苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备及有关物质的控制方法
专利名称：苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备及有关物质的控制方法
苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备及有关物质的控制方法技术领域
本发明属于西药制剂领域，涉及一种左旋氨氯地平的新剂型，具体是涉及一种苯 磺酸左旋氨氯地平片及其制备及有关物质的控制方法。
背景技术：
苯磺酸左旋氨氯地平是苯磺酸氨氯地平的左旋体，是目前治疗高血压常用药物。 苯磺酸左旋氨氯地平片具有两种临床作用(1)高血压，用于轻度和中度的高血压患者(单 独或与其他药物合并使用)；( 心绞痛，尤其自发性心绞痛(单独或与其他药物合并使 用)。苯磺酸左旋氨氯地平具有很好的耐受性，与其他心血管药物联用引起的副作用小、长 效、被缓慢吸收、逐渐产生血管扩张效应。
手性制药是医药行业的前沿领域，2001年诺贝尔化学奖就授予分子手性催化的主 要贡献者。自然界里有很多手性化合物，这些手性化合物具有两个对映异构体。对映异构 体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。当一个手性化合物进入生命体 时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。对于手性药物，一个异构体可能是 有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。手性制药就是利用化合物的这种原理， 开发出药效高、副作用小的药物。苯磺酸左旋氨氯地平就是通过拆分外消旋体得到的一种 手性药物。
目前，业界对于左旋氨氯地平的药物研究集中在马来酸左旋氨氯地平及其片剂的 研究，例如名称为“马来酸左旋氨氯地平的制备方法和应用及含其药物组合物”的发明专利 申请(申请号20041010似97.幻、名称为“马来酸左旋氨氯地平口腔崩解片及其制备方法” 的发明专利申请(申请号200510070518. 以及名称为“马来酸左旋氨氯地平分散片及 其制备方法”的发明专利申请(申请号200610111767. 7)。也有一些对于苯磺酸左旋氨氯 地平的研究，但集中在其滴丸的研制上，例如名称为“苯磺酸左旋氨氯地平滴丸及其制备方 法”(申请号200510061986.4)以及名称为“苯磺酸左旋氨氯地平滴丸及其制备方法”的发 明专利申请(申请号200610098688. 7)。上述研究均未涉及对苯磺酸左旋氨氯地平的片剂 的研制，而且在诸如稳定性、有关物质的控制等方面均尚未达到理想的程度，因此有必要对 苯磺酸左旋氨氯地平的剂型做出更多摸索和试验，找到更佳的组方和制备方法，在保证药 效的同时，力求将有关物质控制在极低的水平。发明内容
本发明是在苯磺酸左旋氨氯地平的现有剂型的基础上的改进，提供了一种苯磺酸 左旋氨氯地平的新的片剂制剂。
本发明所述的一种苯磺酸左旋氨氯地平片，每1000片含有以下组分
苯磺酸左旋氨氯地平2. 5g，以左旋氨氯地平计；
乳糖30_50g，作为填充剂；
β -环糊精20_40g，作为包合剂；
微晶纤维素
交联聚乙烯吡咯烷酮
硬脂酸镁W_45g，作为崩解剂； 5_15g，作为崩解剂； l_2g，作为润滑剂；
2. 5%羟丙甲纤维素-50%乙醇 50_80g，作为粘合剂。
本发明对辅料进行了反复筛选(见实施例)，最终确定了上述组方即以微晶纤 维素、交联聚乙烯吡咯烷酮作为崩解剂，以乳糖作为填充剂，以硬脂酸镁作为润滑剂，以羟 丙甲纤维素作为粘合剂，具体是将羟丙甲纤维素溶于50%乙醇制成2. 5%羟丙甲纤维素溶 液；此外，特别增加了 β-环糊精作为包合剂，苯磺酸左旋氨氯地平经β —环糊精包合后， 能增加药物的溶解度和溶出速率，提高药物的稳定性，减少药物的刺激性，改善不良气味及 拓宽药物剂型等。
