一种眼科手术前局部麻醉用组合物及其制备方法和用途的制作方法
专利名称：一种眼科手术前局部麻醉用组合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种用于眼科手术前的局部表面麻醉的组合 物及其制备方法和用途。
背景技术：
眼外科除了具有外科学的一般规律和原则外，由于眼的解剖，结构精细复杂和生 理功能的特殊性，使之形成了专业性很强的特点。在通常情况下，人类由视觉传递的信息占 80%以上，因而，视觉功能的重要地位是不言而喻的。临床上，许多眼疾需要通过手术治疗 才能痊愈或避免恶化。手术的成败对病人的生活质量，心理状态，家庭乃至社会均有明显影 响。近年来，显微手术的普及和发展，治疗技术的高科技含量越来越多，使眼科手术更加精 细准确。长期以来，内眼手术常用的局麻方式有球后麻醉、球周麻醉、Tenon' s囊内麻醉、 前房麻醉及球结膜下麻醉等。这些方法有其安全可靠性，然而也存在诸多潜在危险，尤其是 可能引起术中眼压升高及出现眼心反射，对于合并有全身疾病的患者，更是增加了术中、术 后发生并发症的可能，况且这些方法均不属于无痛操作。自1993年，Schuler成功地将表 面麻醉应用于内眼手术，并进一步验证了对糖尿病、血液病患者采用表面麻醉行内眼手术 的可行性。随后，表面麻醉技术在内眼手术中迅速开展。眼科手术表面麻醉具有很多优越性，但由于使用一般麻醉药物溶液进行术前局 麻，药物溶液在眼部很容易流出，不易在眼球表面停留，致使药物吸收少，麻醉效果浅，持续 时间短等问题很难到预期的麻醉效果，会造成病人疼痛，影响手术进行，若提高药物浓度及 使用剂量又容易引起角膜水肿等并发症，眼科局麻的并发症主要发生在使用麻醉剂浓度过 高或超过药物极量。引起中毒的原因大剂量麻醉剂误注血管内引起吸收过快，导致血药浓 度过高引起中毒。另外麻醉剂沿视神经鞘膜进入颅内也可发生中毒。临床表现为中枢神经 与心血管系统中毒症状。轻者表现为口干、头痛、头晕、耳呜、血压升高、眼外肌麻痹等。重 者可表现为呼吸循环衰竭、意识障碍，甚致死亡。如高浓度的丁卡因可引起角膜上皮脱落。 当角膜损伤后丁卡因吸收迅速药物毒性更大。美国特药制造商Akorn公司开发的新药AktenTM(3. 5%盐酸利多卡因纤维素凝胶) 是一种新型单位剂量无防腐剂的利多卡因凝胶产品，室温储存，并可用于任何需要局部麻 醉的眼部手术操作。国内上市的局麻药物溶液有“眼用盐酸丁卡因溶液”，其组分为盐酸丁 卡因、氯化钠、注射用水、制而成的眼用盐酸丁卡因溶液。然而，这些现有产品在泪膜的滞留 时间不能较长，因而使其中所含有的局部麻醉药物的生物利用度较低。因此，本领域迫切需要提供一种新的用于眼科手术前的局部表面麻醉的产品，能 延长在泪膜的滞留时间，从而提高局麻药物的生物利用度。
发明内容
本发明旨在提供一种用于眼科手术前的局部表面麻醉的组合物。
本发明的另一个目的是提供该组合物的制备方法。本发明的再一个目的是提供该组合物的用途。在本发明的第一方面，提供了一种眼科手术前局部麻醉用组合物，以组合物的总 体积计，所述的组合物含有0. 05-0. 3w/v%的玻璃酸钠，和1. 0-4. 0w/v%局部麻醉药。在另一优选例中，所述的组合物PH 4. 0-7. 5。在另一优选例中，所述的局部麻醉药选自盐酸利多卡因、盐酸丁卡因、或托吡卡胺。在另一优选例中，所述的局部麻醉药选自盐酸利多卡因或盐酸丁卡因中的任意一 种药物。在另一优选例中，所述的组合物中还含有氯化钠、pH调节剂、和注射用水。在另一优选例中，所述组合物含有0. 1-0. 2W/v%的玻璃酸钠。在另一优选例中，所述组合物含有2. 0-4. 0W/v%盐酸利多卡因、或含有1. 0w/v% 盐酸丁卡因。在本发明的第二方面，提供了一种如上所述的本发明提供的组合物的制备方法， 所述方法包括步骤将含有玻璃酸钠的水溶液和含有局部麻醉药的水溶液混合，得到如上 所述的本发明提供的组合物，以组合物的总体积计，所述的组合物含有0. 05-0. 3w/V%的玻 璃酸钠，和1. 0-4. 局部麻醉药。在另一优选例中，所述方法包括步骤(1)将玻璃酸钠和注射用水混合，得到含有玻璃酸钠的水溶液；以含有玻璃酸钠 的水溶液的总重量计，其中含有玻璃酸钠0. 3-0. 5w/w% ；(2)将局部麻醉药和注射用水混合，得到含有局部麻醉药的水溶液；以含有局部 麻醉药的水溶液的总体积计，其中含有局部麻醉药2. 0-8. 0w/v% ；和(3)将含有玻璃酸钠的水溶液和含有局部麻醉药的水溶液混合，以注射用水稀释 得到如上所述的本发明提供的组合物。在另一优选例中，步骤(1)中的注射用水温度为10_30°C。在另一优选例中，步骤C3)是将含有玻璃酸钠的水溶液和含有局部麻醉药的水溶 液混合，0. 22微米的微空薄膜除菌过滤，以注射用水稀释得到如上所述的本发明提供的组 合物。在本发明的第三方面，提供了一种如上所述的本发明提供的组合物的用途，用作 或用于制备眼科手术前局部麻醉的表面局麻制剂。据此，本发明提供了一种新的用于眼科手术前的局部表面麻醉的产品，能延长在 泪膜的滞留时间，从而提高局麻药物的生物利用度。
