一种阿托伐他汀钙母核的制备方法

本发明属于有机合成，尤其是涉及一种阿托伐他汀钙母核的制备方法。

背景技术：

1、阿托伐他汀钙是一种他汀类血脂调节药。由于其毒副作用小，作用机制独特，耐受性好，市场应用前景十分广阔。其中，阿托伐他汀钙母核是合成阿托伐他汀钙的关键中间体，其结构式如下：

2、

3、美国专利us8946479b2公开了一种阿托伐他汀钙母核的合成方法，以丙酮为溶剂，碳酸钾为碱，异丁酰乙酰苯胺与2-溴-1-(4-氟苯基)-2-苯乙酮在25℃下反应6个小时，过滤，浓缩之后再用异丙醇重结晶得到产物。通过hplc法分析显示，该方法浓缩生成的粗品含量仅有71.1％，原料转化不完全，同时产生了一个与产物极性类似的未知杂质(rrt1.05)，含量约为10％，占比较高，需要再次重结晶精制，且一次重结晶后未知单杂含量仍有1.3％，熔点为192.7-193.6℃，难以达到企业标准单杂含量小于0.1％，熔点在196.0-205.0℃范围内。

4、美国专利us20110060164al公开了一种阿托伐他汀钙母核的合成方法，以异丙醇为溶剂，碳酸钾为碱，异丁酰乙酰苯胺与2-氯-1-(4-氟苯基)-2-苯乙酮在45℃下反应10个小时，乙酸乙酯萃取，浓缩之后再用异丙醇重结晶得到产物。该方法浓缩生成的粗品含量仅有36.3％，原料约剩余50％，未知杂质(rrt1.05)含量约占比7％，反应转化极不完全，且因为粗品纯度较低，难以精制。

5、由此可知，传统的阿托伐他汀钙母核的合成路线存在一些问题，如原料转化不完全，反应过程中产生难以去除的未知杂质(rrt1.05)，这将直接影响最终产品质量，导致产品检测过程中熔点不合格，产品一次精制合格率较低等问题，需要后续进行返工处理，直接影响生产效率，增加了产品成本。

6、因此，亟待开发一种新的阿托伐他汀钙母核的制备方法，以提高反应的转化率，减少未知杂质(rrt1.05)的生成。

技术实现思路

1、本发明的目的就是为了克服现有技术存在的难以去除未知杂质、影响生产效率的缺陷而提供一种阿托伐他汀钙母核的制备方法。

2、本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

3、一种阿托伐他汀钙母核的制备方法，包括以下步骤：

4、以异丁酰乙酰苯胺、2-卤代-1-(4-氟苯基)-2-苯乙酮和碳酸钾为原料，在水和有机溶剂的混合溶剂中进行反应；反应结束后向反应体系中加入水，待固体析出后分离即得到所述阿托伐他汀钙母核；

5、其中，所述2-卤代-1-(4-氟苯基)-2-苯乙酮的结构通式如下：

6、

7、式中x选自cl或br；

8、反应式如下：

9、

10、进一步地，所述异丁酰乙酰苯胺、2-卤代-1-(4-氟苯基)-2-苯乙酮和碳酸钾的摩尔比为1:(1-2):(1-5)，以尽可能节约成本并最大限度地提高反应收率。

11、进一步地，所述原料的加料过程具体为：将异丁酰乙酰苯胺和碳酸钾溶于水和有机溶剂的混合溶剂中，2-卤代-1-(4-氟苯基)-2-苯乙酮溶于有机溶剂，再将2-卤代-1-(4-氟苯基)-2-苯乙酮溶液滴加入上述混合体系中。

12、进一步地，所述有机溶剂包括丙酮、异丙醇、乙醇、甲苯、二氯甲烷或二甲基亚砜中的一种。

13、进一步地，所述混合溶剂系中水的体积百分含量为0.1-10％。亲核取代反应过程中，在有机溶剂中加入一定量的水，增强了无机碱在有机溶剂中的溶解度，提高了反应转化率，减少了未知杂质(rrt1.05)的生成，进而提高了反应的收率。

