二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用的制作方法
专利名称：二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物 组合物以及其作为治疗剂特别是作为Hk激酶抑制剂的用途。
背景技术：
细胞周期蛋白依赖性激酶家族(Cdks)长期以来一直被认为是细胞周期最主要的 调节因子，但随着研究的深入，越来越多的其它蛋白激酶被发现对细胞周期的进程起着 关键作用。Polo样激酶(Plk)家族就是其中之一。
Plks是一类在调节细胞周期过程中非常重要的丝氨酸/苏氨酸激酶。到目前为 止，PHc家族中已发现四种亚型，分别是Hkl、Plk2, PHc3及Plk4。Plks在真核细胞周期 的调节中起重要作用(例如哺乳动物细胞有丝分裂过程的调节)。其中PHd在有丝分 裂的调节中尤为重要(Glover 等人.1998，Genes Dev. 12 3777-87 ； Qian 等人 2001，Mol Biol Cell. 12 1791-9)。Plkl的过表达与肿瘤细胞的生长密切相关(WO 2004/014899)。 PHd的过表达已被证实与多种类型的肿瘤相关，如非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、乳腺 癌、卵巢癌或乳头状癌以及结肠直肠癌等(Wolf等人1997，Oncogene 14, 543-549 ； Knecht 等人 1999，Cancer Res.59, 2794-2797 ； Wolf 等人 2000，Pathol Res Pract.196, 753-759 ； Weichert 等人 2004，Br.J.Cancer90, 815-821; Ito 等人 2004，Br.J.Cancer 90， 414-418 ； Takahashi 等人 2003，Cancer Sci.94, 148-152)。
据文献报道，PHd从人到酵母高度保守，参与了许多有丝分裂的过程，包括在 G2-M期的转化过程中Cdc25C和Cdkl/Cyclin B的活化，中心体成熟以及纺锤体的形成 和组装过程。在有丝分裂的后期，P&1还参与姐妹染色单体的分离，细胞分裂后期促进 复合物组分的活化以及胞质分裂期中septin的调节过程。
现有技术已公开了许多二氢喋啶酮类衍生物作为PHc的抑制剂，文献报道此类化 合物具有抗增殖活性。例如专利WO 03/020722和WO 2004/076454公开了二氢喋啶 酮类衍生物，其制备方法及其在药物组合物中用于治疗与细胞周期激酶的活性相关以及 特征为过度或异常细胞增殖的疾病的用途。专利WO 01/019825公开了蝶啶酮类衍生物作 为治疗肿瘤和病毒疾病的用途。由于各种不同类型肿瘤的耐药性，迫切需要研发新的药 物来攻克肿瘤。还有一些专利，如 W02004076妨4、W02006018220, US20040176380、 W02007135374, W02006018185, W02006058876, W02006018222, W02006018182 等 公开了作为Hk抑制剂的化合物，其中贝林格尔·英格海姆公司的化合物BI-2536已处 于临床二期试验阶段，用于治疗非小细胞肺癌等癌症。
BI-2536
然而，尽管已有若干的Hk激酶抑制剂被公开，但是目前还未有长效的药物，因 此仍然需要安全、药代动力学等性质得到改善的Hk激酶抑制剂。
本发明目的在于提供一种药效更好、更安全和毒副作用更小的PHd敫酶抑制剂类 药物，其可以用于治疗癌症、感染、炎症和自身免疫性疾病等细胞增殖类疾病。发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式⑴所示的二氢 喋啶酮类衍生物，以及它们的互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及 其混合物形式、及药学上可以接受的盐和代谢物或前药
权利要求
1.通式⑴所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、 及其混合物形式、及药学上可以接受的盐
2.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异 构体、及其混合物形式、及药学上可以接受的盐，其中R和R2各自独立地选自氢原子或烷基； R3选自氢原子、烷基或环烷基；民和艮各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、氰基、羟基、卤素、烯基、炔基、 环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔 基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤 素、羟基、芳基、磺酰基、-NR^Rm羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R6选自烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、双环烷基或杂双环烷基，其中 所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、双环烷基或杂双环烷基任选进一步被 一个或多个选自烷基、烷氧基、羟基、磺酰基、羰基、环烷基、杂环烷基、芳基、苄 基、-COR9、-CONR9R10> -NR^Rm羧酸或羧酸酯的取代基所取代； &和礼各自独立地选自氢原子、烷基或卤素；各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羧酸或 羧酸酯，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选 自烷基、卤素、羟基、氰基、烷氧基、芳氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基、羧 酸、羧酸酯或-NR9R1(1的取代基所取代；或者，化和艮。与其相连接的N原子一起形成一个4 8元杂环基，其中所述4 8 元杂环内含有一个或多个N、0或S(0)n杂原子，并且所述4 8元杂环上任选进一步 被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、卤代烷基、氰基、烷氧基、芳氧基、羟烷基、杂 环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基、羧酸、羧酸酯或-NR^Rm的取代基所取代；且 n是0，1或2。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对 映异构体、及其混合物形式、及药学上可以接受的盐，其中所述的化合物包括
4.通式(IA)所示的化合物，所述化合物为合成如权利要求1所述的通式⑴化合物 的中间体
