3-(2-羟基-4-甲氧苯基)-1-(4-甲氧基)-1-丙醇的制备方法

专利名称：：3-(2-羟基-4-甲氧苯基)-1-(4-甲氧基)-1-丙醇的制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种3-(2-羟基-4-甲氧苯基)-1-(4-甲氧基)-l-丙醇的合成方法，属有机化学合成工艺
技术领域：
。
背景技术：
：3-(2-羟基-4-甲氧苯基)-1-(4-甲氧基)-l-丙醇具有活血化淤及抑制血小板凝聚的作用。其结构式如下.OCHOH该产品的用途广阔，有很好的市场前景。但目前的合成方法步骤繁多，实验条件要求较高，相关文献如下l.Jurd，Leonard,Tetrahedron(1967)，23(3)，1057-64，将4，，7-二甲氧基黄烷-2-烯(0.40g)在50X乙酸的蒸汽下(20ml)加热1小时。冷却后，析出2'-羟基-4，4'-二甲氧基二氢查尔酮的晶体(0.31《。将2'-羟基-4，4'-二甲氧基二氢查尔酮(0.40g)溶解在在甲醇(5.0ml)和硼氢化钠(0.40g)反应。加水后将产物3-(2-羟基-4-甲氧苯基)_1_(4-甲氧)-l-丙醇从甲醇中重结晶出来，得到无色片状晶体(0.30g)。此方法需要的原料特殊，不符合应用的广泛性。2.1ark-Lewis，J.W.，McGarry，E.J.，AustralianJournalofChemistry(1973)，26(4)，809-18，将三氟化硼醚(0.9ml)溶于二甘醇二甲醚(15ml)中后，滴加到7，4'-二甲氧基黄烷-3-烯(1.3g)和硼氢化钠溶于二甘醇二甲醚的溶液中，边搅拌边滴加，45min滴完。温度保持0-5t:，氮气流保护。在0-5t:下，继续搅拌lhr后往该溶液加水。在室温下，将3mol/L的氢氧化钠和30%的过氧化氢加入到反应液中将有机硼烷氧化。反应液继续搅拌2小时后加水稀释，用醚萃取后产物被分离成中性和酚类组份。将醚萃取物用冰水洗几次以除去二甘醇二甲醚，用无水MgSC^干燥，减压蒸馏后得到白色胶状的中性和酚类产物。用正己烷将中性产物重结晶，得到了3-(2-羟基-4-甲氧苯基)-l-(4-甲氧)-l-丙醇片状晶体(324mg，产率24%)。此合成方法步骤多，操作复杂，产率低。
发明内容本发明的目的在于提供一种3-(2-羟基-4-甲氧苯基)-1-(4-甲氧基)-l-丙醇的制备方法。该方法以2-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛为原料，在氮气保护下在碱的醇溶液中与4-甲氧基苯乙酮进行羟醛縮合反应，得到4'-苄氧基-4，6'-二甲氧基查耳酮，然后在碱的醇溶液中及催化剂的存在下，加氢还原，并脱保护基团，得到目标产物。其反应式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>根据上述反应机理，本发明采用如下技术方案3-(2-羟基-4-甲氧苯基)-1-(4-甲氧基)-l-丙醇的制备方法，其特征在于该方法的具体步骤为a.2-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛与4-甲氧基苯乙酮在碱的醇溶液中进行羟醛縮合反应得到2-苄氧基-4，4'-二甲氧基查耳酮；b.将步骤a所得的2-苄氧基-4，4'-二甲氧基查耳酮在碱的醇溶液中进行催化加氢还原反应，并脱保护基团，得目标产物3-(2-羟基-4-甲氧苯基)-1-(4-甲氧基)-l-丙醇。上述的羟醛縮合反应的反应条件为在惰性气氛下，将以2-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛与4-甲氧基苯乙酮在碱的醇溶液中进行羟醛縮合反应至原料4-甲氧基苯乙酮反应完全，反应温度为60IO(TC;得到桔色固体，该桔色固体经过滤、重结晶得到黄色针状晶体2-苄氧基-4，4'-二甲氧基查耳酮；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，并且碱与醇的质量体积比为lg:(8ml20ml);4-甲氧基苯乙酮与2-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛的质量比为1:(11.5);上述的催化加氢还原反应的反应条件为以Pd/C为催化剂，反应温度为2540°C，时间为28小时，得粗产物，该粗产物经过滤、重结晶的目标产物3-(2-羟基-4-甲氧苯基)-l-(4-甲氧基)-l-丙醇；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，并且碱与醇的质量体积比为lg:(8ml20ml)。