-2-环庚基苯酚[参见BangladeshJ Sci lnd Res，第31卷，第1页(1996)](0.55g，2.4mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，随后加入溴乙酸乙酯(0.27mL，2.4mmol)。搅拌反应物2小时，倒入1M HCl水溶液中，用EtOAc萃取。用水、盐水洗涤所合并的有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发。粗产物经快速色谱法(1:10EtOAc-异己烷洗脱)纯化，得到(4-氯-2-环庚基-苯氧基)乙酸乙酯。
NMR1Hδ1.30(3H t，J＝7.1)，1.55-1.92(12H，m)，3.14(1H，m)，4.26(2H，q，J＝7.1)，4.62(2H，s)，6.64(1H，d，J＝8.7)，7.06(1H，dd，J＝2.6-8.7)，7.18(1H，d，J＝2.6)。
2b)将2N NaOH水溶液(0.5mL，1mmol)加入(4-氯-2-环庚基-苯氧基)乙酸乙酯(0.32g，1.03mmol)在甲醇(0.5mL)中的溶液中。将所得混悬液在环境温度下搅拌1小时，用1M HCl水溶液酸化至pH 5。所得固体过滤并干燥，得到标题化合物。[M-H]-281。
实施例3(4-溴-2-环己基苯氧基)乙酸按照与实施例2同样路线，用4-溴-2-环己基苯酚替换4-氯-2-环庚基苯酚来制备(4-溴-2-环己基苯氧基)乙酸。
实施例4(2-环己基-4-甲氧基苯氧基)乙酸4a)将4-甲氧基苯酚(3g，24.2mmol)和85％磷酸(2.65g，1.58mL)的混合物加热至130℃，然后历经5分钟滴加环己醇(1.7mL，16.1mmol)。反应物另外加热1.5小时，然后冷却至环境温度，在水和甲苯之间分配。干燥(MgSO4)有机相，蒸发，粗产物经快速色谱法(3∶97 EtOAc-异己烷洗脱)纯化，得到2-环己基-4-甲氧基苯酚。
NMR1Hδ1.38-1.50(4H，m)，1.74-1.90(6H，m)，2.80(1H，m)，3.79(3H，s)，4.48(1H，s)，6.60(1H，dd，J＝2.5，8.8)，6.70(1H，d，J＝8.8)，6.75(1H，d，J＝2.5).
4b)使用实施例2的一般方法，将2-环己基-4-甲氧基苯酚转化为(2-环己基-4-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯。
NMR1Hδ1.30(3H，d，J＝7.1)，1.40-1.90(10H，m)，3.05(1H，m)，3.76(3H，m)，4.26(2H，q，J＝7.1)，4.58(2H，s)，6.62(1H，dd，J＝2.5-8.8)，6.68(1H，d，J＝8.8)，6.78(1H，d，J＝2.5).
4c)使用实施例2的一般方法，将(2-环己基-4-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯转化为标题化合物。[M-H]-263。
实施例5(4-溴-2-环庚基苯氧基)乙酸按照实施例2同样路线，用4-溴-2-环庚基苯酚替换4-氯-2-庚基苯酚来制备(4-溴-2-环庚基苯氧基)乙酸。
实施例6[4-溴-2-(1-甲基环己基)苯氧基]乙酸6a)将醋酸酐(1.1mL，11.7mmol)缓慢加入1-甲基环己醇(1.14g，10mmol)和浓H2SO4(0.297mL)在庚烷(5mL)中的混合物中，随后加入4-溴苯酚(1.73g，10mmol)。于环境温度搅拌反应物16小时，蒸发溶剂。加水至残余物中，用饱和NaHCO3水溶液调节pH至7，用乙醚萃取溶液。干燥(MgSO4)有机相，蒸发，经快速色谱法(5∶1 EtOAc-异己烷洗脱)纯化，得到4-溴-2-(1-甲基环己基)苯酚，[M-H]-268。
6b)使用实施例2的一般方法，将4-溴-2-(1-甲基环己基)苯酚转化为[4-溴-2-(1-甲基环己基)苯氧基]-乙酸乙酯。
NMR1Hδ1.28(3H，t，J＝7.1)，1.30-1.75(8H，m)，2.1(2H，m)，2.19(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1)，4.62(2H，s)，6.61(1H，d，J＝8.7)，7.25(1H，dd，J＝2.5-8.7)，7.42(1H，d，J＝2.5).
6c)使用实施例2的一般方法，将[4-溴-2-(1-甲基环己基)苯氧基]-乙酸乙酯转化为标题化合物。[M-H]-327。
实施例7(4-氰基-2-环己基苯氧基)乙酸7a)将氰化亚铜(I)(0.260g，2.90mmol)在N，N-DMA(0.2mL)中的混悬液加热至170℃，加入2-环己基-4-溴苯酚[参见Pesticide Sci，第3卷，第575页(1972)](0.569g，2.23mol)在DMA(0.7mL)中的溶液。于170℃搅拌反应物3小时，然后冷却至环境温度，蒸发溶液。粗产物经快速色谱法(5∶95 EtOAc-异己烷洗脱)纯化，得到3-环己基-4-羟基苄腈，[M-H]-200。
7b)使用实施例2的一般方法，将3-环己基-4-羟基苄腈转化为(4-氰基-2-环己基苯氧基)乙酸乙酯，[M-H]-288。
7c)使用实施例2的一般方法，将(4-氰基-2-环己基苯氧基)乙酸乙酯转化为标题化合物。[M-H]-258。
实施例8(+)-2-(4-氯-2-环己基苯氧基)丙酸将(±)-2-(4-氯-2-环己基苯氧基)丙酸(实施例1)经使用Chiralpak AD250mm×4.6mm柱的制备型手性HPLC拆分，用98％正己烷和2％异丙醇在0.01％三氟乙酸存在下洗脱，得到(+)-2-(4-氯-2-环己基苯氧基)丙酸，α25D+3.0(c＝0.3，EtOH)。
实施例9(3-环己基-3’，4’-二氟-联苯-4-基氧基)-乙酸按照与实施例3同样路线制备(4-溴-2-环己基苯氧基)丙酸乙酯。
9a)将(4-溴-2-环己基苯氧基)丙酸乙酯(0.25g，0.73mmol)、3，4-二氟苯基硼酸(0.14g，0.88mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.042g，0.04mmol)在氩气氛围下溶解于THF(14mL)中。将碳酸钠(Na2CO3)(0.22g，2.05mmol)在水(1mL)中的溶液加入搅拌下回流过夜的反应混合物中。过滤反应混合物，减压除去溶剂。经快速色谱法(5∶95 EtOAc-异己烷洗脱)纯化残余物，得到(3-环己基-3’，4’-二氟-联苯-4-基氧基)-乙酸乙酯。
NMR1Hδ1.24(3H，t，J＝7.1)，1.30-1.45(4H，m)，1.65-1.90(5H，m)，2.96-3.05(1H，m)4.21(2H，q，J＝7.1)，4.61(2H，s)，6.69(1H，d，J＝8.5)，7.07-7.30(5H，m).
9b)将4M NaOH水溶液(1mL，4mmol)加入(3-环己基-3’，4’-二氟-联苯-4-基氧基)-乙酸乙酯(0.057g，0.15mmol)在二烷-水(1∶1，6mL)中的溶液中。于环境温度搅拌反应物2.5小时。用1M HCl水溶液酸化反应混合物至pH 1。过滤所得沉淀，用水洗涤并干燥，得到标题化合物。
NMR1H(DMSO d6)δ1.20-1.58(4H，m)，1.67-1.86(5H，m)，2.95-3.06(1H，m)，4.75(2H，s)，6.88(1H，d，J＝8.5)，7.4-7.52(4H，m)，7.69-7.78(1H，m).
