吲哚-甲酰胺衍生物的制作方法
吲哚-甲酰胺衍生物的制作方法
【专利说明】间哄-甲醜胺衍生物
[0001 ]本发明设及通式I的化合物
[0002]
[0003] 其中
[0004] Ri是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被一个、两个或Ξ个选自低级烷基、 面素、面素取代的低级烷基、径基、径基取代的低级烷基、低级烷氧基、面素取代的低级烧氧 基、氯基或硝基的取代基取代；
[0005] R2是面素、低级烷基或氯基；
[0006] R3是氨、低级烷基或面素取代的低级烷基；
[0007] R4是氨或低级烷基；
[000引R5、R6是氨、低级烷基或可W与它们所连接的N原子一起形成杂环烷基环；
[0009] 或设及其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体。
[0010] 现在已经显示，本发明的化合物刺激从神经干细胞(NSC)的神经发生。神经发生在 发育过程中和成人脑中发生。概念上，该神经发生过程可W分为四个步骤：（i)NSC的增殖；
[11] NSC的神经元命运决定；（iii)新的神经元的存活和成熟;和（iv)新神经元功能性整合 入神经元网络。
[0011] 成人神经发生是整个生命中成人脑中发生的发育过程，借此，新的功能神经元从 成人神经干细胞产生。在生理条件下组成型成人神经发生主要发生在两个"神经源性的"脑 区域，1)海马齿状回中的亚颗粒区（SGZ)，在那里产生新的齿状颗粒细胞，2)侧脑室的亚脑 室区（SVZ)，在那里新的神经元产生并且随后通过嘴侧迁移流(RMS)迁移至嗅球，从而成为 中间神经元。
[0012] 广泛的证据提示，海马的成人神经发生在认知和情绪状态中发挥重要作用，尽管 精确的功能仍然难W描述。已经主张，相对小量的新生颗粒神经元可W影响整个脑功能，因 为它们使齿状回内的很多中间神经元受神经支配，其每个抑制数百个成熟颗粒细胞，导致 神经发生依赖性的反馈抑制。与低激发阔值联合，所述新生神经元针对环境中非常细微的 变化引发响应。该过程中的失调可W在行为上表明与精神疾病相关的模式分离上的短缺。 例如，成人海马的神经发生与认知和情感能力相关，例如，体育锻炼，暴露于丰富的外界环 境和典型的抗抑郁药并发地促进成人海马神经发生和认知和/或情绪状态，同时慢性应激 (chronic stress)，抑郁症，睡眠剥夺和衰老减少成人神经发生并且与负面的认知和/或情 绪状态相关(Neuron70,2011 年5月26日，PP 582-588和卵 687-702;W0 2008/046072)。令人 关注的是，抗抑郁药促进海马成人神经发生并且其对某些行为的影响需要刺激神经发生。 通常相信，在其它成人CNS区域中的神经发生在正常生理条件下是非常有限的，但在损伤诸 如中风(stroke)，和中枢和外周脑损伤之后可W被诱导。
[0013] 因此，据信，成人神经发生的刺激代表了用于正常衰老、尤其是用于多种神经变性 疾病和神经精神疾病的神经再生治疗祀点，所述神经变性疾病和神经精神疾病包括精神分 裂症（schizophrenia)，强迫型人格障碍（obsessive-compulsive personality disorder)，重度抑郁症(major depression)，双相型精神障碍(bipolar disorders)，焦虑 症（anxiety disorders)，癒痛（epilepsy)，视网膜变性（retinal degeneration)，创伤性 脑损伤（traumatic brain injuiT)，脊髓损伤（spinal cord injuiT)，创伤后精神紧张性 障碍（post-traumatic stress disorder),惊恐性障碍（panic disorder),帕金森病 (Parkinson，S disease)，痴呆（dementia)，阿尔茨海默病（Alzheimer ' S disease)，轻度认 知损害(miId cognitive impairment)，化疗引起的认知功能障碍（chemo化erap厂induced cognitive dysfunction)("化疗后大脑（chemobrain)")，唐氏综合征（Down syn虹ome)，自 闭症谱系障碍（autism spectrum disorders),听力损失化 earing loss) (Neuroscience, 167 (2010 ) 1216-1226: Nature Medicine,第11卷，第3期，（2005) ,271-276)耳鸣 (tinnitus)，脊髓小脑性共济失调（spinocerebel lar ataxia)，肌萎缩侧索硬化 (amyotrophic lateral sclerosis)，多发性硬化（multiple sclerosis)，亨廷顿病 化untington' S disease)，中风（stroke)，和由放射治疗（radiation therapy)，慢性应激 (chronic stress),或神经活性药物如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的 滥用导致的失调(US 2012/0022096)。
[0014] 因此，化学刺激成人神经发生提供新的再生手段和机会，W开发用于治疗神经系 统疾病和神经精神障碍的新药。
[0015] 因此，本发明的目的是调节神经发生的化合物。已经发现，式I的化合物在该区域 有活性并且它们可W因此用于治疗精神分裂症（schizophrenia)、强迫型人格障碍 (obsessive-compulsive personality disorder)、重度抑有噓(major depression)、双相 型精神障碍（bipolar disorders)、焦虑症（anxiety disorders)、正常衰老、癒痛 (epilepsy)、视网膜变性（retinal degeneration)、创伤性脑损伤（traumatic brain injuiT)、脊髓损伤（spinal cord injuiT)、创伤后精神紧张性障碍（post-traumatic stress disorder)、惊恐性障碍（panic disorder)、帕金森病（Parkinson's disease)、痴 呆（dementia)、阿尔茨海默病（Alzheimer's disease)、认知损害（cognitive impairment)、化疗引起的认知功能障碍（chemotherapy-induced cognitive dysfumction) ("chemobrain(化疗后大脑)"）、唐氏综合征（Down syn虹ome)、自闭症谱系障 碍（autism spectrum disorders)、听力损失化earing loss)、耳鸣（tinnitus)、脊髓小脑 性共济失调（spinocerebellar ataxia)、肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis)、多发性硬化(multiple sclerosis)、亨廷顿病化untington' s disease)、中风 (stroke)和由放射治疗(radiation therapy)、慢性应激（chronic stress)或神经活性药 物如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的滥用导致的失调。
[0016] 式I的化合物的最优选的适应症是阿尔茨海默病(Alzheimer's disease),抑郁症 (d邱ression)，焦虑症（anxiety disorders)和中风（stroke) D
[0017] 本发明的一个目标是包含式I的化合物的药物组合物。
[0018] 本发明的另一个目标是式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性 和/或预防性治疗上述疾病。
[0019] 本发明的另一个目标是用于治疗精神分裂症、强迫型人格障碍、重度抑郁症、双相 型精神障碍、焦虑症、正常衰老、癒痛、视网膜变性、创伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后精神紧 张性障碍、惊恐性障碍、帕金森病、痴呆、阿尔茨海默病、认知损害、化疗引起的认知功能障 碍、唐氏综合征、自闭症谱系障碍、听力损失、耳鸣、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化、 多发性硬化、亨廷顿病、中风、放射治疗、慢性应激、神经活性药物如酒精、阿片制剂、甲基苯 丙胺、苯环利定和可卡因的滥用的方法，所述方法包括施用有效量的式I的化合物。
[0020] 本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R5和R6是氨。
[0021] 本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中Ri是芳基，例如苯基，所述苯基任 选地被一个、两个或Ξ个选自低级烷基、面素、面素取代的低级烷基、径基、径基取代的低级 烷基、低级烷氧基、面素取代的低级烷氧基、氯基或硝基的取代基取代;例如W下化合物：
[0022] 7-(4-氯苯基)-5-氯基-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺
[0023] 5-氣-7-(4-氣苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0024] 5-氣-7-(4-氣苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[00巧]5-氯基-7-(4-氣苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0026] 5-氯基-7-(3,4-二氣苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0027] 5-氯基-1,3-二甲基-7-[4-(S氣甲基)-苯基]-吗隙-2-甲酯胺
[002引 5-氯基-7-( 3，4-二氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0029] 5-氯基-3-甲基-7-[4-(Ξ氣甲基)苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0030] 5-氯基-7-( 4-氣苯基)-3-甲基-1Η-日引噪-2-甲酯胺
[0031] 7-(4-氯苯基)-5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0032] 5-氯-7-(4-氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0033] 5-氯-7-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0034] 5-氯-7-(4-氣苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0035] 5-氯-7-( 4-氯苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0036] 5-氯-7-( 3,4-二氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0037] 5-氯-3-甲基-7-[4-(Ξ氣甲基)-苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[003引 5-氯-7-( 3,4-二氣苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0039] 5-氯-1,3-二甲基-7-[4-(S氣甲基)苯基]吗隙-2-甲酯胺
[0040] 5-氯基-3-甲基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)-苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0041 ] 5-氯基-7-(4-氯基苯基)-3-甲基-1Η-日引噪-2-甲酯胺
[0042] 5-氯基-1,3-二甲基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)苯基]吗I噪-2-甲酯胺
[0043] 5-氯基-7-(4-氯基苯基)-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0044] 5-氯-7-( 4-氯基苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0045] 5-氯-3-甲基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0046] 5-氯-7-( 2,4-二氣苯基)-3-甲基-1Η-日引噪-2-甲酯胺
[0047] 5-氯-7-( 2,4-二氯苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[004引 5-氯-1,3-二甲基-7-[4-(;氣甲氧基)-苯基]吗隙-2-甲酯胺
[0049] 5-氯-7-(4-氯基苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[(K)加]5-氯-7-( 2,4-二氣苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0化1] 5-氯-7-( 2,4-二氯苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0化2] 5-氯-7-(4-氯-3-氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0化3] 5-氯-7-(4-氯-3-氣苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0化4] 5-氯基-7-(3,4-二氣苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0055] 5-氯基-7-(4-氣苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺 [0化6] 7-(4-氯苯基)-5-氯基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0057] 5-氯基-7-[4-(Ξ氣甲基)苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[005引5-氯基-1-甲基-7-[4-(立氣甲基)-苯基]-吗隙-2-甲酯胺
[0059] 5-氯基-7-(4-氣苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0060] 7-(4-氯苯基)-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0061] 5-氯基-7-(3,4-二氣苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0062] 5-氯基-7-(2,4-二氣苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0063] 5-氯基-7-(2,4-二氯苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0064] 5-氯基-7-(4-氯基苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0065] 5-氯基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)-苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0066] 5-氣-7-( 4-氣苯基)-3-甲基-1Η-日引噪-2-甲酯胺
[0067] 7-(4-氯苯基)-5-氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 [006引 7-( 3，4-二氣苯基)-5-氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0069] 5-氣-3-甲基-7-[4-(Ξ氣甲基)-苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0070] 5-氣-7-(4-氣苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0071] 7-( 4-氯苯基)-5-氣-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0072] 5-氣-1,3-二甲基-7-[4-(S氣甲基)-苯基]-吗隙-2-甲酯胺
[0073] 7-(3,4-二氣苯基)-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺
[0074] 7-(4-氯基苯基)-5-氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0075] 5-氣-3-甲基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0076] 7-(2,4-二氣苯基)-5-氣-3-甲基-1Η-日引噪-2-甲酯胺
[0077] 7-(2,4-二氯苯基)-5-氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 [007引 7-(4-氯-2-氣苯基)-5-氯基-1H-吗I噪-2-甲酯胺
[00巧]7-(4-氯-2-氣苯基)-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0080] 7-(4-氯基苯基)-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺
[0081] 5-氣-1,3-二甲基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)苯基]日引噪-2-甲酯胺
[0082] 7-(2,4-二氯苯基)-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺
[0083] 5-氯基-7-(2,4-二氣苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0084] 5-氯基-7-(2,4-二氯苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0085] 7-(2,4-二氣苯基)-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺
[0086] 5-氯基-7-(4-氣-3-甲基苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0087] 5-氯基-7-(4-氣-3-甲基苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺 [008引 5-氯基-1-甲基-7-(4-硝基苯基)-日引噪-2-甲酯胺 [0089] 5-氯基-7-(4-硝基苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0090] 5-氯基-7-(4-甲氧基苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0091] 5-氯基-7-( 4-甲氧基苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0092] 5-氯基-1-甲基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)苯基]吗隙-2-甲酯胺
[0093] 5-氣-3-甲基-7-(4-甲基苯基)-1Η-日引噪-2-甲酯胺
[0094] 5-氣-3-甲基-7-( 2，3，4-Ξ氣苯基)-1Η-日引噪-2-甲酯胺
[0095] 5-氣-7-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1Η-日引噪-2-甲酯胺
