具有抗血小板凝聚活性的药物组合物的制作方法
专利名称：具有抗血小板凝聚活性的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于西药制剂领域，涉及一种具有抗血小板凝聚活性的药物组合物。
背景技术：
非致死性心梗、非致死性卒中或血管性死亡等称为“严重血管事件”。根据欧洲 心脏病学会(ESC)关于动脉粥样硬化性心血管疾病患者应用抗血小板制剂专题工作组于 2008年发布的《抗血小板制剂应用专家共识报告》，抗血小板长期治疗能够使“严重血管事 件”联合终点发生率降低约25% ；抗血小板治疗能够使严重血管事件的绝对危险度降低。经过大量安慰剂对照、随机临床试验充分验证的抗血小板药物包括长期口服制 剂阿司匹林、抵克力得、氯吡格雷和短期静脉内制剂阿昔单抗、替罗非班、依替巴肽。阿司匹 林被推荐用于预防性抗血小板治疗获益/风险比良好的所有临床情况。现有证据支持阿司 匹林75-100mg/日长期治疗以预防高危患者(如危险性彡每年3%)发生严重血管事件。 氯吡格雷的作用可能略微优于阿司匹林，但统计学上并不具有确定性。患有心、脑血管或外 周动脉疾病的高危病人，如果对低剂量阿司匹林有禁忌，氯吡格雷75mg/日是比较合适的 替代治疗药物。《抗血小板制剂应用专家共识报告》作出了以下结论(1)许多抗血小板治疗方案 能够有效预防心梗、卒中和血管性死亡。重要的是确保阿司匹林在那些已知会获益的人群 中得到广泛、适宜的应用。(2)对于已经开始应用阿司匹林治疗的高危患者，根据情况加用 其他抗栓药物(抗血小板药物或抗凝药)可能会产生更好的疗效。虽然一些随机研究的证 据支持这种应用，但仍需要更多研究证实。( 选用一种抗栓药物替代另外一种同类(或相 似)的抗栓药物并不能显著提高对心血管事件的预防作用。目前已经有大量将氯吡格雷和阿司匹林制成药物组合物联合用药的研究报道，试 图结合两者在抗血栓形成活性的药效。例如，法国萨诺费公司在名称为“含有氯吡格雷和一 种抗血栓形成药活性成分的新的组合物”的中国发明专利申请(申请号97192393. 0，申请 日1997年2月17日，公开号CN1211922，
公开日1999年3月M日)中，揭示了一种包含 活性成分组合的药物组合物，其中活性成分是氯吡格雷和阿司匹林，这两种成分以游离态 或药学可接受盐的形式存在。法国圣诺菲-合成实验室公司在名称为“含有乙酰水杨酸和 氯吡格雷硫酸氢盐的单位剂型形药物组合物”的中国发明专利申请(申请号00807001. 6， 申请日2000年4月25日，公开号CN135^94，
公开日2002年7月17日)中，也揭示了一 种具有盖伦单位剂型并且同时含有由乙酰水杨酸和氯吡格雷硫酸氢盐组成的具有抗血小 板凝聚活性的活性成分的药物组合物。武汉远大制药集团有限公司在名称为“一种抗血小 板聚集的药物组合物及其制备方法”的发明专利申请(申请号200710053404. 7，申请日 2007年9月28日，公开号CN101138565，
公开日2008年3月12日)中，揭示了一种同时 含有右旋糖苷-阿司匹林和氯吡格雷硫酸氢盐的抗血小板聚集的药物组合物。爱尔兰伊兰 制药国际有限公司的名称为“纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合制剂”的中国发明专利申请 (申请号:200680028751. 8，申请日:2006年6月12日，公开号:CN101237868,
公开日:2008年8月6日)中，揭示了一种包含纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合或其盐或衍生物的组合 物。但是，阿司匹林在临床上使用也受到较大的限制，例如患者对阿司匹林过敏；阿 司匹林在75-100mg/d的抗血栓剂量范围内上消化道出血的危险性增加两倍，这是采用肠 溶和进食时服用等手段所无法解决的。因此，人们开始寻求其他药物组合物，试图克服阿司 匹林的临床应用限制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗血小板凝聚活性的药物组合物，替代阿司匹 林、氯吡格雷或者两者的药物组合物。