具体实施例方式发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现生物活性物质玻璃酸钠和局部麻醉药 物构成的组合物可用于眼科手术前的局部表面麻醉。并将具有相似生物活性的羧甲基几丁 糖与局部麻醉药物制备成相同药物浓度的凝胶进行了药效学对比试验，发现玻璃酸钠和局 部麻醉药物组合物可获得更高的药效。具体地，本发明提供的组合物以组合物的总体积计，含有0. 05-0. 3W/v%的玻璃酸钠，和1. 0-4. 0w/v%局部麻醉药。玻璃酸钠是一种广泛存在于在人皮肤、关节滑膜液、脐带、房水及眼玻璃体中的生 理活性物质，与人体眼组织具有良好的生物相容性及高生物活性，其高分子网状结构使其 具有高黏度、高弹性及特殊的流变学特征，具有固定细胞的作用，与之配伍的局麻药物眼用 溶液较高的黏弹特性使其能较长时间的滞留在眼表面，发挥较高的麻醉效果；玻璃酸钠与 间质细胞、成纤维细胞膜表面玻璃酸钠受体相互作用，调节细胞功能，从而加速内源性修复 过程，促进手术伤口修复。既达到了在常规药物浓度条件下具有较高的麻醉效果，同时，存 留于眼组织表面的玻璃酸钠也可加速手术伤口的修复过程，为临床眼科手术麻醉提供了更 好的选择。眼在正常情况下，自然存在的玻璃酸钠构成一层膜覆盖于角膜内皮表面。动物及 人角膜内皮均有与玻璃酸钠特异性结合的部位，含有玻璃酸钠的局麻药物可较长时间附着 于眼球表面，有利于眼组织对药物持久而有效的吸收，使其局麻效果有效增强。本发明提供的组合物呈液体状态，还含有适量制备药物溶液所需的等渗剂-氯化 钠、PH调节剂-氢氧化钠和适量的注射用水。它们的剂量使其制备的药物溶液渗透压与 0. 9%氯化钠等渗，pH调节至pH 4. 0-7. 5，优选pH 5. 0-7. 5，更佳地6. 0-7. 5。本发明提供的组合物可以采用下述的步骤制备得到a.称取处方量的玻璃酸钠溶于适量、凉的注射用水中(不高于30°C)，制成重量百 分浓度为0. 3-0. 5%的玻璃酸钠水溶液；每日振荡1-3次，使溶解均勻；b.另称取处方量的局麻药物溶于适量的注射用水中，溶解均勻，使其制成的浓溶 液为终药液浓度的2倍以上；c.将步骤a和步骤b分别得到的溶液混合并用注射用水稀释至总体积的90%左 右，调节PH值5. 0-7. 5，注射用水加至处方量；和d. 0. 22微米的微空薄膜除菌过滤，分装得眼用玻璃酸钠与局麻药物组合物成品。本发明提供的组合物具有高黏弹性，具有良好的生物相容性及固定细胞的作用， 易于结合人角膜内皮的玻璃酸钠特异性结合部位，使局麻药物能较长时间的滞留在眼表 面，有利于眼组织对药物持久而有效的吸收，使其局麻效果有效增强。玻璃酸钠与间质细胞、成纤维细胞膜表面玻璃酸钠受体相互作用，调节细胞功能， 存留于眼组织表面的玻璃酸钠也可加速手术伤口的修复过程。本发明提供的组合物可以采用滴眼给药，消除患者对注射麻醉的恐惧心理，减少 了注射麻醉对患者眼球的刺激和损伤，增强了患者的配合意识和术者对完成手术的信心； 拓宽了手术适应证，高血压、心脏病、凝血机制障碍的患者同样可以在表面麻醉下完成内眼 手术；避免了眼眶内注射引起的如眼球穿通伤、球后出血、视神经损伤、眼眶内感染、动眼神 经麻痹、复视等并发症危险，减轻了眼心反射的发生率，避免了球结膜浸润麻醉引起的水肿 和出血；避免使用上直肌牵引线，减少术后上睑下垂的发生；避免了局麻药误注入血管、视 神经鞘膜或脑干而出现的一过性意识散失、一过性黑朦、中枢抑制甚至死亡等严重的并发 症；简化了手术程序，缩短了手术时间，术中患者眼球可自主运动，术者可根据手术需要随 时嘱患者调整眼位，以获得最佳的手术视野及角度，术前术后眼压更加稳定，不阻滞瞳孔括 约肌的支配神经，术中瞳孔大而富有弹性，虹膜不宜脱出和受伤。消除了晚期青光眼球后麻 醉引起管状视野消逝和暂时失明的危险。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示 的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、 均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特 征的一般性例子。本发明的主要优点在于1、本发明提供的组合物可以使局麻药物能较长时间的滞留在眼表面，有利于眼组 织对药物持久而有效的吸收，使其局麻效果有效增强。