Ecabet钠水溶液制剂的制作方法
专利名称：Ecabet钠水溶液制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及ecabet钠水溶液制剂，更具体地说，涉及一种稳定、刺激性较小和容易给药的含高浓度磺基脱氢松香酸或其盐离子的水溶液制剂，其中该成分采取ecabet钠的形式(磺基脱氢松香酸单钠盐合五水；化学名称(+)-(1R，4aS，10aR)-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氢-1，4a-二甲基-7-(1-甲基乙基)-6-磺基-1-菲甲酸6-钠盐合五水)，已知是炎性肠疾病的预防或治疗药剂，特别是其水溶液。
背景技术：
炎性肠疾病是指各种不同原因引起的大肠和小肠顽固性炎性综合症。它包括溃疡性结肠炎，后者属于非特异性弥散炎性疾病，主要侵蚀大肠膜并形成原因不明的侵蚀和溃疡；以及克隆氏病，属于一种非特异性肉芽肿型炎性疾病，伴有原因不明的纤维化和溃疡。它还包括贝切特病引起的肠道综合症，它是一种系统炎性疾病。
溃疡性结肠炎、克隆氏病、贝切特病每一种的原因都尚不清楚，但最近已开始注意到其免疫学机制。免疫抑制剂——类固醇，柳氮磺胺吡啶，5-氨基水杨酸等，被用于治疗此类炎性肠疾病。然而，其疗效依患者而异且尚未观察到满意结果，并且就其副作用而言尚有改进余地。因此，目前需要开发一种更有效和更安全的药物。
另一方面，开发了一种下式代表的磺基脱氢松香酸或其药物可接受的盐； 该化合物已知表现出抑制酸分泌、胃蛋白酶分泌等的活性，并可用作预防或治疗消化系统溃疡(胃溃疡、十二指肠溃疡)、胃炎(日本专利公开号A58-77814、日本专利公开号A63-165361和日本专利公开号A2-167258)、干眼等(日本专利公开号A9-136832)的药剂。据最近报道，该化合物也具有预防或治疗炎性肠疾病的卓越活性(WO01/34143)。
然而，一种含有浓度介于0.05～0.5w/v％磺基脱氢松香酸单钠盐合五水(ecabet钠)的溶液制剂，其pH值以乙酸钠或磷酸二氢钠调节到了5～7，被用于预防或治疗干眼病等。而通过将含ecabet钠的固体制剂粉碎产品悬浮在水中制备的悬浮体则被用于预防或治疗炎性肠疾病。
发明内容
优选使用这样的水溶液制剂，其中溶解了较高浓度的ecabet钠以治疗炎性肠疾病，而为了减轻对发炎区的刺激，必须将水溶液的pH值维持在体液的pH值附近并维持水溶液的渗透压为等渗或略低。
再者，现已得知，鉴于ecabet钠在水溶液中的溶解度当pH值小于7时很低，并且其溶解度随温度变化较大，因此若不恰当控制pH值，很难获得高浓度、稳定的ecabet钠水溶液制剂。
本发明人为解决上述问题，即，获得一种含，作为ecabet钠溶液形式，磺基脱氢松香酸或其盐。离子的稳定、刺激性小并且容易给药的水溶液制剂，做了广泛研究。本发明人发现，为治疗炎性肠疾病，优选采用一种ecabet水溶液制剂，它包含浓度为1w/v％或更高(折合成ecabet钠计)的磺基脱氢松香酸或其盐。离子，连同至少一种选自多羧酸的盐和多磷酸的盐的缓冲剂，以及无机碱，并且其pH值保持在7～8.5的范围。这样，就完成了本发明。
附图简述
图1表示用于经肠给药的柔性容器的断面图。
图2表示另一种用于经肠给药的柔性容器的断面图。
实施本发明的最佳模式在本发明水溶液制剂中，存在于ecabet钠溶液中的磺基脱氢松香酸或其盐。离子的浓度虽高，但在没有任何特殊保存措施的情况下，也不会因任何温度变化或出现局部浓度梯度而导致ecabet钠晶体从溶液中沉淀。
另外，本发明水溶液制剂不仅其pH已调节到接近体液pH，而且贮存期间其pH变化也很小。磺基脱氢松香酸或其盐。离子的浓度虽高，但由于通过pH调节提高了渗透压并将其控制在稳定水平，并且能够将溶液控制为等渗或较低水平，故本发明水溶液制剂在服用后对发炎区表现出很小的刺激。
本发明水溶液制剂含有1w/v％或更高浓度(折合成ecabet钠计)磺基脱氢松香酸或其盐。离子，并且该溶液以至少一种选自多羧酸的盐和多磷酸的盐的pH缓冲剂，以及无机碱将pH调节到了7～8.5。
磺基脱氢松香酸或其盐是一种已知化合物，例如可用日本专利公开A58-77814、日本专利公开A63-165361、日本专利公开A2-167258中描述的方法或其类似方式来制备。
磺基脱氢松香酸或其盐离子在本发明溶液制剂中的浓度是1w/v％或更高，优选1～5w/v％，更优选2～4w/v％，折合成ecabet钠计。在该水溶液制剂中，ecabet钠中包括的水分子被结合到溶剂，即，水中，另外，该化合物本身则处于磺基脱氢松香酸单钠盐、其单阴离子和其二阴离子共存的状态，而不以ecabet钠形式存在。但是，该溶液中的浓度是以ecabet钠的浓度表示的。