实施例10-12这些实施例，即(3-环己基-4’-氟-联苯-4-基氧基)-乙酸，(3’-氯-3-环己基-4’-氟-联苯-4-基氧基)-乙酸和(3-环己基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-乙酸，通过与实施例9所述相同的方法使用适宜的硼酸来制备。
实施例13(2-环己基-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸步骤13a)和13b)描述于J.Org.Chem.2003，68，9643-9647。
13a)将碳酸钾(1.38g，10mmol)加入4-三氟甲基-苯酚(1.62g，10mmol)在丙酮(20mL)中的溶液中，随后加入3-溴-环己烯(1.61g，10mmol)。反应混合物回流3小时后，过滤固体并且蒸发溶剂。经快速色谱法(异己烷洗脱)纯化残余物，得到1-(环己-2-烯基氧基)-4-三氟甲基-苯。
NMR1H(CDCl3)δ7.56(d，2H，J＝8.7Hz)，7.01(d，2H，J＝8.7Hz)，6.07-6.01(m，1H)，5.91-5.85(m，1H)，4.93-4.87(m，1H)，2.29-1.60(m，6H)13b)1-(环己-2-烯基氧基)-4-三氟甲基-苯于150℃搅拌36小时且于室温搅拌18小时，得到2-环己-2-烯基-4-三氟甲基-苯酚，其作为粗品用于下一步骤。
13c)将碳酸铯(0.66g，2mmol)加入2-环己-2-烯基-4-三氟甲基-苯酚(0.245g，1mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，随后加入溴乙酸乙酯(0.11mL，1mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜，然后倒入1MHCl水溶液中且用EtOAc萃取。所合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发。粗产品经快速色谱法(异己烷至96∶4异己烷∶EtOAc梯度洗脱)纯化，得到(2-环己-2-烯基-4-三氟甲基-苯氧基)乙酸乙酯。
NMR1H(CDCl3)δ7.48(d，1H，J＝2.3Hz)，7.44(dd，1H，J＝2.3，8.5Hz)，6.88(s，2H)，6.78(d，1H，J＝8.5Hz)，6.04-5.94(m，1H)，5.72-5.64(m，1H)，4.29(q，2H，J＝7Hz)，4.01-3.94(m，1H)，2.20-2.02(m，3H)，1.73-1.51(m，3H)，1.32(t，3H，J＝7Hz).
13d)将4M NaOH水溶液(0.2mL，0.8mmol)加入(2-环己-2-烯基-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(0.08g，0.24mmol)在二烷-水(1∶1，4mL)中的溶液中。于环境温度搅拌反应物1小时。用1M HCl水溶液酸化反应混合物至pH 1。过滤所得沉淀，用水洗涤并干燥，得到(2-环己-2-烯基-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸。[M-H]-29913e)将(2-环己-2-烯基-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸(0.02g，0.067mmol)和10％Pd/C(0.035mg)的混悬液氢化4.5小时。在CeliteTM上过滤反应混合物，蒸发溶剂，得到标题化合物。[M-H]-301。
权利要求
1.用作药物的游离或盐形式的式(I)化合物， 其中R1和R2各自独立地为H或C1-C8-烷基，或共同形成C3-C8-环脂肪族基团；R3为H或C1-C8-烷基；Z为 其中R4和R5各自独立地为C1-C8-烷基或共同形成C3-C8-环脂肪族基团；且R6为H或C1-C8-烷基；或者Z为具有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的5-至7-元杂环，或者Z为C3-C15-碳环基团；X为O、S、SO、SO2、CH2或C1-C8-烷基氨基；Y为卤素、氰基、硝基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基、C6-C10-芳基羰基、C6-C10-芳氧羰基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基，或者Y为具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-至7-元杂环，或者Y为C3-C15-碳环基团，任选被选自氰基、卤素、硝基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基的1-3个基团取代；n为整数0-3；且m为整数1-2。
2.根据权利要求1所述的用作药物的化合物，其中R1和R2各自独立地为H或C1-C8-烷基，或共同形成C3-C8-环脂肪族基团；R3为H；Z为 其中R4或R5各自独立地为H或C1-C8-烷基或共同形成C3-C8-环脂肪族基团；且R6为H或C1-C8-烷基；X为O、S、SO、SO2、CH2或C1-C8-烷基氨基；Y为C3-C15-碳环基团，任选被CN、NO2、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基取代；n为整数0-3；且m为整数1-2。
3.根据权利要求2所述的用作药物的化合物，其中R1和R2各自独立地为H或C1-C4-烷基；R3为H；Z为 其中R4和R5共同形成C5-C8-环脂肪族基团；且R6为H或C1-C4-烷基；X为O或S；Y为C3-C10-碳环基团，任选被CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷基氨基或二(C1-C4-烷基)氨基取代；Y位于X的对位且Z位于X的邻位；n为1；且m为1。
4.游离或盐形式地式(I)化合物，其中R1和R2各自独立地为H或C1-C8-烷基，或共同形成C3-C8-环脂肪族基团；R3为H或C1-C8-烷基；Z为 其中R4和R5各自独立地为H或C1-C8-烷基或者共同形成C3-C8-环脂肪族基团；且R6为H或C1-C8-烷基，或者Z为具有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的5-至7-元杂环，或者Z为C3-C15-碳环基团；X为O、S、SO、SO2、CH2或C1-C8-烷基氨基；Y为卤素、氰基、硝基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基、C6-C10-芳基羰基、C6-C10-芳氧羰基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基；或者Y为具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-至7-元杂环，或者Y为C3-C15-碳环基团，任选被选自氰基、卤素、硝基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基的1-3个基团取代；n为整数0-3；且m为整数1-2，条件为，式(I)化合物不是2-环己基苯氧乙酸、4-氯-2-环己基苯氧乙酸、4-氟-2-环己基苯氧乙酸、4-甲基-2-环己基苯氧乙酸、4-氯-2-环戊基苯氧乙酸或4-氯-(2-(2)-烯丙基苯氧基)乙酸。
5.根据权利要求4所述的式(I)化合物，其中R1和R2各自独立地为H或C1-C8-烷基，或共同形成C3-C8-环脂肪族基团；R3为H；Z为 其中R4和R5各自独立地为H或C1-C8-烷基或共同形成C3-C8-环烷基；且R6为H或C1-C8-烷基；X为O、S、CH2或C1-C8-烷基氨基；Y为C3-C15-碳环基团，任选被选自氰基、卤素、硝基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基的1-3个基团取代；n为整数0-3；和m为整数1-2。
6.根据权利要求5所述的式(I)化合物，其中R1和R2各自独立地为H或C1-C4-烷基；R3为H；Z为 其中R4和R5共同形成C5-C8-环脂肪族基团；且R6为H或C1-C4-烷基；X为O或S；Y为C3-C10-碳环基团，任选被选自氰基、卤素、硝基、羧基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷基氨基或二(C1-C4-烷基)氨基的1-3个基团取代；Y位于X的对位且Z位于X的邻位；n为1；和m为1。
7.根据权利要求1所述的基本上如本文任一实施例所述的化合物。
8.权利要求1-7中任一项的式(I)化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗炎性或过敏性病症，尤其是炎性或阻塞性气道疾病。
9.药物组合物，包含作为活性成分的权利要求1-7中任一项的化合物以及任选的可药用稀释剂或载体。
10.用作药物的权利要求4-6中任一项的化合物。
11.制备如权利要求1定义的游离或盐形式的式(I)化合物的方法，其包含以下步骤(a)(A)为制备其中R3为H的式(I)化合物，使其中R3为C1-C8-烷基的式(I)化合物 与氢氧化钠反应来进行酯水解；或者(B)为制备其中R3为C1-C8-烷基的式(I)化合物，使式(II)化合物 其中R4、R5、R6、X(仅当X为O或S时)、Y、Z、m和n如上文定义，与式(III)化合物反应， 其中R1和R2如上文定义，且R3为C1-C8-烷基；和(b)以游离或盐形式回收所得的式(I)化合物。
全文摘要
本发明提供了游离或盐形式的式(I)化合物、它们的制备方法及其作为药物的用途，其中R
文档编号A61K31/277GK1950323SQ200580014364
公开日2007年4月18日 申请日期2005年5月3日 优先权日2004年5月4日