下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条 件如 Sambrook 等人，分子克隆实验室指南(New York Co Id Spring Harbor Laboratory Press, 1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和 份数按重量计算。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意 义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明中。文中所 述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。实施例1组合物IA.在百级净化条件下，称取玻璃酸钠无菌产品1. O克，置1000毫升容量瓶中，加入 已凉的注射用水中(不高于30°C )约350毫升，密封，每日振荡1-3次，溶解7天。B.在百级净化条件下，称取盐酸利多卡因35. Og,氯化钠1. 5g，溶于适量的注射用 水中(100毫升左右)，溶解均勻。C.将B溶液加入A溶液混合并用注射用水稀释至900毫升左右，振荡均勻后，用 0. IM氢氧化钠调节pH值至7. 0，注射用水加至1000毫升。D.以0. 22微米的滤膜除菌过滤，分装得玻璃酸钠与盐酸利多卡因组合物I。实施例2组合物IIA.在百级净化条件下，称取玻璃酸钠无菌产品1. 5克，置1000毫升容量瓶中，加入 已凉的注射用水中(不高于30°C )约350毫升，密封，每日振荡1-3次，溶解7天。B.在百级净化条件下，称取盐酸利多卡因35. g，氯化钠1. 5g，溶于适量的注射用 水中(100毫升左右)，溶解均勻。C.将B溶液加入A溶液混合并用注射用水稀释至900毫升左右，振荡均勻后，用 0. IM氢氧化钠调节pH值至6. 5，注射用水加至1000毫升。D.以0. 22微米的滤膜除菌过滤，分装得玻璃酸钠与盐酸利多卡因组合物II。实施例3组合物IIIA.在百级净化条件下，称取玻璃酸钠无菌产品2. 0克，置1000毫升容量瓶中，加入 已凉的注射用水中(不高于30°C )约350毫升，密封，每日振荡1-3次，溶解7天。B.在百级净化条件下，称取盐酸丁卡因10. Og,氯化钠7. 4g，溶于适量的注射用水 中(100毫升左右)，溶解均勻。
C.将B溶液加入A溶液混合并用注射用水稀释至900毫升左右，振荡均勻后，用 0. IM氢氧化钠调节pH值至5. 5，注射用水加至刻度。D.以0. 22微米的滤膜除菌过滤，分装得玻璃酸钠与盐酸丁卡因组合物III。实施例4组合物IVA.在百级净化条件下，称取玻璃酸钠无菌产品0. 5克，置1000毫升容量瓶中，加入 已凉的注射用水中(不高于30°C )约350毫升，密封，每日振荡1-3次，溶解7天。B.在百级净化条件下，称取盐酸丁卡因10. Og,氯化钠7. 4g，溶于适量的注射用水 中(100毫升左右)，溶解均勻。C.将B溶液加入A溶液混合并用注射用水稀释至900毫升左右，振荡均勻后，用 0. IM氢氧化钠调节pH值至5. 0，注射用水加至刻度。D.以0. 22微米的滤膜除菌过滤，分装得玻璃酸钠与盐酸丁卡因组合物IV。实施例5组合物VA.在百级净化条件下，称取玻璃酸钠无菌产品0. 3克，置1000毫升容量瓶中，加入 已凉的注射用水中(不高于30°C )约350毫升，密封，每日振荡1-3次，溶解7天。B.在百级净化条件下，称取盐酸利多卡因35. 0g，氯化钠1. 5g，溶于适量的注射用 水中(100毫升左右)，溶解均勻。C.将B溶液加入A溶液混合并用注射用水稀释至900毫升左右，振荡均勻后，用 0. IM氢氧化钠调节pH值至7. 0，注射用水加至1000毫升。D.以0. 22微米的滤膜除菌过滤，分装得玻璃酸钠与盐酸利多卡因组合物V。实施例6组合物VIA.在百级净化条件下，称取玻璃酸钠无菌产品3. 5克，置1000毫升容量瓶中，加入 已凉的注射用水中(不高于30°C )约350毫升，密封，每日振荡1-3次，溶解7天。B.在百级净化条件下，称取盐酸利多卡因35. Og,氯化钠1. 5g，溶于适量的注射用 水中(100毫升左右)，溶解均勻。C.将B溶液加入A溶液混合并用注射用水稀释至900毫升左右，振荡均勻后，用 0. IM氢氧化钠调节pH值至7. 0，注射用水加至1000毫升。D.以0.22微米的滤膜除菌过滤，分装得玻璃酸钠与盐酸利多卡因组合物VI。动物药效学试验实施例7目的比较本专利实施例1制备的组合物I与3. 5%盐酸利多卡因纤维素凝胶的表 面麻醉强度。