根据本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的进一步特征，所含的苯磺酸左旋氨氯 地平中左旋氨氯地平的光学纯度> 98. 5%，所含苯磺酸左旋氨氯地平按左旋氨氯地平计为 标示量的96% -104%。
本发明还提供了所述苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法。
本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法，包括以下步骤
Α)按1000片的组分含量称取苯磺酸左旋氨氯地平与β -环糊精，将β -环糊精加 2 5倍量纯化水研磨均勻，将苯磺酸左旋氨氯地平溶于95%乙醇，将溶解后的β -环糊精 溶液与苯磺酸左旋氨氯地平溶液充分混合均勻，置胶体磨中，充分研磨至糊状，抽滤，纯化 水洗涤，40°C真空干燥，作为母粉；
B)按1000片的组分含量称取乳糖、微晶纤维素，加入到上述母粉中，充分混合均 勻，磨粉，过100目筛；
C)加入适量2. 5%羟丙甲纤维素-50%乙醇溶液，用18目筛网制粒；
D)采用沸腾干燥法进行干燥，使颗粒水份控制在4%以内；
E)干燥后的颗粒经16目筛网整粒后，加入按1000片的组分含量的交联聚乙烯吡 咯烷酮与硬脂酸镁，充分混合；
F) 6. 5mm浅圆冲头压片，压制为均勻的1000片；
G)采用遮光PVC硬片和PTP铝塑泡罩，选出合格的铝塑板，检查含量、有关物质、含 量均勻度、溶出度等项目，防伪包装。
优选地，所述步骤D中，干燥时的温度控制在50°C -60°C。
优选地，各步骤均遮光操作，整个操作时间尽量缩短，生产操作环境湿度控制在 40%以下。
本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备方法，与国家药品标准 (WSl-(X-020)-2002Z)相比较，具有以下特点与优点
(1)苯磺酸左旋氨氯地平是一种手性药物，本发明所采用的苯磺酸左旋氨氯地平 中左旋氨氯地平的光学纯度> 98. 5%，所含的右旋体比已有标准更低。含量测定采用高效 液相色谱法，本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平片所含苯磺酸左旋氨氯地平按左旋氨氯地 平计为标示量的96%-104%，含量范围比传统标准(93^-107%)缩小3%。因此，本发明 所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的治疗效果更好，在临床上使患者降压更平稳。
(2)本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的溶出度达90%以上。本发明在制备苯磺酸左旋氨氯地平片中采用的崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮。交联聚乙烯吡咯烷酮又称不 溶性聚乙烯吡咯烷酮(简称PVPP)，在水中不溶，是片剂中的超级崩解剂，用作药片崩解和 改进药片有效成份的释放速度。在本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法中，加 入处方量的(外加)交联聚乙烯吡咯烷酮，能加速药片中苯磺酸左旋氨氯地平的释放速度， 溶出度达90%以上比现有标准(80%)提高了 10%。
(3)本发明将苯磺酸左旋氨氯地平片的有关物质的量控制在小于0.4%的范围， 远低于现有标准。这是通过以下技术改进实现的
首先，本发明采用β -环糊精包合技术。β -环糊精包合技术是利用淀粉在环状糊 精糖基转移酶作用下水解出的，以α-1，4糖甙键连接而成的一种环状低聚糖化合物即β 环糊精(β-CD)将药物分子全部或部分包裹于其中而形成的一类非键化合物的制备技术。 苯磺酸左旋氨氯地平经β —环糊精包合后，能增加药物的溶解度和溶出速率，提高药物的 稳定性，减少药物的刺激性，改善不良气味及拓宽药物剂型等。
其次，根据苯磺酸左旋氨氯地平具有吸湿性的特点，本发明将本品生产操作环境 湿度控制在40%以下，有效地保证了苯磺酸左旋氨氯地平的稳定性。
