9-位取代的双功能团小檗碱衍生物的制备方法及用途的制作方法
专利名称：9-位取代的双功能团小檗碱衍生物的制备方法及用途的制作方法
9-位取代的双功能团小檗碱衍生物的制备方法及用途技术领域
本发明属于药物化学和药物治疗学领域，具体涉及9-位取代双功能团小檗碱衍 生物的制备方法及其作为乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶双重抑制剂在治疗阿尔茨海默病、 血管性痴呆、记忆丧失、认知功能障碍等相关疾病中的应用。
背景技术：
阿尔茨海默病(Alzheimer，s disease, AD)又名早老性痴呆症，由Alois Alzheimer于1907年首先报道，是一种神经退行性疾病，其临床症状主要表现为记忆与认 知能力的逐步丧失。据统计，老年痴呆症的发病率65岁以上是5%，70岁以上是10%，80 岁以上是30 %，到了 85岁以上则高达40 %，并且仍在增长之中，在全球约有超过2700万的 人患有该病。
自1907年发现该病以来，人们对AD的发病机理进行了广泛深入的研究，形成了众 多的假说。20世纪80年代初提出的脑胆碱能损伤学说得到普遍认同。该假说认为，胆碱 能神经功能降低是AD发病的主要机制。患者脑内基底核和前脑的胆碱能神经最易受损， 随着疾病进展，90%胆碱能神经元都会被破坏，使脑内乙酰胆碱(ACh)水平降低，降低程度 与患者认知能力降低呈显著相关，提高脑内ACh水平，患者的记忆力、认知力就能得到改 善。目前FDA批准的乙酰胆碱酯酶抑制剂(acetylcholinesterase inhibitor, AChEI)有 他克林(tacrine Cognex(^ )、多奈狐齐(donepezil 八ricept )、加兰他敏(galanthamine Reminyl )和石杉碱甲，这类药物通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，提高乙酰胆碱水平，增强 中枢乙酰胆碱神经的功能，能在一定程度上改善AD早期患者的病情。
但上述抑制剂仍存在一定缺陷，主要是对肝脏毒性较大，有恶心和呕吐的副作用 及体内生物利用度低等，因此开发新一代药理活性高、毒副作用小的乙酰胆碱酯酶抑制剂 作为治疗AD、血管性痴呆等疾病非常紧迫和必要。目前，国内外很多学者都致力于发由天然 产物衍生的乙酰胆碱酯酶抑制剂。
1991年，Sussman等发表了加利福尼亚电鳐(Torpedo califomica, Tc)乙酰胆 碱酯酶(TcAChE)的X射线晶体衍射分析结果，确定了乙酰胆碱酯酶的三维空间结构。结 果表明，酶催化功能位点包括催化三联体、胆碱结合位点、酰基口袋、氧离子洞和外周结 合位点。外周结合位点位于分子外表面近谷的入口处主要由一些带负电的氨基酸Tyr70、 Tyrl21、Trp279和Asp 72组成，最近研究表明，外周结合位点与Aβ淀粉样蛋白的沉积有 密切的关系。丁酰胆碱酯酶(butyrylcholinesterasejChE)又称假性胆碱酯酶，属于丝氨 酸酯酶家族，主要分布于血清及肝脏中，也有少量存在于肌肉和脑组织中。Arendt，T报道 当AD病人脑内的AChE水平降低至正常值的10% -15%时，BuChE水平会有所升高，并代替 AChE水解乙酰胆碱，使病人病情加重。这些研究为合成、筛选活性更高的双功能团的AChE 和BuChE双重抑制剂提供了依据。
小檗碱是季铵型异喹啉类生物碱，主要存在小檗科植物的根、茎中。药理研究表明 小檗碱及其衍生物具有抗菌消炎、降血糖、降血脂、抗肿瘤和抗疟疾等重要药理作用。本发明以小檗碱母核为基础进行结构改造，合成一系列9-位取代双功能团小檗碱衍生物，研究 它们对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制活性，为发现治疗AD、血管性痴呆和认知功能 障碍等疾病的先导化合物打下良好的基础。发明内容
本发明的目的之一是提供一系列9位取代双功能团小檗碱衍生物；另一个目的是 提供所述衍生物的可行合成方法；本发明的又一目的是公开所述衍生物在制备抗乙酰胆碱 酯酶活性的药物方面的应用。本发明所述小檗碱衍生物具有双功能团，对乙酰胆碱酯酶和 丁酰胆碱酯酶均有很好的抑制活性，具有作为治疗AD、血管性痴呆和认知功能障碍等疾病 药物的可靠前景。
为实现上述目的，本发明提供了由下述化学式I表示的9位取代双功能团小檗碱 衍生物
权利要求
1.由下述化学式I表示的9-位取代双功能团小檗碱衍生物