本发明水溶液制剂并非仅局限于通过ecabet钠本身的溶解制备的水溶液，而是具有与溶解了ecabet钠的溶液一样成分的水溶液也应包括在本发明水溶液制剂中，不论溶解在水介质中的成分种类如何。例如，如果具有与本发明成分相同的成分的溶液是通过将游离磺基脱氢松香酸溶解在含钠离子的溶液中获得的，则此种溶液也应被包括在本发明水溶液制剂中。
作为本发明水溶液制剂的pH缓冲剂使用的多羧酸盐包括在一个分子中具有多个羧酸部分的有机酸的盐。此类有机酸的例子是饱和或不饱和二羧酸，例如，丙二酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、酒石酸、中康酸、戊二酸，以及三羧酸，例如，柠檬酸。这些多羧酸的盐包括碱金属盐，例如，钠盐和钾盐。优选的多羧酸盐包括苹果酸钠、富马酸钠、马来酸钠、酒石酸钠和柠檬酸钠，最优选柠檬酸三钠。
作为本发明水溶液制剂中的pH缓冲剂使用的多磷酸盐是指由下列通式代表的线型缩合磷酸的阴离子(PnO3n+1)(n+2)-(其中n是等于或大于2的整数)以及共轭阳离子组成的盐。此种盐的例子包括由焦磷酸、三磷酸或四磷酸的阴离子和碱金属离子如钠离子和钾离子生成的盐。优选的多磷酸盐包括焦磷酸、三磷酸和四磷酸的碱金属盐，尤其优选三磷酸钠。
这些pH缓冲剂的浓度介于0.01～2w/v％，优选0.01～1.5w/v％，而多羧酸盐的浓度则优选介于0.5～1.5 w/v％，多磷酸盐的浓度优选介于0.01～0.5w/v％。
本发明水溶液制剂中使用的无机盐包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钙和氢氧化镁，优选氢氧化钠。
无机碱的加入量是为将水溶液pH值调节到7～8.5，优选7.2～8.2所需要的数量。加入是通过在搅拌下加入无机碱水溶液并在加入或溶解了其他成分之后采用pH计监测水溶液pH值来实施的。在此种情况中，优选加入无机碱本身或其具有0.2～10w/v％，优选1～8w/v％，更优选3～5w/v％浓度的浓水溶液，以防止降低磺基脱氢松香酸或其盐。离子的浓度。
制备本发明水溶液制剂的方法不受限制，但可以这样实施在加热下将规定数量ecabet钠加入或溶解到水介质，例如，注射用蒸馏水和纯水中，并将规定数量pH缓冲剂以及，要求的话，下面提到的添加剂加入到该混合物中，然后加入无机碱以将pH值调节到7～8.5范围，从而制成一种稳定溶液。
一种替代的方法是这样的方法在加热下同时加入或溶解ecabet钠、pH缓冲剂以及其他添加剂，然后通过加入无机碱调节溶液的pH值，从而制成稳定溶液。
需要的话，可向本发明水溶液制剂中加入防腐剂、增粘剂、增溶剂、等渗剂等。
加入防腐剂的目的是防止水溶液制剂在贮存期间生长微生物，优选使用非离子防腐剂，以便不显著影响水溶液的渗透压。例如，使用对羟基苯甲酸的低级烷基酯(例如，对羟基苯甲酸的甲酯、乙酯、丙酯或丁酯)、脱氢乙酸等，优选对羟基苯甲酸甲酯、乙酯和丙酯，加入少量这些防腐剂便可抑制微生物的生长。需要的话，防腐剂可以以其二或更多种的组合形式使用。防腐剂的含量一般介于0.05～0.2w/v％，优选0.07～0.15w/v％。
在水溶液中加入增粘剂的目的是，当本发明水溶液制剂经直肠给药时使溶液容易保持在受伤区域附近。增粘剂包括黄原胶(Rhodigel，罗纳-普朗克公司等制备)、羧甲基纤维素钠(由Daicel化学工业公司等制备的羧甲基纤维素钠)。
增溶剂包括聚乙二醇(Katayama化学公司制备的聚乙二醇或NOP公司制备的Macrogol等)、糖脂肪酸酯(Mitsubishi化学公司制备的Ryoto糖酯等)、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇(Asahi Denka公司制备的Pluronic或NOP公司制备的Plonon)、甘油脂肪酸酯(Nikko化学公司制备的Nikkol MGS系列)、脱水山梨醇脂肪酸酯(Nikko化学公司制备的Nikkol SL、SP、SS、SO、SI系列或NOF公司制备的Nonion)、链烷醇胺(二乙醇胺、三乙醇胺、异丙醇胺等)以及醇(乙醇、丙二醇等)。
等渗剂包括水溶性无机盐例如氯化钠，糖如D-甘露醇，需要的话也可使用。
本发明ecabet钠水溶液制剂尤其可用于预防和治疗炎性肠疾病。
炎性肠疾病不限于其狭义的范围如克隆氏病和溃疡性结肠炎，而是指其广义的含义，包括贝切特病、出血性直肠溃疡、pouchtis、肠结核、局部缺血肠炎、药物引起的结肠炎、辐射诱导的肠炎以及传染性肠炎等表现出的肠综合症。
术语“预防和治疗”包括改善症状、防止加重、维持缓解、防止复发、预防消化道狭窄、预防术后复发等。
本发明水溶液制剂优选从直肠到乙状结肠之间经肠给药或者经人工肛门直接送入到肠道中。
剂量可根据给药途径、年龄、体重和患者状态或所治疾病的严重性而不同，但其对成人的日剂量一般在约10～300mg/kg/体重之间，优选介于约20～150mg/kg/体重，折合成ecabet钠计。