所述的催化剂Pd/C的组成配比为2%、5%或10%，催化剂Pd/C与2-苄氧基_4，4'-二甲氧基查耳酮质量比为1:(0.51.5);所用的加氢条件为通入氢气的压力保持为515mmHg。本发明中所使用的原料2-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛的制备方法参见SynthesisandanticanceractivityofbenzyloxybenzaldehydederivativesagainstHL-60cells丄inChin-Fen;YangJai-Sing;etal.，Bioorganic&MedicinalChemistry(2005)，13(5)，1537-1544。本发明中进行的羟醛縮合反应的方法参见Synthesisandactivityofanewseriesofchalconesasaldosereductaseinhibitors.FabioSeveri，StefaniaBenvenuti，etal.[J].Eur丄Med.Chem.(1998)，33，859-866。本发明方法操作安全简单，所得产品纯度高，动物急性毒性试验结果表明，该化合物对动物无毒性。抗血小板聚集抑制实验表明，该化合物具有良好的抑制血小板凝聚的活性。具体实施方式实施例一在Nj呆护的250ml三口瓶中，加入3.38g(0.014mol)2-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛，2.1g(0.014mol)4-甲氧基苯乙酮，在搅拌下加入由125mL乙醇和13.1g(0.234mol)KOH配成的溶液。完成后加热回流，用TLC跟踪反应，4小时原料点消失。反应过程中逐渐析出大量桔色固体物质，反应结束后滤出该桔色固体，即2-苄氧基-4，4'-二甲氧基查耳酮，烘干得4.64g，用50mL乙酸乙酯重结晶得到黄色针状晶体4.3g。用高效液相色谱法检测纯度为98%;收率82%。在三口瓶(带汞封)中加入1.^(mmmol)t苄氧基-4，4'-二甲氧基查耳酮，100mL乙醇溶解，加入20mLlmol/LNaOH溶液，0.8g10%Pd/C催化剂。室温下磁力搅拌，通入氢气。密封体系，控制进气阀，使汞柱保持10mmHg。当汞封中的汞柱保持30min不再变时，停止反应，过滤去除催化剂。旋转蒸发溶剂，得粗品0.67g，用10mL乙酸乙酯重结晶。得到无色片状晶体0.61g。熔点159.5-159.8°C。熔点和结构解析UV-VIS、IR、NMR、MS的各项参数皆与J.W.Clark-Lewis，McGarry(1973)的文献值一致。用高效液相色谱法检测纯度为97%，收率73%。实施例二在N2保护的250ml三口瓶中，加入3.73g(0.0154mol)2-节氧基-4-甲氧基苯甲醛，2.1g(0.014mol)4-甲氧基苯乙酮，在搅拌下加入由50mL丙醇和5.6g(0.1mol)KOH配成的溶液。完成后加热回流，用TLC跟踪反应，6小时原料点消失。反应过程中逐渐析出大量黄色固体物质，反应结束后滤出该黄色固体，即为2-苄氧基-4，4'-二甲氧基查耳酮，烘干得4.41g，用50mL乙酸乙酯重结晶得到黄色针状晶体4.0g。HPLC:用高效液相色谱法检测纯度为96.8%，收率76.4%。在三口瓶(带汞封)中加入1.^(mmmol)t苄氧基-4，4'-二甲氧基查耳酮，100mL乙醇溶解，加入15mLlmol/LNaOH溶液，2g5^Pd/C催化剂。室温下磁力搅拌，通入氢气。密封体系，控制进气阀，使荥柱保持15mmHg。当荥封中的荥柱保持30min不再变时，停止反应，过滤去除催化剂。旋转蒸发溶剂，得粗品0.73g，用10mL乙酸乙酯重结晶。得到无色片状晶体0.69g。