[0096] 7-(4-氯-2-氣苯基)-5-氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0097] 5-氣-3-甲基-7-化晚-4-基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[009引 5-氣-1，3-二甲基-7-( 4-甲基苯基）日引噪-2-甲酯胺
[0099] 5-氣-7-(4-甲氧基苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0100] 7-(4-氯-2-氣苯基)-5-氣-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0101] 5-氣-3-甲基-7-苯基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0102] 5-氣-7-(4-氣-3-甲基苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0103] 5-氣-1,3-二甲基-7-苯基吗I噪-2-甲酯胺
[0104] 5-氣-7-( 4-氣-3-甲基苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0105] 5-氯基-7-(3,4,5-Ξ氣苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0106] 5-氯基-1-甲基-7-( 3，4，5-Ξ氣苯基)吗I噪-2-甲酯胺
[0107] 7-(4-氯-3-氣苯基)-5-氯基-1H-吗I噪-2-甲酯胺
[0108] 7-(4-氯-3-氣苯基)-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0109] 5-氯基-7-[4-巧圣基甲基)苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0110] 5-氯基-7-[4-巧圣基甲基)苯基]-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0111] 5-氯基-1，3-二甲基-7-( 3，4，5-Ξ氣苯基)吗I噪-2-甲酯胺
[0112] 5-氯基-7-(4-氣-3-甲基苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0113] 7-(4-氯-3-氣苯基)-5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0114] 5-氯基-7-(2,4-二氯苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0115] 7-( 4-氯-2-氣苯基)-5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0116] 5-氯基-7-(2,4-二氣苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0117] 5-氯基-7-[4-巧圣基甲基)苯基]-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺
[0118] 5-氯基-3-甲基-7-( 3，4，5-Ξ氣苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0119] 5-氯基-7-(4-氣-3-甲基苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0120] 5-氯基-7-( 2，4-二氯苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0121] 5-氯基-7-[4-巧圣基甲基)苯基]-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0122] 7-(4-氯-3-氣苯基)-5-氯基-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺
[0123] 7-(4-氯-2-氣苯基)-5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺，或
[0124] 5-氯基-7-( 2，4-二氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺。
[0125] 本发明的一个实施方案进一步是式I的化合物，其中Ri是杂芳基，例如化晚基，其 任选地被一个、两个或Ξ个选自低级烷基、面素、面素取代的低级烷基、径基、径基取代的低 级烷基、低级烷氧基、面素取代的低级烷氧基、氯基或硝基的取代基取代;例如W下化合物：
[0126] 7-(2-氯化晚-4-基)-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0127] 7-(2-氯化晚-4-基)-5-氯基-IH-日引噪-2-甲酯胺
[0128] 5-氣-3-甲基-7-化晚-4-基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0129] 5-氯基-7-(6-氣化晚-3-基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0130] 5-氣-1，3-二甲基-7-化晚-4-基吗I噪-2-甲酯胺
[0131] 5-氯基-7-化晚-4-基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0132] 5-氯基-1-甲基-7-化晚-4-基吗I噪-2-甲酯胺
[0133] 5-氯基-7-(2-氣化晚-4-基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0134] 5-氯基-7-(2-氣化晚-4-基)-lH-日引噪-2-甲酯胺 [OUS] 7-(6-氯化晚-3-基)-5-氯基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0136] 7-(6-氯化晚-3-基)-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0137] 7-(2-氯化晚-4-基)-5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 [013引 5-氯基-7-(2-氣化晚-4-基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0139] 7-(6-氯化晚-3-基)-5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0140] 5-氯基-7-(6-氣化晚-3-基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0141] 5-氯基-3-甲基-7-化晚-4-基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0142] 5-氯基-1,3-二甲基-7-化晚-4-基吗I噪-2-甲酯胺
[0143] 5-氯基-7-(2-氣化晚-4-基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0144] 7-(6-氯化晚-3-基)-5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0145] 5-氯基-7-(6-氣化晚-3-基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺，或
[0146] 7-( 2-氯化晚-4-基)-5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺。
[0147] 不论讨论的术语单独或组合出现，W下用于本说明书的通用术语的定义都适用。
[0148] 如本文中使用的，术语"芳基"表示碳环系统，所述碳环系统包含形成一个或多个 环的6至10个碳原子，并且其中至少一个环是芳香性的，例如苯基或糞基。最优选的芳基是 苯基。
[0149] 术语"杂芳基"表示碳环系统，所述碳环系统包含形成一个或多个环的5至10个环 原子，其中至少一个碳原子被选自由〇、N或S组成的组的杂原子替代，并且其中至少一个环 是芳香性的，例如嗯挫基、化晚基、嚷吩基、哇嘟基、化咯基、巧喃基、苯并咪挫基、咪挫基等。 最优选的基团是化晚基。
[0150] 术语"低级烷基"表示包括具有1-4个碳原子的直链或支链碳链的饱和的，即脂族 的控基团。"烷基"的实例是甲基、乙基、正丙基和异丙基。
[0151] 术语"面素取代的低级烷基"表示低级烷基，其中至少一个氨原子被面素原子替 代。
[0152] 术语"径基取代的低级烷基"表示低级烷基，其中至少一个氨原子被径基替代。
[0153] 术语"烷氧基"表示基团-0-R'，其中R'是如上所定义的低级烷基。
[0154] 术语"面素取代的低级烷基"表示如上所定义的低级烷基基团，其中至少一个氨原 子 被面素原子替代。优选的基团是CF3。
[0155] 术语"面素取代的低级烷氧基"表示如上所定义的低级烷氧基，其中至少一个氨原 子被面素原子替代。优选的基团是0CF3。
[0156] 术语"面素"表示氯、漠、氣或舰。
[0157] 术语"杂环烷基"表示不饱和碳环，其中一个或两个碳原子被N、0或S替代，例如赃 晚基、吗嘟基、赃嗦基、化咯烷基。
[0158] 术语"药用盐"或"药用酸加成盐"包括与无机和有机酸，如盐酸、硝酸、硫酸、憐酸、 巧樣酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、班巧酸、酒石酸、甲横酸、对苯甲横酸等的盐。
[0159] 本发明的新的式I化合物及其药用盐可W通过本领域已知的方法制备，例如，通过 下述方法制备，所述方法包括
[0160] a)将式1的化合物与式2的化合物反应
[0161]
[0162] NHR 己 r6 2
[0163] 形成式I的化合物
[0164]
[0165] 并且，如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐，或
[0166] b)将式3的化合物与式4的化合物反应
[0170]并且，如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
[0171] 本发明式I的化合物的制备可WW顺序或会聚的合成途径进行。本发明化合物的 合成显示在W下方案1中。进行所述反应和纯化产生的产物的技术对于本领域技术人员已 知。除非有相反说明，W下方法描述中使用的取代基和标记具有上文中给出的意义。
[0172] 更详细地，可W通过下文给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似方法 制造式I的化合物。各个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限 于方案1中显示的顺序，而是依赖于起始材料和其相应反应性，反应步骤的顺序可W随意改 变。起始材料是可商购的或可W通过与下文给出的方法类似的方法，通过说明书引用的参 考文献中或实施例中描述的方法，或通过本领域已知的方法制备。 陶]方案1
[0174]
[0175] 由式9的苯胺开始制备相应的式8的阱。运些衍生物是经典吗I噪合成的起始点，所 述合成经由式7的中间体产生式6的吗I噪-2-甲酸醋。使用经典方法的酷胺合成产生式3的组 成元件。与例如可商购的棚酸的反应产生最终的式I的化合物。酷胺形成和偶联反应也可W 被式5的化合物到式1的簇酸的反应交换，式1的簇酸随后被转化为最终的式I的化合物。
[01化合物的分离和纯化
[0177]如果需要，本文中描述的化合物和中间体的分离和纯化可W通过任意合适的分离 或纯化方法进行，所述方法诸如，例如，过滤，萃取，结晶，柱层析，薄层层析，厚层层析，制备 型低或高压液相色谱或运些方法的组合。可W通过参考下文的制备和实施例获得适当的分 离和离析方法的具体说明。然而，当然可W使用其它相当的分离或离析方法。可W使用手性 HPLC分离式I的手性化合物的外消旋混合物。
[017引式I的化合物的盐
[0179] 式I的化合物是碱性的并且可W被转变为相应的酸加成盐。通过用至少化学计量 的量的适当酸诸如盐酸，氨漠酸，硫酸，硝酸，憐酸等，和有机酸诸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙 酬酸，草酸，苹果酸，丙二酸，班巧酸，马来酸，富马酸，酒石酸，巧樣酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃 酸，甲横酸，乙横酸，对甲苯横酸，水杨酸等处理实现转变。典型地，将游离碱溶解在惰性有 机溶剂诸如二乙酸，乙酸乙醋，氯仿，乙醇或甲醇等中，并且将酸加入类似的溶剂中。将溫度 维持在0°C和50°C之间。产生的盐自发沉淀或可W用较小极性的溶剂带出溶液。
[0180] 式I的碱性化合物的酸加成盐可W通过用至少化学计量当量的适当碱诸如氨氧化 钢或氨氧化钟，碳酸钟，碳酸氨钢，氨水等处理转变为相应的游离碱。
[0181] 式I的化合物和其药用加成盐具有有益的药学性质。具体地，已经发现本发明的化 合物具有作为神经源性剂的活性。
[0182] 根据下文给出的测试研究所述化合物。
[0183] 神经发生测定
[0184] 神经干细胞增殖测定
[0185] 小分子的神经源性性质基于通过之前描述的双重smad抑制衍生的人胚胎干细胞 衍生的神经干细胞(NSC)的增殖而确定(化ambers,S.M.，等人，Hi曲ly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling， Na1:ure biotechnology，2009.27(3) :p.275-80.)
[0186] 4天的解育期之后，通过基于ATP水平的细胞增加(Promega:Cell刊erG]0饭)ii量 化合物响应。
[0187] 将NSC解冻并扩充3代。在第14天，将NSCW38μl培养基体积中2Γ000个细胞/cm2的 细胞密度接种入化lyornithin/Laminin包被的384孔板中。
[0188] 细胞接种后4小时，W化1的体积添加化合物溶液。将化合物的储液(水，5 %DMS0) 稀释W获得剂量响应（11个点，稀释因子是2)，范围从祉Μ至8nM。运行对照W不断确定细胞 的神经源性性质：
[0189] 阴性（中性)对照是细胞培养基(最终DMS0浓度:0.25 % )。
[0190] 阳性对照是：
[0191] 1.细胞培养基+100ng/ml FGF2(最终DMS0浓度:0.1%)
[0192] 2.细胞培养基+20ng/ml EGF(最终DMS0浓度:0.1%)
[0193] 3.细胞培养基+100ng/ml Wn口a(最终DMS0浓度:0.1%)
[0194] 在37°C，5 % C〇2解育4天之后，定量每孔的ATP量。ATP浓度与细胞数量成比例。通过 使用PromegaCellTkei'G'lo液试剂盒定量ATPeCellTiierGlo液试剂含有细胞溶解缓冲液， 热稳定巧光素酶化ItraGlo?重组巧光素酶），儀和巧光素。巧光素与ATP反应产生氧化巧光 素，AMP和光。发光信号与ATP含量成比例。
[01M]对于各个测定板，通过采用16个阴性对照孔的平均确定阴性（中性)对照值。对于 各个化合物，将神经源性化合物响应计算为(化合物/阴性对照)*1〇〇。
[0196] 对于各个测试化合物，确定来自剂量响应曲线的ECi日日值。ECi日日是达到对照（100 % ) 的150 %活性的化合物浓度。
[0197] 优选的化合物显示在<3.7μΜ的范围内的Ε&5〇(μΜ)，如W下表1所示。
[019引皇
[0199] 新化合物的实例和EC15Q数据的列表
[0200]
[0201]
[0219] 式I的化合物和式I的化合物的药用盐可W用作药物，例如药物制剂形式的药物。 所述药物制剂可W 口服施用，例如W片剂、包衣片剂、糖衣丸(dragges)、硬和软明胶胶囊、 溶液、乳液或混悬剂的形式施用。然而，施用还可W经直肠(例如W栓剂的形式)或经肠胃外 (例如W注射液的形式)实现。
[0220] 式I的化合物可W用药学上惰性的、无机或有机载体处理W用于生产药物制剂。例 如，可W使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为此种载体用于片剂、包 衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。用于软明胶胶囊的合适的载体是例如，植物油、蜡、脂肪、半 固体和液体多元醇等。然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形下，通常不需要载 体。用于生产溶液和糖浆的适当载体是，例如，水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适当 载体是例如，天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
[0221] 此外，药物制剂可W含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色 剂、香料、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可W含有其它治疗上有价值 的物质。
[0222] 含有式I的化合物或其药用盐和治疗上惰性的载体的药物也是本发明的目的，其 制备方法也是本发明的目的，所述方法包括将一种或多种式I的化合物和/或药用酸加成盐 和(如果需要)一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成 盖伦制剂施用形式。
[0223] 根据本发明的最优选的适应证是包括中枢神经系统的病症的那些，例如治疗或预 防抑郁、精神病、帕金森病、焦虑、注意力缺陷多动症(AD皿)和糖尿病。
[0224] 剂量可W在宽范围内改变并且当然将适于各个特定案例中的个体需求。在口服给 药的情况下，成人的剂量可W在约O.Olmg至约lOOOmg/天的通式I的化合物或相应量的其药 用盐的范围内变化。每日剂量可W作为单剂或W分开的多剂施用，此外，当发现必要时，也 可W超过所述上限。
[0225] 片剂制剂(湿法制粒）
[0226]
[0。7] 制造过程
[022引1.混合项目1、2、3和4并用纯化的水制粒。
[0229] 2.在50°C干燥颗粒。
[0230] 3.将颗粒通过合适的研磨装置。
[0231] 4.添加项目5并混合Ξ分钟;在合适的压力机上压制。
[0232] 胶囊制剂
[0233]
[0234] 脚引制造过程
[0236] 1.在适当的混合器中混合1、2和3项达30分钟。
[0237] 2.添加4和5项并混合3分钟。
[023引3.装入适当的胶囊中。
[0239] 中间体1
[0240] 7-漠-5-氣-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0241]
[02创步骤A
[0243] 在室溫向可商购的7-漠-5-氣-1H-日引噪-2-甲酸乙醋[CAS No. 396076-60-1] (150mg，524皿ο 1)和碳酸飽（530mg，1.63mmo 1)在DMF(2.5ml)中的揽拌的溶液加入舰甲烧 (93〇111肖，41化1，6.55臟〇1)，并使得反应混合物在室溫揽拌16}1。将反应混合物倒入水(3〇1111) 中并用乙酸乙醋(2x40ml)萃取。将合并的有机层用盐水（lx30ml)洗涂，干燥(MgS化)并蒸发 从而产生7-漠-5-氣-1-甲基吗I噪-2-甲酸乙醋，为浅褐色固体（157mg，99%)，MS(ISP)m/z = 300.4[(M+H) + ]，mp 58°C。
[0244] 步骤 B
[0245] 将7-漠 -5-氣-1-甲基吗I噪-2-甲酸乙醋（步骤A)(150mg，500皿ol)在Me0H(5ml， 5. Ommol)中的1M氨氧化钟溶液和水(2.5ml)中的溶液在60°C揽拌45min。将反应混合物冷却 至室溫并用2M盐酸溶液(3ml)酸化，将固体滤出，稀释在二氯甲烧/MeOH 9:1中，将溶液干燥 (MgS〇4)并蒸发从而产生7-漠 -5-氣-1-甲基吗I噪-2-甲酸，为灰白色固体（132mg，97%)，MS (ISN)m/z = 272.4[(M-H)-]，mp 245°C。
[02W 步骤C