动物家兔6只药品实施例1制备的组合物I ；自制3. 5%盐酸利多卡因纤维素凝胶器械剪刀1把，滴管2支，兔固定盒6个，圆头玻璃棒2根。制备3. 5%盐酸利多卡因纤维素凝胶A.在百级净化条件下，称取羟丙基甲基纤维素1. 0克，置1000毫升容量瓶中，加入已凉的注射用水中(不高于30°C)约350毫升，密封，制成重量百分浓度为约0.3%的羟丙 基甲基纤维素水溶液；每日振荡1-3次，溶解3天。B.在百级净化条件下，称取盐酸利多卡因35. g，氯化钠1. 5g，溶于适量的注射用 水中(100毫升左右)，溶解均勻。C.将B溶液加入A溶液混合并用注射用水稀释至900毫升左右，振荡均勻后，用 0. IM氢氧化钠调节pH值至7. 0，注射用水加至1000毫升。D.以0. 22微米的滤膜除菌过滤，分装得3. 5%盐酸利多卡因纤维素凝胶。实验方法1.取家兔1只，放人兔固定盒内固定。2.用圆头玻璃棒轻触两眼角膜之上、中、下、左、右五点，观察并记录正常角膜反射 情况(有无霎眼)。3.用拇指和食指将左侧下眼睑拉成杯状，滴人样品I 3滴(滴入时另用中指压住 鼻泪管.以防药液流入鼻泪管而被吸收)，使其存留lmin，然后任其流溢。另于右眼睑内， 同样滴入3. 5%盐酸利多卡因纤维素凝胶3滴。4.滴药IOmin后，如前试验角膜反射。刺激强弱应每次尽量一样，避免损伤角膜； 药物在两眼结合膜囊内停留的时间长短应一致，并注意使药液充分接触角膜上部；刺激物 应从侧面达到角膜，以免由于动物看到实验者的手即霎眼。在滴药后分别在滴药后10、30、 40、50、60分钟刺激角膜，观察、记录动物霎眼次数，试验角膜反射。结果记录测试次数为分母，霎眼次数为分子，如测试五次，如有二次霎眼，记录 2/5，依次类推。表1霎眼反射次数记录
权利要求
1.一种眼科手术前局部麻醉用组合物，其特征在于，以组合物的总体积计，所述的组合 物含有0. 05-0. 3w/v%的玻璃酸钠，和1. 0-4.局部麻醉药。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的组合物pH4.0-7.5。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的局部麻醉药选自盐酸利多卡因、盐 酸丁卡因、或托吡卡胺。
4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的组合物中还含有氯化钠、PH调节 剂、和注射用水。
5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物含有0.1-0. 2W/v%的玻璃酸钠。
6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物含有2.0-4. 0W/V%盐酸利多 卡因、或含有1. ow/v%盐酸丁卡因。
7.—种如权利要求1所述的组合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤将含 有玻璃酸钠的水溶液和含有局部麻醉药的水溶液混合，得到如权利要求1所述的组合物， 以组合物的总体积计，所述的组合物含有0. 05-0. 3W/V%的玻璃酸钠，和1. 0-4. 0W/V%局 部麻醉药。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤(1)将玻璃酸钠和注射用水混合，得到含有玻璃酸钠的水溶液；以含有玻璃酸钠的水 溶液的总重量计，其中含有玻璃酸钠0. 3-0. 5w/w% ；(2)将局部麻醉药和注射用水混合，得到含有局部麻醉药的水溶液；以含有局部麻醉 药的水溶液的总体积计，其中含有局部麻醉药2. 0-8. 0w/v% ；(3)将含有玻璃酸钠的水溶液和含有局部麻醉药的水溶液混合，以注射用水稀释得到 如权利要求1所述的组合物。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的注射用水温度为 10-30 "C。
10.一种如权利要求1所述的组合物的用途，其特征在于，用作或用于制备眼科手术前 局部麻醉的表面局麻制剂。
全文摘要
本发明公开了一种眼科手术前局部麻醉用组合物及其制备方法和用途。以组合物的总体积计，所述的组合物含有0.05-0.3w/v％的玻璃酸钠，和1.0-4.0w/v％局部麻醉药。
文档编号A61K31/245GK102038953SQ200910197139
公开日2011年5月4日 申请日期2009年10月14日 优先权日2009年10月14日
发明者任彩霞, 侯永泰, 吴剑英, 陈亚玲, 魏欣 申请人:上海昊海生物科技股份有限公司
技术领域：