发明者D·A·桑达姆, K·L·特纳, C·勒布朗 申请人:诺瓦提斯公司
技术领域：
本发明涉及有机化合物、它们的制备及其作为药物的用途。
第一方面，本发明提供了用作药物的游离或盐形式的式(I)化合物， 其中R1和R2各自独立地为H或C1-C8-烷基，或共同形成C3-C8-环脂肪族基团；R3为H或C1-C8-烷基；Z为 其中R4和R5各自独立地为C1-C8-烷基或共同形成C3-C8-环脂肪族基团；且R6为H或C1-C8-烷基；或者Z为具有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的5-至7-元杂环，或者Z为C3-C15-碳环基团；X为O、S、SO、SO2、CH2或C1-C8-烷基氨基，例如C1-C8-NH-；Y为卤素、氰基、硝基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基、C6-C10-芳基羰基、C6-C10-芳氧羰基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基，或者Y为具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-至7-元杂环，或者Y为C3-C15-碳环基团，任选被选自氰基、卤素、硝基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基的1-3个基团取代；n为整数0-3；和m为整数1-2。
说明书中所用的术语具有以下含义如本文所用的“任选被...取代”意为所涉及的基团可在一个或多个位置被所列出的基团的任意一种或任意组合取代。
“卤素”或“卤代”可以为氟、氯、溴或碘；优选为溴或氯或氟。
“C1-C8-烷基”表示直链或支链C1-C8-烷基，它可以为例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链戊基、直链或支链己基、直链或支链庚基或者直链或支链辛基。优选C1-C8-烷基为C1-C4-烷基。
如本文所用的“C3-C15-碳环基团”表示具有3至15个环碳原子的碳环基团，例如单环基团，其为环脂肪族基团，例如C3-C8-环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，或者为芳香族基团，例如苯基；或者二环基团，例如二环辛基、包括二氢茚基和茚基在内的二环壬基和包括萘基在内的双环癸基。优选C3-C15-碳环基团为C3-C10-碳环基团，例如苯基或萘基。C3-C15-碳环基团可被1-3个取代基取代或者是未取代的。优选的取代基包括卤素、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-C8-烷基、卤代-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷基磺酰基、-SO2NH2、(C1-C8-烷基氨基)磺酰基、二(C1-C8-烷基)氨基磺酰基、C3-C15-碳环基团和具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-元杂环基团。
“C3-C8-环脂肪族”表示具有3至8个环碳原子的环烷基，例如单环基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，其中任意一个可被一个或多个、通常是一个或两个C1-C4-烷基取代；或二环基团，例如二环庚基或二环辛基。优选“C3-C8-环烷基”为C5-C8-环烷基，例如环戊基、环己基或环庚基。
“C1-C8-烷氧基”表示直链或支链C1-C8-烷氧基，它可以为例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、直链或支链戊氧基、直链或支链己氧基、直链或支链庚氧基或者直链或支链辛氧基。优选C1-C8-烷氧基为C1-C4-烷氧基。
“C1-C8-卤代烷基”和“C1-C8-卤代烷氧基”表示被一个或多个卤素原子取代的如上定义的C1-C8-烷基和C1-C8-烷氧基，优选被一个、两个或三个卤素原子、优选氟、溴或氯原子取代。优选C1-C8-卤代烷基为被一个、两个或三个氟、溴或氯原子取代的C1-C4-烷基。
“氨基-C1-C8-烷基”和“氨基-C1-C8-烷氧基”表示氨基通过氮原子分别与如上定义的C1-C8-烷基(例如NH2-(C1-C8)-)或C1-C8-烷氧基(例如NH2-(C1-C8)-O-)相连。优选氨基-C1-C8-烷基和氨基-C1-C8-烷氧基分别为氨基-C1-C4-烷基和氨基-C1-C4-烷氧基。
“氨基-(羟基)-C1-C8-烷基”表示氨基通过氮原子与C1-C8-烷基相连且羟基通过氧原子与同一C1-C8-烷基相连。
优选氨基-(羟基)-C1-C8-烷基为氨基-(羟基)-C2-C4-烷基。
“羧基-C1-C8-烷基”和“羧基-C1-C8-烷氧基”表示羧基通过碳原子分别与如上定义的C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基相连。优选羧基-C1-C8-烷基和羧基-C1-C8-烷氧基分别为羧基-C1-C4-烷基和羧基-C1-C4-烷氧基。
“C1-C8-烷基羰基”和“C1-C8-卤代烷基羰基”表示如上定义的C1-C8-烷基或C1-C8-卤代烷基分别通过碳原子与羰基相连。“C1-C8-烷氧羰基”表示其中烷氧基的氧与羰基碳相连的如上定义的C1-C8-烷氧基。优选C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基和C1-C8-卤代烷基羰基分别为C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基和C1-C4-卤代烷基羰基。
“C1-C8-烷基氨基”和“二(C1-C8-烷基)氨基”表示通过碳原子与氨基相连的如上文定义的C1-C8-烷基。二(C1-C8-烷基)氨基中的C1-C8-烷基可以是相同或不同的。优选C1-C8-烷基氨基和二(C1-C8-烷基)氨基分别为C1-C4-烷基氨基和二(C1-C4-烷基)氨基。
“C1-C8-烷基氨基羰基”和“二(C1-C8-烷基)氨基羰基”表示分别通过氮原子与羰基的碳原子相连的如上定义的C1-C8-烷基氨基和二(C1-C8-烷基)氨基。优选C1-C8-烷基氨基羰基和二(C1-C8-烷基)氨基羰基分别为C1-C4-烷基氨基羰基和二(C1-C4-烷基)氨基羰基。
“二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基”和“二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基”表示通过氮原子分别与C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基的碳原子相连的如上定义的二(C1-C8-烷基)氨基。优选二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基和二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基分别为二(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基和二(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷氧基。
如本文所用的“含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至7-元杂环”可以是例如呋喃、四氢呋喃、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、异三唑、四唑、噻二唑、异噻唑、二唑、吡啶、唑、异唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、哌啶、哌嗪、吗啉、三嗪、嗪或噻唑。优选的杂环包括哌嗪、吗啉、咪唑、异三唑、吡唑、吡啶、呋喃、唑、异唑和四唑。5-或6-元杂环可以是未取代或被取代的。优选的取代基包括卤素、氰基、氧代基、羟基、羧基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、羟基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基(羟基)C1-C8-烷基和C1-C8-烷氧基，其任选被氨基羰基被取代。尤其优选的取代基包括卤素、氧代基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷基羰基、羟基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基和氨基(羟基)C1-C4-烷基。
在此说明书及后面的权利要求书中，除非上下文另有要求，措辞“包含”理解为意指所述整体或步骤或者整体或步骤的集合，但是不排除任何其它整体或步骤或者整体或步骤的集合。
另一方面，本发明提供了用作药物的游离或盐形式的式(I)化合物，其中R1和R2各自独立地为H或C1-C8-烷基，或共同形成C3-C8-环脂肪族基团；R3为H；Z为 其中
R4或R5各自独立地为H或C1-C8-烷基或共同形成C3-C8-环脂肪族基团；且R6为H或C1-C8-烷基；X为O、S、SO、SO2、CH2或C1-C8-烷基氨基；Y为C3-C15-碳环基团，任选被CN、NO2、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基取代；n为整数0-3；且m为整数1-2。
另一方面，本发明提供了用作药物的游离或盐形式的式(I)化合物，其中R1和R2各自独立地为H或C1-C4-烷基；R3为H；Z为 其中R4和R5共同形成C5-C8-环脂肪族基团；且R6为H或C1-C4-烷基；X为O或S；Y为C3-C10-碳环基团，任选被CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷基氨基或二(C1-C4-烷基)氨基取代；Y位于X的对位且Z位于X的邻位；n为1；和m为1。