[0247] 将7-漠-5-氣-1-甲基吗I噪-2-甲酸(步骤8)(125111邑，4594111〇1)在1'邸(21111)中的揽拌 的溶液冷却至〇°C，然后加入DMF(2化1)和草酷氯（117mg，80.4μ1，919μπιο1)并使得反应混合 物在室溫揽拌90min。将反应混合物蒸发至干燥，将剩余物悬浮在THF(3ml)中并冷却至0°C。 之后加入25 %氨氧化锭溶液(546mg，600μ1，4. Olmmol)并使得反应混合物在0°C揽拌lOmin， 并且随后在室溫揽拌30min。加入水(3ml)，使得混合物在室溫揽拌30min，将沉淀的固体滤 出，用水洗涂并在真空中干燥从而产生标题化合物，为灰白色固体（125mg，100%)，MS(ISN) m/z = 271.2[(M-H)-]，mp 232°C。
[024引 中间体2
[0249] 7-漠-5-氣-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0巧0]
[0巧1] 步骤A
[0252] 根据中间体1，步骤B的一般性方法，由可商购的7-漠-5-氣-1H-吗I噪-2-甲酸乙醋 [CAS No. 396076-60-1 ] (0.15g，0.52mmol)制备7-漠-5-氣-1H-吗I噪-2-甲酸，灰白色固体 (129mg ,95% )，MS( ISN)m/z = 256.4[ (M-H)-]，mp 282°C。
[0巧引步骤B
[0254] 根据中间体1，步骤C的一般性方法，由7-漠-5-氣-1H-吗I噪-2-甲酸（步骤A) α25mg，0.48mmol)制备标题化合物，灰白色固体α25mg，100%)，MSαSN)m/z = 257.2[(M- H)-]，mp 188°C。
[0巧5] 中间体3
[0256] 7-漠-5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0 巧 7]
[0測]步骤A
[0巧9]向揽拌的盐酸溶液(25 %，50ml)加入可商购的4-氨基-3-漠节腊（lOg，50.8mmol)。 将反应混合物冷却至〇°C并用20min的时间逐滴加入亚硝酸钢（4.03旨，58.4111111〇1)在水 (33ml)中的溶液，同时保持溫度低于10°C。使得反应混合物在0°C揽拌比，之后在0°C缓慢地 逐滴加入氯化锡(II)二水合物巧1.5g，228mmo 1)在盐酸(25%，75.3ml)中的溶液，同时保持 反应混合物的溫度低于l〇°C。将反应在0°C揽拌化，用氨氧化钢溶液(32%，220ml)碱化，用 水(500ml)稀释并用二氯甲烧（3巧00ml)萃取。将合并的有机层用水（2巧00ml)洗涂，干燥 (MgS〇4)并蒸发。将粗产物（~lOg褐色固体)通过在硅胶上的急骤色谱法(庚烧/乙酸乙醋3: 2)和研磨(二乙酸/庚烧)进行进一步纯化从而产生(2-漠-4-氯基-苯基)-阱，为浅褐色固体 (5.05g，47%)，MS(ISN)m/z = 210.1[(M-H)-]，mp 115°C。
[0260] 步骤 B
[0261] 根据中间体5,步骤B的一般性方法，由（2-漠-4-氯基-苯基)-阱(步骤A)(5.04g， 23.8mmol)制备(Z)-2-[(2-漠-4-氯基-苯基)-亚阱基]-下酸甲醋(7.33邑，99%)，褐色固体， MS(ISN)m/z = 310.3[(M-H)-]，mp 103°C。
[026。 步骤C
[0263] 根据中间体5,步骤C的一般性方法，由（Z)-2-[(2-漠-4-氯基-苯基)-亚阱基]-下 酸甲醋（步骤8)(7.22邑，23.3臟〇1)制备7-漠-5-氯基-3-甲基-1护吗|噪-2-甲酸甲醋，灰白色 固体（3.44g，50%)，MSαSN)m/z = 293.4[(M-H)-]，mp 248。C。
[0264] 步骤 D
[0265] 根据中间体1，步骤B的一般性方法，由7-漠-5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酸甲醋 (步骤C) (0.6g，2.05mmol)制备7-漠-5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酸，白色固体（560mg， 98%)，MS(ISN)m/z = 277.2[(M-H)-]，mp 288°C。
[026W 步骤E
[0267]根据中间体1，步骤C的一般性方法，由7-漠-5-氯基-3-甲基-IH-吗I噪-2-甲酸（步 骤 D)(560mg，2.01mmol)制备标题化合物，灰白色固体(457mg，82%)，MS(ISN)m/z = 276.4 [(M-H)-]，mp 310°C。
[0%引 中间体4
[0269] 7-漠-5-氯基-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0270]
脚1] 步骤A
[0272] 根据中间体1，步骤A的一般性方法，由7-漠-5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酸甲醋 (中间体3,步骤0(0.6g，2.05mmol)制备7-漠-5-氯基-1,3-二甲基日引噪-2-甲酸甲醋，白色 固体（0.6g，95%)，MSαSP)m/z = 309.4[(M+H) + ]，mpl70。C。 脚引步骤B
[0274] 根据中间体1，步骤B的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酸甲醋 (步骤A) (595mg，1.94mmol)制备7-漠-5-氯基-1，3-二甲基吗I噪-2-甲酸，白色固体(0.56g， 99% )，MS( ISN)m/z = 293.0[ (M-H)-]，mp 259°C。
[0趴]步骤C
[0276] 根据中间体1，步骤C的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1，3-二甲基吗隙-2-甲酸（步 骤B) (564mg，1.92mmo 1)制备标题化合物，灰白色固体（482mg，86 % )，MS(ISN)m/z = 292.4 [(M-H)-]，mp 2SrC。
[0277] 中间体5
[0278] 7-漠-5-氯-3-甲基-iH-日引噪-2-甲酯胺
[0279]
[0280] 步骤 A
[0281] 根据中间体3,步骤A的一般性方法，由可商购的2-漠-4-氯-苯胺(3. Ig，15.Ommol) 制备（2-漠-4-氯-苯基)-阱，灰白色固体（1.98g，60%)，MS(ISP)m/z = 223.3[(M+Hn，mp 102°C。
[0巧。步骤B
[0283] 将(2-漠-4-氯-苯基)-阱(步骤A) (1.98g，8.94mmo 1)在乙醇(6.5ml)中的揽拌的溶 液冷却至〇°C并在0°C用15min逐滴加入可商购的2-酬下酸甲醋（1.08g，1.04ml，9.3mmol)在 乙醇(2ml)中的溶液。在将混合物在室溫揽拌化后，将其蒸发。将粗物质（3.Olg)通过在硅胶 上的急骤色谱法(庚烧/乙酸乙醋0-20%)纯化从而产生（Z)-2-[ (2-漠-4-氯-苯基)-亚阱 基]-下酸甲醋（2.67邑，94%)，为浅黄色固体，15(15口)111八=321.3[(1+^ + ]，111口67°(3。
[0284] 步骤 C
[0285] 在室溫向（Z)-2-[(2-漠-4-氯-苯基）-亚阱基]-下酸甲醋（步骤B)(2.67g， 8.35mmo 1)在乙酸(30ml)中的揽拌的溶液加入氯化锋(6.26g，46. Ommo 1)并将混合物在回流 条件下揽拌比。之后将反应混合物倒入冰/水巧0ml)中并用乙酸乙醋（2巧0ml)萃取。将合并 的有机层用盐水(50ml)洗涂，干燥(MgS04)并蒸发。将粗产物(2.5g)通过在硅胶上的急骤色 谱法(庚烧/乙酸乙醋0-20%)和与二乙酸巧ml)和庚烧（15ml)-起研磨进一步纯化，从而产 生7-漠-5-氯-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酸甲醋，为灰白色固体（2.02g，80%)，MS(ISN)m/z = 302.3[(M-H)-]，mp 163.5°C。
[0巧引步骤D
[0287]根据中间体1，步骤B的一般性方法，由7-漠-5-氯-3-甲基-IH-吗I噪-2-甲酸甲醋 (步骤〇(0.79邑，2.61111111〇1)制备7-漠-5-氯-3-甲基-1护吗|噪-2-甲酸，灰白色固体(0.75邑， 100%)，MS(ISN)m/z = 288.4[(M-H)-]，mp 277°C。
[0巧引步骤E
[0289] 根据中间体1，步骤C的一般性方法，由7-漠-5-氯-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酸（步骤 D)(745mg，2.58mmol)制备标题化合物，白色固体（736mg，99%)，MSαSN)m/z = 287.4[(M- H)-]，mp 303°C。
[0290] 中间体6
[0巧1 ] 7-漠-5-氯-1，3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0292]
[0巧引步骤A
[0巧4] 根据中间体1，步骤A的一般性方法，由7-漠-5-氯-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酸甲醋 (中间体5，步骤C) (0.8g，2.64mmol)制备7-漠-5-氯-1，3-二甲基吗隙-2-甲酸甲醋，白色固 体（0.83g，99%)，MSαSP)m/z = 318.3[(M+H) + ]，mpll3。C。
[0巧引步骤B
[0296] 根据中间体1，步骤B的一般性方法，由7-漠-5-氯-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酸甲醋 (步骤4)(0.82邑，2.59111111〇1)制备7-漠-5-氯-1，3-二甲基吗|噪-2-甲酸，灰白色固体(0.78邑， 99%)，MS(ISN)m/z = 302.4[(M-H)-]，mp 251°C。
[0巧7] 步骤C
[029引根据中间体1，步骤C的一般性方法，由7-漠-5-氯-1,3-二甲基日引噪-2-甲酸（步骤 B)(775mg，2.56mmol)制备标题化合物，白色固体（766mg，99%)，MSαSN)m/z = 301.4[(M- H)-]，mp 253°C。
[0299] 中间体7
[0300] 7-漠-5-氯基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0301]
[030。 步骤A
[0303] 向可商购的4-氨基-3-漠-5-舰节腊(0.5g，1.55mmol)在THF(7.7ml)中的揽拌的溶 液加入Boc-酢(0.7Ig，755μ1，3.25mmol)和4-二甲基氨基化晚（18.9mg，155μπιο1)，并将溶液 在室溫揽拌化。将反应混合物蒸发并通过在硅胶上的急骤色谱法(庚烧/乙酸乙醋0-50%) 纯化，从而产生浅黄色固体(〇.74g)，随后将其溶解在二氯甲烧(2.2ml)中并冷却至0°C。之 后加入Ξ氣乙酸（318mg，215μ1，2.79mmol)，并将溶液在0°C揽拌化。加入饱和碳酸钢溶液 (5ml)并将混合物用二氯甲烧（2x20ml)萃取。将合并的有机层用盐水（30ml)洗涂，干燥 (MgS〇4)并蒸发。将粗产物(0.69g)通过在硅胶上的急骤色谱法(庚烧/乙酸乙醋0-20%)和 结晶（庚烧）进一步纯化，从而产生（2-漠-4-氯基-6-舰-苯基）-氨基甲酸叔下醋（0.42g， 64%)，为灰白色固体，MS(ISN)m/z = 421.3[(M-H)-]，mpll7.5。C。
[0304] 步骤 B
[030引将（2-漠-4-氯基-6-舰-苯基）-氨基甲酸叔下醋（步骤A) (413mg，0.98mmo 1)，3，3- 二乙氧基丙-1-烘（125111邑，14041，0.9811111101)，^乙胺（395111邑，54441，3.911111101)，舰化铜（1) (5.58mg，29.3皿01)和双(Ξ苯基麟)-氯化钮（II) (34.3mg，48.祉mo 1)的混合物在室溫揽拌 祉。之后加入2,3,4,6,7,8,9，10-八氨喀晚并[1，2-日]氮杂.寧（297111邑，29241，1.95111111〇1)和 DMF(1.58ml)，并将反应混合物在室溫揽拌17h，倒入水（10ml)中并用乙酸乙醋（2x20ml)萃 取。将合并的有机层用盐水洗涂，干燥(MgS化)并蒸发。将粗产物(0.51g)通过在硅胶上的急 骤色谱法(庚烧/乙酸乙醋0-20%)进一步纯化，从而产生7-漠-5-氯基-2-二乙氧基甲基-吗I 噪-1-甲酸叔 下醋(〇.29旨，64%)，为浅黄色油状物，15化1)111八=422[(1) + ]。
[03(?]步骤 C
[0307]将7-漠-5-氯基-2-二乙氧基甲基-日引噪-1-甲酸叔下醋（0.29g，68扣mol)溶解在 THF(2ml)中并冷却至0°C。之后快速加入盐酸(37%，1.35g，1.14ml，13.7mmol)，并将混合物 在0°C揽拌15min并在室溫揽拌化。将混合物冷却（冰浴），加入饱和碳酸钢溶液（10ml)并将 混合物用乙酸乙醋（2x25ml)萃取。将合并的有机层用盐水（30ml)洗涂，干燥(MgS化)并蒸 发。将粗产物(〇.18g)通过在硅胶上的急骤色谱法(庚烧/乙酸乙醋0-20%)进一步纯化，从 而产生7-漠-2-甲酯基-1H-日引噪-5-甲腊(0.17g，100%)，为澄色固体，MS(ISN)m/z = 247.4 [(M-H)-]，mp 117.5°C。
[030引步骤D
[0309] 向7-漠-2-甲酯基-1H-日引噪-5-甲腊(0.17g，683皿〇1)在Me0H(6.03ml)中的揽拌的 溶液加入氯化钢（167mg，3.41mmol)和二氧化儘(297mg，3.41mmo 1)并将反应混合物在室溫 揽拌17h。将混合物蒸发，加入水(20ml)并将混合物用乙酸乙醋（2xl5ml)萃取。将合并的有 机层用盐水洗涂，干燥(MgS化)并蒸发。将粗产物（O.llg)通过在硅胶上的急骤色谱法（庚 烧/乙酸乙醋0-20%)进一步纯化，从而产生7-漠-5-氯基-1H-日引噪-2-甲酸甲醋（0.105邑， 55%)，为澄色固体，MSαSN)m/z = 279.3[(M-H)-]，mp 248°C。
[0310] 步骤 E
[031U 根据中间体1，步骤B的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1H-吗隙-2-甲酸甲醋(步骤D) (997mg，2.61mmol)制备7-漠-5-氯基-1H-吗隙-2-甲酸，白色固体(0.9g，100%)，MS(ISN)m/ z = 265.0[(M-H)-]，mp 310°C。
[0312] 步骤 F
[0313] 根据中间体1，步骤C的一般性方法，由7-漠-5-氯基-IH-吗I噪-2-甲酸（步骤E) (896mg，3.38mmol)制备标题化合物，白色固体（880mg，99%)，MS(ISN)m/z = 264.0[(M- H)-]，mp 283.5°C。
[0；314] 中间体8
[0315] 7-漠-5-氯基-1-甲基吗隙-2-甲酯胺
[0316]
[0317] 步骤 A
[0318] 根据中间体1，步骤A的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1H-日引噪-2-甲酸乙醋（中间体 7，步骤0)(0.44邑，1.5111111〇1)制备7-漠-5-氯基-1-甲基吗|噪-2-甲酸乙醋，灰白色固体 (0.44g，96%)，MS(ISP)m/z = 309.0[(M+H) + ]，mpl38°C。
[0319] 步骤 B
[0320] 根据中间体1，步骤B的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酸乙醋（步 骤A) (0.44g，1.43mmol)制备7-漠-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酸，白色固体(0.4g，100% )，MS (ISN)m/z = 277.3[(M-H)-]，mp 287°C。
[0扣1] 步骤c
[0322]根据中间体1，步骤C的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酸(步骤B) (0.4g，1.43mmo 1)制备标题化合物，白色固体（370mg，93 % )，MS(ISN)m/z = 276.0 [ (Μ-ΗΓ]， mp 237.5°C。
[032；3] 中间体9
[0324] 7-漠-5-氣-3-甲基-iH-日引噪-2-甲酯胺
[0325]
[0；32引步骤A
[0327]根据中间体3,步骤A的一般性方法，由可商购的2-漠-4-氣-苯胺（1.7g，8.95mmol) 制备（2-漠-4-氣-苯基)-阱，白色固体（1.63g，89% )，MS(ISP)m/z = 205.1[(M+H) + ]，mp 76 °C。
[cm引步骤B
[0329]根据中间体5,步骤B的一般性方法，由（2-漠-4-氣-苯基）-阱（步骤A) (1.62g， 7.9111111〇1)制备(2)-2-[(2-漠-4-氣-苯基)-亚阱基]-下酸甲醋（2.03邑，85%)，为澄色固体， MS( ISP)m/z = 303.3[ (Μ+ΗΓ]，mp 44°C。
[0；330]步骤 C
[0331]根据中间体5,步骤C的一般性方法，由（Z)-2-[(2-漠-4-氣-苯基)-亚阱基]-下酸 甲醋(步骤8)(2.02邑，6.66111111〇1)制备7-漠-5-氣-3-甲基-1护吗|噪-2-甲酸甲醋，浅黄色固体 (1.62g，85%)，MS(ISN)m/z = 286.3[(M-H)-]，mpl27°C。
[0細]步骤D
[0333]根据中间体1，步骤B的一般性方法，由7-漠-5-氣-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酸甲醋 (步骤(：）（0.8邑，2.8111111〇1)制备7-漠-5-氣-3-甲基-1护吗|噪-2-甲酸，褐色固体（0.73邑， 96% )，MS( ISN)m/z = 272.1 [ (M-H)-]，mp 265°C。
[0：334]步骤 E
[0335] 根据中间体1，步骤C的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酸（步骤D) (0.73旨，2.68111111〇1)制备标题化合物，灰色固体（613111旨，84%)，]\15(15?)111八=271.3[(]\?1 ) + ]，mp 273°C。
[0336] 中间体10
[0337] 7-漠-5-氣-1，3-二甲基日引噪-2-甲酯胺 [033引
[0：339]步骤 A
[0340] 根据中间体1，步骤A的一般性方法，由7-漠-5-氣-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酸甲醋 (中间体9，步骤C) (0.8g，2.8mmol)制备7-漠-5-氣-1，3-二甲基吗隙-2-甲酸甲醋，浅黄色固 体（0.75g，89%)，MSαSP)m/z = 302.3[(M+H) + ]，mp76。C。
[0341] 步骤 B
[0342] 根据中间体1，步骤B的一般性方法，由7-漠-5-氣-1，3-二甲基吗I噪-2-甲酸甲醋 (步骤4)(0.74邑，2.47111111〇1)制备7-漠-5-氣-1，3-二甲基吗|噪-2-甲酸，白色固体（687111邑， 97%)，MS(ISP)m/z = 286.4[(M+H) + ]，mp 2化。C。
[03创步骤C
[0344]根据中间体1，步骤C的一般性方法，由7-漠-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酸（步骤 6)(687111邑，2.4111111〇1)制备标题化合物，白色固体（628111邑，92%)，]\15(15口)111八=287.3[(]\^1 ) + ]，mp 248°C。
[0345]实施例1
[0；346] 7-(4-氯-苯基)-5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0；347]
[cm引在室溫向7-漠-5-氯基-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺（中间体4)(98mg，335皿01)和 可商购的4-氯苯基棚酸(68.2mg，436μπιο 1)在1，2-二甲氧基乙烧(2.3ml)中的揽拌的溶液加 入2M碳酸钢溶液（559μ1，1.12mmol)，并且之后将反应混合物用氣气在超声浴中吹扫达 5min。之后加入Ξ苯基麟（17.6mg，67.1皿01)和乙酸钮（II) (7.53mg，33.5皿01)，并将反应 混合物在回流条件下揽拌化。将反应混合物冷却至室溫，用MgS04过滤并通过在硅胶上的急 骤色谱法(二氯甲烧/MeOH 0-5 % )、自二氯甲烧/庚烧结晶来纯化，从而产生标题化合物，为 灰色固体（90mg，83%)，MSαSN)m/z = 324.5[(M+H) + ]，mp 237°C。