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种用于眼科手术前的局部表面麻醉的组合 物及其制备方法和用途。
背景技术：
眼外科除了具有外科学的一般规律和原则外，由于眼的解剖，结构精细复杂和生 理功能的特殊性，使之形成了专业性很强的特点。在通常情况下，人类由视觉传递的信息占 80%以上，因而，视觉功能的重要地位是不言而喻的。临床上，许多眼疾需要通过手术治疗 才能痊愈或避免恶化。手术的成败对病人的生活质量，心理状态，家庭乃至社会均有明显影 响。近年来，显微手术的普及和发展，治疗技术的高科技含量越来越多，使眼科手术更加精 细准确。长期以来，内眼手术常用的局麻方式有球后麻醉、球周麻醉、Tenon' s囊内麻醉、 前房麻醉及球结膜下麻醉等。这些方法有其安全可靠性，然而也存在诸多潜在危险，尤其是 可能引起术中眼压升高及出现眼心反射，对于合并有全身疾病的患者，更是增加了术中、术 后发生并发症的可能，况且这些方法均不属于无痛操作。自1993年，Schuler成功地将表 面麻醉应用于内眼手术，并进一步验证了对糖尿病、血液病患者采用表面麻醉行内眼手术 的可行性。随后，表面麻醉技术在内眼手术中迅速开展。眼科手术表面麻醉具有很多优越性，但由于使用一般麻醉药物溶液进行术前局 麻，药物溶液在眼部很容易流出，不易在眼球表面停留，致使药物吸收少，麻醉效果浅，持续 时间短等问题很难到预期的麻醉效果，会造成病人疼痛，影响手术进行，若提高药物浓度及 使用剂量又容易引起角膜水肿等并发症，眼科局麻的并发症主要发生在使用麻醉剂浓度过 高或超过药物极量。引起中毒的原因大剂量麻醉剂误注血管内引起吸收过快，导致血药浓 度过高引起中毒。另外麻醉剂沿视神经鞘膜进入颅内也可发生中毒。临床表现为中枢神经 与心血管系统中毒症状。轻者表现为口干、头痛、头晕、耳呜、血压升高、眼外肌麻痹等。重 者可表现为呼吸循环衰竭、意识障碍，甚致死亡。如高浓度的丁卡因可引起角膜上皮脱落。 当角膜损伤后丁卡因吸收迅速药物毒性更大。美国特药制造商Akorn公司开发的新药AktenTM(3. 5%盐酸利多卡因纤维素凝胶) 是一种新型单位剂量无防腐剂的利多卡因凝胶产品，室温储存，并可用于任何需要局部麻 醉的眼部手术操作。国内上市的局麻药物溶液有“眼用盐酸丁卡因溶液”，其组分为盐酸丁 卡因、氯化钠、注射用水、制而成的眼用盐酸丁卡因溶液。然而，这些现有产品在泪膜的滞留 时间不能较长，因而使其中所含有的局部麻醉药物的生物利用度较低。因此，本领域迫切需要提供一种新的用于眼科手术前的局部表面麻醉的产品，能 延长在泪膜的滞留时间，从而提高局麻药物的生物利用度。
发明内容
本发明旨在提供一种用于眼科手术前的局部表面麻醉的组合物。
本发明的另一个目的是提供该组合物的制备方法。本发明的再一个目的是提供该组合物的用途。在本发明的第一方面，提供了一种眼科手术前局部麻醉用组合物，以组合物的总 体积计，所述的组合物含有0. 05-0. 3w/v%的玻璃酸钠，和1. 0-4. 0w/v%局部麻醉药。在另一优选例中，所述的组合物PH 4. 0-7. 5。在另一优选例中，所述的局部麻醉药选自盐酸利多卡因、盐酸丁卡因、或托吡卡胺。在另一优选例中，所述的局部麻醉药选自盐酸利多卡因或盐酸丁卡因中的任意一 种药物。在另一优选例中，所述的组合物中还含有氯化钠、pH调节剂、和注射用水。在另一优选例中，所述组合物含有0. 1-0. 2W/v%的玻璃酸钠。在另一优选例中，所述组合物含有2. 0-4. 0W/v%盐酸利多卡因、或含有1. 0w/v% 盐酸丁卡因。在本发明的第二方面，提供了一种如上所述的本发明提供的组合物的制备方法， 所述方法包括步骤将含有玻璃酸钠的水溶液和含有局部麻醉药的水溶液混合，得到如上 所述的本发明提供的组合物，以组合物的总体积计，所述的组合物含有0. 05-0. 3w/V%的玻 璃酸钠，和1. 0-4. 局部麻醉药。在另一优选例中，所述方法包括步骤(1)将玻璃酸钠和注射用水混合，得到含有玻璃酸钠的水溶液；以含有玻璃酸钠 的水溶液的总重量计，其中含有玻璃酸钠0. 3-0. 5w/w% ；(2)将局部麻醉药和注射用水混合，得到含有局部麻醉药的水溶液；以含有局部 麻醉药的水溶液的总体积计，其中含有局部麻醉药2. 0-8. 0w/v% ；和(3)将含有玻璃酸钠的水溶液和含有局部麻醉药的水溶液混合，以注射用水稀释 得到如上所述的本发明提供的组合物。在另一优选例中，步骤(1)中的注射用水温度为10_30°C。在另一优选例中，步骤C3)是将含有玻璃酸钠的水溶液和含有局部麻醉药的水溶 液混合，0. 22微米的微空薄膜除菌过滤，以注射用水稀释得到如上所述的本发明提供的组 合物。在本发明的第三方面，提供了一种如上所述的本发明提供的组合物的用途，用作 或用于制备眼科手术前局部麻醉的表面局麻制剂。据此，本发明提供了一种新的用于眼科手术前的局部表面麻醉的产品，能延长在 泪膜的滞留时间，从而提高局麻药物的生物利用度。