另外，本发明水溶液制剂的消毒，需要的话，是通过在灌注到容器中之前用膜过滤或者，需要的话，在灌注到容器中之后加热容器本身来实施的。
本发明水溶液制剂可灌注到硬容器中，例如，玻璃瓶和塑料瓶，需要的话，该水溶液制剂可利用经肠给药装置(灌肠器)来经肠给药。但是，该溶液制剂也可灌注到适合经肠给药的柔性容器中，且该水溶液制剂可直接从该容器中给药。
适合经肠给药的柔性容器包括各种形式由注满该水溶液制剂的主容器部分(球形、椭球、风箱等)和用于注入的喷嘴部分(具有防止倒流功能)组成的容器。适合肠注入的柔性容器用材料包括耐一定温度的热塑性树脂(例如，聚烯烃树脂，如，低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯、聚甲基丁烯和聚甲基戊烯；醋酸乙烯酯树脂，如，乙烯/醋酸乙烯酯共聚物和聚醋酸乙烯酯)。
再有，适合经肠给药的柔性容器灌满后可用以下材料遮光通过铝中间层与聚合物片材，如聚乙烯、聚丙烯、尼龙、乙烯/乙烯醇共聚物、聚苯乙烯、玻璃纸等经层压制备的薄膜、通过在聚合物片材如聚乙烯、聚丙烯、尼龙、乙烯/乙烯醇共聚物等上沉积铝而制成的薄膜，或者通过在聚乙烯、聚丙烯、尼龙、乙烯/乙烯醇共聚物等中结合进遮光物质制成的薄膜。
本发明水溶液制剂及其效力将通过下面的实例和实验更详细地展示，但本发明不限于这些。
实例1ecabet钠(4g)、对羟基苯甲酸甲酯(0.1g)和对羟基苯甲酸丙酯(0.02g)在加热下溶解在纯水(80mL)中。在搅拌下向溶液中加入柠檬酸三钠(1g)之后，溶液以氢氧化钠水溶液调节到pH7.9，然后向其中加入附加的纯水以最终获得ecabet钠水溶液制剂(100mL)。
实例2ecabet钠(4g)、对羟基苯甲酸甲酯(0.1g)和对羟基苯甲酸丙酯(0.02g)在加热下溶解在纯水(80mL)中。在搅拌下向溶液中加入三磷酸钠(0.03g，化学式Na5P3O10)之后，溶液以氢氧化钠水溶液调节到pH7.9，然后向其中加入附加的纯水以最终获得ecabet钠水溶液制剂(100mL)。
实例3对羟基苯甲酸甲酯(0.1g)和对羟基苯甲酸丙酯(0.02g)溶解在乙醇(1g)中。另一方面，ecabet钠(2g)和三磷酸钠(0.2g)加入到纯水(80mL)中。在搅拌下向混合物中加入乙醇溶液之后，混合物以氢氧化钠水溶液调节到pH7.4，然后向其中加入附加的纯水以最终获得ecabet钠水溶液制剂(100mL)。
实例4ecabet钠(2g)、对羟基苯甲酸甲酯(0.1g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.02g)和柠檬酸三钠(1g)在加热下溶解在纯水(80mL)中。溶液以氢氧化钠水溶液调节到pH7.4，然后向其中加入附加的纯水以最终获得ecabet钠水溶液制剂(100mL)。
实例5ecabet钠(2g)、对羟基苯甲酸甲酯(0.1g)和柠檬酸三钠(1g)在加热下溶解在纯水(80mL)中。溶液以氢氧化钠水溶液调节到pH7.4，然后向其中加入附加的纯水以最终获得ecabet钠水溶液制剂(100mL)。
实例6对羟基苯甲酸甲酯(0.1g)、黄原胶(0.175g，Rhodigel 200，平均分子量2,000,000，由罗纳-普朗克制备)溶解在聚乙二醇(1.5g，聚乙二醇400，平均分子量400，由Katayama化学公司制备)中。另一方面，ecabet钠(4g)和三磷酸钠(0.2g)加入到纯水(80mL)中。在搅拌下向混合物中加入聚乙二醇溶液之后，混合物以氢氧化钠水溶液调节到pH8，然后向其中加入纯水以最终获得ecabet钠水溶液制剂(100mL)。
实例7ecabet钠(4g)、聚乙二醇(8g，聚乙二醇4000，平均分子量4000，由Katayama化学公司制备)、对羟基苯甲酸甲酯(0.1g)和柠檬酸三钠(1g)在加热下溶解在纯水(80mL)中。溶液以氢氧化钠水溶液调节到pH8，然后向其中加入纯水以最终获得ecabet钠水溶液制剂(100mL)。
实例8对羟基苯甲酸丁酯(0.005g)和羧甲基纤维素钠(1.4g，羧甲基纤维素钠1260，平均醚化度0.91，由Daicel化学公司制备)溶解在聚乙二醇(1.5g，聚乙二醇400，平均分子量400，由Katayama化学公司制备)中。另一方面，ecabet钠(4g)和三磷酸钠(0.2g)加入到纯水(80mL)中。向混合物中加入聚乙二醇溶液之后，混合物以氢氧化钠水溶液调节到pH8，然后向其中加入纯水以最终获得ecabet钠水溶液制剂(100mL)。
实例1～8制备的每一种ecabet钠水溶液制剂灌注到柔性容器中，例如可使用图1或2所示的容器。