2.根据权力要求1所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物， 其中 X 为(CH2)n，其中 η 为 2、3、4、5、6、7、8、9、10 ；Y为NR1Ar,其中，Ar为为取代芳基，或者为C1-C3的烷基,C1-C3的烷氧基、卤素或者硝基 取代芳基，其中所述芳基为苯基、萘基或含氮杂环基，以及R1为氢、甲基、乙基、丙基或异丙 基；以及Z为F_、Cl_、Br_、Γ或生理可以接受成盐的其它负离子时， 则用化学式I所示的衍生物可由下述化学式Ia表示
3.根据权力要求2所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物，其中，η为3，Ar为苯基、 对甲氧基苯基、对硝基苯基、对氯苯基或对甲基苯基，R1为氢或甲基，Z为Br。
4.根据权力要求3所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物，其为9-3-(Ν-苯基氨 基)内氧基小檗碱氢溴酸盐、9- [3-(N-甲基-N’ -苯基氨基)丙氧基小檗碱氢溴酸盐、 9- [3-(N-对甲氧基苯基氨基)丙氧基小檗碱氢溴酸盐、9- [3-(N-对硝基苯基氨基)_丙 氧基-小檗碱氢溴酸盐、9-3-(Ν-对氯苯基氨基)丙氧基小檗碱氢溴酸盐、9-3-(Ν-甲 基苯基氨基)丙氧基小檗碱氢溴酸盐。
5.根据权力要求1所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物，其中 X 为(CH2)mC0，其中 m 为 1、2、3、4、5、6、7、8、9 ；Y为NR1Ar,其中，Ar为为取代芳基，或者为C1-C3的烷基,C1-C3的烷氧基、卤素或者硝基 取代芳基，其中所述芳基为苯基、萘基或含氮杂环基，以及R1为氢、甲基、乙基、丙基或异丙 基；以及Z为F_、Cl_、Br_、Γ或生理可以接受成盐的其它负离子时，则用化学式I所示的衍生物可由下述化学式Λ表示
6.根据权力要求5所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物，其中，m为2，Ar为苯基、 对甲氧基苯基、对硝基苯基、对氯苯基或对甲苯基，R1为氢，Z为Br。
7.根据权力要求6所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物，其为9-0-3-(N-苯基氨 基)-4-氧代丙基小檗碱氢溴酸盐、9-0-3-(N-对甲氧基苯基氨基)-4-氧代内基小檗碱 氢溴酸盐、9-0-3-(N-对硝基苯基氨基)-4-氧代丙基小檗碱氢溴酸盐、9-0-3-(N-对 氯苯基氨基)-4-氧代丙基小檗碱氢溴酸盐、9-0-3-(N-对甲基苯基氨基)-4-氧代丙基
小檗碱氢溴酸盐。
8.根据权力要求1所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物， 其中 X 为(CH2)n，其中 η 为 2、3、4、5、6、7、8、9、10 ；Y为OAr，其中，Ar为为取代芳基，或者为C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、卤素或者硝基 取代芳基，其中所述芳基为苯基、萘基或含氮杂环基；以及 Z为F_、Cl_、Br_、Γ或生理可以接受成盐的其它负离子时， 则用化学式I所示的衍生物可由下述化学式Ic表示
9.根据权力要求8所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物，其中，η为2、3、4、5或6， Ar为苯基、1-苯并三氮唑、或4-咔唑，Z为Br—。
10.根据权力要求9所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物，其为9-0-2_(0-苯基) 乙基小檗碱氢溴酸盐、9-0-3-(0_苯基)丙基小檗碱氢溴酸盐、9-0-4-(0_苯基)丁 基小檗碱氢溴酸盐、9-0-5-(0_苯基)戊基小檗碱氢溴酸盐、9-0-6-(0_苯基)己基
小檗碱氢溴酸盐、9-0-3-(0-(1_苯并三氮唑))丙基小檗碱氢溴酸盐、9-0-4-(0-(1_苯 并三氮唑))丁基小檗碱氢溴酸盐、9-0-3-(0-(4_咔唑))丙基小檗碱氢溴酸盐、 9-0-4-(0-(4_咔唑))丁基小檗碱氢溴酸盐。
11.根据权力要求1所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物， 其中 X 为(CH2)mC0，其中 m 为 1、2、3、4、5、6、7、8、9 ；Y为OAr，其中，Ar为为取代芳基，或者为C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、卤素或者硝基 取代芳基，其中所述芳基为苯基、萘基或含氮杂环基；以及 Z为F_、Cl_、Br_、Γ或生理可以接受成盐的其它负离子时， 则用化学式I所示的衍生物可由下述化学式Λ表示