另一方面，本发明提供了游离或盐形式的式(I)化合物，其中R1和R2各自独立地为H或C1-C8-烷基，或共同形成C3-C8-环脂肪族基团；R3为H或C1-C8-烷基；Z为 其中R4和R5各自独立地为H或C1-C8-烷基，或共同形成C3-C8-环脂肪族基团；且R6为H或C1-C8-烷基，或者Z为具有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的5-至7-元杂环，或者Z为C3-C15-碳环基团；X为O、S、SO、SO2、CH2或C1-C8-烷基氨基；Y为卤素、氰基、硝基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基、C6-C10-芳基羰基、C6-C10-芳氧羰基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基；或者Y为具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-至7-元杂环，或者Y为C3-C15-碳环基团，任选被选自氰基、卤素、硝基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基的1-3个基团取代；n为整数0-3；和m为整数1-2，条件为，式(I)化合物不是2-环己基苯氧乙酸、4-氯-2-环己基苯氧乙酸、4-氟-2-环己基苯氧乙酸、4-甲基-2-环己基苯氧乙酸、4-氯-2-环戊基苯氧乙酸或4-氯-(2-(2)-烯丙基苯氧基)乙酸。
优选的本发明的化合物包括游离或盐形式的式(I)化合物，其中R1和R2各自独立地为H或C1-C8-烷基，或共同形成C3-C8-环脂肪族基团；
R3为H；Z为 其中R4和R5各自独立地为H或C1-C8-烷基，或共同形成C3-C8-环脂肪族基团；且R6为H或C1-C8-烷基；X为O、S、CH2或C1-C8-烷基氨基；Y为C3-C15-碳环基团，任选被选自氰基、卤素、硝基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基的1-3个基团取代；n为整数0-3；且m为整数1-2。
更优选的本发明化合物包括游离或盐形式的式(I)化合物，其中R1和R2各自独立地为H或C1-C4-烷基；R3为H；Z为 其中R4和R5共同形成C5-C8-环脂肪族基团；且R6为H或C1-C4-烷基；X为O或S；Y为C3-C10-碳环基团，任选被选自氰基、卤素、硝基、羧基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷基氨基或二(C1-C4-烷基)氨基的1-3个基团取代；
Y位于X的对位且Z位于X的邻位；n为1；且m为1。
另一方面，本发明提供了在前述任一实施方案中的游离或盐形式的式(I)化合物在制备药物中的用途，所述的药物用于治疗炎性或过敏性病症、特别是炎性或阻塞性气道疾病。
盐和异构体式(I)代表的许多化合物能够形成酸加成盐，尤其是可药用的酸加成盐。式(I)化合物的可药用的酸加成盐包括无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸是例如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸；硝酸；硫酸；磷酸；所述的有机酸是例如脂肪族一元羧酸，例如甲酸、醋酸、辛酸、二氯醋酸、三氟醋酸、马尿酸、丙酸和丁酸；脂肪族羟酸，例如乳酸、枸橼酸、葡糖酸、扁桃酸、酒石酸或苹果酸；二羧酸，例如己二酸、门冬氨酸、富马酸、谷氨酸、马来酸、丙二酸、癸二酸或琥珀酸；芳香羧酸，例如苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯乙酸、烟酸或三苯乙酸；芳香羟酸，例如邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸；和磺酸，例如乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、2-羟基乙磺酸、甲磺酸、(+)-樟脑-10-磺酸、苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸或对甲苯磺酸。这些盐可以通过已知生成盐的方法从式(I)化合物制备。
含有酸性基团例如羧基的式(I)化合物还能与碱、尤其是可药用的碱、例如本领域众所周知的碱形成盐；这些适宜的盐包括金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁、钙或锌盐；或与氨或可药用的有机胺或杂环碱形成的盐，例如苯乙苄胺、苄星青霉素、二乙醇胺、乙醇胺、4-(2-羟乙基)吗啉、1-(2-羟乙基)吡咯烷、N-甲基葡糖胺、哌嗪、三乙醇胺或氨丁三醇的盐。这些盐可以通过已知生成盐的方法从式(I)化合物制备。
在那些具有不对称碳原子或对称轴的化合物中，化合物以单一的具有旋光活性的异构形式或它们的混合物如外消旋或非对映异构体混合物的形式存在。本发明包含单一的具有旋光活性的R和S异构体两者及其混合物，例如它们的外消旋或非对映异构体混合物。
具体的优选式(I)化合物在下文实施例中描述。
本发明还提供了制备游离或盐形式的式(I)化合物的方法，该方法包括以下步骤(a)(A)为制备其中R3为H的式(I)化合物，使其中R3为C1-C8-烷基的式(I)化合物 与氢氧化钠反应来进行酯水解；或者(B)为制备其中R3为C1-C8-烷基的式(I)化合物，使式(II)化合物 其中R4、R5、R6、X(仅当X为O或S时)、Y、Z、m和n如上文定义，与式(III)化合物反应， 其中R1和R2如上文定义，且R3为C1-C8-烷基；和(b)以游离或盐形式回收所得的式(I)化合物。
方法变体(A)可以使用酯水解的已知步骤或类似地例如如下文实施例所述来进行。反应可以通过使其中R3为C1-C8-烷基的式(I)化合物与氢氧化钠水溶液在甲醇中于环境温度下反应来进行。
方法变体(B)可以使用酚烷基化的已知方法或类似地例如如下文实施例所述来进行。反应在无机碱如碳酸铯的存在下于N，N-二甲基甲酰胺中方便地进行。适宜的反应温度为10-40℃，优选室温。
式(II)化合物是新化合物，它可以通过使式(IV)化合物 其中X、Y和n如上文定义，与Friedel-Crafts烷基化试剂例如采用已知的Friedel-Crafts反应条件进行反应或类似地如下文所述来制备。
例如，当式(II)的Y为卤素且式(II)的R6为H时，式(IV)化合物可以与环烯烃在路易斯酸催化剂存在下反应，例如与环己烯在醚合三氟化硼存在下反应。适宜的反应温度为升高温度，例如从约90℃至约120℃，但是优选约100℃。
或者，当式(II)的Y为烷氧基且式(II)的R6为H时，式(IV)化合物可以与环烷醇在无机酸的存在下反应，例如与环己醇在磷酸的存在下反应。适宜的反应温度为升高温度，例如从约120℃至约140℃，但是优选约130℃。
或者，当式(II)的Y为卤素且式(II)的R6为烷基时，式(IV)化合物可以与环烷醇在无机酸和烷基化剂的存在下反应，例如与1-甲基环己醇在硫酸和醋酸酐的存在下反应。适宜的反应温度为10-40℃，但是优选室温。
非Friedel-Crafts方法对于其中Y为CN的化合物而言，使其中Y为卤素的式(II)化合物 采用将芳基卤化物转化为腈的已知方法进行反应，例如与氰化亚铜(I)在N，N-二甲基乙酰胺(DMA)中于170℃反应，获得其中Y＝CN的式(II)化合物。
对于其中Y为C3-C15-碳环基团、特别是苯基或取代苯基的化合物而言，使其中R3为乙基且Y为溴的式(I)化合物采用已知的将芳基卤化物转化为联芳基体系的钯催化Suzuki交叉偶联反应方法进行反应，例如与硼酸/酯在作为碱的碳酸钠水溶液和作为催化剂的四(三苯基膦)钯(O)存在下在四氢呋喃(TNF)中回流反应，获得其中Y为3，4-二氟苯基的式(I)化合物。
其它非Friedel-Crafts方法式(II)化合物还可以通过以下方法来制备使其中X＝O的式(IV)化合物与烯丙基溴在碱存在下反应，得到烯丙基醚衍生物，此衍生物随后进行热Claisen重排(thermal Claisen rearrangement)，例如采用已知的Claisen重排条件。所得产物随后氢化以提供式(II)化合物。
例如，当式(II)的Y为卤代烷基例如CF3时，式(IV)化合物可以与烯丙基溴代环烯烃在适宜的碱如碳酸钾的存在下在丙酮中反应。适宜的反应温度为10-40℃，但是优选室温。
然后将此方法的产物于约120-200℃、但是优选160℃加热，以进行Claisen重排。
将此方法的产物用氢在钯催化剂的存在下处理。适宜的反应温度为10-40℃，但是优选室温。
式(IV)化合物可自商业获得，或者可通过已知方法得到。
游离形式的式(I)化合物可以用常规方法转化为盐形式，反之亦然。游离或盐形式的化合物可以以水合物或含有用于结晶的溶剂的溶剂化物形式来获得。式(I)化合物可通过常规方法从反应混合物中回收和纯化。异构体例如对映异构体可以通过常规方法得到，例如，通过分步结晶或从相应的不对称取代的例如具有旋光活性的原料进行不对称合成而获得。
药学用途和测定式(I)化合物及其可药用的盐，或者下文称为本发明的物质，可用作药物。具体而言，化合物具有良好的CRTh2受体拮抗剂活性并且可以用以下测定方法检测。
亲近闪烁分析法(SPA)方案膜由经人CRTh2受体稳定转染的K562或中国仓鼠卵巢(CHO)细胞制备。
分析在96孔U形底聚丙醇平板中以100μL终体积进行。对于剂量效应曲线上的测试化合物的每个浓度，如下依次加入分析组分在DMSO/检测缓冲液中的测试化合物(25μL)，3H前列腺素D2(25μL)和CRTh2膜片段(50μL)。于环境温度振动培养60分钟，然后收集至滤板。平板干燥2小时，然后加入Micro-Scint 20TM(50μL)并用TopSeal-STM密封。平板随后用Packard Top Count仪器计数，每孔计数20分钟。Ki值通过SigmaPlotTM软件使用Cheng-Prussoff方程测定。