对比例ecabet钠(4g)加入到纯水(80mL)中之后，溶液以氢氧化钠水溶液调节到pH8。然后向溶液中加入附加纯水以最终获得ecabet钠水溶液制剂(100mL)。
实验1(溶液稳定性)由实例1和2各一种组成的两组溶液以及对比例的溶液被灌注在玻璃瓶中。其中一组贮存在60℃下保持一周，而另一组贮存在5℃下保持一个月。
每种溶液的pH值以pH计(Horiba F-22，由Horiba公司制造)测定。用在60℃下贮存一周的溶液的pH值减去在5℃下贮存一个月的溶液的pH值所获得的数值记做ΔpH。结果载于表1。
表1
正如从上面的结果看出的，当用柠檬酸三钠和三磷酸钠作缓冲剂时，质子浓度仅下降11％(ΔpH＝0.05)，即使在60℃贮存一周后。但当不使用任何缓冲剂时，质子浓度在同样条件下下降70％(ΔpH＝0.52)且pH值超出经肠给药制剂的优选范围。
实验2实例4和5的每种溶液(各100mL)灌注在玻璃瓶中。分别地，以107～108个细胞/mL的速率制备含有铜绿假单胞菌属(ATCC 9027)的细菌悬浮体。将该细菌悬浮体(1mL)接种到上面制备的每种溶液中并将获得的混合物保持在25℃的恒温器中。
一周后，从每个瓶中采集样品并按照琼脂平板混合稀释方法——含微生物的试验方法(日本药典，第14版，pp.72～78)计数活细胞的数目。结果载于表2。
表2
当在ecabet钠水溶液中加入普通防腐剂(苯甲酸)，然后向溶液中接种细菌(金黄色葡萄球菌ATCC 6538，大肠杆菌ATCC 8739、铜绿假单胞菌属ATCC 9027)和真菌(白色念珠菌属ATCC 10231、油菊曲霉属ATCC 16404)，并让混合物在恒温器中保持25℃时，铜绿假单胞菌属的活细胞数目最大。尽管所述细菌被用作标准细菌，但所示细菌的生长通过在ecabet钠水溶液中加入对羟基苯甲酸甲酯或其与对羟基苯甲酸丙酯的组合仍可得到有效抑制，正如上面的结果所示。
工业应用性本发明ecabet钠水溶液制剂当在其中加入特定pH缓冲剂并用无机碱将其pH值调节到7～8.5时，可长期贮存，尽管该磺基脱氢松香酸或其盐。离子的浓度很高，并且表现出预防或治疗炎性肠疾病的效力。
权利要求
1.一种ecabet钠水溶液制剂，它包含折合成ecabet钠计的浓度为1w/v％或更高的磺基脱氢松香酸或其盐.离子，并且所述溶液用至少一种选自多羧酸的盐和多磷酸的盐的pH缓冲剂以及无机碱调节到pH值介于7～8.5的范围。
2.权利要求1的制剂，其中pH缓冲剂是选自多羧酸碱金属盐和多磷酸碱金属盐当中的至少一种，且无机碱是选自碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物当中的至少一种。
3.权利要求2的制剂，其中pH缓冲剂是选自二羧酸和三羧酸的碱金属盐和焦磷酸、三磷酸和四磷酸的碱金属盐当中的至少一种，且无机碱是碱金属氢氧化物。
4.权利要求3的制剂，其中pH缓冲剂是柠檬酸三钠或三磷酸钠，且无机碱是氢氧化钠。
5.权利要求3的制剂，其中pH缓冲剂是三磷酸钠，且无机碱是氢氧化钠。
6.权利要求3的制剂，其中pH缓冲剂是柠檬酸三钠，且无机碱是氢氧化钠。
7.权利要求1～6中任何一项的制剂，其中pH缓冲剂的含量介于0.01～2w/v％。
8.权利要求5的制剂，其中三磷酸钠的含量介于0.01～0.5w/v％。
9.权利要求6的制剂，其中柠檬酸三钠的含量介于0.5～1.5w/v％。
10.权利要求1～9中任何一项的制剂，其中磺基脱氢松香酸或其盐.离子的折合成ecabet钠计的含量是1～5w/v％。
11.权利要求10的制剂，其中磺基脱氢松香酸或其盐。离子的折合成ecabet钠计的含量是2～4w/v％。
12.权利要求1的制剂，它还包含至少一种选自对羟基苯甲酸低级烷基酯的化合物。
13.权利要求12的制剂，其中对羟基苯甲酸酯是对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯。
14.权利要求12或13的制剂，其中对羟基苯甲酸酯的含量是0.05～0.2w/v％。
15.权利要求12或13的制剂，其中对羟基苯甲酸酯的含量是0.07～0.15w/v％。
16.权利要求1～15中任何一项的制剂，用于治疗炎性肠疾病。
17.权利要求16的制剂，用于经肠给药。
18.权利要求16的制剂，灌注在经肠给药用柔性容器中。
全文摘要
一种ecabet钠水溶液制剂，它包含浓度为1w/v％或更高(折合成ecabet钠计)的磺基脱氢松香酸或其盐。离子，其中所述溶液用至少一种选自多羧酸的盐和多磷酸的盐的pH缓冲剂以及无机碱调节到pH值介于7～8.5的范围。该制剂稳定、刺激性较小并且适合经肠给药。
文档编号A61K47/04GK1596108SQ02823599
公开日2005年3月16日 申请日期2002年9月25日 优先权日2001年9月27日
发明者成泽真治, 菅谷佳代, 伊藤隆弘 申请人:田边制药株式会社