本发明所述的具有抗血小板凝聚活性的药物组合物，包括氯吡格雷和三氟柳，氯 吡格雷与三氟柳的比例为1 4、1 6或者1 12。本发明所述的药物组合物，单位剂量所含的三氟柳为300mg，所含的氯吡格雷为 75mg 或 50mg 或 25mg。本发明所述的药物组合物，还包括药学上可接受的赋形剂。本发明所述的药物组合物，以口服剂型形式存在。所述的口服剂型为片剂、软胶囊 剂、硬胶囊剂或颗粒剂。经充分实验证实，氯吡格雷与三氟柳的药物组合物中二者的比例是影响抗血栓活 性的关键因素，并非所有的比例都是有显著效果的。本发明所述的药物组合物，即特定比例 的氯吡格雷与三氟柳的组合物，在体内具有抗血栓的作用，能抑制血小板的释放反应，抑制 血小板的聚集，阻止血栓形成。实验结果表明，当氯吡格雷与三氟柳的比例为1 4、1 6 或者1 12时，具有优于氯吡格雷与阿司匹林组合的抗血小板凝聚活性，也优于其他比例 的氯吡格雷与三氟柳的混合物的抗血小板凝聚活性。因此，本发明所述的药物组合物是非 显而易见的，有望在临床上替代阿司匹林、氯吡格雷或者两者的药物组合物，用于预防心脑 血管疾病的发作，包括预防暂时性脑缺血发作、心肌梗塞、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉 瘘或其他手术后的血栓形成，也可用于治疗不稳定型心绞痛。
具体实施例方式实施例一氯吡格雷与三氟柳药物组合物抑制血栓形成的实验动物SD大白鼠，170 只，250_350g/ 只。分组随机分成17组，每组10只，雌雄各半。方法对各组药物腹腔注射给药，对各组分别给予生理盐水(空白对照)、氯吡格 雷与阿司匹林药物组合物(阳性对照)、氯吡格雷与三氟柳药物组合物(实验组)，如表一。 给药剂量均为10mg/kg，每天给药1次，共5天。最后一次给药后一小时，称重。麻醉，仰卧 位固定，分离双侧颈动、静脉，取穿有丝线的聚乙烯管，注满肝素生理盐水，将聚乙烯管的一 端插入左侧颈静脉，再将管的另一端插入右侧颈动脉，造成动静脉旁路，开放血流15分钟， 取出聚乙烯管，抽出含血栓的丝线，按编号置于培养皿中，称量血栓湿重，减去丝线重量即 得血栓重量。实验结果如表一所示。
表一各组的血栓重量比较(X士S)组号给药成分血栓湿重(mg)空白对照组生理盐水50. 50±0. 50阳性对照组1氯吡格雷阿司匹林(1 12)33. 40±0. 40实验组1氯吡格雷三氟柳(1 12)11. 30±0. 30阳性对照组2氯吡格雷阿司匹林(1 7)24. 80±0. 33实验组2氯吡格雷三氟柳(1 7)22. 20±0. 37阳性对照组3氯吡格雷阿司匹林(1 6)25. 30±0. 35实验组3氯吡格雷三氟柳(1 6)10. 10±0. 32阳性对照组4氯吡格雷阿司匹林(1 5)21. 80±0. 40实验组4氯吡格雷三氟柳(1 5)20. 20±0. 30阳性对照组5氯吡格雷阿司匹林(1 4)22. 10±0. 32实验组5氯吡格雷三氟柳(1 4)9. 20±0. 25阳性对照组6氯吡格雷阿司匹林(1 3)21. 50±0. 40实验组6氯吡格雷三氟柳(1 3)22. 20±0. 30阳性对照组7氯吡格雷阿司匹林(1 1)22. 50±0. 40实验组7氯吡格雷三氟柳(1 1)21. 80±0. 40阳性对照组8氯吡格雷阿司匹林(3 1)20. 30±0. 30实验组8氯吡格雷三氟柳(3 1)20. 10±0. 40上述阳性对照组与空白组比较，P < 0. 01 ；上述实验组与空白组比较，P < 0. 01 ； 结果表明，第1、3、5实验组在抗血栓形成方面显著优于阳性对照组，且P <0.01。并且发现， 氯吡格雷与三氟柳的药物组合物中二者的比例是影响抗血栓活性的关键因素，并非所有的 比例都是有显著效果的。实验结果表明，当氯吡格雷与三氟柳的比例为1 4、1 6或者 1 12时，具有优于氯吡格雷与阿司匹林组合的抗血栓形成活性，也优于其它比例的组合。实施例二 氯吡格雷与三氟柳药物组合物抑制血小板聚集的实验动物SD大白鼠，170 只，250_350g/ 只。