CRTh2 cAMP功能分析法步骤对于剂量效应曲线上的每个浓度值，在分析增强缓冲液(stimulationbuffer)/DMSO中配制测试化合物，向分析板(384孔，optiplate白板)中加入5μL/孔。
将用CRTh2受体稳定转染的CHO细胞在分析增强缓冲液中配制(从细胞培养瓶中分离并用PBS洗涤)为4×106/mL浓度，加入分析板中(10μL/孔)。
将分析板在室温下于振荡器上培养15分钟。
在分析增强缓冲液中配制激动剂(10nM前列腺素D2)和5μM福斯高林的混合物，加入分析板中(5μL/孔)。
此外，将cAMP标准用分析增强缓冲液连续稀释，加入分析板上单独的空孔中(20μL/孔)。
将分析板在室温下于振荡器上培养60分钟。
临加入前60分钟，在黑暗条件下制备细胞溶解混合物(含有AlphascreenTM供体珠和生物素化cAMP的融解缓冲液)。将AlphascreenTM受体珠于60分钟后加入溶解混合物中。将所得溶解混合物加入分析板的所有孔中(40μL/孔)。
将分析板用Topseal-STM密封，在暗处和室温下于振荡器上培养45分钟。平板随后用Packard FusionTM仪器计数。
将所得的每分钟计数通过使用制备的cAMP标准曲线转变为nMcAMP。然后采用PrismTM软件测定IC50值。
下述实施例的化合物用SPA结合分析法测定的Ki值通常小于1μM。例如，实施例2、3、5、8和13的化合物的Ki值分别为0.060、0.083、0.070、0.090和0.021μM。
下述实施例的化合物在功能分析法中测定的IC50值通常小于1μM。例如，实施例2、3、5、8和13的化合物的IC50值分别为0.148、0.190、0.138、0.298和0.139μM。
游离或盐形式的式(I)化合物，或者下文中称为“本发明的物质”，是表达于Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞上的G蛋白偶联化学引诱物受体CRTh2的拮抗剂。前列腺素(D2)(PGD2)是CRTh2的天然配体。因此，抑制CRTh2和PGD2结合的拮抗剂可用于治疗过敏性和抗炎性病症。本发明的治疗可以是对症治疗或是预防性治疗。
因此，本发明的物质可用于治疗炎性或阻塞性气道疾病，导致例如减少组织损伤、气道炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进程。本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱发型哮喘、职业性哮喘和细菌感染诱发的哮喘。哮喘的治疗还应当理解为包含对受治疗者的治疗，例如小于四或五岁、显示喘鸣症状并被诊断为或可诊断为“喘鸣婴幼儿”的受治疗者，这是一种受到较大医学关注的已建立的患者类别，现在通常定义为初期或早期哮喘。为方便起见，此特定的哮喘病症被称为“喘鸣婴幼儿综合征”。
在哮喘治疗中的预防效果由以下效果来证明症状发作如急性哮喘或支气管收缩发作的频率或严重度减少或降低，肺功能改善，或者气道高反应性改善。其还可通过对其它对症治疗的需求减少来证明，所谓对症治疗即当症状发作发生时用于或意欲用于对其进行限制或中止的治疗，例如抗炎性(例如皮质类固醇)或支气管扩张性治疗。哮喘的预防益处对易于“晨间发作(morning dipping)”的患者尤其明显。“晨间发作”是公认的哮喘症状，常见于很大百分比的哮喘，以例如在凌晨约4-6点间(即在与任何以前所给予的对症哮喘治疗通常间隔很长时间的时间内)哮喘发作为特征。
适用本发明的其它炎性或阻塞性气道疾病和病症包括急性肺损伤(ALI)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺或气道或肺部疾病(COPD、COAD或COLD)(包括与之相关的慢性支气管炎或呼吸困难)、气肿，以及因其它药物治疗、尤其是其它吸入药物治疗导致的气道高反应性的恶化。本发明还适用于治疗任何类型或病因的支气管炎，包括例如急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎。本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或病因的尘肺病(一种炎性、通常是职业性的肺病，无论是慢性或还是急性常伴有气道阻塞，由反复吸入灰尘引起)，包括肺矾土沉着病、碳末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、矽肺、烟草尘肺和棉屑沉着病。
考虑到它们的抗炎活性，尤其是与抑制嗜酸性粒细胞活化相关的抗炎活性，本发明的物质还可用于治疗嗜酸性粒细胞相关性紊乱，例如嗜酸性粒细胞增多，尤其是气道的嗜酸性粒细胞相关性紊乱，例如包括肺组织的病态嗜酸性粒细胞浸润，包括嗜酸细胞过多(因为其影响气道和/或肺)，以及例如由Lffler′s综合征引起或与之并发的气道嗜酸细胞相关性紊乱；嗜酸细胞性肺炎；寄生物(特别是后生动物)侵扰，包括热带嗜酸细胞增多症；支气管肺曲霉病；结节性多动脉炎，包括Churg-Strauss综合征；嗜酸细胞性肉芽肿；和药物反应引起的影响气道的嗜酸细胞相关性紊乱。
本发明的物质还可用于治疗皮肤的炎性或过敏性病症，例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、局限性脱发、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、pemphisus、后天性大疱性表皮松解和其它皮肤炎性或过敏性病症。
本发明的物质还可以用于治疗其它疾病或病症，尤其是具有炎性组分的疾病或病症，例如用于治疗眼部疾病或病症，例如结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎；影响鼻子的疾病，包括过敏性鼻炎；和自身免疫反应有牵连或具有自身免疫组分或病因的炎性疾病，包括自身免疫性血液学紊乱，例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血和特发性血小板减少；全身性红斑狼疮；多发性软骨炎；硬化病(sclerodoma)；韦格纳肉芽肿病；皮肌炎；慢性活动性肝炎；重症肌无力；斯-约综合征；特发性口炎性腹泻；自身免疫性炎性肠病，例如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎；内分泌性眼病；格雷夫斯病；结节病；牙槽炎；慢性过敏性肺炎；多发性硬化症；原发性胆汁性肝硬化；眼色素层炎(前和后眼色素层炎)；干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎；间质性肺纤维化；银屑病关节炎；和伴有或不伴有肾病综合征的肾小球肾炎，例如包括特发性肾病综合征或微小变化肾病。
其它可以用本发明的物质治疗的疾病或病症包括败血症性休克；类风湿性关节炎；骨关节炎；增殖性疾病，例如癌症；动脉粥样硬化；移植后的同种异体移植物排斥；中风；肥胖；再狭窄；糖尿病，例如I型糖尿病(青少年糖尿病)和II型糖尿病；腹泻性痢疾；缺血/再灌注损伤；视网膜病，例如糖尿病性视网膜病或高压氧诱导的视网膜病；和特征为眼内压升高或眼房水分泌增加的病症，例如青光眼。
本发明的物质在抑制炎性病症例如炎性气道疾病的作用可以用气道炎症或其它炎性病症的动物模型例如小鼠或大鼠模型来证明，例如，如Szarka等人，J Immunol Methods，第202卷，第49-57页(1997)；Renzi等人，Am Rev Respir Dis，第148卷，第932-939页(1993)；Tsuyuki等人，J ClinInvest，第96卷，第2924-2931页(1995)；Cernadas等人，Am J Respir CellMoI Biol，第20卷，第1-8页(1999)；和Williams和Galli，J Exp Med，第192卷，第455-462页(2000)中所述。
本发明的物质还作为共治疗药物用于与其它药物例如抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药组合使用，尤其是在治疗阻塞性或炎性气道疾病、例如上文提到的疾病中如此，例如作为那些药物的治疗活性的增强剂或减少那些药物的所需剂量或潜在副作用的手段。本发明的物质可以与其它药物混合为固定药物组合物，或者它可以在其它药物施用之前、同时或之后单独施用。因此，本发明包括如上文所述的本发明的物质与抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药的组合，所述的本发明物质和所述的药物处于相同或不同的药物组合物中。
所述抗炎药包括类固醇类，特别是糖皮质类固醇，例如布地奈德、二丙酸倍他米松、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松；或描述于下列文献的类固醇类WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(特别是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中的那些)、WO 03/035668、WO 03/048181、WO03/062259、WO 03/064445和WO 03/072592；非类固醇类糖皮质激素受体激动剂，例如WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/082280、WO 03/082787、WO 03/104195和WO 04/005229中描述的那些；LTB4拮抗剂，例如美国专利US 5,451,700中描述的那些；LTD4拮抗剂，例如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂，例如西洛司特(ArifloGlaxoSmithKline)、罗氟司特(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Almirall Prodesfarma)、PD189659(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelClD(TM)CC-10004(Celgene)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)、WO03/104204、WO 03/104205、WO 04/000814、WO 04/000839和WO 04005258(Merck)，以及WO 98/18796和WO 03/39544中描述的那些；A2a激动剂，例如EP 1052264、EP 1241176、EP 409595A2、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462和WO 03/086408中描述的那些；A2b拮抗剂，例如WO 02/42298中描述的那些；和β-2肾上腺素受体激动剂，例如沙丁胺醇、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗和特别是福莫特罗及它们的可药用盐；和WO 00/75114的式(I)化合物(游离或盐或溶剂化物形式)，该文献引入本文作为参考，优选其实施例的化合物，特别是下式化合物及其可药用盐，