熔点159.5-159.8°C。熔点和结构解析UV-VIS、IR、NMR、MS的各项参数皆与J.W.Clark-Lewis，McGarry(1973)的文献值一致。用高效液相色谱法检测纯度为96.8%，收率74.7%。实施例三在N2保护的250ml三口瓶中，加入4.1g(0.0168mol)2-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛，2.1g(0.014mol)4-甲氧基苯乙酮，在搅拌下加入由100mL乙醇和16.8g(0.3mol)KOH配成的溶液。完成后加热至6(TC，用TLC跟踪反应，18小时原料点消失。反应过程中逐渐析出大量黄色固体物质，反应结束后滤出该黄色固体，即2-苄氧基-4，4'-二甲氧基查耳酮，烘干得4.57g，用50mL乙醇重结晶得到黄色针状晶体4.15g。用高效液相色谱法检测纯度为96%，收率79.3%。在三口瓶(带汞封)中加入1.^(mmmol)t苄氧基-4，4'-二甲氧基查耳酮，100mL乙醇溶解，加入20mLlmol/LNaOH溶液，0.8g10%Pd/C催化剂。室温下磁力搅拌，通入氢气。密封体系，控制进气阀，使汞柱保持5mmHg。当汞封中的汞柱保持30min不再变时，停止反应，过滤去除催化剂。旋转蒸发溶剂，得粗品0.71g，用10mL乙酸乙酯重结晶。得到无色片状晶体0.66g。熔点159.5-159.8°C。熔点和结构解析UV-VIS、IR、NMR、MS的各项参数皆与J.W.Clark-Lewis，McGarry(1973)的文献值一致。用高效液相色谱法检测纯度为98%，收率71.4%。3-(2-羟基-4-甲氧苯基)-1-(4-甲氧基)-l-丙醇晶体的各项理化数据如下熔点159.5-159.8°C，紫外光谱数据UV入腿(MeOH)201nm(loge3.99)，224nm(loge3.67)，277腿(loge3.17).红外光谱数据IRo/cm—1，max(KBr)3434，3167，3015，2963，2934，2841，1652，1615，1593，1516，1450，1422，1365，1284，1249，1204，1169，832，816cm—1核磁NMR(500MHZ，CDC13)S:7.25(H，d，H-2')，7.23(H，d，H-6')，6.99(1H，d，J=8Hz，H-6)，6.86(H，d，J=2Hz，H-3')，6.85(1H，d，J=1.5Hz，H-5')，6.48(H，d，J=2.5Hz，H-5)，6.45(1H，m，H-3)，4.98(1H，s，OH)，4.56(1H，d，J丄=3.5Hz，J2=11Hz，CH2-CH-OH)，3.79(3H，s，-OCH3)，3J8(3H，s，-OCH3)，2.90(1H，m，H)，2.66(1H，m，H)，2.17(1H，s，-OH)，2.00(1H，m，H)，1.86(1H，m，H)。13CNMR(500MHz，CDC13)S160.57(C-4)，160.21(C-4')，157.38(C-2)，139.52(C-1，)，131.32(G-6)，128.43(G-2，andC-6')，122.08(G-2，)，114.80(G-3，andC-5')，106.10(C-5)，102.99(C-3)，73.83(C-OH)，55.98(4，-OMe)，55.86(4-OMe)，41.38(C-a)，27.21(C-P)。MSm/z:288(1)，271(16)，270(80)，239(10)，147(13)，137(22)，134(100)，121(38)，119(11)，91(10)，77(11)。X射线单晶衍射(XRD):实验温度296(2)K，波长0.71073A，斜方晶系，Pna2(1)，晶胞大小a=9.1250(12)A=90°;b=27.253(4)|P=90°;c=5.9167(8)AY=90°。体积1471.4(3)A3,Z=4，计算密度1.302mg/m3，吸收系数0.092mm-1。血小板数量减少、粘附、聚集或释放能力降低可导致出血；血小板数量过多，聚集功能过强可增强血液的凝固性，形成血栓，从而引起很多其他心血管疾病，因此血小板的粘附、聚集和释放是血小板生理条件下活血止血功能的基本条件，也是血小板病理情况下形成血栓以及其他相关疾病的主要因素。