[0349] 实施例2
[0；3加]5-氣-7-(4-氣-苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0351]
[0352] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体1) (120mg，0.443mmo 1)和可商购的4-氣-苯基棚酸(80.5mg，0.57 5mmo 1)制备标题化合物，褐色 固体（117mg，92%)，MSαSP)m/z = 287.5[(M+H) + ]，mpl56。C。
[0巧3]实施例3
[0354] 5-氣-7-(4-氣-苯基)-lH-吗隙-2-甲酯胺
[0355]
[0356]根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-IH-日引噪-2-甲酯胺（中间体2)(120mg， 0.467mmol)和可商购的4-氣-苯基棚酸(84.9mg，0.607mmol)制备标题化合物，浅褐色固体 (117mg，92%)，MS(ISP)m/z = 273.5[(M+H) + ]，mp 162°C。
[0巧7] 实施例4 惦5引 5-氯基-7-(4-氣苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0359]
[0360] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体 4) (73mg，250皿〇1)和可商购的4-氣-苯基棚酸(45.5mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色 固体（63mg，82%)，MSαSP)m/z = 308.5[(M+H) + ]，mp216。C。
[0361] 实施例5
[0362] 5-氯基-7-(3,4-二氣苯基)-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0363]
[0364] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1，3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体 4) (73mg，250皿〇1)和可商购的3,4-二氣-苯基棚酸(51.3mg，0.325mmol)制备标题化合物， 浅灰色固体(62mg，76%)，MSαSP)m/z = 326.5[(M+H) + ]，mp212°C。
[03化]实施例6
[0366] 5-氛基-1,3-二甲基-7-[4-(二氣甲基)-苯基]-吗隙-2-甲酯胺
[0367]
[036引根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺（中间体 4) (73mg，250皿01)和可商购的4-Ξ氣甲基-苯基棚酸（61.7mg，0.325mmol)制备标题化合 物，浅黄色固体（74mg，83%)，MSαSP)m/z = 358.5[(M+H) + ]，mpl95°C。
[0369] 实施例7
[0370] 5-氯基-7-(3,4-二氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0371]
[0372] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-3-甲基-IH-吗I噪-2-甲酯胺（中间体 3) (69.5mg，250皿〇1)和可商购的3,4-二氣-苯基棚酸（51.3mg，0.325mmol)制备标题化合 物，浅褐色固体(66mg，85%)，MSαSP)m/z = 312.5[(M+H) + ]，mp 222°C。
[0373] 实施例8
[0374] 5-氯基-3-甲基-7-[4-(Ξ氣甲基)苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0375]
[0376] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-3-甲基-1Η-吗I噪-2-甲酯胺（中间体 3) (69.5mg，250皿〇1)和可商购的4-Ξ氣甲基-苯基棚酸(61.7mg，0.325mmol)制备标题化合 物，浅褐色固体(67mg，78%)，MSαSP)m/z = 344.5[(M+H) + ]，mp 243°C。
[0377] 实施例9
[037引 5-氯基-7-(4-氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0379]
[0380] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-3-甲基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体 3) (69.5mg，250μηιο 1)和可商购的4-氣-苯基棚酸(45.5mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅 褐色固体（57mg，78%)，MSαSP)m/z = 292.4[(M+H) + ]，mp 268°C。
[0381] 实施例10
[0382] 7-(4-氯苯基)-5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0383]
[0384] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-3-甲基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体 3) (69.5mg，250μηιο1)和可商购的4-氯-苯基棚酸（50.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅 褐色固体(66mg，85%)，MSαSP)m/z = 308.4[(M+H) + ]，mp291°C。
[0385] 实施例11
[0386] 5-氯-7-( 4-氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0387]
[038引根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺（中间体5) (71.9mg，250皿01)和可商购的4-氣-苯基棚酸(45.5mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白 色固体（62mg，82% )，MS(ISP)m/z = 301.5[(M+H) + ]，mp 173°C。
[0389] 实施例12
[0390] 5-氯-7-( 4-氯苯基)-3-甲基-IH-日引噪-2-甲酯胺
[0391]
[0392] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体5) (71.9mg，250皿〇1)和可商购的4-氯-苯基棚酸（50.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白 色固体（63mg，79%)，MSαSP)m/z = 317.5[(M+H) + ]，mp 252°C。
[0393] 实施例13
[0394] 5-氯-7-(4-氣苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0395]
[0396] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体6) (75.4mg，250皿〇1)和可商购的4-氣-苯基棚酸(45.5mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白 色固体（63mg，80%)，MSαSP)m/z = 317.5[(M+H) + ]，mpl78°C。
[0397] 实施例14
[039引 5-氯-7-(4-氯苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0399]
[0400]根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氯-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体6) (75.4mg，250皿01)和可商购的4-氯-苯基棚酸（50.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白 色固体（66mg，79%)，MSαSP)m/z = 333.5[(M+H) + ]，mpl95°C。
[0401 ] 实施例15
[0402] 5-氯-7-(3,4-二氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[040；3]
[0404] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-3-甲基-IH-吗I噪-2-甲酯胺（中间体5) (71.9mg，250皿〇1)和可商购的3,4-二氣-苯基棚酸(51.3mg，0.325mmol)制备标题化合物， 浅褐色固体(64mg，80%)，MSαSP)m/z = 321.4[(M+H) + ]，mp 206°C。
[040引实施例16
[0406] 5-氯-3-甲基-7-[4-(Ξ氣甲基)-苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0407]
[040引根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-3-甲基-1Η-日引噪-2-甲酯胺（中间体5) (71.9111旨，250皿01)和可商购的4-^氣甲基-苯基棚酸（61.7111旨，0.32511111101)制备标题化合 物，灰白色固体(62mg，70%)，MSαSP)m/z = 353.4[(M+H) + ]，mpl84°C。
[0409] 实施例17
[0410] 5-氯-7-( 3,4-二氣苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0411]
[0412] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体6) (75.4mg，250皿01)和可商购的3，4-二氣-苯基棚酸(51.3mg，0.325mmo 1)制备标题化合物， 灰白色固体（56mg，67%)，MSαSP)m/z = 335.4[(M+H) + ]，mpl96°C。
[0413] 实施例18
[0414] 5-氯-1,3-二甲基-7-[4-(S氣甲基)苯基]吗隙-2-甲酯胺
[0415]
[0416] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体6) (75.4mg，250皿〇1)和可商购的4-Ξ氣甲基-苯基棚酸(61.7mg，0.325mmol)制备标题化合 物，白色固体（59mg，64%)，MSαSP)m/z = 367.4[(M+H) + ]，mp 206°C。
[0417] 实施例19
[0418] 5-氯基-3-甲基-7-[ 4-(立氣甲氧基)-苯基]-IH-日引噪-2-甲酯胺
[0419]
[0420] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体 3)(69.5111旨，250皿〇1)和可商购的4-^氣甲氧基-苯基棚酸(66.9111旨，0.3251111]1〇1)制备标题化 合物，浅褐色固体（36mg，40%)，MSαSP)m/z = 360.4[(M+H) + ]，mp 207°C。
[0421] 实施例20
[0422] 5-氯基-7-(4-氯基苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0423]
[0424] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体 3) (69.5mg，250皿01)和可商购的4-氯基苯基棚酸(47.8mg，0.325mmo 1)制备标题化合物，浅 黄色固体（54mg，72%)，MSαSP)m/z = 299.4[(M+H) + ]，mp 294°C。
[04巧]实施例21
[0426] 5-氯基-1,3-二甲基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)苯基]吗I噪-2-甲酯胺
[0427]
[042引根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺（中间体 4)(73mg，250ymol)和可商购的4-Ξ氣甲氧基-苯基棚酸(66.9111旨，0.32511111101)制备标题化合 物，灰白色固体（75mg，80%)，MSαSP)m/z = 374.4[(M+H) + ]，mpl06°C。
[0429] 实施例22
[0430] 5-氯基-7-(4-氯基苯基)-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0431]
[0432] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺（中间体 4) (73mg，250μηιο 1)和可商购的4-氯基苯基棚酸(47.8mg，ο. 325mmo 1)制备标题化合物，灰白 色固体（60mg，76%)，MSαSP)m/z = 315.4[(M+H) + ]，mp 226°C。
[0433] 实施例23
[0434] 5-氯-7-( 4-氯基苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0435]
[0436] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体5) (71.9mg，250μηιο 1)和可商购的4-氯基苯基棚酸(47.8mg，0.3 25mmo 1)制备标题化合物，灰白 色固体（60mg，78%)，MSαSP)m/z = 310.4[(M+H) + ]，mp 267°C。
[0437] 实施例24
[0438] 5-氯-3-甲基-7-[4-(;氣甲氧基)苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0439]
[0440]根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体5) (71.9mg，250ymol)和可商购的4-Ξ氣甲氧基-苯基棚酸(66.9111旨，0.3251]11]1〇1)制备标题化合 物，灰白色固体（57mg，62%)，MSαSP)m/z = 369.4[(M+H) + ]，mpl49°C。
[0441 ] 实施例25
[0442] 5-氯-7-(2,4-二氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[04创
[0444] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体5) (71.9mg，250皿01)和可商购的2，4-二氣-苯基棚酸(51.3mg，0.325mmo 1)制备标题化合物， 灰白色固体（70mg，87%)，MSαSP)m/z = 321.4[(M+H) + ]，mpl96°C。
[0445] 实施例26
[0446] 5-氯-7-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0447]
[044引根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺（中间体5) (71.9mg，250皿01)和可商购的2，4-二氯-苯基棚酸(62. Omg，0.325mmo 1)制备标题化合物， 黄色固体(65mg，74%)，MSαSP)m/z = 353.3[(M+H) + ]，mpl95°C。
[0449] 实施例27
[0450] 5-氯-1,3-二甲基-7-[4-(;氣甲氧基)-苯基]吗隙-2-甲酯胺
[0451]
[04对根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体6) (75.4111旨，25041]1〇1)和可商购的4-^氣甲氧基-苯基棚酸(66.91]1旨，0.3251]11]1〇1)制备标题化合 物，灰白色固体(60mg，63%)，MSαSP)m/z = 383.4[(M+H) + ]，mpl8ΓC。
[0做]实施例28
[0454] 5-氯-7-(4-氯基苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[04 巧]
[0456] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体6) (75.4mg，250μηιο 1)和可商购的4-氯基苯基棚酸(47.8mg，0.325mmo 1)制备标题化合物，灰白 色固体（67mg，83%)，MSαSP)m/z = 324.4[(M+H) + ]，mpl99°C。
[0457] 实施例29
[045引 5-氯-7-( 2,4-二氣苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0459]
[0460] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺（中间体6) (75.4mg，250皿01)和可商购的2，4-二氣-苯基棚酸(51.3mg，0.325mmo 1)制备标题化合物， 白色固体（27mg，32%)，MSαSP)m/z = 335.4[(M+H) + ]，mp 220°C。
[0461] 实施例30
[0462] 5-氯-7-(2,4-二氯苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0463]
[0464] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-1，3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体6) (75.4111旨，250皿〇1)和可商购的2,4-二氯-苯基棚酸(62.0111旨，0.3251111]1〇1)制备标题化合物， 白色固体（62mg，67%)，MSαSP)m/z = 367.3[(M+H) + ]，mp22ΓC。
[04化]实施例31
[0466] 5-氯-7-(4-氯-3-氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0467]
[0468] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺（中间体5) (71.9mg，250ymol)和可商购的4-氯-3-氣-苯基棚酸(56.7111旨，0.3251111]1〇1)制备标题化合物， 灰白色固体（50mg，59%)，MSαSP)m/z = 335.3[(M+H) + ]，mp 283°C。
[0469] 实施例32
[0470] 5-氯-7-(4-氯-3-氣苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0471]
[0472] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺（中间体6) (75.4111旨，25041]1〇1)和可商购的4-氯-3-氣-苯基棚酸(56.7111旨，0.3251111]1〇1)制备标题化合物， 灰白色固体(68mg，77%)，MSαSP)m/z = 351.4[(M+H) + ]，mpl92°C。
[0473] 实施例33
[0474] 5-氯基-7-(3,4-二氣苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0475]
[0476] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体7)(66mg， 250μπιο1)和可商购的3,4-二氣-苯基棚酸(51.3111旨，0.325111111〇1)制备标题化合物，浅灰色固 体（53mg，71%)，MSαSP)m/z = 335.4[(M+H) + ]，mp 262°C。