12.根据权力要求11所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物，其中，m为2，Ar为苯 基、1-苯并三氮唑、或4-咔唑，Z为Br_。
13.根据权力要求12所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物，其为9-0-3-(0_苯 基)3-氧代丙基小檗碱氢溴酸盐、9-0-3- (0-(1-苯并三氮唑))3-氧代丙基小檗碱氢 溴酸盐、9-0-3-(0-(1_咔唑))3-氧代丙基小檗碱氢溴酸盐。
14.一种制备权力要求1 13任一项所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物方法，该方法包括的步骤及相应图解如下a、将先导化合物小檗碱1在高温和真空条件转变为9-脱甲基产物小檗红碱2
15.权力要求1 13任一项所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物作为乙酰胆碱酯 酶药物在制备治疗AD、血管性痴呆和认知功能障碍疾病药物方面的用途。
16.权力要求1 13任一项所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物作为药物使用为 注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
全文摘要
本发明涉及9-位取代双功能团小檗碱衍生物的制备方法及其应用。体外生物活性测试研究表明，本发明提供的9-位取代双功能团小檗碱衍生物表现出比先导化合物小檗碱高的乙酰胆碱酯酶抑制活性，同时对丁酰胆碱酯酶也表现出较强的抑制活性。经过进一步的优化和筛选后，这类衍生物具有发展成为AD病、血管性痴呆和认知功能障碍等疾病治疗药物的良好前景。所述衍生物通式由下式所示，X、Y、Z具有说明书定义。
文档编号A61K31/4375GK102030746SQ20091019285
公开日2011年4月27日 申请日期2009年9月30日 优先权日2009年9月30日
发明者石谙丁, 罗宗化, 黄玲, 黎星术 申请人:中山大学
9-位取代的双功能团小檗碱衍生物的制备方法及用途技术领域
本发明属于药物化学和药物治疗学领域，具体涉及9-位取代双功能团小檗碱衍 生物的制备方法及其作为乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶双重抑制剂在治疗阿尔茨海默病、 血管性痴呆、记忆丧失、认知功能障碍等相关疾病中的应用。
背景技术：
阿尔茨海默病(Alzheimer，s disease, AD)又名早老性痴呆症，由Alois Alzheimer于1907年首先报道，是一种神经退行性疾病，其临床症状主要表现为记忆与认 知能力的逐步丧失。据统计，老年痴呆症的发病率65岁以上是5%，70岁以上是10%，80 岁以上是30 %，到了 85岁以上则高达40 %，并且仍在增长之中，在全球约有超过2700万的 人患有该病。
自1907年发现该病以来，人们对AD的发病机理进行了广泛深入的研究，形成了众 多的假说。20世纪80年代初提出的脑胆碱能损伤学说得到普遍认同。该假说认为，胆碱 能神经功能降低是AD发病的主要机制。患者脑内基底核和前脑的胆碱能神经最易受损， 随着疾病进展，90%胆碱能神经元都会被破坏，使脑内乙酰胆碱(ACh)水平降低，降低程度 与患者认知能力降低呈显著相关，提高脑内ACh水平，患者的记忆力、认知力就能得到改 善。目前FDA批准的乙酰胆碱酯酶抑制剂(acetylcholinesterase inhibitor, AChEI)有 他克林(tacrine Cognex(^ )、多奈狐齐(donepezil 八ricept )、加兰他敏(galanthamine Reminyl )和石杉碱甲，这类药物通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，提高乙酰胆碱水平，增强 中枢乙酰胆碱神经的功能，能在一定程度上改善AD早期患者的病情。
但上述抑制剂仍存在一定缺陷，主要是对肝脏毒性较大，有恶心和呕吐的副作用 及体内生物利用度低等，因此开发新一代药理活性高、毒副作用小的乙酰胆碱酯酶抑制剂 作为治疗AD、血管性痴呆等疾病非常紧迫和必要。目前，国内外很多学者都致力于发由天然 产物衍生的乙酰胆碱酯酶抑制剂。