14、进一步地，所述反应的温度为25-65℃，有利于减少副反应并提高反应速率。

15、进一步地，所述反应的时间为10-14h。

16、进一步地，所述反应在搅拌条件下进行，搅拌的转速为400-600rpm。

17、进一步地，所述反应通过hplc(高效液相色谱)进行监控。

18、更进一步地，分离得到的所述阿托伐他汀钙母核在hplc中的含量≥99.0％。

19、进一步地，反应结束后，所述水的加入量为有机溶剂体积的0.5-1.5倍。

20、进一步地，所述固体在0℃以下进行析出。适当降低反应温度，减小产物在溶剂中的溶解度，产物在反应过程中会析出，这更加有利于促使反应向产物生成的方向进行，进而提高收率。

21、进一步地，所述固体析出后依次经抽滤和干燥得到最终产物。

22、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

23、(1)本发明提供了一种新型的阿托伐他汀钙母核的制备方法，提高了反应的转化效率和产率，减少了未知杂质(rrt1.05)的生成。

24、(2)本发明在亲核取代反应过程中，在有机溶剂中加入一定量的水，增强了无机碱在反应体系中的溶解度，提高了反应转化率，减少了未知杂质(rrt1.05)的生成，进而提高反应的收率。

25、(3)本发明在反应结束后直接加水析出产物即可得到纯度较高的目标产物，避免了繁琐的重结晶步骤，后处理操作简单。

26、(4)本发明制备得到的阿托伐他汀钙母核产物化学纯度高，达到99.8％，未知杂质含量低，仅有0.01％，相较于传统的合成方法大大降低了未知杂质(rrt1.05)的含量。

27、(5)本发明制备得到的阿托伐他汀钙母核产物熔点高且熔程短、稳定性好，具有较好的工业化生产前景。

技术特征：

1.一种阿托伐他汀钙母核的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种阿托伐他汀钙母核的制备方法，其特征在于，所述异丁酰乙酰苯胺、2-卤代-1-(4-氟苯基)-2-苯乙酮和碳酸钾的摩尔比为1:(1-2):(1-5)。

3.根据权利要求1所述的一种阿托伐他汀钙母核的制备方法，其特征在于，所述原料的加料过程具体为：将异丁酰乙酰苯胺和碳酸钾溶于水和有机溶剂的混合溶剂中，2-卤代-1-(4-氟苯基)-2-苯乙酮溶于有机溶剂，再将2-卤代-1-(4-氟苯基)-2-苯乙酮溶液滴加入上述混合体系中。

4.根据权利要求1所述的一种阿托伐他汀钙母核的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括丙酮、异丙醇、乙醇、甲苯、二氯甲烷或二甲基亚砜中的一种。

5.根据权利要求1所述的一种阿托伐他汀钙母核的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂中水的体积百分含量为0.1-10％。

6.根据权利要求1所述的一种阿托伐他汀钙母核的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为25-65℃，时间为10-14h。

7.根据权利要求1所述的一种阿托伐他汀钙母核的制备方法，其特征在于，所述反应在搅拌条件下进行，搅拌的转速为400-600rpm。

8.根据权利要求1所述的一种阿托伐他汀钙母核的制备方法，其特征在于，所述反应通过hplc进行监控，分离得到的阿托伐他汀钙母核在hplc中的含量≥99.0％。

9.根据权利要求1所述的一种阿托伐他汀钙母核的制备方法，其特征在于，反应结束后，所述水的加入量为有机溶剂体积的0.5-1.5倍。

10.根据权利要求1所述的一种阿托伐他汀钙母核的制备方法，其特征在于，所述固体在0℃以下进行析出；

技术总结
本发明涉及一种阿托伐他汀钙母核的制备方法，包括以下步骤：以异丁酰乙酰苯胺、2‑卤代‑1‑(4‑氟苯基)‑2‑苯乙酮和碳酸钾为原料，在水和有机溶剂的混合溶剂中进行反应；反应结束后向反应体系中加入水，待固体析出后分离即得到所述阿托伐他汀钙母核与现有技术相比，本发明的阿托伐他汀钙中母核制备方法具有操作简单、反应高效、高收率等优点，减少了未知杂质的产生，避免了繁杂的重结晶处理，所得到的产品化学纯度高、杂质含量低、熔点高且熔程短、稳定性好。

技术研发人员：吴范宏,吴世光,廉翔,巫辅龙,吴建越,梁嘉斌
受保护的技术使用者：上海应用技术大学
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23