再次，根据苯磺酸左旋氨氯地平对光较敏感的特点，本发明所述的制备方法中采 取避光措施，生产操作间的日光灯贴膜，使光线减弱，避免强光照射。并且在包装片剂时的 铝塑泡罩采用遮光PVC硬片，该PVC硬片中加入了高科技的遮光材料，使药片在铝塑板中达 到避光的环境。
最后，根据苯磺酸左旋氨氯地平对热较敏感的特点，本发明所述的制备方法中将 生产过程颗粒的烘干温度控制在50°C _60°C，将物料的干燥温度控制最佳范围。
通过以上技术，减少生产过程中杂质的产生，苯磺酸左旋氨氯地平片有关物质达 到0.4%以下，比现有标准(1%)的杂质范围降低了 0.6%，在临床上使患者用药更安全。
具体实施方式
实施例一苯磺酸左旋氨氯地平片
本实施例所述的一种苯磺酸左旋氨氯地平片，每1000片含有以下组分
苯磺酸左旋氨氯地平2. 5g，以左旋氨氯地平计；
乳糖45. 5g，作为填充剂；
β -环糊精20g，作为包合剂；
微晶纤维素45g，作为崩解剂；
交联聚乙烯吡咯烷酮5g，作为崩解剂；
硬脂酸镁lg，作为润滑剂；
2. 5%羟丙甲纤维素-50%乙醇50g，作为粘合剂。
本实施例所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法，包括以下步骤
A)按1000片的组分含量称取苯磺酸左旋氨氯地平与β -环糊精，将β -环糊精加 2 5倍量纯化水研磨均勻，将苯磺酸左旋氨氯地平溶于95%乙醇，将溶解后的β -环糊精 溶液与苯磺酸左旋氨氯地平溶液充分混合均勻，置胶体磨中，充分研磨至糊状，抽滤，纯化 水洗涤，40°C真空干燥，作为母粉；
B)按1000片的组分含量称取乳糖、微晶纤维素，加入到上述母粉中，充分混合均5勻，磨粉，过100目筛；
1. 2处方设计评价
片剂处方的综合评价，主要评价的项目为空白辅料对测定溶出度的干扰(空白 辅料在分光光度法238nm中有无吸收)；片子的可压性(颗粒的完整性、流动性、有无裂片、粘冲现象、片重差异是否符合要求)；片子的溶出度(在国家药品质量标准中要求进行溶出 度限度检查，30分钟每片溶出限度不能低于80% )。
1. 3处方设计筛选
本研制的片剂活性成分是苯磺酸左旋氨氯地平，普通片剂辅料一般由填充剂、崩 解剂、润滑剂、粘合剂等组成。设计方案如下表
权利要求
1.一种苯磺酸左旋氨氯地平片，其特征在于，每1000片含有以下组分苯磺酸左旋氨氯地平 乳糖2. 5g，以左旋氨氯地平计；30-50g，作为填充剂； 20-40g，作为包合剂； W_45g，作为崩解剂； 5_15g，作为崩解剂； l_2g，作为润滑剂；β -环糊精 微晶纤维素交联聚乙烯吡咯烷酮 硬脂酸镁2. 5%羟丙甲纤维素-50%乙醇 50-80g，作为粘合剂。
2.根据权利要求1所述的苯磺酸左旋氨氯地平片，其特征在于所含的苯磺酸左旋氨 氯地平中左旋氨氯地平的光学纯度> 98. 5%，所含苯磺酸左旋氨氯地平按左旋氨氯地平计 为标示量的96% -104%。
3.如权利要求1所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤A)按1000片的组分含量称取苯磺酸左旋氨氯地平与β-环糊精，将β -环糊精加2 5倍量纯化水研磨均勻，将苯磺酸左旋氨氯地平溶于95%乙醇，将溶解后的β -环糊精溶液 与苯磺酸左旋氨氯地平溶液充分混合均勻，置胶体磨中，充分研磨至糊状，抽滤，纯化水洗 涤，40°C真空干燥，作为母粉；B)按1000片的组分含量称取乳糖、微晶纤维素，加入到上述母粉中，充分混合均勻，磨 粉，过100目筛；C)加入适量2.5%羟丙甲纤维素-50%乙醇溶液，用18目筛网制粒；D)采用沸腾干燥法进行干燥，使颗粒水份控制在4%以内；E)干燥后的颗粒经16目筛网整粒后，加入按1000片的组分含量的交联聚乙烯吡咯烷 酮与硬脂酸镁，充分混合；F)6. 5mm浅圆冲头压片，压制为均勻的1000片；G)采用遮光PVC硬片和PTP铝塑泡罩，选出合格的铝塑板，检查含量、有关物质、含量均 勻度、溶出度等项目，包装。