5.根据权利要求4所述的通式(IA)化合物，其中R和R2各自独立地选自氢原子或烷基； R3选自氢原子、烷基或环烷基；民和艮各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、氰基、羟基、卤素、烯基、炔基、 环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔 基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤 素、羟基、芳基、磺酰基、-NR9R1(i、羧酸或羧酸酯的取代基所取代； &和礼各自独立地选自氢原子、烷基或卤素；各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羧酸或 羧酸酯，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选 自烷基、卤素、羟基、氰基、烷氧基、芳氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基、羧 酸、羧酸酯或-NR9R1(1的取代基所取代；或者，化和艮。与其相连接的N原子一起形成一个4 8元杂环基，其中所述4 8 元杂环内含有一个或多个N、0或S(0)n杂原子，并且所述4 8元杂环上任选进一步 被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、卤代烷基、氰基、烷氧基、芳氧基、羟烷基、杂 环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基、羧酸、羧酸酯或-NR^Rm的取代基所取代； Rn选自羟基或烷氧基；且 n是0，1或2。
6.一种制备根据权利要求1 3任一项所述的通式⑴化合物的方法，该方法包括
7.—种药物组合物，其含有治疗有效剂量的根据权利要求1 3任一项所述的化合物 或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及药学上 可以接受的盐，及药学上可接受的载体或赋形剂。
8.根据权利要求1 3任一项所述的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构 体、非对映异构体、及其混合物形式、及药学上可以接受的盐，根据权利要求7所述的 药物组合物在制备治疗细胞增殖类疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述的细胞增殖类疾病为癌症、感染、炎症及自 身免疫性疾病。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述的癌症为宫颈癌或结肠癌。
11.根据权利要求1 3任一项所述的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构 体、非对映异构体、及其混合物形式、及药学上可以接受的盐，根据权利要求7所述的 药物组合物在制备Plk激酶抑制剂的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为P1k激酶抑制剂的用途，其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。
文档编号A61P37/00GK102020643SQ200910196399
公开日2011年4月20日 申请日期2009年9月22日 优先权日2009年9月22日
发明者张农, 张宝磊, 武林, 王伟民, 邓炳初, 郑浩 申请人:上海恒瑞医药有限公司, 江苏恒瑞医药股份有限公司
技术领域：
本发明涉及一种新的二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物 组合物以及其作为治疗剂特别是作为Hk激酶抑制剂的用途。
背景技术：
细胞周期蛋白依赖性激酶家族(Cdks)长期以来一直被认为是细胞周期最主要的 调节因子，但随着研究的深入，越来越多的其它蛋白激酶被发现对细胞周期的进程起着 关键作用。Polo样激酶(Plk)家族就是其中之一。
Plks是一类在调节细胞周期过程中非常重要的丝氨酸/苏氨酸激酶。到目前为 止，PHc家族中已发现四种亚型，分别是Hkl、Plk2, PHc3及Plk4。Plks在真核细胞周期 的调节中起重要作用(例如哺乳动物细胞有丝分裂过程的调节)。其中PHd在有丝分 裂的调节中尤为重要(Glover 等人.1998，Genes Dev. 12 3777-87 ； Qian 等人 2001，Mol Biol Cell. 12 1791-9)。Plkl的过表达与肿瘤细胞的生长密切相关(WO 2004/014899)。 PHd的过表达已被证实与多种类型的肿瘤相关，如非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、乳腺 癌、卵巢癌或乳头状癌以及结肠直肠癌等(Wolf等人1997，Oncogene 14, 543-549 ； Knecht 等人 1999，Cancer Res.59, 2794-2797 ； Wolf 等人 2000，Pathol Res Pract.196, 753-759 ； Weichert 等人 2004，Br.J.Cancer90, 815-821; Ito 等人 2004，Br.J.Cancer 90， 414-418 ； Takahashi 等人 2003，Cancer Sci.94, 148-152)。
据文献报道，PHd从人到酵母高度保守，参与了许多有丝分裂的过程，包括在 G2-M期的转化过程中Cdc25C和Cdkl/Cyclin B的活化，中心体成熟以及纺锤体的形成 和组装过程。在有丝分裂的后期，P&1还参与姐妹染色单体的分离，细胞分裂后期促进 复合物组分的活化以及胞质分裂期中septin的调节过程。
现有技术已公开了许多二氢喋啶酮类衍生物作为PHc的抑制剂，文献报道此类化 合物具有抗增殖活性。例如专利WO 03/020722和WO 2004/076454公开了二氢喋啶 酮类衍生物，其制备方法及其在药物组合物中用于治疗与细胞周期激酶的活性相关以及 特征为过度或异常细胞增殖的疾病的用途。专利WO 01/019825公开了蝶啶酮类衍生物作 为治疗肿瘤和病毒疾病的用途。由于各种不同类型肿瘤的耐药性，迫切需要研发新的药 物来攻克肿瘤。还有一些专利，如 W02004076妨4、W02006018220, US20040176380、 W02007135374, W02006018185, W02006058876, W02006018222, W02006018182 等 公开了作为Hk抑制剂的化合物，其中贝林格尔·英格海姆公司的化合物BI-2536已处 于临床二期试验阶段，用于治疗非小细胞肺癌等癌症。
BI-2536
然而，尽管已有若干的Hk激酶抑制剂被公开，但是目前还未有长效的药物，因 此仍然需要安全、药代动力学等性质得到改善的Hk激酶抑制剂。