[0477] 实施例34
[0478] 5-氯基-7-(4-氣苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[04 巧]
[0480]根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体7) (66mg， 250皿〇1)和可商购的4-氣-苯基棚酸（45.5111旨，0.325111111〇1)制备标题化合物，浅灰色固体 (52mg，75%)，MS(ISP)m/z = 280.1[(M+H) + ]，mp 234°C。
[0481 ] 实施例35
[0482] 7-(4-氯苯基)-5-氯基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0483]
[0484] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体7)(66mg， 250皿〇1)和可商购的4-氯-苯基棚酸（50.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固体 (58mg，79%)，MS(ISP)m/z = 296.0[(M+H) + ]，mp 267.5°C。
[0485] 实施例36
[0486] 5-氯基-7-[4-(S氣甲基)苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0487]
[0488] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体7) (66mg， 250μπιο 1)和可商购的4-Ξ氣甲基-苯基棚酸(61.7mg，0.325mmo 1)制备标题化合物，灰白色 固体（60mg，73%)，MSαSP)m/z = 330.4[(M+H) + ]，mp 277.5。C。
[0489] 实施例37
[0490] 5-氯基-1-甲基-7-[4-(立氣甲基)-苯基]-吗隙-2-甲酯胺
[0491]
[0492] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体8) (69.5mg，250皿〇1)和可商购的4-Ξ氣甲基-苯基棚酸(61.7mg，0.325mmol)制备标题化合 物，灰白色固体(68mg，79%)，MSαSP)m/z = 344.5[(M+H) + ]，mpl7ΓC。
[0493] 实施例38
[0494] 5-氯基-7-(4-氣苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[04 巧]
[0496] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体8) (69.5mg，250皿〇1)和可商购的4-氣-苯基棚酸(45.5mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰色 固体（60mg，82%)，MSαSP)m/z = 294.4[(M+H) + ]，mp 203.5。C。
[0497] 实施例39
[0498] 7-(4-氯苯基)-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0499]
[0500]根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体8) (69.5mg，250皿01)和可商购的4-氯-苯基棚酸（50.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色 固体（63mg，81%)，MSαSP)m/z = 310.4[(M+H) + ]，mpl76°C。
[0如1 ] 实施例40
[0如2] 5-氯基-7-(3,4-二氣苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0如 3]
[0504]根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体8) (69.5mg，250皿01)和可商购的3，4-二氣-苯基棚酸(51.3mg，0.325mmo 1)制备标题化合物， 灰白色固体（58mg，75%)，MSαSP)m/z = 312.5[(M+H) + ]，mpl84.5°C。
[0如5] 实施例41
[0如6] 5-氯基-7-(2,4-二氣苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0如 7]
[050引根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体7) (66mg， 250μπιο1)和可商购的2,4-二氣-苯基棚酸(51.3111旨，0.32511111101)制备标题化合物，浅褐色固 体（50mg，67%)，MSαSP)m/z = 298.5[(M+H) + ]，mp 289.5。C。
[0如9] 实施例42
[0510] 5-氯基-7-(2,4-二氯苯基）-1护吗隙-2-甲酯胺
[0511]
[0512] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体7)(66mg， 250μηιο1)和可商购的2，4-二氯-苯基棚酸(62. Omg，0.325mmol)制备标题化合物，浅黄色固 体（59mg，72%)，MSαSP)m/z = 330.4[(M+H) + ]，mp 276.5。C。
[051；3] 实施例43
[0514] 5-氯基-7-(4-氯基苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0515]
[0516] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体7)(66mg， 250皿〇1)和可商购的4-氯基苯基棚酸(47.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固体 (35mg，49%)，MS(ISP)m/z = 287.5[(M+H) + ]，mp 299°C。
[0517] 实施例44
[051引5-氯基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)-苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0519]
[0520] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1Η-吗隙-2-甲酯胺（中间体7)(66mg， 250μπιο1)和可商购的4-Ξ氣甲氧基-苯基棚酸(66.9111旨，0.325111111〇1)制备标题化合物，浅褐 色固体（61mg，71%)，MSαSP)m/z = 346.4[(M+H) + ]，mp 247°C。
[0521] 实施例45
[0522] 5-氣-7-(4-氣苯基)-3-甲基-1Η-日引噪-2-甲酯胺
[0523]
[0524] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体9) (67.8mg，250皿〇1)和可商购的4-氣-苯基棚酸(45.5mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色 固体（43mg，60%)，MSαSP)m/z = 287.4[(M+H) + ]，mp219°C。
[0525] 实施例46
[0526] 7-( 4-氯苯基)-5-氣-3-甲基-IH-日引噪-2-甲酯胺
[0527]
[052引根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺（中间体9) (67.8mg，250皿01)和可商购的4-氯-苯基棚酸（50.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色 固体（30mg，40%)，MSαSP)m/z = 303.4[(M+H) + ]，mp 230。C。
[0529] 实施例47
[0530] 7-(3,4-二氣苯基)-5-氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0531]
[0532] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体9) (67.8111旨，250皿〇1)和可商购的3,4-二氣-苯基棚酸(51.3111旨，0.3251111]1〇1)制备标题化合物， 浅黄色固体(46mg，60%)，MSαSP)m/z = 305.1[(M+H) + ]，mp 208°C。
[0533] 实施例48
[0534] 5-氣-3-甲基-7-[4-(Ξ氣甲基)-苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0535]
[0536] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-3-甲基-1Η-吗I噪-2-甲酯胺（中间体9) (67.8mg，250皿〇1)和可商购的4-Ξ氣甲基-苯基棚酸(61.7mg，0.325mmol)制备标题化合 物，浅褐色固体（51mg，61%)，MSαSP)m/z = 337.1[(M+H) + ]，mp 200°C。
[0537] 实施例49
[053引 5-氣-7-(4-氣苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0539]
[0540] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体10) (71.3mg，250皿〇1)和可商购的4-氣-苯基棚酸(45.5mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅黄 色固体（58mg，77% )，MS(ISP)m/z = 301.1[(M+H) + ]，mp 202°C。
[0541] 实施例50
[0542] 7-(4-氯苯基)-5-氣-1，3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0543]
[0544] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体10) (71.3mg，250皿〇1)和可商购的4-氯-苯基棚酸（50.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅黄 色固体（55mg，69%)，MSαSP)m/z = 317.1[(M+H) + ]，mp210°C。
[0545] 实施例51
[0546] 5-氣-1,3-二甲基-7-[4-(二氣甲基)-苯基]-吗隙-2-甲酯胺
[0547]
[054引根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体10) (71.3111旨，250皿01)和可商购的4-^氣甲基-苯基棚酸(61.7111旨，0.32511111101)制备标题化合 物，白色固体(61mg，70% )，MS(ISP)m/z = 351.1[(M+H) + ]，mp 222°C。
[0549] 实施例52
[0賊)]7-( 3,4-二氣苯基)-5-氣-1，3-二甲基吗隙-2-甲酯胺
[0551]
[0552]根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体10) (71.3mg，250皿01)和可商购的3，4-二氣-苯基棚酸(51.3mg，0.325mmo 1)制备标题化合物， 白色固体（57mg，72%)，MSαSP)m/z = 319.1[(M+H) + ]，mpl86°C。
[0巧3] 实施例53
[0巧4] 7-(4-氯基苯基)-5-氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0555]
[0556] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺（中间体9) (67.8mg，250μηιο1)和可商购的4-氯基苯基棚酸(47.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅黄 色固体（49mg，67%)，MSαSP)m/z = 294.1[(M+H) + ]，mp 230°C。
[0巧7] 实施例54
[0巧引 5-氣-3-甲基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0559]
[0560] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-3-甲基-IH-吗隙-2-甲酯胺（中间体9) (67.8mg，250ymol)和可商购的4-Ξ氣甲氧基-苯基棚酸(66.9111旨，0.3251]11]1〇1)制备标题化合 物，灰色固体（50mg，57%)，MSαSP)m/z = 353.1[(M+H) + ]，mpl08°C。
[0561] 实施例55
[0562] 7-(2,4-二氣苯基)-5-氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0563]
[0564] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体9) (67.8111旨，250皿〇1)和可商购的2,4-二氣-苯基棚酸(51.3111旨，0.3251111]1〇1)制备标题化合物， 白色固体（35mg，46%)，MSαSP)m/z = 305.2[(M+H) + ]，mp 200°C。
[化化]实施例56
[0566] 7-(2,4-二氯苯基)-5_氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0567]
[056引根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺（中间体9) (67.8111旨，250皿01)和可商购的2,4-二氯-苯基棚酸(62.0111旨，0.3251111]1〇1)制备标题化合物， 白色固体（40mg，47%)，MSαSP)m/z = 339.1[(M+H) + ]，mpl98°C。
[化69] 实施例57
[0570] 7-(4-氯-2-氣苯基)-5-氯基-1H-吗I噪-2-甲酯胺
[0571]
[05巧根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体7)(66mg， 250皿01)和可商购的4-氯-2-氣-苯基棚酸(56.7mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固 体（51mg，65%)，MSαSP)m/z = 314.0[(M+H) + ]，mp 286.5。C。
[0573] 实施例58
[0574] 7-(4-氯-2-氣苯基)-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0575]
[0576] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体8) (69.5mg，250μηιο1)和可商购的4-氯-2-氣-苯基棚酸(56.7mg，0.325mmol)制备标题化合物， 白色固体（34mg，42%)，MSαSP)m/z = 328.1[(M+H) + ]，mpl92°C。
[0577] 实施例59
[057引 7-(4-氯基苯基)-5-氣-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0579]
[0580]根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体10) (71.3mg，250μηιο1)和可商购的4-氯基苯基棚酸(47.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色 固体（52mg，68%)，MSαSP)m/z = 308.2[(M+H) + ]，mp 245°C。
[0581 ] 实施例60
[0582] 5-氣-1,3-二甲基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)苯基]日引噪-2-甲酯胺
[0583]
[0584] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体10) (71.3mg，250ymol)和可商购的4-Ξ氣甲氧基-苯基棚酸(66.9111旨，0.3251]11]1〇1)制备标题化合 物，浅灰色固体（56mg，61%)，MSαSP)m/z = 367.2[(M+H) + ]，mpl7ΓC。
[0585] 实施例61
[0586] 7-(2,4-二氯苯基)-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺
[0587]
[05则根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体10) (71.3mg，250皿01)和可商购的2，4-二氯-苯基棚酸(62. Omg，0.325mmo 1)制备标题化合物， 白色固体（52mg，59%)，MSαSP)m/z = 353.1[(M+H) + ]，mpl69°C。
[0589] 实施例62
[0590] 5-氯基-7-(2,4-二氣苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0591]
[0592] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体8) (69.5mg，250皿01)和可商购的2，4-二氣-苯基棚酸(51.3mg，0.325mmo 1)制备标题化合物， 白色固体（43mg，55%)，MSαSP)m/z = 312.1[(M+H) + ]，mp 206.5°C。
[0593] 实施例63
[0594] 5-氯基-7-(2,4-二氯苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0595]
[0596] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体8) (69.5111旨，250皿〇1)和可商购的2,4-二氯-苯基棚酸(62.0111旨，0.3251111]1〇1)制备标题化合物， 白色固体（39mg，45%)，MSαSP)m/z = 344.1[(M+H) + ]，mp 222.5°C。
[0597] 实施例64
[059引 7-(2,4-二氣苯基)-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺
[0599]
[0600]根据实施例1的一敝性方法，由7-漠 -5-氣-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺（中间体10) (71.3mg，250皿01)和可商购的2，4-二氣-苯基棚酸(51.3mg，0.325mmo 1)制备标题化合物， 白色固体（16mg，20%)，MSαSP)m/z = 319.1[(M+H) + ]，mpl92°C。
[0601 ] 实施例65
[0602] 5-氯基-7-(4-氣-3-甲基苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0603]
[0604] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体8) (69.5111旨，250皿〇1)和可商购的4-氣-3-甲基-苯基棚酸(50.0111旨，0.3251]11]1〇1)制备标题化合 物，白色固体（56mg，73%)，MSαSP)m/z = 308.1[(M+H) + ]，mp 220°C。
[0605] 实施例66
[0606] 5-氯基-7-(4-氣-3-甲基苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0607]