技术领域：
本发明涉及ecabet钠水溶液制剂，更具体地说，涉及一种稳定、刺激性较小和容易给药的含高浓度磺基脱氢松香酸或其盐离子的水溶液制剂，其中该成分采取ecabet钠的形式(磺基脱氢松香酸单钠盐合五水；化学名称(+)-(1R，4aS，10aR)-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氢-1，4a-二甲基-7-(1-甲基乙基)-6-磺基-1-菲甲酸6-钠盐合五水)，已知是炎性肠疾病的预防或治疗药剂，特别是其水溶液。
背景技术：
炎性肠疾病是指各种不同原因引起的大肠和小肠顽固性炎性综合症。它包括溃疡性结肠炎，后者属于非特异性弥散炎性疾病，主要侵蚀大肠膜并形成原因不明的侵蚀和溃疡；以及克隆氏病，属于一种非特异性肉芽肿型炎性疾病，伴有原因不明的纤维化和溃疡。它还包括贝切特病引起的肠道综合症，它是一种系统炎性疾病。
溃疡性结肠炎、克隆氏病、贝切特病每一种的原因都尚不清楚，但最近已开始注意到其免疫学机制。免疫抑制剂——类固醇，柳氮磺胺吡啶，5-氨基水杨酸等，被用于治疗此类炎性肠疾病。然而，其疗效依患者而异且尚未观察到满意结果，并且就其副作用而言尚有改进余地。因此，目前需要开发一种更有效和更安全的药物。
另一方面，开发了一种下式代表的磺基脱氢松香酸或其药物可接受的盐； 该化合物已知表现出抑制酸分泌、胃蛋白酶分泌等的活性，并可用作预防或治疗消化系统溃疡(胃溃疡、十二指肠溃疡)、胃炎(日本专利公开号A58-77814、日本专利公开号A63-165361和日本专利公开号A2-167258)、干眼等(日本专利公开号A9-136832)的药剂。据最近报道，该化合物也具有预防或治疗炎性肠疾病的卓越活性(WO01/34143)。
然而，一种含有浓度介于0.05～0.5w/v％磺基脱氢松香酸单钠盐合五水(ecabet钠)的溶液制剂，其pH值以乙酸钠或磷酸二氢钠调节到了5～7，被用于预防或治疗干眼病等。而通过将含ecabet钠的固体制剂粉碎产品悬浮在水中制备的悬浮体则被用于预防或治疗炎性肠疾病。
发明内容
优选使用这样的水溶液制剂，其中溶解了较高浓度的ecabet钠以治疗炎性肠疾病，而为了减轻对发炎区的刺激，必须将水溶液的pH值维持在体液的pH值附近并维持水溶液的渗透压为等渗或略低。
再者，现已得知，鉴于ecabet钠在水溶液中的溶解度当pH值小于7时很低，并且其溶解度随温度变化较大，因此若不恰当控制pH值，很难获得高浓度、稳定的ecabet钠水溶液制剂。
本发明人为解决上述问题，即，获得一种含，作为ecabet钠溶液形式，磺基脱氢松香酸或其盐。离子的稳定、刺激性小并且容易给药的水溶液制剂，做了广泛研究。本发明人发现，为治疗炎性肠疾病，优选采用一种ecabet水溶液制剂，它包含浓度为1w/v％或更高(折合成ecabet钠计)的磺基脱氢松香酸或其盐。离子，连同至少一种选自多羧酸的盐和多磷酸的盐的缓冲剂，以及无机碱，并且其pH值保持在7～8.5的范围。这样，就完成了本发明。
附图简述
图1表示用于经肠给药的柔性容器的断面图。
图2表示另一种用于经肠给药的柔性容器的断面图。
实施本发明的最佳模式在本发明水溶液制剂中，存在于ecabet钠溶液中的磺基脱氢松香酸或其盐。离子的浓度虽高，但在没有任何特殊保存措施的情况下，也不会因任何温度变化或出现局部浓度梯度而导致ecabet钠晶体从溶液中沉淀。
另外，本发明水溶液制剂不仅其pH已调节到接近体液pH，而且贮存期间其pH变化也很小。磺基脱氢松香酸或其盐。离子的浓度虽高，但由于通过pH调节提高了渗透压并将其控制在稳定水平，并且能够将溶液控制为等渗或较低水平，故本发明水溶液制剂在服用后对发炎区表现出很小的刺激。
本发明水溶液制剂含有1w/v％或更高浓度(折合成ecabet钠计)磺基脱氢松香酸或其盐。离子，并且该溶液以至少一种选自多羧酸的盐和多磷酸的盐的pH缓冲剂，以及无机碱将pH调节到了7～8.5。
磺基脱氢松香酸或其盐是一种已知化合物，例如可用日本专利公开A58-77814、日本专利公开A63-165361、日本专利公开A2-167258中描述的方法或其类似方式来制备。
磺基脱氢松香酸或其盐离子在本发明溶液制剂中的浓度是1w/v％或更高，优选1～5w/v％，更优选2～4w/v％，折合成ecabet钠计。在该水溶液制剂中，ecabet钠中包括的水分子被结合到溶剂，即，水中，另外，该化合物本身则处于磺基脱氢松香酸单钠盐、其单阴离子和其二阴离子共存的状态，而不以ecabet钠形式存在。但是，该溶液中的浓度是以ecabet钠的浓度表示的。
本发明水溶液制剂并非仅局限于通过ecabet钠本身的溶解制备的水溶液，而是具有与溶解了ecabet钠的溶液一样成分的水溶液也应包括在本发明水溶液制剂中，不论溶解在水介质中的成分种类如何。例如，如果具有与本发明成分相同的成分的溶液是通过将游离磺基脱氢松香酸溶解在含钠离子的溶液中获得的，则此种溶液也应被包括在本发明水溶液制剂中。