本发明目的在于提供一种药效更好、更安全和毒副作用更小的PHd敫酶抑制剂类 药物，其可以用于治疗癌症、感染、炎症和自身免疫性疾病等细胞增殖类疾病。发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式⑴所示的二氢 喋啶酮类衍生物，以及它们的互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及 其混合物形式、及药学上可以接受的盐和代谢物或前药
权利要求
1.通式⑴所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、 及其混合物形式、及药学上可以接受的盐
2.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异 构体、及其混合物形式、及药学上可以接受的盐，其中R和R2各自独立地选自氢原子或烷基； R3选自氢原子、烷基或环烷基；民和艮各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、氰基、羟基、卤素、烯基、炔基、 环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔 基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤 素、羟基、芳基、磺酰基、-NR^Rm羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R6选自烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、双环烷基或杂双环烷基，其中 所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、双环烷基或杂双环烷基任选进一步被 一个或多个选自烷基、烷氧基、羟基、磺酰基、羰基、环烷基、杂环烷基、芳基、苄 基、-COR9、-CONR9R10> -NR^Rm羧酸或羧酸酯的取代基所取代； &和礼各自独立地选自氢原子、烷基或卤素；各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羧酸或 羧酸酯，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选 自烷基、卤素、羟基、氰基、烷氧基、芳氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基、羧 酸、羧酸酯或-NR9R1(1的取代基所取代；或者，化和艮。与其相连接的N原子一起形成一个4 8元杂环基，其中所述4 8 元杂环内含有一个或多个N、0或S(0)n杂原子，并且所述4 8元杂环上任选进一步 被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、卤代烷基、氰基、烷氧基、芳氧基、羟烷基、杂 环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基、羧酸、羧酸酯或-NR^Rm的取代基所取代；且 n是0，1或2。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对 映异构体、及其混合物形式、及药学上可以接受的盐，其中所述的化合物包括
4.通式(IA)所示的化合物，所述化合物为合成如权利要求1所述的通式⑴化合物 的中间体
5.根据权利要求4所述的通式(IA)化合物，其中R和R2各自独立地选自氢原子或烷基； R3选自氢原子、烷基或环烷基；民和艮各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、氰基、羟基、卤素、烯基、炔基、 环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔 基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤 素、羟基、芳基、磺酰基、-NR9R1(i、羧酸或羧酸酯的取代基所取代； &和礼各自独立地选自氢原子、烷基或卤素；各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羧酸或 羧酸酯，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选 自烷基、卤素、羟基、氰基、烷氧基、芳氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基、羧 酸、羧酸酯或-NR9R1(1的取代基所取代；或者，化和艮。与其相连接的N原子一起形成一个4 8元杂环基，其中所述4 8 元杂环内含有一个或多个N、0或S(0)n杂原子，并且所述4 8元杂环上任选进一步 被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、卤代烷基、氰基、烷氧基、芳氧基、羟烷基、杂 环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基、羧酸、羧酸酯或-NR^Rm的取代基所取代； Rn选自羟基或烷氧基；且 n是0，1或2。
6.一种制备根据权利要求1 3任一项所述的通式⑴化合物的方法，该方法包括
7.—种药物组合物，其含有治疗有效剂量的根据权利要求1 3任一项所述的化合物 或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及药学上 可以接受的盐，及药学上可接受的载体或赋形剂。
8.根据权利要求1 3任一项所述的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构 体、非对映异构体、及其混合物形式、及药学上可以接受的盐，根据权利要求7所述的 药物组合物在制备治疗细胞增殖类疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述的细胞增殖类疾病为癌症、感染、炎症及自 身免疫性疾病。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述的癌症为宫颈癌或结肠癌。
11.根据权利要求1 3任一项所述的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构 体、非对映异构体、及其混合物形式、及药学上可以接受的盐，根据权利要求7所述的 药物组合物在制备Plk激酶抑制剂的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为P1k激酶抑制剂的用途，其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。
文档编号A61P37/00GK102020643SQ200910196399
公开日2011年4月20日 申请日期2009年9月22日 优先权日2009年9月22日
发明者张农, 张宝磊, 武林, 王伟民, 邓炳初, 郑浩 申请人:上海恒瑞医药有限公司, 江苏恒瑞医药股份有限公司
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