具体实施例方式发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现生物活性物质玻璃酸钠和局部麻醉药 物构成的组合物可用于眼科手术前的局部表面麻醉。并将具有相似生物活性的羧甲基几丁 糖与局部麻醉药物制备成相同药物浓度的凝胶进行了药效学对比试验，发现玻璃酸钠和局 部麻醉药物组合物可获得更高的药效。具体地，本发明提供的组合物以组合物的总体积计，含有0. 05-0. 3W/v%的玻璃酸钠，和1. 0-4. 0w/v%局部麻醉药。玻璃酸钠是一种广泛存在于在人皮肤、关节滑膜液、脐带、房水及眼玻璃体中的生 理活性物质，与人体眼组织具有良好的生物相容性及高生物活性，其高分子网状结构使其 具有高黏度、高弹性及特殊的流变学特征，具有固定细胞的作用，与之配伍的局麻药物眼用 溶液较高的黏弹特性使其能较长时间的滞留在眼表面，发挥较高的麻醉效果；玻璃酸钠与 间质细胞、成纤维细胞膜表面玻璃酸钠受体相互作用，调节细胞功能，从而加速内源性修复 过程，促进手术伤口修复。既达到了在常规药物浓度条件下具有较高的麻醉效果，同时，存 留于眼组织表面的玻璃酸钠也可加速手术伤口的修复过程，为临床眼科手术麻醉提供了更 好的选择。眼在正常情况下，自然存在的玻璃酸钠构成一层膜覆盖于角膜内皮表面。动物及 人角膜内皮均有与玻璃酸钠特异性结合的部位，含有玻璃酸钠的局麻药物可较长时间附着 于眼球表面，有利于眼组织对药物持久而有效的吸收，使其局麻效果有效增强。本发明提供的组合物呈液体状态，还含有适量制备药物溶液所需的等渗剂-氯化 钠、PH调节剂-氢氧化钠和适量的注射用水。它们的剂量使其制备的药物溶液渗透压与 0. 9%氯化钠等渗，pH调节至pH 4. 0-7. 5，优选pH 5. 0-7. 5，更佳地6. 0-7. 5。本发明提供的组合物可以采用下述的步骤制备得到a.称取处方量的玻璃酸钠溶于适量、凉的注射用水中(不高于30°C)，制成重量百 分浓度为0. 3-0. 5%的玻璃酸钠水溶液；每日振荡1-3次，使溶解均勻；b.另称取处方量的局麻药物溶于适量的注射用水中，溶解均勻，使其制成的浓溶 液为终药液浓度的2倍以上；c.将步骤a和步骤b分别得到的溶液混合并用注射用水稀释至总体积的90%左 右，调节PH值5. 0-7. 5，注射用水加至处方量；和d. 0. 22微米的微空薄膜除菌过滤，分装得眼用玻璃酸钠与局麻药物组合物成品。本发明提供的组合物具有高黏弹性，具有良好的生物相容性及固定细胞的作用， 易于结合人角膜内皮的玻璃酸钠特异性结合部位，使局麻药物能较长时间的滞留在眼表 面，有利于眼组织对药物持久而有效的吸收，使其局麻效果有效增强。玻璃酸钠与间质细胞、成纤维细胞膜表面玻璃酸钠受体相互作用，调节细胞功能， 存留于眼组织表面的玻璃酸钠也可加速手术伤口的修复过程。本发明提供的组合物可以采用滴眼给药，消除患者对注射麻醉的恐惧心理，减少 了注射麻醉对患者眼球的刺激和损伤，增强了患者的配合意识和术者对完成手术的信心； 拓宽了手术适应证，高血压、心脏病、凝血机制障碍的患者同样可以在表面麻醉下完成内眼 手术；避免了眼眶内注射引起的如眼球穿通伤、球后出血、视神经损伤、眼眶内感染、动眼神 经麻痹、复视等并发症危险，减轻了眼心反射的发生率，避免了球结膜浸润麻醉引起的水肿 和出血；避免使用上直肌牵引线，减少术后上睑下垂的发生；避免了局麻药误注入血管、视 神经鞘膜或脑干而出现的一过性意识散失、一过性黑朦、中枢抑制甚至死亡等严重的并发 症；简化了手术程序，缩短了手术时间，术中患者眼球可自主运动，术者可根据手术需要随 时嘱患者调整眼位，以获得最佳的手术视野及角度，术前术后眼压更加稳定，不阻滞瞳孔括 约肌的支配神经，术中瞳孔大而富有弹性，虹膜不宜脱出和受伤。消除了晚期青光眼球后麻 醉引起管状视野消逝和暂时失明的危险。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示 的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、 均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特 征的一般性例子。本发明的主要优点在于1、本发明提供的组合物可以使局麻药物能较长时间的滞留在眼表面，有利于眼组 织对药物持久而有效的吸收，使其局麻效果有效增强。