本实验采取比浊法测定3-(2-羟基-4-甲氧苯基)-1-(4-甲氧基)-l-丙醇抗血小板聚集的作用。设立血液中未加任何抗血小板聚集抑制剂的阴性对照组，传统抗血小板聚集的阿司匹林阳性对照组，以及新化合物实验组，血样为健康志愿者(一周内未服用过任何抗血小板聚集药物)的静脉血，由上海瑞金医院提供。计算被测样品抑制血小板聚集的百分率。公式如下瀋劍最大聚集率一样品最大聚集率lfl]制血小板聚集率(％)=_x1oo%溶剂最大聚集率试验结果表明，本发明制备的3-(2-羟基-4-甲氧苯基)-1-(4-甲氧基)-l-丙醇抗血小板聚集的作用强于同浓度的阿司匹林阳性对照组，见表2。表2抑制血小板凝聚率均值(n=5)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>权利要求3-(2-羟基-4-甲氧苯基)-1-(4-甲氧基)-1-丙醇的制备方法，其特征在于该方法的具体步骤为a.2-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛与4-甲氧基苯乙酮在碱的醇溶液中进行羟醛缩合反应得到2-苄氧基-4，4’-二甲氧基查耳酮；b.将步骤a所得的2-苄氧基-4，4’-二甲氧基查耳酮在碱的醇溶液中进行催化加氢还原反应，并脱保护基团，得目标产物3-(2-羟基-4-甲氧苯基)-1-(4-甲氧基)-1-丙醇。2.根据权利要求1所述的3-(2-羟基-4-甲氧苯基)-1-(4-甲氧基)-l-丙醇的制备方法，其特征在于羟醛縮合反应的反应条件为在惰性气氛下，将以2-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛与4-甲氧基苯乙酮在碱的醇溶液中进行羟醛縮合反应至原料4-甲氧基苯乙酮反应完全，反应温度为60IO(TC;得到桔色固体，该桔色固体经过滤、重结晶得到黄色针状晶体2-苄氧基-4，4'-二甲氧基查耳酮；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，并且碱与醇的质量体积比为lg:(8ml20ml);4-甲氧基苯乙酮与2-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛的质量比为1:(11.5);3.根据权利要求1所述的3-(2-羟基-4-甲氧苯基)-1-(4-甲氧基)-l-丙醇的制备方法，其特征在于在所述的催化加氢还原反应的反应条件为以Pd/C为催化剂，反应温度为2540°C，时间为28小时，得粗产物，该粗产物经过滤、重结晶的目标产物3-(2-羟基-4-甲氧苯基)-l-(4-甲氧基)-l-丙醇；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，并且碱与醇的质量体积比为lg:(8ml20ml)。4.根据权利要求3所述的3-(2-羟基-4-甲氧苯基)-1-(4-甲氧基)-l-丙醇的制备方法，其特征在于所述的催化剂Pd/C的组成配比为2%、5%或10%，催化剂Pd/C与2-苄氧基_4，4'-二甲氧基查耳酮质量比为1:(0.51.5);所用的加氢条件为通入氢气的压力保持为515mmHg。全文摘要本发明公开了一种3-(2-羟基-4-甲氧苯基)-1-(4-甲氧基)-1-丙醇的合成方法。本发明以2-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛为原料，在碱的醇溶液中与4-甲氧基苯乙酮进行羟醛缩合反应，得到的中间体产物2-苄氧基-4，4’-二甲氧基查耳酮，然后该中间体再在催化剂Pd/C存在下加氢还原并脱保护基团，最终得到本发明目标产物3-(2-羟基-4-甲氧苯基)-1-(4-甲氧基)-1-丙醇，通过UV、IR、NMR、MS和单晶XRD确证了其结构。本发明方法操作安全简便，所得产品纯度高，动物急性毒性试验安全性好，具有良好的抑制血小板聚集的活性。文档编号A61P7/02GK101691324SQ20091019652公开日2010年4月7日申请日期2009年9月25日优先权日2009年9月25日发明者吕敬慈,汤燕金,陈旭,雍克岚,马颖清,黄晓月申请人:上海大学