作为本发明水溶液制剂的pH缓冲剂使用的多羧酸盐包括在一个分子中具有多个羧酸部分的有机酸的盐。此类有机酸的例子是饱和或不饱和二羧酸，例如，丙二酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、酒石酸、中康酸、戊二酸，以及三羧酸，例如，柠檬酸。这些多羧酸的盐包括碱金属盐，例如，钠盐和钾盐。优选的多羧酸盐包括苹果酸钠、富马酸钠、马来酸钠、酒石酸钠和柠檬酸钠，最优选柠檬酸三钠。
作为本发明水溶液制剂中的pH缓冲剂使用的多磷酸盐是指由下列通式代表的线型缩合磷酸的阴离子(PnO3n+1)(n+2)-(其中n是等于或大于2的整数)以及共轭阳离子组成的盐。此种盐的例子包括由焦磷酸、三磷酸或四磷酸的阴离子和碱金属离子如钠离子和钾离子生成的盐。优选的多磷酸盐包括焦磷酸、三磷酸和四磷酸的碱金属盐，尤其优选三磷酸钠。
这些pH缓冲剂的浓度介于0.01～2w/v％，优选0.01～1.5w/v％，而多羧酸盐的浓度则优选介于0.5～1.5 w/v％，多磷酸盐的浓度优选介于0.01～0.5w/v％。
本发明水溶液制剂中使用的无机盐包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钙和氢氧化镁，优选氢氧化钠。
无机碱的加入量是为将水溶液pH值调节到7～8.5，优选7.2～8.2所需要的数量。加入是通过在搅拌下加入无机碱水溶液并在加入或溶解了其他成分之后采用pH计监测水溶液pH值来实施的。在此种情况中，优选加入无机碱本身或其具有0.2～10w/v％，优选1～8w/v％，更优选3～5w/v％浓度的浓水溶液，以防止降低磺基脱氢松香酸或其盐。离子的浓度。
制备本发明水溶液制剂的方法不受限制，但可以这样实施在加热下将规定数量ecabet钠加入或溶解到水介质，例如，注射用蒸馏水和纯水中，并将规定数量pH缓冲剂以及，要求的话，下面提到的添加剂加入到该混合物中，然后加入无机碱以将pH值调节到7～8.5范围，从而制成一种稳定溶液。
一种替代的方法是这样的方法在加热下同时加入或溶解ecabet钠、pH缓冲剂以及其他添加剂，然后通过加入无机碱调节溶液的pH值，从而制成稳定溶液。
需要的话，可向本发明水溶液制剂中加入防腐剂、增粘剂、增溶剂、等渗剂等。
加入防腐剂的目的是防止水溶液制剂在贮存期间生长微生物，优选使用非离子防腐剂，以便不显著影响水溶液的渗透压。例如，使用对羟基苯甲酸的低级烷基酯(例如，对羟基苯甲酸的甲酯、乙酯、丙酯或丁酯)、脱氢乙酸等，优选对羟基苯甲酸甲酯、乙酯和丙酯，加入少量这些防腐剂便可抑制微生物的生长。需要的话，防腐剂可以以其二或更多种的组合形式使用。防腐剂的含量一般介于0.05～0.2w/v％，优选0.07～0.15w/v％。
在水溶液中加入增粘剂的目的是，当本发明水溶液制剂经直肠给药时使溶液容易保持在受伤区域附近。增粘剂包括黄原胶(Rhodigel，罗纳-普朗克公司等制备)、羧甲基纤维素钠(由Daicel化学工业公司等制备的羧甲基纤维素钠)。
增溶剂包括聚乙二醇(Katayama化学公司制备的聚乙二醇或NOP公司制备的Macrogol等)、糖脂肪酸酯(Mitsubishi化学公司制备的Ryoto糖酯等)、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇(Asahi Denka公司制备的Pluronic或NOP公司制备的Plonon)、甘油脂肪酸酯(Nikko化学公司制备的Nikkol MGS系列)、脱水山梨醇脂肪酸酯(Nikko化学公司制备的Nikkol SL、SP、SS、SO、SI系列或NOF公司制备的Nonion)、链烷醇胺(二乙醇胺、三乙醇胺、异丙醇胺等)以及醇(乙醇、丙二醇等)。
等渗剂包括水溶性无机盐例如氯化钠，糖如D-甘露醇，需要的话也可使用。
本发明ecabet钠水溶液制剂尤其可用于预防和治疗炎性肠疾病。
炎性肠疾病不限于其狭义的范围如克隆氏病和溃疡性结肠炎，而是指其广义的含义，包括贝切特病、出血性直肠溃疡、pouchtis、肠结核、局部缺血肠炎、药物引起的结肠炎、辐射诱导的肠炎以及传染性肠炎等表现出的肠综合症。
术语“预防和治疗”包括改善症状、防止加重、维持缓解、防止复发、预防消化道狭窄、预防术后复发等。
本发明水溶液制剂优选从直肠到乙状结肠之间经肠给药或者经人工肛门直接送入到肠道中。
剂量可根据给药途径、年龄、体重和患者状态或所治疾病的严重性而不同，但其对成人的日剂量一般在约10～300mg/kg/体重之间，优选介于约20～150mg/kg/体重，折合成ecabet钠计。