下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条 件如 Sambrook 等人，分子克隆实验室指南(New York Co Id Spring Harbor Laboratory Press, 1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和 份数按重量计算。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意 义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明中。文中所 述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。实施例1组合物IA.在百级净化条件下，称取玻璃酸钠无菌产品1. O克，置1000毫升容量瓶中，加入 已凉的注射用水中(不高于30°C )约350毫升，密封，每日振荡1-3次，溶解7天。B.在百级净化条件下，称取盐酸利多卡因35. Og,氯化钠1. 5g，溶于适量的注射用 水中(100毫升左右)，溶解均勻。C.将B溶液加入A溶液混合并用注射用水稀释至900毫升左右，振荡均勻后，用 0. IM氢氧化钠调节pH值至7. 0，注射用水加至1000毫升。D.以0. 22微米的滤膜除菌过滤，分装得玻璃酸钠与盐酸利多卡因组合物I。实施例2组合物IIA.在百级净化条件下，称取玻璃酸钠无菌产品1. 5克，置1000毫升容量瓶中，加入 已凉的注射用水中(不高于30°C )约350毫升，密封，每日振荡1-3次，溶解7天。B.在百级净化条件下，称取盐酸利多卡因35. g，氯化钠1. 5g，溶于适量的注射用 水中(100毫升左右)，溶解均勻。C.将B溶液加入A溶液混合并用注射用水稀释至900毫升左右，振荡均勻后，用 0. IM氢氧化钠调节pH值至6. 5，注射用水加至1000毫升。D.以0. 22微米的滤膜除菌过滤，分装得玻璃酸钠与盐酸利多卡因组合物II。实施例3组合物IIIA.在百级净化条件下，称取玻璃酸钠无菌产品2. 0克，置1000毫升容量瓶中，加入 已凉的注射用水中(不高于30°C )约350毫升，密封，每日振荡1-3次，溶解7天。B.在百级净化条件下，称取盐酸丁卡因10. Og,氯化钠7. 4g，溶于适量的注射用水 中(100毫升左右)，溶解均勻。
C.将B溶液加入A溶液混合并用注射用水稀释至900毫升左右，振荡均勻后，用 0. IM氢氧化钠调节pH值至5. 5，注射用水加至刻度。D.以0. 22微米的滤膜除菌过滤，分装得玻璃酸钠与盐酸丁卡因组合物III。实施例4组合物IVA.在百级净化条件下，称取玻璃酸钠无菌产品0. 5克，置1000毫升容量瓶中，加入 已凉的注射用水中(不高于30°C )约350毫升，密封，每日振荡1-3次，溶解7天。B.在百级净化条件下，称取盐酸丁卡因10. Og,氯化钠7. 4g，溶于适量的注射用水 中(100毫升左右)，溶解均勻。C.将B溶液加入A溶液混合并用注射用水稀释至900毫升左右，振荡均勻后，用 0. IM氢氧化钠调节pH值至5. 0，注射用水加至刻度。D.以0. 22微米的滤膜除菌过滤，分装得玻璃酸钠与盐酸丁卡因组合物IV。实施例5组合物VA.在百级净化条件下，称取玻璃酸钠无菌产品0. 3克，置1000毫升容量瓶中，加入 已凉的注射用水中(不高于30°C )约350毫升，密封，每日振荡1-3次，溶解7天。B.在百级净化条件下，称取盐酸利多卡因35. 0g，氯化钠1. 5g，溶于适量的注射用 水中(100毫升左右)，溶解均勻。C.将B溶液加入A溶液混合并用注射用水稀释至900毫升左右，振荡均勻后，用 0. IM氢氧化钠调节pH值至7. 0，注射用水加至1000毫升。D.以0. 22微米的滤膜除菌过滤，分装得玻璃酸钠与盐酸利多卡因组合物V。实施例6组合物VIA.在百级净化条件下，称取玻璃酸钠无菌产品3. 5克，置1000毫升容量瓶中，加入 已凉的注射用水中(不高于30°C )约350毫升，密封，每日振荡1-3次，溶解7天。B.在百级净化条件下，称取盐酸利多卡因35. Og,氯化钠1. 5g，溶于适量的注射用 水中(100毫升左右)，溶解均勻。C.将B溶液加入A溶液混合并用注射用水稀释至900毫升左右，振荡均勻后，用 0. IM氢氧化钠调节pH值至7. 0，注射用水加至1000毫升。D.以0.22微米的滤膜除菌过滤，分装得玻璃酸钠与盐酸利多卡因组合物VI。动物药效学试验实施例7目的比较本专利实施例1制备的组合物I与3. 5%盐酸利多卡因纤维素凝胶的表 面麻醉强度。动物家兔6只药品实施例1制备的组合物I ；自制3. 5%盐酸利多卡因纤维素凝胶器械剪刀1把，滴管2支，兔固定盒6个，圆头玻璃棒2根。