分组随机分成17组，每组10只，雌雄各半。方法对各组药物腹腔注射给药，对各组分别给予生理盐水(空白对照)、氯吡 格雷与阿司匹林药物组合物(阳性对照)、氯吡格雷与三氟柳药物组合物(实验组)，如 表一。给药剂量均为10mg/kg，每天给药1次，共3天。最后一次给药后半小时，大鼠眼后 动脉取血，通过血小板聚集仪测定大鼠血小板聚集率，通过聚集曲线计算血小板最大聚集 率Amax(%)。然后计算出血小板聚集抑制率=(生理盐水Amax-用药Amax)/生理盐水 Amax*100%。实验结果如表二所示。表二各组的血小板聚集抑制率比较(X士S)
权利要求
1.一种具有抗血小板凝聚活性的药物组合物，其特征在于包括氯吡格雷和三氟柳， 氯吡格雷与三氟柳的比例为1 4、1 6或者1 12。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于单位剂量所含的三氟柳为300mg， 所含的氯吡格雷为75mg或50mg或25mg。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于还包括药学上可接受的赋形剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于以口服剂型形式存在。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述的口服剂型为片剂、软胶囊 剂、硬胶囊剂或颗粒剂。
全文摘要
本发明涉及一种具有抗血小板凝聚活性的药物组合物。本发明所述的具有抗血小板凝聚活性的药物组合物，包括氯吡格雷和三氟柳，氯吡格雷与三氟柳的比例为1∶4、1∶6或者1∶12。本发明所述的药物组合物，即特定比例的氯吡格雷与三氟柳的组合物，在体内具有抗血栓的作用，能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，阻止血栓形成，有望在临床上替代阿司匹林、氯吡格雷或者两者的药物组合物，用于预防心脑血管疾病的发作。
文档编号A61K31/4365GK102038692SQ20091019327
公开日2011年5月4日 申请日期2009年10月23日 优先权日2009年10月23日
发明者江鸿 申请人:江西施美制药有限公司
技术领域：
本发明属于西药制剂领域，涉及一种具有抗血小板凝聚活性的药物组合物。
背景技术：
非致死性心梗、非致死性卒中或血管性死亡等称为“严重血管事件”。根据欧洲 心脏病学会(ESC)关于动脉粥样硬化性心血管疾病患者应用抗血小板制剂专题工作组于 2008年发布的《抗血小板制剂应用专家共识报告》，抗血小板长期治疗能够使“严重血管事 件”联合终点发生率降低约25% ；抗血小板治疗能够使严重血管事件的绝对危险度降低。经过大量安慰剂对照、随机临床试验充分验证的抗血小板药物包括长期口服制 剂阿司匹林、抵克力得、氯吡格雷和短期静脉内制剂阿昔单抗、替罗非班、依替巴肽。阿司匹 林被推荐用于预防性抗血小板治疗获益/风险比良好的所有临床情况。现有证据支持阿司 匹林75-100mg/日长期治疗以预防高危患者(如危险性彡每年3%)发生严重血管事件。 氯吡格雷的作用可能略微优于阿司匹林，但统计学上并不具有确定性。患有心、脑血管或外 周动脉疾病的高危病人，如果对低剂量阿司匹林有禁忌，氯吡格雷75mg/日是比较合适的 替代治疗药物。《抗血小板制剂应用专家共识报告》作出了以下结论(1)许多抗血小板治疗方案 能够有效预防心梗、卒中和血管性死亡。重要的是确保阿司匹林在那些已知会获益的人群 中得到广泛、适宜的应用。(2)对于已经开始应用阿司匹林治疗的高危患者，根据情况加用 其他抗栓药物(抗血小板药物或抗凝药)可能会产生更好的疗效。虽然一些随机研究的证 据支持这种应用，但仍需要更多研究证实。( 选用一种抗栓药物替代另外一种同类(或相 似)的抗栓药物并不能显著提高对心血管事件的预防作用。目前已经有大量将氯吡格雷和阿司匹林制成药物组合物联合用药的研究报道，试 图结合两者在抗血栓形成活性的药效。例如，法国萨诺费公司在名称为“含有氯吡格雷和一 种抗血栓形成药活性成分的新的组合物”的中国发明专利申请(申请号97192393. 0，申请 日1997年2月17日，公开号CN1211922，