4.根据权利要求3所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法，其特征在于所述步骤D 中，干燥时的温度控制在50°C -60°C。
5.根据权利要求3所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法，其特征在于各步骤均 遮光操作，整个操作时间尽量缩短，生产操作环境湿度控制在40%以下。
6.如权利要求1所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的有关物质的控制方法，其特征在于， 包括采用以下技术1)β-环糊精包合技术在组分中加入β-环糊精，采用β-环糊精包合苯磺酸左旋氨 氯地平；2)除湿技术将制备时的环境湿度控制在40%以下；3)遮光技术在制备时采取避光措施；4)温控技术在制备方法中将生产过程颗粒的烘干温度控制在50°C-60°C。
全文摘要
本发明涉及一种苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备工艺及有关物质的控制方法。本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平片，每1000片含有以下组分苯磺酸左旋氨氯地平2.5g(以左旋氨氯地平计)；乳糖30-50g，作为填充剂；β-环糊精20-40g，作为包合剂；微晶纤维素25-45g，作为崩解剂；交联聚乙烯吡咯烷酮5-15g，作为崩解剂；硬脂酸镁1-2g，作为润滑剂；2.5％羟丙甲纤维素-50％乙醇50-80g，作为粘合剂。本发明针对苯磺酸左旋氨氯地平的性质作出多项改进，增加药物的溶解度和溶出速率，提高药物的稳定性，减少药物的刺激性，显著降低了有关物质的限度，在临床上治疗效果更好，使患者降压更平稳。
文档编号A61K9/20GK102028662SQ20091019296
公开日2011年4月27日 申请日期2009年9月30日 优先权日2009年9月30日
发明者江鸿 申请人:江西施美制药有限公司
苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备及有关物质的控制方法技术领域
本发明属于西药制剂领域，涉及一种左旋氨氯地平的新剂型，具体是涉及一种苯 磺酸左旋氨氯地平片及其制备及有关物质的控制方法。
背景技术：
苯磺酸左旋氨氯地平是苯磺酸氨氯地平的左旋体，是目前治疗高血压常用药物。 苯磺酸左旋氨氯地平片具有两种临床作用(1)高血压，用于轻度和中度的高血压患者(单 独或与其他药物合并使用)；( 心绞痛，尤其自发性心绞痛(单独或与其他药物合并使 用)。苯磺酸左旋氨氯地平具有很好的耐受性，与其他心血管药物联用引起的副作用小、长 效、被缓慢吸收、逐渐产生血管扩张效应。
手性制药是医药行业的前沿领域，2001年诺贝尔化学奖就授予分子手性催化的主 要贡献者。自然界里有很多手性化合物，这些手性化合物具有两个对映异构体。对映异构 体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。当一个手性化合物进入生命体 时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。对于手性药物，一个异构体可能是 有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。手性制药就是利用化合物的这种原理， 开发出药效高、副作用小的药物。苯磺酸左旋氨氯地平就是通过拆分外消旋体得到的一种 手性药物。