制备3. 5%盐酸利多卡因纤维素凝胶A.在百级净化条件下，称取羟丙基甲基纤维素1. 0克，置1000毫升容量瓶中，加入已凉的注射用水中(不高于30°C)约350毫升，密封，制成重量百分浓度为约0.3%的羟丙 基甲基纤维素水溶液；每日振荡1-3次，溶解3天。B.在百级净化条件下，称取盐酸利多卡因35. g，氯化钠1. 5g，溶于适量的注射用 水中(100毫升左右)，溶解均勻。C.将B溶液加入A溶液混合并用注射用水稀释至900毫升左右，振荡均勻后，用 0. IM氢氧化钠调节pH值至7. 0，注射用水加至1000毫升。D.以0. 22微米的滤膜除菌过滤，分装得3. 5%盐酸利多卡因纤维素凝胶。实验方法1.取家兔1只，放人兔固定盒内固定。2.用圆头玻璃棒轻触两眼角膜之上、中、下、左、右五点，观察并记录正常角膜反射 情况(有无霎眼)。3.用拇指和食指将左侧下眼睑拉成杯状，滴人样品I 3滴(滴入时另用中指压住 鼻泪管.以防药液流入鼻泪管而被吸收)，使其存留lmin，然后任其流溢。另于右眼睑内， 同样滴入3. 5%盐酸利多卡因纤维素凝胶3滴。4.滴药IOmin后，如前试验角膜反射。刺激强弱应每次尽量一样，避免损伤角膜； 药物在两眼结合膜囊内停留的时间长短应一致，并注意使药液充分接触角膜上部；刺激物 应从侧面达到角膜，以免由于动物看到实验者的手即霎眼。在滴药后分别在滴药后10、30、 40、50、60分钟刺激角膜，观察、记录动物霎眼次数，试验角膜反射。结果记录测试次数为分母，霎眼次数为分子，如测试五次，如有二次霎眼，记录 2/5，依次类推。表1霎眼反射次数记录
权利要求
1.一种眼科手术前局部麻醉用组合物，其特征在于，以组合物的总体积计，所述的组合 物含有0. 05-0. 3w/v%的玻璃酸钠，和1. 0-4.局部麻醉药。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的组合物pH4.0-7.5。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的局部麻醉药选自盐酸利多卡因、盐 酸丁卡因、或托吡卡胺。
4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的组合物中还含有氯化钠、PH调节 剂、和注射用水。
5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物含有0.1-0. 2W/v%的玻璃酸钠。
6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物含有2.0-4. 0W/V%盐酸利多 卡因、或含有1. ow/v%盐酸丁卡因。
7.—种如权利要求1所述的组合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤将含 有玻璃酸钠的水溶液和含有局部麻醉药的水溶液混合，得到如权利要求1所述的组合物， 以组合物的总体积计，所述的组合物含有0. 05-0. 3W/V%的玻璃酸钠，和1. 0-4. 0W/V%局 部麻醉药。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤(1)将玻璃酸钠和注射用水混合，得到含有玻璃酸钠的水溶液；以含有玻璃酸钠的水 溶液的总重量计，其中含有玻璃酸钠0. 3-0. 5w/w% ；(2)将局部麻醉药和注射用水混合，得到含有局部麻醉药的水溶液；以含有局部麻醉 药的水溶液的总体积计，其中含有局部麻醉药2. 0-8. 0w/v% ；(3)将含有玻璃酸钠的水溶液和含有局部麻醉药的水溶液混合，以注射用水稀释得到 如权利要求1所述的组合物。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的注射用水温度为 10-30 "C。
10.一种如权利要求1所述的组合物的用途，其特征在于，用作或用于制备眼科手术前 局部麻醉的表面局麻制剂。
全文摘要
本发明公开了一种眼科手术前局部麻醉用组合物及其制备方法和用途。以组合物的总体积计，所述的组合物含有0.05-0.3w/v％的玻璃酸钠，和1.0-4.0w/v％局部麻醉药。
文档编号A61K31/245GK102038953SQ200910197139
公开日2011年5月4日 申请日期2009年10月14日 优先权日2009年10月14日
发明者任彩霞, 侯永泰, 吴剑英, 陈亚玲, 魏欣 申请人:上海昊海生物科技股份有限公司
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