另外，本发明水溶液制剂的消毒，需要的话，是通过在灌注到容器中之前用膜过滤或者，需要的话，在灌注到容器中之后加热容器本身来实施的。
本发明水溶液制剂可灌注到硬容器中，例如，玻璃瓶和塑料瓶，需要的话，该水溶液制剂可利用经肠给药装置(灌肠器)来经肠给药。但是，该溶液制剂也可灌注到适合经肠给药的柔性容器中，且该水溶液制剂可直接从该容器中给药。
适合经肠给药的柔性容器包括各种形式由注满该水溶液制剂的主容器部分(球形、椭球、风箱等)和用于注入的喷嘴部分(具有防止倒流功能)组成的容器。适合肠注入的柔性容器用材料包括耐一定温度的热塑性树脂(例如，聚烯烃树脂，如，低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯、聚甲基丁烯和聚甲基戊烯；醋酸乙烯酯树脂，如，乙烯/醋酸乙烯酯共聚物和聚醋酸乙烯酯)。
再有，适合经肠给药的柔性容器灌满后可用以下材料遮光通过铝中间层与聚合物片材，如聚乙烯、聚丙烯、尼龙、乙烯/乙烯醇共聚物、聚苯乙烯、玻璃纸等经层压制备的薄膜、通过在聚合物片材如聚乙烯、聚丙烯、尼龙、乙烯/乙烯醇共聚物等上沉积铝而制成的薄膜，或者通过在聚乙烯、聚丙烯、尼龙、乙烯/乙烯醇共聚物等中结合进遮光物质制成的薄膜。
本发明水溶液制剂及其效力将通过下面的实例和实验更详细地展示，但本发明不限于这些。
实例1ecabet钠(4g)、对羟基苯甲酸甲酯(0.1g)和对羟基苯甲酸丙酯(0.02g)在加热下溶解在纯水(80mL)中。在搅拌下向溶液中加入柠檬酸三钠(1g)之后，溶液以氢氧化钠水溶液调节到pH7.9，然后向其中加入附加的纯水以最终获得ecabet钠水溶液制剂(100mL)。
实例2ecabet钠(4g)、对羟基苯甲酸甲酯(0.1g)和对羟基苯甲酸丙酯(0.02g)在加热下溶解在纯水(80mL)中。在搅拌下向溶液中加入三磷酸钠(0.03g，化学式Na5P3O10)之后，溶液以氢氧化钠水溶液调节到pH7.9，然后向其中加入附加的纯水以最终获得ecabet钠水溶液制剂(100mL)。
实例3对羟基苯甲酸甲酯(0.1g)和对羟基苯甲酸丙酯(0.02g)溶解在乙醇(1g)中。另一方面，ecabet钠(2g)和三磷酸钠(0.2g)加入到纯水(80mL)中。在搅拌下向混合物中加入乙醇溶液之后，混合物以氢氧化钠水溶液调节到pH7.4，然后向其中加入附加的纯水以最终获得ecabet钠水溶液制剂(100mL)。
实例4ecabet钠(2g)、对羟基苯甲酸甲酯(0.1g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.02g)和柠檬酸三钠(1g)在加热下溶解在纯水(80mL)中。溶液以氢氧化钠水溶液调节到pH7.4，然后向其中加入附加的纯水以最终获得ecabet钠水溶液制剂(100mL)。
实例5ecabet钠(2g)、对羟基苯甲酸甲酯(0.1g)和柠檬酸三钠(1g)在加热下溶解在纯水(80mL)中。溶液以氢氧化钠水溶液调节到pH7.4，然后向其中加入附加的纯水以最终获得ecabet钠水溶液制剂(100mL)。
实例6对羟基苯甲酸甲酯(0.1g)、黄原胶(0.175g，Rhodigel 200，平均分子量2,000,000，由罗纳-普朗克制备)溶解在聚乙二醇(1.5g，聚乙二醇400，平均分子量400，由Katayama化学公司制备)中。另一方面，ecabet钠(4g)和三磷酸钠(0.2g)加入到纯水(80mL)中。在搅拌下向混合物中加入聚乙二醇溶液之后，混合物以氢氧化钠水溶液调节到pH8，然后向其中加入纯水以最终获得ecabet钠水溶液制剂(100mL)。
实例7ecabet钠(4g)、聚乙二醇(8g，聚乙二醇4000，平均分子量4000，由Katayama化学公司制备)、对羟基苯甲酸甲酯(0.1g)和柠檬酸三钠(1g)在加热下溶解在纯水(80mL)中。溶液以氢氧化钠水溶液调节到pH8，然后向其中加入纯水以最终获得ecabet钠水溶液制剂(100mL)。
实例8对羟基苯甲酸丁酯(0.005g)和羧甲基纤维素钠(1.4g，羧甲基纤维素钠1260，平均醚化度0.91，由Daicel化学公司制备)溶解在聚乙二醇(1.5g，聚乙二醇400，平均分子量400，由Katayama化学公司制备)中。另一方面，ecabet钠(4g)和三磷酸钠(0.2g)加入到纯水(80mL)中。向混合物中加入聚乙二醇溶液之后，混合物以氢氧化钠水溶液调节到pH8，然后向其中加入纯水以最终获得ecabet钠水溶液制剂(100mL)。
实例1～8制备的每一种ecabet钠水溶液制剂灌注到柔性容器中，例如可使用图1或2所示的容器。
对比例ecabet钠(4g)加入到纯水(80mL)中之后，溶液以氢氧化钠水溶液调节到pH8。然后向溶液中加入附加纯水以最终获得ecabet钠水溶液制剂(100mL)。