以及WO 04/16601的式(I)化合物(游离或盐或溶剂化物形式)。
所述支气管扩张药包括抗胆碱能剂或抗毒蕈碱剂，尤其是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐和CHF 4226(Chiesi)，以及下列文献描述的那些WO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、美国专利US5,171,744、美国专利US 3,714,357和WO 03/33495。
所述共治疗的抗组胺药物包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定。
本发明的物质和类固醇类、β-2激动剂、PDE4抑制剂或LTD4拮抗剂的组合可以用于例如治疗COPD或特别是哮喘。本发明的物质与抗胆碱能剂或抗毒蕈碱剂、PDE4抑制剂、多巴胺受体激动剂或LTB4拮抗剂的组合可以用于例如治疗哮喘或特别是COPD。
本发明的物质与抗炎药物的其它有用组合是与趋化因子受体例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9、CCR-10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5的拮抗剂的组合；特别有用的组合是与CCR-3拮抗剂的组合，所述CCR-3拮抗剂例如是WO 2002/026723中描述的那些，特别是4-{3-[(S)-4-(3，4-二氯苄基)-吗啉-2-基甲基]-脲基甲基}-苯甲酰胺和WO 2003/077907和WO2003/007939和WO 2002/102775中描述的那些。
同样特别有用的是CCR-5拮抗剂，例如Schering-Plough拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D；Takeda拮抗剂，例如N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)；和描述于美国专利US 6,166,037、WO 00/66558和WO 00/66559中的CCR-5拮抗剂。
本发明的物质可以通过任何适宜的途径施用，例如经口服施用，例如以片剂或胶囊的形式；经胃肠道外施用，例如经静脉；通过吸入施用，例如治疗炎性或阻塞性气道疾病；经鼻内施用，例如治疗过敏性鼻炎；局部施用于皮肤，例如治疗特应性皮炎；或经直肠施用，例如治疗炎性肠病。
本发明还提供了药物组合物，它包含游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物以及任选的可药用稀释剂或载体。所述组合物可以含有共治疗剂，例如如上文所述的抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药。此组合物可以用常规的稀释剂或赋形剂以及盖仑领域已知的技术来制备。因此，口服剂型可以包括片剂或胶囊。局部给药的制剂可以是乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或透皮给药系统，例如片贴片。用于吸入的组合物可以包括气雾剂或其它可雾化制剂或干粉制剂。
当组合物包含气雾制剂时，其优选含有例如氢氟烷烃(HFA)抛射剂，例如HFA134a或HFA227或它们的混合物，并且可以含有一种或多种本领域已知的助溶剂，例如乙醇(以重量计达20％)；和/或一种或多种表面活性剂，例如油酸或三油酸山梨坦；和/或一种或多种填充剂，例如乳糖。当组合物包含干粉制剂时，其优选含有例如粒径达10微米的式(I)化合物以及任选的具有所需粒径分布的稀释剂或载体(如乳糖)和有助于保护产物免于受湿引起性能变质的化合物。当组合物包含喷雾制剂时，其优选含有例如溶解或混悬于溶媒中的式(I)化合物，所述溶媒含有水、助溶剂(例如乙醇或丙二醇)和稳定剂(可以是表面活性剂)。
本发明包括(a)可吸入形式的本发明的物质，例如在气雾剂或其它可雾化组合物或可吸入微粒中，例如微粉化形式；(b)可吸入药剂，其包含可吸入形式的本发明的物质；(c)药物产品，其包含可吸入形式的本发明的物质以及吸入装置；和(d)吸入装置，其含有可吸入形式的本发明的物质。
在实施本发明中所用的本发明物质的剂量当然视例如所治疗的具体病症、预期结果和给药模式而定。一般而言，适于口服施用的日剂量是0.01-100mg/kg。
实施例尤其优选的式(I)化合物还是式(V)化合物， 其中R3、R4、R5、R6和Y如下表1所示，它们的制备方法如下文中描述。
表1还显示了特征质谱数据。
表1
注实施例1是外消旋混合物；实施例8是单一对映异构体。
具体实施例的制备-一般实验条件LCMS用Waters Xterra MS C184.6×1005μM柱于Agilent 1100LC系统中记录，用5-95％在乙腈中的10mM碳酸氢铵水溶液洗脱10分钟，配以阴离子电喷射离子化，或者用在乙腈中的5-95％水+0.1％TFA洗脱，配以阳离子电喷射离子化。除非另外注明，NMR于400MHz在CDCl3中记录。
实施例1(±)-2-(4-氯-2-环己基苯氧基)丙酸1a)将2-溴丙酸乙酯(1.72g，9.5mmol)加入碳酸铯(6.2g，19mmol)和4-氯-环己基苯酚(2g，9.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(15mL)中的混悬液中。于环境温度搅拌反应物16小时，然后倒入1M冷HCl水溶液中，用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。干燥(Na2SO4)所合并的有机萃取物，蒸发，经快速色谱法(1∶8 EtOAc-异己烷洗脱)纯化，得到2-(4-氯-2-环己基苯氧基)丙酸乙酯，MH+311。
1b)将1M NaOH水溶液(2.6mL，2.6mmol)加入2-(4-氯-2-环己基苯氧基)丙酸乙酯(1g，3.22mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中。于环境温度搅拌反应物16小时，用EtOAc萃取。用2M HCl水溶液将水相酸化至pH 5，然后用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)所合并的有机相，蒸发，得到标题化合物。[M-H]-281。
实施例2(4-氯-2-环庚基苯氧基)乙酸2a)将碳酸铯(1.6g，4.8mmol)加入4-氯-2-环庚基苯酚[参见BangladeshJ Sci lnd Res，第31卷，第1页(1996)](0.55g，2.4mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，随后加入溴乙酸乙酯(0.27mL，2.4mmol)。搅拌反应物2小时，倒入1M HCl水溶液中，用EtOAc萃取。用水、盐水洗涤所合并的有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发。粗产物经快速色谱法(1:10EtOAc-异己烷洗脱)纯化，得到(4-氯-2-环庚基-苯氧基)乙酸乙酯。
NMR1Hδ1.30(3H t，J＝7.1)，1.55-1.92(12H，m)，3.14(1H，m)，4.26(2H，q，J＝7.1)，4.62(2H，s)，6.64(1H，d，J＝8.7)，7.06(1H，dd，J＝2.6-8.7)，7.18(1H，d，J＝2.6)。
2b)将2N NaOH水溶液(0.5mL，1mmol)加入(4-氯-2-环庚基-苯氧基)乙酸乙酯(0.32g，1.03mmol)在甲醇(0.5mL)中的溶液中。将所得混悬液在环境温度下搅拌1小时，用1M HCl水溶液酸化至pH 5。所得固体过滤并干燥，得到标题化合物。[M-H]-281。
实施例3(4-溴-2-环己基苯氧基)乙酸按照与实施例2同样路线，用4-溴-2-环己基苯酚替换4-氯-2-环庚基苯酚来制备(4-溴-2-环己基苯氧基)乙酸。
实施例4(2-环己基-4-甲氧基苯氧基)乙酸4a)将4-甲氧基苯酚(3g，24.2mmol)和85％磷酸(2.65g，1.58mL)的混合物加热至130℃，然后历经5分钟滴加环己醇(1.7mL，16.1mmol)。反应物另外加热1.5小时，然后冷却至环境温度，在水和甲苯之间分配。干燥(MgSO4)有机相，蒸发，粗产物经快速色谱法(3∶97 EtOAc-异己烷洗脱)纯化，得到2-环己基-4-甲氧基苯酚。
NMR1Hδ1.38-1.50(4H，m)，1.74-1.90(6H，m)，2.80(1H，m)，3.79(3H，s)，4.48(1H，s)，6.60(1H，dd，J＝2.5，8.8)，6.70(1H，d，J＝8.8)，6.75(1H，d，J＝2.5).