目前，业界对于左旋氨氯地平的药物研究集中在马来酸左旋氨氯地平及其片剂的 研究，例如名称为“马来酸左旋氨氯地平的制备方法和应用及含其药物组合物”的发明专利 申请(申请号20041010似97.幻、名称为“马来酸左旋氨氯地平口腔崩解片及其制备方法” 的发明专利申请(申请号200510070518. 以及名称为“马来酸左旋氨氯地平分散片及 其制备方法”的发明专利申请(申请号200610111767. 7)。也有一些对于苯磺酸左旋氨氯 地平的研究，但集中在其滴丸的研制上，例如名称为“苯磺酸左旋氨氯地平滴丸及其制备方 法”(申请号200510061986.4)以及名称为“苯磺酸左旋氨氯地平滴丸及其制备方法”的发 明专利申请(申请号200610098688. 7)。上述研究均未涉及对苯磺酸左旋氨氯地平的片剂 的研制，而且在诸如稳定性、有关物质的控制等方面均尚未达到理想的程度，因此有必要对 苯磺酸左旋氨氯地平的剂型做出更多摸索和试验，找到更佳的组方和制备方法，在保证药 效的同时，力求将有关物质控制在极低的水平。发明内容
本发明是在苯磺酸左旋氨氯地平的现有剂型的基础上的改进，提供了一种苯磺酸 左旋氨氯地平的新的片剂制剂。
本发明所述的一种苯磺酸左旋氨氯地平片，每1000片含有以下组分
苯磺酸左旋氨氯地平2. 5g，以左旋氨氯地平计；
乳糖30_50g，作为填充剂；
β -环糊精20_40g，作为包合剂；
微晶纤维素
交联聚乙烯吡咯烷酮
硬脂酸镁W_45g，作为崩解剂； 5_15g，作为崩解剂； l_2g，作为润滑剂；
2. 5%羟丙甲纤维素-50%乙醇 50_80g，作为粘合剂。
本发明对辅料进行了反复筛选(见实施例)，最终确定了上述组方即以微晶纤 维素、交联聚乙烯吡咯烷酮作为崩解剂，以乳糖作为填充剂，以硬脂酸镁作为润滑剂，以羟 丙甲纤维素作为粘合剂，具体是将羟丙甲纤维素溶于50%乙醇制成2. 5%羟丙甲纤维素溶 液；此外，特别增加了 β-环糊精作为包合剂，苯磺酸左旋氨氯地平经β —环糊精包合后， 能增加药物的溶解度和溶出速率，提高药物的稳定性，减少药物的刺激性，改善不良气味及 拓宽药物剂型等。
根据本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的进一步特征，所含的苯磺酸左旋氨氯 地平中左旋氨氯地平的光学纯度> 98. 5%，所含苯磺酸左旋氨氯地平按左旋氨氯地平计为 标示量的96% -104%。
本发明还提供了所述苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法。
本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法，包括以下步骤
Α)按1000片的组分含量称取苯磺酸左旋氨氯地平与β -环糊精，将β -环糊精加 2 5倍量纯化水研磨均勻，将苯磺酸左旋氨氯地平溶于95%乙醇，将溶解后的β -环糊精 溶液与苯磺酸左旋氨氯地平溶液充分混合均勻，置胶体磨中，充分研磨至糊状，抽滤，纯化 水洗涤，40°C真空干燥，作为母粉；
B)按1000片的组分含量称取乳糖、微晶纤维素，加入到上述母粉中，充分混合均 勻，磨粉，过100目筛；
C)加入适量2. 5%羟丙甲纤维素-50%乙醇溶液，用18目筛网制粒；
D)采用沸腾干燥法进行干燥，使颗粒水份控制在4%以内；
E)干燥后的颗粒经16目筛网整粒后，加入按1000片的组分含量的交联聚乙烯吡 咯烷酮与硬脂酸镁，充分混合；
F) 6. 5mm浅圆冲头压片，压制为均勻的1000片；
G)采用遮光PVC硬片和PTP铝塑泡罩，选出合格的铝塑板，检查含量、有关物质、含 量均勻度、溶出度等项目，防伪包装。
优选地，所述步骤D中，干燥时的温度控制在50°C -60°C。
优选地，各步骤均遮光操作，整个操作时间尽量缩短，生产操作环境湿度控制在 40%以下。
本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备方法，与国家药品标准 (WSl-(X-020)-2002Z)相比较，具有以下特点与优点
(1)苯磺酸左旋氨氯地平是一种手性药物，本发明所采用的苯磺酸左旋氨氯地平 中左旋氨氯地平的光学纯度> 98. 5%，所含的右旋体比已有标准更低。含量测定采用高效 液相色谱法，本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平片所含苯磺酸左旋氨氯地平按左旋氨氯地 平计为标示量的96%-104%，含量范围比传统标准(93^-107%)缩小3%。因此，本发明 所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的治疗效果更好，在临床上使患者降压更平稳。