实验1(溶液稳定性)由实例1和2各一种组成的两组溶液以及对比例的溶液被灌注在玻璃瓶中。其中一组贮存在60℃下保持一周，而另一组贮存在5℃下保持一个月。
每种溶液的pH值以pH计(Horiba F-22，由Horiba公司制造)测定。用在60℃下贮存一周的溶液的pH值减去在5℃下贮存一个月的溶液的pH值所获得的数值记做ΔpH。结果载于表1。
表1
正如从上面的结果看出的，当用柠檬酸三钠和三磷酸钠作缓冲剂时，质子浓度仅下降11％(ΔpH＝0.05)，即使在60℃贮存一周后。但当不使用任何缓冲剂时，质子浓度在同样条件下下降70％(ΔpH＝0.52)且pH值超出经肠给药制剂的优选范围。
实验2实例4和5的每种溶液(各100mL)灌注在玻璃瓶中。分别地，以107～108个细胞/mL的速率制备含有铜绿假单胞菌属(ATCC 9027)的细菌悬浮体。将该细菌悬浮体(1mL)接种到上面制备的每种溶液中并将获得的混合物保持在25℃的恒温器中。
一周后，从每个瓶中采集样品并按照琼脂平板混合稀释方法——含微生物的试验方法(日本药典，第14版，pp.72～78)计数活细胞的数目。结果载于表2。
表2
当在ecabet钠水溶液中加入普通防腐剂(苯甲酸)，然后向溶液中接种细菌(金黄色葡萄球菌ATCC 6538，大肠杆菌ATCC 8739、铜绿假单胞菌属ATCC 9027)和真菌(白色念珠菌属ATCC 10231、油菊曲霉属ATCC 16404)，并让混合物在恒温器中保持25℃时，铜绿假单胞菌属的活细胞数目最大。尽管所述细菌被用作标准细菌，但所示细菌的生长通过在ecabet钠水溶液中加入对羟基苯甲酸甲酯或其与对羟基苯甲酸丙酯的组合仍可得到有效抑制，正如上面的结果所示。
工业应用性本发明ecabet钠水溶液制剂当在其中加入特定pH缓冲剂并用无机碱将其pH值调节到7～8.5时，可长期贮存，尽管该磺基脱氢松香酸或其盐。离子的浓度很高，并且表现出预防或治疗炎性肠疾病的效力。
权利要求
1.一种ecabet钠水溶液制剂，它包含折合成ecabet钠计的浓度为1w/v％或更高的磺基脱氢松香酸或其盐.离子，并且所述溶液用至少一种选自多羧酸的盐和多磷酸的盐的pH缓冲剂以及无机碱调节到pH值介于7～8.5的范围。
2.权利要求1的制剂，其中pH缓冲剂是选自多羧酸碱金属盐和多磷酸碱金属盐当中的至少一种，且无机碱是选自碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物当中的至少一种。
3.权利要求2的制剂，其中pH缓冲剂是选自二羧酸和三羧酸的碱金属盐和焦磷酸、三磷酸和四磷酸的碱金属盐当中的至少一种，且无机碱是碱金属氢氧化物。
4.权利要求3的制剂，其中pH缓冲剂是柠檬酸三钠或三磷酸钠，且无机碱是氢氧化钠。
5.权利要求3的制剂，其中pH缓冲剂是三磷酸钠，且无机碱是氢氧化钠。
6.权利要求3的制剂，其中pH缓冲剂是柠檬酸三钠，且无机碱是氢氧化钠。
7.权利要求1～6中任何一项的制剂，其中pH缓冲剂的含量介于0.01～2w/v％。
8.权利要求5的制剂，其中三磷酸钠的含量介于0.01～0.5w/v％。
9.权利要求6的制剂，其中柠檬酸三钠的含量介于0.5～1.5w/v％。
10.权利要求1～9中任何一项的制剂，其中磺基脱氢松香酸或其盐.离子的折合成ecabet钠计的含量是1～5w/v％。
11.权利要求10的制剂，其中磺基脱氢松香酸或其盐。离子的折合成ecabet钠计的含量是2～4w/v％。
12.权利要求1的制剂，它还包含至少一种选自对羟基苯甲酸低级烷基酯的化合物。
13.权利要求12的制剂，其中对羟基苯甲酸酯是对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯。
14.权利要求12或13的制剂，其中对羟基苯甲酸酯的含量是0.05～0.2w/v％。
15.权利要求12或13的制剂，其中对羟基苯甲酸酯的含量是0.07～0.15w/v％。
16.权利要求1～15中任何一项的制剂，用于治疗炎性肠疾病。
17.权利要求16的制剂，用于经肠给药。
18.权利要求16的制剂，灌注在经肠给药用柔性容器中。
全文摘要
一种ecabet钠水溶液制剂，它包含浓度为1w/v％或更高(折合成ecabet钠计)的磺基脱氢松香酸或其盐。离子，其中所述溶液用至少一种选自多羧酸的盐和多磷酸的盐的pH缓冲剂以及无机碱调节到pH值介于7～8.5的范围。该制剂稳定、刺激性较小并且适合经肠给药。
文档编号A61K47/04GK1596108SQ02823599
公开日2005年3月16日 申请日期2002年9月25日 优先权日2001年9月27日
发明者成泽真治, 菅谷佳代, 伊藤隆弘 申请人:田边制药株式会社
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