[060引根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体7)(66mg， 250μπιο1)和可商购的4-氣-3-甲基-苯基棚酸(50.0111旨，0.32511111101)制备标题化合物，浅褐色 固体（53mg，72% )，MS(ISP)m/z = 294.1[(Μ+Η) + ]，mp 247°C。
[0609] 实施例67
[0610] 5-氯基-1-甲基-7-(4-硝基苯基)-吗I噪-2-甲酯胺
[0611]
[0612] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体8) (69.5111旨，250皿〇1)和可商购的4-硝基-苯基棚酸(54.3111旨，0.3251]11]1〇1)制备标题化合物，黄 色固体（64mg，80% )，MS(ISP)m/z = 321.1[(M+H) + ]，mp 236°C。
[0613] 实施例68
[0614] 5-氯基-7-(4-硝基苯基）-lH-吗隙-2-甲酯胺
[0615]
[0616]根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体7)(66mg， 250皿〇1)和可商购的4-硝基-苯基棚酸（54.3mg，0.325mmol)制备标题化合物，黄色固体 (30mg，39%)，MS(ISP)m/z = 307.1[(M+H) + ]，mp 269°C。
[0617] 实施例69
[061引 7-(2-氯邮晚-4-基)-5-氯基-1-甲基吗隙-2-甲酯胺
[0619]
[0620]根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体8) (69.5mg，250μηιο1)和可商购的2-氯-R比晚-4-基棚酸(51. lmg，0.325mmol)制备标题化合物， 灰白色固体(46mg，59%)，MSαSP)m/z = 311.1[(M+H) + ]，mp 209°C。
[0621 ] 实施例70
[0622] 7-(2-氯化晚-4-基)-5-氯基-1H-日引噪-2-甲 酯胺
[0623]
[0624] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氯基-IH-吗隙-2-甲酯胺（中间体7)(66mg， 250μηιο1)和可商购的2-氯-化晚-4-基棚酸(51. Img，0.325mmol)制备标题化合物，浅红色固 体（17mg，23%)，MSαSP)m/z = 297.1[(M+H) + ]，mp 297。C。
[0625] 实施例71
[0626] 5-氯基-7-(4-甲氧基苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0627]
[062引根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体8) (69.5111旨，250皿01)和可商购的4-甲氧基-苯基棚酸（49.4111旨，0.32511111101)制备标题化合物， 灰白色固体(61mg，80%)，MSαSP)m/z = 306.1[(M+H) + ]，mp 206.5°C。
[0629] 实施例72
[0630] 5-氯基-7-( 4-甲氧基苯基)-lH-吗隙-2-甲酯胺
[0631]
[06创根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氯基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体7)(66mg， 250皿01)和可商购的4-甲氧基-苯基棚酸(49.4mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅灰色固 体（49mg，67%)，MSαSP)m/z = 292.1[(M+H) + ]，mp 255°C。
[0633] 实施例73
[0634] 5-氯基-1-甲基-7-[4-(Ξ氣甲氧基巧基]吗隙-2-甲酯胺
[0635]
[0636] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体8) (69.5mg，250ymol)和可商购的4-Ξ氣甲氧基-苯基棚酸(66.9111旨，0.3251]11]1〇1)制备标题化合 物，灰白色固体(66mg，74%)，MSαSP)m/z = 360.1[(M+H) + ]，mpl76°C。
[0637] 实施例74
[063引 5-氣-3-甲基-7-(4-甲基苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0639]
[0640] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-3-甲基-IH-日引噪-2-甲酯胺（中间体9) (67.8mg，250μηιο1)和可商购的对甲苯基棚酸(44.2mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色 固体（52mg，74%)，MSαSP)m/z = 283.1[(M+H) + ]，mpl92°C。
[0641 ] 实施例75
[0642] 5-氣-3-甲基-7-(2，3,4-二氣苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0643]
[0644]根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氣-3-甲基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体9) (67.8mg，250μπιο 1)和可商购的2，3，4-Ξ氣苯基棚酸(57.2mg，0.325mmol)制备标题化合物， 白色固体（19mg，24%)，MSαSP)m/z = 323.1[(M+H) + ]，mp 209°C。
[0645] 实施例76
[0646] 5-氣-7-( 4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0647]
[064引根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺（中间体9) (67.8111旨，250皿01)和可商购的4-甲氧基-苯基棚酸(49.41]巧，0.3251111]1〇1)制备标题化合物， 白色固体(47mg，63%)，MSαSP)m/z = 299.1[(M+H) + ]，mp217°C。
[0649] 实施例77
[0化0] 7-(4-氯-2-氣苯基)-5_氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0化 1 ]
[0652]根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体9) (67.8mg，250μηιο 1)和可商购的4-氯-2-氣-苯基棚酸(56.7mg，0.325mmol)制备标题化合物， 白色固体(41mg，51% )，MS(ISP)m/z = 321.1[(M+H) + ]，mp 216°C。
[0化3] 实施例78
[0化4] 5-氣-3-甲基-7-化晚-4-基-IH-日引噪-2-甲酯胺
[ο 化5]
[0656]根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-3-甲基-IH-吗I噪-2-甲酯胺（中间体9) (67.8mg，250皿〇1)和可商购的化晚-4-基棚酸（39.9mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅澄 色固体（29mg，43%)，MSαSP)m/z = 270.2[(M+H) + ]，mp 270°C。
[0化7] 实施例79
[0化引 5-氣-1，3-二甲基-7-( 4-甲基苯基）吗隙-2-甲酯胺
[0 化9]
[06側根据实施例1的一敝性方法，由7-漠 -5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体10) (71.3mg，250μηιο 1)和可商购的对甲苯基棚酸(44.2mg，0.325mmo 1)制备标题化合物，白色固 体（43mg，58%)，MSαSP)m/z = 297.2[(M+H) + ]，mpl74°C。
[0661 ] 实施例80
[0662] 5-氣-7-(4-甲氧基苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0663]
[0664] 根据实施例1的一敝性方法，由7-漠 -5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体10) (71.3mg，250皿01)和可商购的4-甲氧基-苯基棚酸(49.4mg，0.325mmo 1)制备标题化合物， 浅灰色固体(49mg，63%)，MSαSP)m/z = 313.2[(M+H) + ]，mpl56°C。
[06化]实施例81
[0666] 7-(4-氯-2-氣苯基)-5-氣-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0667]
[066引根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体10) (71.3mg，250μηιο 1)和可商购的4-氯-2-氣-苯基棚酸(56.7mg，0.325mmol)制备标题化合物， 灰白色固体（28mg，33%)，MSαSP)m/z = 335.2[(M+H) + ]，mpl94°C。
[0669] 实施例82
[0670] 5-氣-3-甲基-7-苯基-IH-日引噪-2-甲酯胺
[0671]
[0672] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体9) (67.8mg，250皿01)和可商购的苯基棚酸(39.6mg，0.325mmo 1)制备标题化合物，灰白色固体 (48mg，72%)，MS(ISP)m/z = 269.2[(M+H) + ]，mp 151°C。
[0673] 实施例83
[0674] 5-氣-7-(4-氣-3-甲基苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0675]
[0676] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体9) (67.8111旨，250皿〇1)和可商购的4-氣-3-甲基-苯基棚酸(50.0111旨，0.3251]11]1〇1)制备标题化合 物，灰色固体(48mg，64% )，MS(ISP)m/z = 301.2[(M+H) + ]，mp 200°C。
[0677] 实施例84
[067引 5-氣-1，3-二甲基-7-苯基吗I噪-2-甲酯胺 [0679]
[0680] 根据实施例1的一敝性方法，由7-漠-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体10) (71.3mg，250皿〇1)和可商购的苯基棚酸（39.6mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色固体 (50mg，71%)，MS(ISP)m/z = 283.2[(M+H) + ]，mp 191°C [0681 ] 实施例85
[0682] 5-氣-7-(4-氣-3-甲基苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0683]
[0684]根据实施例1的一敝性方法，由7-漠-5-氣-1，3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体10) (71.3111旨，250皿〇1)和可商购的4-氣-3-甲基-苯基棚酸(50.0111旨，0.325111111〇1)制备标题化合 物，浅黄色固体（55mg，70%)，MSαSP)m/z = 315.2[(M+H) + ]，mpl94°C。
[0685] 实施例86
[0686] 5-氯基-7-(6-氣化晚-3-基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0687]
[06则根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体7) (66mg， 250μπιο1)和可商购的6-氣-化晚-3-基棚酸(45.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅黄色固 体（30mg，43% )，MS(ISP)m/z = 281.1[(M+H) + ]，mp 331°C。
[0689] 实施例87
[0690] 5-氣-1，3-二甲基-7-邮晚-4-基吗隙-2-甲酯胺
[0691]
[OW] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体10) (71.3mg，250皿〇1)和可商购的R比晚-4-基棚酸（39.9mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色 固体（39mg，55%)，MSαSP)m/z = 284.2[(M+H) + ]，mp217°C。
[0693] 实施例88
[0694] 5-氯基-7-化晚-4-基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0695]
[0696]根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氯基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体7)(66mg: 250皿ol)和可商购的化晚-4-基棚酸（39.9111旨，0.325111111〇1)制备标题化合物，浅黄色固体 (33mg，50%)，MS(ISP)m/z = 263.1[(M+H) + ]，mp 341°C。
[0697] 实施例89
[069引 5-氯基-1-甲基-7-化晚-4-基吗I噪-2-甲酯胺
[0699]
[0700] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体8) (69.5mg，250皿〇1)和可商购的R比晚-4-基棚酸（39.9mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色 固体（40mg，58%)，MSαSP)m/z = 277.1[(M+H) + ]，mp 208.5°C。
[0701 ] 实施例90
[0702] 5-氯基-7-( 3，4，5-Ξ氣苯基)-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0703]
[0704] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氯基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体7)(66mg， 250μπιο1)和可商购的3，4，5-Ξ氣-苯基棚酸(57.2mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色固 体（54mg，69%)，MSαSP)m/z = 316.1[(M+H) + ]，mp 274。C。
[0705] 实施例91
[0706] 5-氯基-1-甲基-7-( 3，4，5-Ξ氣苯基)吗I噪-2-甲酯胺
[0707]
[070引根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体8) (69.5mg，250μηιο1)和可商购的3，4,5-Ξ氣-苯基棚酸（57.2mg，0.325mmol)制备标题化合 物，浅灰色固体（50mg，61%)，MSαSP)m/z = 330.1[(M+H) + ]，mp217.5°C。
[0709] 实施例92
[0710] 7-(4-氯-3-氣苯基)-5-氛基-1H-吗I噪-2-甲酯胺
[0711]
[0712]根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氯基-IH-吗隙-2-甲酯胺（中间体7)(66mg， 250μπιο1)和可商购的4-氯-3-氣-苯基棚酸(56.7mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅黄色固 体（63mg，80%)，MSαSN)m/z = 312.1[(M-H)-]，mp 260.5。C。
[0713] 实施例93
[0714] 7-(4-氯-3-氣苯基)-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0715]
[0716] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体8) (69.5mg，250μηιο1)和可商购的4-氯-3-氣-苯基棚酸(56.7mg，0.325mmol)制备标题化合物， 灰白色固体（53mg，65%)，MSαSP)m/z = 328.1[(M+H) + ]，mpl83.5°C。
[0717] 实施例94
[071引 5-氯基-7-(2-氣化晚-4-基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0719]
[0720] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体8) (69.5mg，250μηιο1)和可商购的2-氣-R比晚-4-基棚酸(45.8mg，0.325mmol)制备标题化合物， 灰白色固体(49mg，67%)，MSαSP)m/z = 295.1[(M+H) + ]，mp 203.5°C。
[0721] 实施例95
[0722] 5-氯基-7-[4-巧圣基甲基)苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0723]
[0724]根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体7)(66mg， 250μπιο1)和可商购的4-径基甲基-苯基棚酸(49.4mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅褐色 固体（22mg，30%)，MSαSP)m/z = 292.1[(M+H) + ]，mp 279.5。C。
[0725] 实施例96
[0726] 5-氯基-7-[4-巧圣基甲基)苯基]-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0727]
[072引根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体8) (69.5mg，250皿01)和可商购的4-径基甲基-苯基棚酸（49.4mg，0.325mmol)制备标题化合 物，灰白色固体(48mg，63%)，MSαSP)m/z = 306.1[(M+H) + ]，mp 240°C。
[0729] 实施例97
[0730] 5-氯基-7-(2-氣化晚-4-基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0731]
[0732] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体7)(66mg， 250μπιο1)和可商购的2-氣-化晚-4-基棚酸(45.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅黄色固 体（14mg，20% )，MS(ISP)m/z = 281.1[(M+H) + ]，mp 285°C。
[0733] 实施例98
[0734] 7-(6-氯化晚-3-基)-5-氯基-IH-日引噪-2-甲酯胺
[0735]
[0736] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体7)(66mg， 250皿〇1)和可商购的6-氯-化晚-3-基棚酸(51. lmg，0.325mmol)制备标题化合物，浅黄色固 体（35mg，47%)，MSαSP)m/z = 297.1[(M+H) + ]，mp 266.5。C。
[0737] 实施例99
[073引 7-(6-氯化晚-3-基)-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0739]