4b)使用实施例2的一般方法，将2-环己基-4-甲氧基苯酚转化为(2-环己基-4-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯。
NMR1Hδ1.30(3H，d，J＝7.1)，1.40-1.90(10H，m)，3.05(1H，m)，3.76(3H，m)，4.26(2H，q，J＝7.1)，4.58(2H，s)，6.62(1H，dd，J＝2.5-8.8)，6.68(1H，d，J＝8.8)，6.78(1H，d，J＝2.5).
4c)使用实施例2的一般方法，将(2-环己基-4-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯转化为标题化合物。[M-H]-263。
实施例5(4-溴-2-环庚基苯氧基)乙酸按照实施例2同样路线，用4-溴-2-环庚基苯酚替换4-氯-2-庚基苯酚来制备(4-溴-2-环庚基苯氧基)乙酸。
实施例6[4-溴-2-(1-甲基环己基)苯氧基]乙酸6a)将醋酸酐(1.1mL，11.7mmol)缓慢加入1-甲基环己醇(1.14g，10mmol)和浓H2SO4(0.297mL)在庚烷(5mL)中的混合物中，随后加入4-溴苯酚(1.73g，10mmol)。于环境温度搅拌反应物16小时，蒸发溶剂。加水至残余物中，用饱和NaHCO3水溶液调节pH至7，用乙醚萃取溶液。干燥(MgSO4)有机相，蒸发，经快速色谱法(5∶1 EtOAc-异己烷洗脱)纯化，得到4-溴-2-(1-甲基环己基)苯酚，[M-H]-268。
6b)使用实施例2的一般方法，将4-溴-2-(1-甲基环己基)苯酚转化为[4-溴-2-(1-甲基环己基)苯氧基]-乙酸乙酯。
NMR1Hδ1.28(3H，t，J＝7.1)，1.30-1.75(8H，m)，2.1(2H，m)，2.19(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1)，4.62(2H，s)，6.61(1H，d，J＝8.7)，7.25(1H，dd，J＝2.5-8.7)，7.42(1H，d，J＝2.5).
6c)使用实施例2的一般方法，将[4-溴-2-(1-甲基环己基)苯氧基]-乙酸乙酯转化为标题化合物。[M-H]-327。
实施例7(4-氰基-2-环己基苯氧基)乙酸7a)将氰化亚铜(I)(0.260g，2.90mmol)在N，N-DMA(0.2mL)中的混悬液加热至170℃，加入2-环己基-4-溴苯酚[参见Pesticide Sci，第3卷，第575页(1972)](0.569g，2.23mol)在DMA(0.7mL)中的溶液。于170℃搅拌反应物3小时，然后冷却至环境温度，蒸发溶液。粗产物经快速色谱法(5∶95 EtOAc-异己烷洗脱)纯化，得到3-环己基-4-羟基苄腈，[M-H]-200。
7b)使用实施例2的一般方法，将3-环己基-4-羟基苄腈转化为(4-氰基-2-环己基苯氧基)乙酸乙酯，[M-H]-288。
7c)使用实施例2的一般方法，将(4-氰基-2-环己基苯氧基)乙酸乙酯转化为标题化合物。[M-H]-258。
实施例8(+)-2-(4-氯-2-环己基苯氧基)丙酸将(±)-2-(4-氯-2-环己基苯氧基)丙酸(实施例1)经使用Chiralpak AD250mm×4.6mm柱的制备型手性HPLC拆分，用98％正己烷和2％异丙醇在0.01％三氟乙酸存在下洗脱，得到(+)-2-(4-氯-2-环己基苯氧基)丙酸，α25D+3.0(c＝0.3，EtOH)。
实施例9(3-环己基-3’，4’-二氟-联苯-4-基氧基)-乙酸按照与实施例3同样路线制备(4-溴-2-环己基苯氧基)丙酸乙酯。
9a)将(4-溴-2-环己基苯氧基)丙酸乙酯(0.25g，0.73mmol)、3，4-二氟苯基硼酸(0.14g，0.88mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.042g，0.04mmol)在氩气氛围下溶解于THF(14mL)中。将碳酸钠(Na2CO3)(0.22g，2.05mmol)在水(1mL)中的溶液加入搅拌下回流过夜的反应混合物中。过滤反应混合物，减压除去溶剂。经快速色谱法(5∶95 EtOAc-异己烷洗脱)纯化残余物，得到(3-环己基-3’，4’-二氟-联苯-4-基氧基)-乙酸乙酯。
NMR1Hδ1.24(3H，t，J＝7.1)，1.30-1.45(4H，m)，1.65-1.90(5H，m)，2.96-3.05(1H，m)4.21(2H，q，J＝7.1)，4.61(2H，s)，6.69(1H，d，J＝8.5)，7.07-7.30(5H，m).
9b)将4M NaOH水溶液(1mL，4mmol)加入(3-环己基-3’，4’-二氟-联苯-4-基氧基)-乙酸乙酯(0.057g，0.15mmol)在二烷-水(1∶1，6mL)中的溶液中。于环境温度搅拌反应物2.5小时。用1M HCl水溶液酸化反应混合物至pH 1。过滤所得沉淀，用水洗涤并干燥，得到标题化合物。
NMR1H(DMSO d6)δ1.20-1.58(4H，m)，1.67-1.86(5H，m)，2.95-3.06(1H，m)，4.75(2H，s)，6.88(1H，d，J＝8.5)，7.4-7.52(4H，m)，7.69-7.78(1H，m).