(2)本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的溶出度达90%以上。本发明在制备苯磺酸左旋氨氯地平片中采用的崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮。交联聚乙烯吡咯烷酮又称不 溶性聚乙烯吡咯烷酮(简称PVPP)，在水中不溶，是片剂中的超级崩解剂，用作药片崩解和 改进药片有效成份的释放速度。在本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法中，加 入处方量的(外加)交联聚乙烯吡咯烷酮，能加速药片中苯磺酸左旋氨氯地平的释放速度， 溶出度达90%以上比现有标准(80%)提高了 10%。
(3)本发明将苯磺酸左旋氨氯地平片的有关物质的量控制在小于0.4%的范围， 远低于现有标准。这是通过以下技术改进实现的
首先，本发明采用β -环糊精包合技术。β -环糊精包合技术是利用淀粉在环状糊 精糖基转移酶作用下水解出的，以α-1，4糖甙键连接而成的一种环状低聚糖化合物即β 环糊精(β-CD)将药物分子全部或部分包裹于其中而形成的一类非键化合物的制备技术。 苯磺酸左旋氨氯地平经β —环糊精包合后，能增加药物的溶解度和溶出速率，提高药物的 稳定性，减少药物的刺激性，改善不良气味及拓宽药物剂型等。
其次，根据苯磺酸左旋氨氯地平具有吸湿性的特点，本发明将本品生产操作环境 湿度控制在40%以下，有效地保证了苯磺酸左旋氨氯地平的稳定性。
再次，根据苯磺酸左旋氨氯地平对光较敏感的特点，本发明所述的制备方法中采 取避光措施，生产操作间的日光灯贴膜，使光线减弱，避免强光照射。并且在包装片剂时的 铝塑泡罩采用遮光PVC硬片，该PVC硬片中加入了高科技的遮光材料，使药片在铝塑板中达 到避光的环境。
最后，根据苯磺酸左旋氨氯地平对热较敏感的特点，本发明所述的制备方法中将 生产过程颗粒的烘干温度控制在50°C _60°C，将物料的干燥温度控制最佳范围。
通过以上技术，减少生产过程中杂质的产生，苯磺酸左旋氨氯地平片有关物质达 到0.4%以下，比现有标准(1%)的杂质范围降低了 0.6%，在临床上使患者用药更安全。
具体实施方式
实施例一苯磺酸左旋氨氯地平片
本实施例所述的一种苯磺酸左旋氨氯地平片，每1000片含有以下组分
苯磺酸左旋氨氯地平2. 5g，以左旋氨氯地平计；
乳糖45. 5g，作为填充剂；
β -环糊精20g，作为包合剂；
微晶纤维素45g，作为崩解剂；
交联聚乙烯吡咯烷酮5g，作为崩解剂；
硬脂酸镁lg，作为润滑剂；
2. 5%羟丙甲纤维素-50%乙醇50g，作为粘合剂。
本实施例所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法，包括以下步骤
A)按1000片的组分含量称取苯磺酸左旋氨氯地平与β -环糊精，将β -环糊精加 2 5倍量纯化水研磨均勻，将苯磺酸左旋氨氯地平溶于95%乙醇，将溶解后的β -环糊精 溶液与苯磺酸左旋氨氯地平溶液充分混合均勻，置胶体磨中，充分研磨至糊状，抽滤，纯化 水洗涤，40°C真空干燥，作为母粉；
B)按1000片的组分含量称取乳糖、微晶纤维素，加入到上述母粉中，充分混合均5勻，磨粉，过100目筛；
1. 2处方设计评价
片剂处方的综合评价，主要评价的项目为空白辅料对测定溶出度的干扰(空白 辅料在分光光度法238nm中有无吸收)；片子的可压性(颗粒的完整性、流动性、有无裂片、粘冲现象、片重差异是否符合要求)；片子的溶出度(在国家药品质量标准中要求进行溶出 度限度检查，30分钟每片溶出限度不能低于80% )。
1. 3处方设计筛选