[0740] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体8) (69.5mg，250ymol)和可商购的6-氯-R比晚-3-基棚酸(51. lmg，0.325mmol)制备标题化合物， 白色固体（51mg，66%)，MSαSP)m/z = 311.1[(M+H) + ]，mpl89°C。
[0741] 实施例100
[0742] 5-氯基-1，3-二甲基-7-( 3，4，5-Ξ氣苯基)吗I噪-2-甲酯胺
[0743]
[0744] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体 4) (73mg，250μπιο1)和可商购的3，4，5-Ξ氣-苯基棚酸（57.2mg，0.325mmol)制备标题化合 物，灰白色固体（30mg，35%)，MSαSP)m/z = 344.1[(M+H) + ]，mp 232.5°C。
[0745] 实施例101
[0746] 5-氯基-7-(4-氣-3-甲基苯基)-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0747]
[074引根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氯基-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺（中间体 4) (73mg，250皿01)和可商购的4-氣-3-甲基-苯基棚酸（50.0 mg，0.325mmol)制备标题化合 物，浅灰色固体（25mg，31%)，MSαSP)m/z = 322.2[(M+H) + ]，mp 223°C。
[0749] 实施例102
[0巧0] 7-(4-氯-3-氣苯基)-5-氯基-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0巧 1]
[0752]根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1，3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体 4)(73111旨，25041]1〇1)和可商购的4-氯-3-氣-苯基棚酸(56.7111旨，0.3251111]1〇1)制备标题化合物， 灰白色固体（29mg，44%)，MSαSP)m/z = 342.1[(M+H) + ]，mpl79°C。
[0巧3] 实施例103
[0巧4] 5-氯基-7-(2,4-二氯苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0巧5]
[0756]根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体 4) (73mg，250皿〇1)和可商购的2,4-二氯-苯基棚酸(62.〇111旨，0.3251111]1〇1)制备标题化合物， 灰白色固体（25mg，28%)，MSαSP)m/z = 358.1[(M+H) + ]，mpl77.5°C。
[0巧7] 实施例104
[0巧引 7-(4-氯-2-氣苯基)-5-氯基-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0巧9]
[0760] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体 4) (73mg，250μηιο1)和可商购的4-氯-2-氣-苯基棚酸(56.7mg，0.325mmol)制备标题化合物， 灰白色固体(46mg，54%)，MSαSP)m/z = 342.1[(M+H) + ]，mp213.5°C。
[0761] 实施例105
[0762] 5-氯基-7-(2,4-二氣苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0763]
[0764]根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体 4) (73mg，250皿01)和可商购的2，4-二氣-苯基棚酸(51.3mg，0.325mmo 1)制备标题化合物， 灰白色固体(44mg，54%)，MSαSP)m/z = 326.1[(M+H) + ]，mp219°C。
[07化]实施例106
[0766] 7-(2-氯化晚-4-基)-5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0767]
[076引根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺（中间体 4) (73mg，250ymol)和可商购的2-氯-R比晚-4-基棚酸（51. lmg，0.325mmol)制备标题化合物， 浅黄色固体（55mg，68%)，MSαSP)m/z = 325.1[(M+H) + ]，mpl60°C。
[0769] 实施例107
[0770] 5-氯基-7-(2-氣化晚-4-基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0771]
[0772] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体 4) (73mg，250μηιο 1)和可商购的2-氣-R比晚-4-基棚酸(45.8mg，0.325mmo 1)制备标题化合物， 浅黄色固体(62mg，80%)，MSαSP)m/z = 309.1[(M+H) + ]，mpl63°C。
[0773] 实施例108
[0774] 7-(6-氯化晚-3-基)-5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0775]
[0776] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体 4) (73mg，250ymol)和可商购的6-氯-R比晚-3-基棚酸（51. lmg，0.325mmol)制备标题化合物， 浅黄色固体(65mg，80%)，MSαSP)m/z = 325.1[(M+H) + ]，mpl97°C。
[0777] 实施例109
[077引 5-氯基-7-(6-氣化晚-3-基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0779]
[0780] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体 4) (73mg，250μηιο1)和可商购的6-氣-R比晚-3-基棚酸(45.8mg，0.325mmol)制备标题化合物， 灰白色固体(65mg，84%)，MSαSP)m/z = 309.1[(M+H) + ]，mpl83°C。
[0781] 实施例110
[0782] 5-氯基-7-[4-巧圣基甲基)苯基]-1，3-二甲基吗隙-2-甲酯胺
[0783]
[0784] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体 4) (73mg，250皿〇1)和可商购的4-径基甲基-苯基棚酸（49.4mg，0.325mmol)制备标题化合 物，灰白色固体(62mg，78%)，MSαSP)m/z = 320.2[(M+H) + ]，mpl66.5°C。
[0785] 实施例111
[0786] 5-氛基-3-甲基-7-( 3，4，5-二氣苯基)-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0787]
[078引根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺（中间体 3) ( 69.5mg，250皿01)和可商购的3，4，5-Ξ氣-苯基棚酸巧7.2mg，0.325mmol)制备标题化合 物，灰白色固体（24mg，29%)，MSαSP)m/z = 330.2[(M+H) + ]，mp 240°C。
[0789] 实施例112
[0790] 5-氯基-7-(4-氣-3-甲基苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0791]
[0792] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体 3)(69.5111旨，250皿〇1)和可商购的4-氣-3-甲基-苯基棚酸（50.0111旨，0.325111111〇1)制备标题化 合物，灰白色固体（llmg，14%)，MSαSP)m/z = 308.2[(M+H) + ]，mp212.5°C。
[0793] 实施例113
[0794] 5-氯基-7-( 2，4-二氯苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0795]
[0796] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氯基-3-甲基-IH-吗I噪-2-甲酯胺（中间体 3) (69.5mg，250皿〇1)和可商购的2,4-二氯-苯基棚酸（62.0mg，0.325mmol)制备标题化合 物，灰白色固体（25mg，29%)，MSαSP)m/z = 344.1[(M+H) + ]，mp 272.5°C。
[0797] 实施例114
[079引 5-氯基-3-甲基-7-化晚-4-基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0799]
[0800]根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氯基-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体 3) (69.5mg，250μπιο1)和可商购的化晚-4-基棚酸（39.9mg，0.325mmol)制备标题化合物，黄 色固体（30mg，43%)，MSαSP)m/z = 277.1[(M+H) + ]，mp316.5°C。
[0801 ] 实施例115
[0802] 5-氯基-1,3-二甲基-7-化晚-4-基吗I噪-2-甲酯胺
[0803]
[0804] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体 4) (73mg，250皿01)和可商购的R比晚-4-基棚酸（39.9mg，0.325mmo 1)制备标题化合物，浅黄 色固体（49mg，68% )，MS(ISP)m/z = 291.1[(M+H) + ]，mp 259°C。
[0805] 实施例116
[0806] 5-氯基-7-[4-巧圣基甲基)苯基]-3-甲基-IH-日引噪-2-甲酯胺
[0807]
[080引根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺（中间体 3) (69.5mg，250皿ol)和可商购的4-?基甲基-苯基棚酸(49.4mg，ο. 325mmol)制备标题化' 物，灰白色固体（58mg，76%)，MSαSP)m/z = 306.1[(M+H) + ]，mp 224°C。
[0809] 实施例117
[0810] 7-(4-氯-3-氣苯基)-5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0811]
[0812] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-3-甲基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体 3) (69.5mg，250皿〇1)和可商购的4-氯-3-氣-苯基棚酸（56.7mg，0.325mmol)制备标题化合 物，白色固体（51mg，62%)，MSαSP)m/z = 328.0[(M+H) + ]，mp 299°C。
[0813] 实施例118
[0814] 7-(4-氯-2-氣苯基)-5-氛基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0815]
[0816]根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体 3) (69.5mg，250皿〇1)和可商购的4-氯-2-氣-苯基棚酸（56.7mg，0.325mmol)制备标题化合 物，浅黄色固体（30mg，37%)，MSαSP)m/z = 328.1[(M+H) + ]，mp 297°C。
[0817] 实施例119
[081引 5-氯基-7-( 2，4-二氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0819]
[0820] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氯基-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体 3) (69.5mg，250皿〇1)和可商购的2,4-二氣-苯基棚酸（51.3mg，0.325mmol)制备标题化合 物，白色固体（22mg，28%)，MSαSP)m/z = 312.1[(M+H) + ]，mp 266.5°C。
[0821] 实施例120
[0822] 5-氯基-7-(2-氣化晚-4-基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0823]
[0824] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-3-甲基-IH-吗I噪-2-甲酯胺（中间体 3)(69.5111旨，250皿〇1)和可商购的2-氣-[1比晚-4-基棚酸（45.8111旨，0.3251]11]1〇1)制备标题化合 物，白色固体（24mg，33%)，MSαSP)m/z = 295.1[(M+H) + ]，mp 248.5°C。
[0825] 实施例121
[0826] 7-(6-氯化晚-3-基)-5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0827]
[082引根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺（中间体 3) (69.5mg，250皿01)和可商购的6-氯-R比晚-3-基棚酸（51. lmg，0.325mmol)制备标题化合 物，灰白色固体（37mg，48%)，MSαSP)m/z = 311.1[(M+H) + ]，mp 265°C。
[0829] 实施例122
[0830] 5-氯基-7-(6-氣化晚-3-基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0831]
[0832] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氯基-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体 3) (69.5mg，250皿〇1)和可商购的6-氣-R比晚-3-基棚酸（45.8mg，0.325mmol)制备标题化合 物，灰白色固体（55mg，75%)，MSαSP)m/z = 295.1[(M+H) + ]，mp 298°C。
[0833] 实施例123
[0834] 7-(2-氯化晚-4-基)-5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0835]
[0836]根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体 3) (69.5mg，250皿ol)和可商购的2-氯-R比晚-4-基棚酸（51. lmg，0.325mmol)制备标题化合 物，浅红色固体（19mg，25%)，MSαSP)m/z = 311.0[(M+H) + ]，mp 253°C。
【主权项】
1. 式I的化合物 其中Ri是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被一个、两个或Ξ个选自低级烷基、面素、 面素取代的低级烷基、径基、径基取代的低级烷基、低级烷氧基、面素取代的低级烷氧基、氯 基或硝基的取代基取代； R2是面素、低级烷基或氯基； R3是氨、低级烷基或面素取代的低级烷基； R4是氨或低级烷基； R5、R6是氨、低级烷基或可W与它们所连接的N原子一起形成杂环烷基环； 或其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体。2. 根据权利要求1所述的式I的化合物，其中R5和R6是氨。3. 根据权利要求1和2所述的式I的化合物，其中Ri是芳基，所述芳基任选地被一个、两个 或Ξ个选自低级烷基、面素、面素取代的低级烷基、径基、径基取代的低级烷基、低级烧氧 基、面素取代的低级烷氧基、氯基或硝基的取代基取代，并且其他取代基如权利要求1中所 述。4. 根据权利要求3所述的式I的化合物，其中Ri是苯基，所述苯基任选地被一个、两个或 Ξ个选自低级烷基、面素、面素取代的低级烷基、径基、径基取代的低级烷基、低级烷氧基、 面素取代的低级烷氧基、氯基或硝基的取代基取代。5. 根据权利要求2至4中任一项所述的式I的化合物，所述化合物是 7-(4-氯苯基)-5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氣-7-(4-氣苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氣-7-(4-氣苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(4-氣苯基)-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(3,4-二氣苯基)-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氛基-1,3-二甲基-7-[4-(二氣甲基)-苯基]-吗隙-2-甲酯胺 5-氛基-7-( 3,4-二氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氛基-3-甲基-7-[4-(二氣甲基)苯基]-1H-吗I噪-2-甲酯胺 5-氛基-7-(4-氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 7-(4-氯苯基)-5-氛基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氯-7-(4-氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氯-7-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氯-7- (4-氣苯基)-1，3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯-7-(4-氯苯基)-1，3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯-7-(3,4-二氣苯基)-3-甲基-IH-日引噪-2-甲酯胺 5-氯-3-甲基-7-[4-(Ξ氣甲基)-苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氯-7-(3,4-二氣苯基)-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺 5-氯-1,3-二甲基-7-[4-(Ξ氣甲基)苯基]吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-3-甲基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)-苯基]-1Η-吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(4-氯基苯基)-3-甲基-1Η-日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-1,3-二甲基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)苯基]吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(4-氯基苯基)-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯-7-(4-氯基苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氯-3-甲基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)苯基]-1H-吗I噪-2-甲酯胺 