实施例10-12这些实施例，即(3-环己基-4’-氟-联苯-4-基氧基)-乙酸，(3’-氯-3-环己基-4’-氟-联苯-4-基氧基)-乙酸和(3-环己基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-乙酸，通过与实施例9所述相同的方法使用适宜的硼酸来制备。
实施例13(2-环己基-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸步骤13a)和13b)描述于J.Org.Chem.2003，68，9643-9647。
13a)将碳酸钾(1.38g，10mmol)加入4-三氟甲基-苯酚(1.62g，10mmol)在丙酮(20mL)中的溶液中，随后加入3-溴-环己烯(1.61g，10mmol)。反应混合物回流3小时后，过滤固体并且蒸发溶剂。经快速色谱法(异己烷洗脱)纯化残余物，得到1-(环己-2-烯基氧基)-4-三氟甲基-苯。
NMR1H(CDCl3)δ7.56(d，2H，J＝8.7Hz)，7.01(d，2H，J＝8.7Hz)，6.07-6.01(m，1H)，5.91-5.85(m，1H)，4.93-4.87(m，1H)，2.29-1.60(m，6H)13b)1-(环己-2-烯基氧基)-4-三氟甲基-苯于150℃搅拌36小时且于室温搅拌18小时，得到2-环己-2-烯基-4-三氟甲基-苯酚，其作为粗品用于下一步骤。
13c)将碳酸铯(0.66g，2mmol)加入2-环己-2-烯基-4-三氟甲基-苯酚(0.245g，1mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，随后加入溴乙酸乙酯(0.11mL，1mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜，然后倒入1MHCl水溶液中且用EtOAc萃取。所合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发。粗产品经快速色谱法(异己烷至96∶4异己烷∶EtOAc梯度洗脱)纯化，得到(2-环己-2-烯基-4-三氟甲基-苯氧基)乙酸乙酯。
NMR1H(CDCl3)δ7.48(d，1H，J＝2.3Hz)，7.44(dd，1H，J＝2.3，8.5Hz)，6.88(s，2H)，6.78(d，1H，J＝8.5Hz)，6.04-5.94(m，1H)，5.72-5.64(m，1H)，4.29(q，2H，J＝7Hz)，4.01-3.94(m，1H)，2.20-2.02(m，3H)，1.73-1.51(m，3H)，1.32(t，3H，J＝7Hz).
13d)将4M NaOH水溶液(0.2mL，0.8mmol)加入(2-环己-2-烯基-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(0.08g，0.24mmol)在二烷-水(1∶1，4mL)中的溶液中。于环境温度搅拌反应物1小时。用1M HCl水溶液酸化反应混合物至pH 1。过滤所得沉淀，用水洗涤并干燥，得到(2-环己-2-烯基-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸。[M-H]-29913e)将(2-环己-2-烯基-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸(0.02g，0.067mmol)和10％Pd/C(0.035mg)的混悬液氢化4.5小时。在CeliteTM上过滤反应混合物，蒸发溶剂，得到标题化合物。[M-H]-301。
权利要求
1.用作药物的游离或盐形式的式(I)化合物， 其中R1和R2各自独立地为H或C1-C8-烷基，或共同形成C3-C8-环脂肪族基团；R3为H或C1-C8-烷基；Z为 其中R4和R5各自独立地为C1-C8-烷基或共同形成C3-C8-环脂肪族基团；且R6为H或C1-C8-烷基；或者Z为具有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的5-至7-元杂环，或者Z为C3-C15-碳环基团；X为O、S、SO、SO2、CH2或C1-C8-烷基氨基；Y为卤素、氰基、硝基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基、C6-C10-芳基羰基、C6-C10-芳氧羰基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基，或者Y为具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-至7-元杂环，或者Y为C3-C15-碳环基团，任选被选自氰基、卤素、硝基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基的1-3个基团取代；n为整数0-3；且m为整数1-2。
2.根据权利要求1所述的用作药物的化合物，其中R1和R2各自独立地为H或C1-C8-烷基，或共同形成C3-C8-环脂肪族基团；R3为H；Z为 其中R4或R5各自独立地为H或C1-C8-烷基或共同形成C3-C8-环脂肪族基团；且R6为H或C1-C8-烷基；X为O、S、SO、SO2、CH2或C1-C8-烷基氨基；Y为C3-C15-碳环基团，任选被CN、NO2、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基取代；n为整数0-3；且m为整数1-2。
3.根据权利要求2所述的用作药物的化合物，其中R1和R2各自独立地为H或C1-C4-烷基；R3为H；Z为 其中R4和R5共同形成C5-C8-环脂肪族基团；且R6为H或C1-C4-烷基；X为O或S；Y为C3-C10-碳环基团，任选被CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷基氨基或二(C1-C4-烷基)氨基取代；Y位于X的对位且Z位于X的邻位；n为1；且m为1。
4.游离或盐形式地式(I)化合物，其中R1和R2各自独立地为H或C1-C8-烷基，或共同形成C3-C8-环脂肪族基团；R3为H或C1-C8-烷基；Z为 其中R4和R5各自独立地为H或C1-C8-烷基或者共同形成C3-C8-环脂肪族基团；且R6为H或C1-C8-烷基，或者Z为具有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的5-至7-元杂环，或者Z为C3-C15-碳环基团；X为O、S、SO、SO2、CH2或C1-C8-烷基氨基；Y为卤素、氰基、硝基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基、C6-C10-芳基羰基、C6-C10-芳氧羰基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基；或者Y为具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-至7-元杂环，或者Y为C3-C15-碳环基团，任选被选自氰基、卤素、硝基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基的1-3个基团取代；n为整数0-3；且m为整数1-2，条件为，式(I)化合物不是2-环己基苯氧乙酸、4-氯-2-环己基苯氧乙酸、4-氟-2-环己基苯氧乙酸、4-甲基-2-环己基苯氧乙酸、4-氯-2-环戊基苯氧乙酸或4-氯-(2-(2)-烯丙基苯氧基)乙酸。
5.根据权利要求4所述的式(I)化合物，其中R1和R2各自独立地为H或C1-C8-烷基，或共同形成C3-C8-环脂肪族基团；R3为H；Z为 其中R4和R5各自独立地为H或C1-C8-烷基或共同形成C3-C8-环烷基；且R6为H或C1-C8-烷基；X为O、S、CH2或C1-C8-烷基氨基；Y为C3-C15-碳环基团，任选被选自氰基、卤素、硝基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基的1-3个基团取代；n为整数0-3；和m为整数1-2。
6.根据权利要求5所述的式(I)化合物，其中R1和R2各自独立地为H或C1-C4-烷基；R3为H；Z为 其中R4和R5共同形成C5-C8-环脂肪族基团；且R6为H或C1-C4-烷基；X为O或S；Y为C3-C10-碳环基团，任选被选自氰基、卤素、硝基、羧基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷基氨基或二(C1-C4-烷基)氨基的1-3个基团取代；Y位于X的对位且Z位于X的邻位；n为1；和m为1。
7.根据权利要求1所述的基本上如本文任一实施例所述的化合物。
8.权利要求1-7中任一项的式(I)化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗炎性或过敏性病症，尤其是炎性或阻塞性气道疾病。
9.药物组合物，包含作为活性成分的权利要求1-7中任一项的化合物以及任选的可药用稀释剂或载体。
10.用作药物的权利要求4-6中任一项的化合物。
11.制备如权利要求1定义的游离或盐形式的式(I)化合物的方法，其包含以下步骤(a)(A)为制备其中R3为H的式(I)化合物，使其中R3为C1-C8-烷基的式(I)化合物 与氢氧化钠反应来进行酯水解；或者(B)为制备其中R3为C1-C8-烷基的式(I)化合物，使式(II)化合物 其中R4、R5、R6、X(仅当X为O或S时)、Y、Z、m和n如上文定义，与式(III)化合物反应， 其中R1和R2如上文定义，且R3为C1-C8-烷基；和(b)以游离或盐形式回收所得的式(I)化合物。
全文摘要
本发明提供了游离或盐形式的式(I)化合物、它们的制备方法及其作为药物的用途，其中R
文档编号A61K31/277GK1950323SQ200580014364
公开日2007年4月18日 申请日期2005年5月3日 优先权日2004年5月4日
发明者D·A·桑达姆, K·L·特纳, C·勒布朗 申请人:诺瓦提斯公司
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