公开日1999年3月M日)中，揭示了一种包含 活性成分组合的药物组合物，其中活性成分是氯吡格雷和阿司匹林，这两种成分以游离态 或药学可接受盐的形式存在。法国圣诺菲-合成实验室公司在名称为“含有乙酰水杨酸和 氯吡格雷硫酸氢盐的单位剂型形药物组合物”的中国发明专利申请(申请号00807001. 6， 申请日2000年4月25日，公开号CN135^94，
公开日2002年7月17日)中，也揭示了一 种具有盖伦单位剂型并且同时含有由乙酰水杨酸和氯吡格雷硫酸氢盐组成的具有抗血小 板凝聚活性的活性成分的药物组合物。武汉远大制药集团有限公司在名称为“一种抗血小 板聚集的药物组合物及其制备方法”的发明专利申请(申请号200710053404. 7，申请日 2007年9月28日，公开号CN101138565，
公开日2008年3月12日)中，揭示了一种同时 含有右旋糖苷-阿司匹林和氯吡格雷硫酸氢盐的抗血小板聚集的药物组合物。爱尔兰伊兰 制药国际有限公司的名称为“纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合制剂”的中国发明专利申请 (申请号:200680028751. 8，申请日:2006年6月12日，公开号:CN101237868,
公开日:2008年8月6日)中，揭示了一种包含纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合或其盐或衍生物的组合 物。但是，阿司匹林在临床上使用也受到较大的限制，例如患者对阿司匹林过敏；阿 司匹林在75-100mg/d的抗血栓剂量范围内上消化道出血的危险性增加两倍，这是采用肠 溶和进食时服用等手段所无法解决的。因此，人们开始寻求其他药物组合物，试图克服阿司 匹林的临床应用限制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗血小板凝聚活性的药物组合物，替代阿司匹 林、氯吡格雷或者两者的药物组合物。本发明所述的具有抗血小板凝聚活性的药物组合物，包括氯吡格雷和三氟柳，氯 吡格雷与三氟柳的比例为1 4、1 6或者1 12。本发明所述的药物组合物，单位剂量所含的三氟柳为300mg，所含的氯吡格雷为 75mg 或 50mg 或 25mg。本发明所述的药物组合物，还包括药学上可接受的赋形剂。本发明所述的药物组合物，以口服剂型形式存在。所述的口服剂型为片剂、软胶囊 剂、硬胶囊剂或颗粒剂。经充分实验证实，氯吡格雷与三氟柳的药物组合物中二者的比例是影响抗血栓活 性的关键因素，并非所有的比例都是有显著效果的。本发明所述的药物组合物，即特定比例 的氯吡格雷与三氟柳的组合物，在体内具有抗血栓的作用，能抑制血小板的释放反应，抑制 血小板的聚集，阻止血栓形成。实验结果表明，当氯吡格雷与三氟柳的比例为1 4、1 6 或者1 12时，具有优于氯吡格雷与阿司匹林组合的抗血小板凝聚活性，也优于其他比例 的氯吡格雷与三氟柳的混合物的抗血小板凝聚活性。因此，本发明所述的药物组合物是非 显而易见的，有望在临床上替代阿司匹林、氯吡格雷或者两者的药物组合物，用于预防心脑 血管疾病的发作，包括预防暂时性脑缺血发作、心肌梗塞、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉 瘘或其他手术后的血栓形成，也可用于治疗不稳定型心绞痛。
具体实施例方式实施例一氯吡格雷与三氟柳药物组合物抑制血栓形成的实验动物SD大白鼠，170 只，250_350g/ 只。分组随机分成17组，每组10只，雌雄各半。方法对各组药物腹腔注射给药，对各组分别给予生理盐水(空白对照)、氯吡格 雷与阿司匹林药物组合物(阳性对照)、氯吡格雷与三氟柳药物组合物(实验组)，如表一。 给药剂量均为10mg/kg，每天给药1次，共5天。最后一次给药后一小时，称重。麻醉，仰卧 位固定，分离双侧颈动、静脉，取穿有丝线的聚乙烯管，注满肝素生理盐水，将聚乙烯管的一 端插入左侧颈静脉，再将管的另一端插入右侧颈动脉，造成动静脉旁路，开放血流15分钟， 取出聚乙烯管，抽出含血栓的丝线，按编号置于培养皿中，称量血栓湿重，减去丝线重量即 得血栓重量。实验结果如表一所示。