本研制的片剂活性成分是苯磺酸左旋氨氯地平，普通片剂辅料一般由填充剂、崩 解剂、润滑剂、粘合剂等组成。设计方案如下表
权利要求
1.一种苯磺酸左旋氨氯地平片，其特征在于，每1000片含有以下组分苯磺酸左旋氨氯地平 乳糖2. 5g，以左旋氨氯地平计；30-50g，作为填充剂； 20-40g，作为包合剂； W_45g，作为崩解剂； 5_15g，作为崩解剂； l_2g，作为润滑剂；β -环糊精 微晶纤维素交联聚乙烯吡咯烷酮 硬脂酸镁2. 5%羟丙甲纤维素-50%乙醇 50-80g，作为粘合剂。
2.根据权利要求1所述的苯磺酸左旋氨氯地平片，其特征在于所含的苯磺酸左旋氨 氯地平中左旋氨氯地平的光学纯度> 98. 5%，所含苯磺酸左旋氨氯地平按左旋氨氯地平计 为标示量的96% -104%。
3.如权利要求1所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤A)按1000片的组分含量称取苯磺酸左旋氨氯地平与β-环糊精，将β -环糊精加2 5倍量纯化水研磨均勻，将苯磺酸左旋氨氯地平溶于95%乙醇，将溶解后的β -环糊精溶液 与苯磺酸左旋氨氯地平溶液充分混合均勻，置胶体磨中，充分研磨至糊状，抽滤，纯化水洗 涤，40°C真空干燥，作为母粉；B)按1000片的组分含量称取乳糖、微晶纤维素，加入到上述母粉中，充分混合均勻，磨 粉，过100目筛；C)加入适量2.5%羟丙甲纤维素-50%乙醇溶液，用18目筛网制粒；D)采用沸腾干燥法进行干燥，使颗粒水份控制在4%以内；E)干燥后的颗粒经16目筛网整粒后，加入按1000片的组分含量的交联聚乙烯吡咯烷 酮与硬脂酸镁，充分混合；F)6. 5mm浅圆冲头压片，压制为均勻的1000片；G)采用遮光PVC硬片和PTP铝塑泡罩，选出合格的铝塑板，检查含量、有关物质、含量均 勻度、溶出度等项目，包装。
4.根据权利要求3所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法，其特征在于所述步骤D 中，干燥时的温度控制在50°C -60°C。
5.根据权利要求3所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法，其特征在于各步骤均 遮光操作，整个操作时间尽量缩短，生产操作环境湿度控制在40%以下。
6.如权利要求1所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的有关物质的控制方法，其特征在于， 包括采用以下技术1)β-环糊精包合技术在组分中加入β-环糊精，采用β-环糊精包合苯磺酸左旋氨 氯地平；2)除湿技术将制备时的环境湿度控制在40%以下；3)遮光技术在制备时采取避光措施；4)温控技术在制备方法中将生产过程颗粒的烘干温度控制在50°C-60°C。
全文摘要
本发明涉及一种苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备工艺及有关物质的控制方法。本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平片，每1000片含有以下组分苯磺酸左旋氨氯地平2.5g(以左旋氨氯地平计)；乳糖30-50g，作为填充剂；β-环糊精20-40g，作为包合剂；微晶纤维素25-45g，作为崩解剂；交联聚乙烯吡咯烷酮5-15g，作为崩解剂；硬脂酸镁1-2g，作为润滑剂；2.5％羟丙甲纤维素-50％乙醇50-80g，作为粘合剂。本发明针对苯磺酸左旋氨氯地平的性质作出多项改进，增加药物的溶解度和溶出速率，提高药物的稳定性，减少药物的刺激性，显著降低了有关物质的限度，在临床上治疗效果更好，使患者降压更平稳。
文档编号A61K9/20GK102028662SQ20091019296
公开日2011年4月27日 申请日期2009年9月30日 优先权日2009年9月30日
发明者江鸿 申请人:江西施美制药有限公司
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