1991年，Sussman等发表了加利福尼亚电鳐(Torpedo califomica, Tc)乙酰胆 碱酯酶(TcAChE)的X射线晶体衍射分析结果，确定了乙酰胆碱酯酶的三维空间结构。结 果表明，酶催化功能位点包括催化三联体、胆碱结合位点、酰基口袋、氧离子洞和外周结 合位点。外周结合位点位于分子外表面近谷的入口处主要由一些带负电的氨基酸Tyr70、 Tyrl21、Trp279和Asp 72组成，最近研究表明，外周结合位点与Aβ淀粉样蛋白的沉积有 密切的关系。丁酰胆碱酯酶(butyrylcholinesterasejChE)又称假性胆碱酯酶，属于丝氨 酸酯酶家族，主要分布于血清及肝脏中，也有少量存在于肌肉和脑组织中。Arendt，T报道 当AD病人脑内的AChE水平降低至正常值的10% -15%时，BuChE水平会有所升高，并代替 AChE水解乙酰胆碱，使病人病情加重。这些研究为合成、筛选活性更高的双功能团的AChE 和BuChE双重抑制剂提供了依据。
小檗碱是季铵型异喹啉类生物碱，主要存在小檗科植物的根、茎中。药理研究表明 小檗碱及其衍生物具有抗菌消炎、降血糖、降血脂、抗肿瘤和抗疟疾等重要药理作用。本发明以小檗碱母核为基础进行结构改造，合成一系列9-位取代双功能团小檗碱衍生物，研究 它们对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制活性，为发现治疗AD、血管性痴呆和认知功能 障碍等疾病的先导化合物打下良好的基础。发明内容
本发明的目的之一是提供一系列9位取代双功能团小檗碱衍生物；另一个目的是 提供所述衍生物的可行合成方法；本发明的又一目的是公开所述衍生物在制备抗乙酰胆碱 酯酶活性的药物方面的应用。本发明所述小檗碱衍生物具有双功能团，对乙酰胆碱酯酶和 丁酰胆碱酯酶均有很好的抑制活性，具有作为治疗AD、血管性痴呆和认知功能障碍等疾病 药物的可靠前景。
为实现上述目的，本发明提供了由下述化学式I表示的9位取代双功能团小檗碱 衍生物
权利要求
1.由下述化学式I表示的9-位取代双功能团小檗碱衍生物
2.根据权力要求1所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物， 其中 X 为(CH2)n，其中 η 为 2、3、4、5、6、7、8、9、10 ；Y为NR1Ar,其中，Ar为为取代芳基，或者为C1-C3的烷基,C1-C3的烷氧基、卤素或者硝基 取代芳基，其中所述芳基为苯基、萘基或含氮杂环基，以及R1为氢、甲基、乙基、丙基或异丙 基；以及Z为F_、Cl_、Br_、Γ或生理可以接受成盐的其它负离子时， 则用化学式I所示的衍生物可由下述化学式Ia表示
3.根据权力要求2所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物，其中，η为3，Ar为苯基、 对甲氧基苯基、对硝基苯基、对氯苯基或对甲基苯基，R1为氢或甲基，Z为Br。
4.根据权力要求3所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物，其为9-3-(Ν-苯基氨 基)内氧基小檗碱氢溴酸盐、9- [3-(N-甲基-N’ -苯基氨基)丙氧基小檗碱氢溴酸盐、 9- [3-(N-对甲氧基苯基氨基)丙氧基小檗碱氢溴酸盐、9- [3-(N-对硝基苯基氨基)_丙 氧基-小檗碱氢溴酸盐、9-3-(Ν-对氯苯基氨基)丙氧基小檗碱氢溴酸盐、9-3-(Ν-甲 基苯基氨基)丙氧基小檗碱氢溴酸盐。
5.根据权力要求1所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物，其中 X 为(CH2)mC0，其中 m 为 1、2、3、4、5、6、7、8、9 ；Y为NR1Ar,其中，Ar为为取代芳基，或者为C1-C3的烷基,C1-C3的烷氧基、卤素或者硝基 取代芳基，其中所述芳基为苯基、萘基或含氮杂环基，以及R1为氢、甲基、乙基、丙基或异丙 基；以及Z为F_、Cl_、Br_、Γ或生理可以接受成盐的其它负离子时，则用化学式I所示的衍生物可由下述化学式Λ表示
6.根据权力要求5所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物，其中，m为2，Ar为苯基、 对甲氧基苯基、对硝基苯基、对氯苯基或对甲苯基，R1为氢，Z为Br。
7.根据权力要求6所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物，其为9-0-3-(N-苯基氨 基)-4-氧代丙基小檗碱氢溴酸盐、9-0-3-(N-对甲氧基苯基氨基)-4-氧代内基小檗碱 氢溴酸盐、9-0-3-(N-对硝基苯基氨基)-4-氧代丙基小檗碱氢溴酸盐、9-0-3-(N-对 氯苯基氨基)-4-氧代丙基小檗碱氢溴酸盐、9-0-3-(N-对甲基苯基氨基)-4-氧代丙基