表一各组的血栓重量比较(X士S)组号给药成分血栓湿重(mg)空白对照组生理盐水50. 50±0. 50阳性对照组1氯吡格雷阿司匹林(1 12)33. 40±0. 40实验组1氯吡格雷三氟柳(1 12)11. 30±0. 30阳性对照组2氯吡格雷阿司匹林(1 7)24. 80±0. 33实验组2氯吡格雷三氟柳(1 7)22. 20±0. 37阳性对照组3氯吡格雷阿司匹林(1 6)25. 30±0. 35实验组3氯吡格雷三氟柳(1 6)10. 10±0. 32阳性对照组4氯吡格雷阿司匹林(1 5)21. 80±0. 40实验组4氯吡格雷三氟柳(1 5)20. 20±0. 30阳性对照组5氯吡格雷阿司匹林(1 4)22. 10±0. 32实验组5氯吡格雷三氟柳(1 4)9. 20±0. 25阳性对照组6氯吡格雷阿司匹林(1 3)21. 50±0. 40实验组6氯吡格雷三氟柳(1 3)22. 20±0. 30阳性对照组7氯吡格雷阿司匹林(1 1)22. 50±0. 40实验组7氯吡格雷三氟柳(1 1)21. 80±0. 40阳性对照组8氯吡格雷阿司匹林(3 1)20. 30±0. 30实验组8氯吡格雷三氟柳(3 1)20. 10±0. 40上述阳性对照组与空白组比较，P < 0. 01 ；上述实验组与空白组比较，P < 0. 01 ； 结果表明，第1、3、5实验组在抗血栓形成方面显著优于阳性对照组，且P <0.01。并且发现， 氯吡格雷与三氟柳的药物组合物中二者的比例是影响抗血栓活性的关键因素，并非所有的 比例都是有显著效果的。实验结果表明，当氯吡格雷与三氟柳的比例为1 4、1 6或者 1 12时，具有优于氯吡格雷与阿司匹林组合的抗血栓形成活性，也优于其它比例的组合。实施例二 氯吡格雷与三氟柳药物组合物抑制血小板聚集的实验动物SD大白鼠，170 只，250_350g/ 只。
分组随机分成17组，每组10只，雌雄各半。方法对各组药物腹腔注射给药，对各组分别给予生理盐水(空白对照)、氯吡 格雷与阿司匹林药物组合物(阳性对照)、氯吡格雷与三氟柳药物组合物(实验组)，如 表一。给药剂量均为10mg/kg，每天给药1次，共3天。最后一次给药后半小时，大鼠眼后 动脉取血，通过血小板聚集仪测定大鼠血小板聚集率，通过聚集曲线计算血小板最大聚集 率Amax(%)。然后计算出血小板聚集抑制率=(生理盐水Amax-用药Amax)/生理盐水 Amax*100%。实验结果如表二所示。表二各组的血小板聚集抑制率比较(X士S)
权利要求
1.一种具有抗血小板凝聚活性的药物组合物，其特征在于包括氯吡格雷和三氟柳， 氯吡格雷与三氟柳的比例为1 4、1 6或者1 12。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于单位剂量所含的三氟柳为300mg， 所含的氯吡格雷为75mg或50mg或25mg。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于还包括药学上可接受的赋形剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于以口服剂型形式存在。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述的口服剂型为片剂、软胶囊 剂、硬胶囊剂或颗粒剂。
全文摘要
本发明涉及一种具有抗血小板凝聚活性的药物组合物。本发明所述的具有抗血小板凝聚活性的药物组合物，包括氯吡格雷和三氟柳，氯吡格雷与三氟柳的比例为1∶4、1∶6或者1∶12。本发明所述的药物组合物，即特定比例的氯吡格雷与三氟柳的组合物，在体内具有抗血栓的作用，能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，阻止血栓形成，有望在临床上替代阿司匹林、氯吡格雷或者两者的药物组合物，用于预防心脑血管疾病的发作。
文档编号A61K31/4365GK102038692SQ20091019327
公开日2011年5月4日 申请日期2009年10月23日 优先权日2009年10月23日
发明者江鸿 申请人:江西施美制药有限公司
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