小檗碱氢溴酸盐。
8.根据权力要求1所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物， 其中 X 为(CH2)n，其中 η 为 2、3、4、5、6、7、8、9、10 ；Y为OAr，其中，Ar为为取代芳基，或者为C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、卤素或者硝基 取代芳基，其中所述芳基为苯基、萘基或含氮杂环基；以及 Z为F_、Cl_、Br_、Γ或生理可以接受成盐的其它负离子时， 则用化学式I所示的衍生物可由下述化学式Ic表示
9.根据权力要求8所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物，其中，η为2、3、4、5或6， Ar为苯基、1-苯并三氮唑、或4-咔唑，Z为Br—。
10.根据权力要求9所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物，其为9-0-2_(0-苯基) 乙基小檗碱氢溴酸盐、9-0-3-(0_苯基)丙基小檗碱氢溴酸盐、9-0-4-(0_苯基)丁 基小檗碱氢溴酸盐、9-0-5-(0_苯基)戊基小檗碱氢溴酸盐、9-0-6-(0_苯基)己基
小檗碱氢溴酸盐、9-0-3-(0-(1_苯并三氮唑))丙基小檗碱氢溴酸盐、9-0-4-(0-(1_苯 并三氮唑))丁基小檗碱氢溴酸盐、9-0-3-(0-(4_咔唑))丙基小檗碱氢溴酸盐、 9-0-4-(0-(4_咔唑))丁基小檗碱氢溴酸盐。
11.根据权力要求1所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物， 其中 X 为(CH2)mC0，其中 m 为 1、2、3、4、5、6、7、8、9 ；Y为OAr，其中，Ar为为取代芳基，或者为C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、卤素或者硝基 取代芳基，其中所述芳基为苯基、萘基或含氮杂环基；以及 Z为F_、Cl_、Br_、Γ或生理可以接受成盐的其它负离子时， 则用化学式I所示的衍生物可由下述化学式Λ表示
12.根据权力要求11所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物，其中，m为2，Ar为苯 基、1-苯并三氮唑、或4-咔唑，Z为Br_。
13.根据权力要求12所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物，其为9-0-3-(0_苯 基)3-氧代丙基小檗碱氢溴酸盐、9-0-3- (0-(1-苯并三氮唑))3-氧代丙基小檗碱氢 溴酸盐、9-0-3-(0-(1_咔唑))3-氧代丙基小檗碱氢溴酸盐。
14.一种制备权力要求1 13任一项所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物方法，该方法包括的步骤及相应图解如下a、将先导化合物小檗碱1在高温和真空条件转变为9-脱甲基产物小檗红碱2
15.权力要求1 13任一项所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物作为乙酰胆碱酯 酶药物在制备治疗AD、血管性痴呆和认知功能障碍疾病药物方面的用途。
16.权力要求1 13任一项所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物作为药物使用为 注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
全文摘要
本发明涉及9-位取代双功能团小檗碱衍生物的制备方法及其应用。体外生物活性测试研究表明，本发明提供的9-位取代双功能团小檗碱衍生物表现出比先导化合物小檗碱高的乙酰胆碱酯酶抑制活性，同时对丁酰胆碱酯酶也表现出较强的抑制活性。经过进一步的优化和筛选后，这类衍生物具有发展成为AD病、血管性痴呆和认知功能障碍等疾病治疗药物的良好前景。所述衍生物通式由下式所示，X、Y、Z具有说明书定义。
文档编号A61K31/4375GK102030746SQ20091019285
公开日2011年4月27日 申请日期2009年9月30日 优先权日2009年9月30日
发明者石谙丁, 罗宗化, 黄玲, 黎星术 申请人:中山大学
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