5-氯-7-(2,4-二氣苯基)-3-甲基-1Η-日引噪-2-甲酯胺 5-氯-7-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氯-1,3-二甲基-7-[4-(;氣甲氧基)-苯基]吗隙-2-甲酯胺 5-氯-7-(4-氯基苯基)-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯-7-(2,4-二氣苯基)-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺 5-氯-7-(2,4-二氯苯基)-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺 5-氯-7-(4-氯-3-氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氯-7-(4-氯-3-氣苯基)-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(3,4-二氣苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(4-氣苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺 7-(4-氯苯基)-5-氯基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-[4-(Ξ氣甲基)苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-1-甲基-7-[4-(立氣甲基)-苯基]-吗隙-2-甲酯胺 5-氯基-7-(4-氣苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺 7-(4-氯苯基)-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(3,4-二氣苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(2,4-二氣苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(2,4-二氯苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(4-氯基苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)-苯基]-1H-吗I噪-2-甲酯胺 5-氣-7-(4-氣苯基)-3-甲基-1Η-日引噪-2-甲酯胺 7-(4-氯苯基)-5-氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 7-(3,4-二氣苯基)-5-氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氣-3-甲基-7-[4-(Ξ氣甲基)-苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氣-7-(4-氣苯基)-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 7-(4-氯苯基)-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺 5-氣-1,3-二甲基-7-[4-(Ξ氣甲基)-苯基]-吗隙-2-甲酯胺 7-(3,4-二氣苯基)-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺 7-(4-氯基苯基)-5-氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氣-3-甲基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)苯基]-IH-吗I噪-2-甲酯胺 7-(2,4-二氣苯基)-5-氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 7-(2,4-二氯苯基)-5-氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 7-(4-氯-2-氣苯基)-5-氯基-1H-日引噪-2-甲酯胺 7-(4-氯-2-氣苯基)-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺 7-(4-氯基苯基)-5-氣-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氣-1,3-二甲基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)苯基]吗I噪-2-甲酯胺 7-(2,4-二氯苯基)-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺 5-氯基-7-(2,4-二氣苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(2,4-二氯苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺 7-(2,4-二氣苯基)-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺 5-氯基-7-(4-氣-3-甲基苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(4-氣-3-甲基苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-1-甲基-7-(4-硝基苯基)-吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(4-硝基苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(4-甲氧基苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(4-甲氧基苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-1-甲基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)苯基]吗I噪-2-甲酯胺 5-氣-3-甲基-7-(4-甲基苯基)-1Η-日引噪-2-甲酯胺 5-氣-3-甲基-7-(2，3，4-Ξ氣苯基)-1Η-日引噪-2-甲酯胺 5-氣-7-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1Η-日引噪-2-甲酯胺 7-(4-氯-2-氣苯基)-5-氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氣-3-甲基-7-化晚-4-基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氣-1，3-二甲基-7-(4-甲基苯基）吗隙-2-甲酯胺 5-氣-7-(4-甲氧基苯基)-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺 7- (4-氯-2-氣苯基)-5-氣-1，3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氣-3-甲基-7-苯基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氣-7-(4-氣-3-甲基苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氣-1，3-二甲基-7-苯基吗I噪-2-甲酯胺 5-氣-7-(4-氣-3-甲基苯基)-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(3，4，5-Ξ氣苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-1-甲基-7-(3，4，5-Ξ氣苯基）吗I噪-2-甲酯胺 7-(4-氯-3-氣苯基)-5-氯基-1H-日引噪-2-甲酯胺 7-(4-氯-3-氣苯基)-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-[4-巧圣基甲基)苯基]-1H-吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-[4-巧圣基甲基)苯基]-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-1，3-二甲基-7- (3，4，5-Ξ氣苯基）吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(4-氣-3-甲基苯基)-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 7-(4-氯-3-氣苯基)-5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(2,4-二氯苯基)-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 7-(4-氯-2-氣苯基)-5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(2,4-二氣苯基)-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-[4-巧圣基甲基)苯基]-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-3-甲基-7-(3，4，5-Ξ氣苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(4-氣-3-甲基苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-[4-巧圣基甲基)苯基]-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 7-(4-氯-3-氣苯基)-5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 7-(4-氯-2-氣苯基)-5-氯基-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺，或 5-氯基-7-(2，4-二氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺。6. 根据权利要求1或2所述的式I的化合物，其中Ri是杂芳基，所述杂芳基任选地被一个、 两个或Ξ个选自低级烷基、面素、面素取代的低级烷基、径基、径基取代的低级烷基、低级烧 氧基、面素取代的低级烷氧基、氯基或硝基的取代基取代，并且其他取代基如权利要求1中 所述。7. 根据权利要求6所述的式I的化合物，其中Ri是化晚基，所述化晚基任选地被一个、两 个或Ξ个选自低级烷基、面素、面素取代的低级烷基、径基、径基取代的低级烷基、低级烧氧 基、面素取代的低级烷氧基、氯基或硝基的取代基取代。8. 根据权利要求5或6中任一项所述的式I的化合物，所述化合物是 7-(2-氯化晚-4-基)-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺 7-(2-氯化晚-4-基)-5-氯基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氣-3-甲基-7-化晚-4-基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(6-氣化晚-3-基)-lH-日引噪-2-甲酯胺 5-氣-1，3-二甲基-7-化晚-4-基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-化晚-4-基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-1 -甲基-7-化晚-4-基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7- (2-氣化晚-4-基)-1 -甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(2-氣化晚-4-基)-lH-日引噪-2-甲酯胺 7-(6-氯化晚-3-基)-5-氯基-1H-日引噪-2-甲酯胺 7-(6-氯化晚-3-基)-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺 7- (2-氯化晚-4-基)-5-氯基-1，3-二甲基日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-7- (2-氣化晚-4-基)-1，3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 7- (6-氯化晚-3-基)-5-氯基-1，3-二甲基日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-7- (6-氣化晚-3-基)-1，3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-3-甲基-7-化晚-4-基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-1，3-二甲基-7-化晚-4-基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(2-氣化晚-4-基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 7-(6-氯化晚-3-基)-5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(6-氣化晚-3-基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺，或 7-(2-氯化晚-4-基)-5-氯基-3-甲基-IH-日引噪-2-甲酯胺。9.用于制备如权利要求1至8中任一项所述的式I的化合物的方法，所述方法包括： a) 将式1的化合物与式2的化合物反应其中对取代基的定义在权利要求1中给出，并且，如果需要，将获得的化合物转化为药 用酸加成盐，或 b) 将式3的化合物与式4的化合物反应其中对取代基的定义在权利要求1中给出，并且，如果需要，将获得的化合物转化为药 用酸加成盐。10. 根据权利要求1至8中任一项所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质。11. 根据权利要求1至8中任一项所述的式I的化合物，其用于治疗精神分裂症、强迫型 人格障碍、抑郁症、双相型精神障碍、焦虑症、正常衰老、癒痛、视网膜变性、创伤性脑损伤、 脊髓损伤、创伤后精神紧张性障碍、惊恐性障碍、帕金森病、痴呆、阿尔茨海默病、认知损害、 化疗引起的认知功能障碍、唐氏综合征、自闭症谱系障碍、听力损失、耳鸣、脊髓小脑性共济 失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、亨廷顿病、中风、放射治疗、慢性应激、选自酒精、阿片 制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的神经活性药物的滥用。12. 药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1至8中任一项所述的式I的化合物和 药用赋形剂。13. 根据权利要求1至8中任一项所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用 于治疗精神分裂症、强迫型人格障碍、抑郁症、双相型精神障碍、焦虑症、正常衰老、癒痛、视 网膜变性、创伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后精神紧张性障碍、惊恐性障碍、帕金森病、痴呆、 阿尔茨海默病、认知损害、化疗引起的认知功能障碍、唐氏综合征、自闭症谱系障碍、听力损 失、耳鸣、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、亨廷顿病、中风、放射治疗、 慢性应激、选自酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的神经活性药物的滥用。14. 用于治疗精神分裂症、强迫型人格障碍、抑郁症、双相型精神障碍、焦虑症、正常衰 老、癒痛、视网膜变性、创伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后精神紧张性障碍、惊恐性障碍、帕金 森病、痴呆、阿尔茨海默病、认知损害、化疗引起的认知功能障碍、唐氏综合征、自闭症谱系 障碍、听力损失、耳鸣、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、亨廷顿病、中 风、放射治疗、慢性应激、选自酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的神经活性 药物的滥用的方法，所述方法包括施用有效量的如权利要求1至8中任一项所要求保护的式 I的化合物。15. 如上所述的发明。
【专利摘要】本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被一个、两个或三个选自低级烷基、卤素、卤素取代的低级烷基、羟基、羟基取代的低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、氰基或硝基的取代基取代；R2是卤素、低级烷基或氰基；R3是氢、低级烷基或卤素取代的低级烷基；R4是氢或低级烷基；R5、R6是氢、低级烷基或可以与它们所连接的N原子一起形成杂环烷基环；或其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体。所述化合物可以用于治疗精神分裂症、强迫型人格障碍、重度抑郁症、双相型精神障碍、焦虑症、正常衰老、癫痫、视网膜变性、创伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后精神紧张性障碍、惊恐性障碍、帕金森病、痴呆、阿尔茨海默病、认知损害、化疗引起的认知功能障碍(“化疗后大脑”)、唐氏综合征、自闭症谱系障碍、听力损失、耳鸣、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、亨廷顿病、中风和由放射治疗、慢性应激或选自酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的神经活性药物的滥用导致的失调。
【IPC分类】C07D209/18, A61P25/00, A61K31/4439, A61K31/404, A61P25/24, A61P25/22, A61P25/30, A61P25/18, C07D209/24, C07D401/04, A61P25/28
【公开号】CN105555763
【申请号】CN201480049876
【发明人】拉维·姚高希亚, 罗兰·雅各布-勒特, 延斯-乌韦·彼得斯, 于尔根·维希曼
【申请人】豪夫迈·罗氏有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2014年9月10日
【公告号】CA2917628A1, EP3044207A1, US20160185721, WO2015036412A1
【专利说明】间哄-甲醜胺衍生物
[0001 ]本发明设及通式I的化合物
[0002]
[0003] 其中
[0004] Ri是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被一个、两个或Ξ个选自低级烷基、 面素、面素取代的低级烷基、径基、径基取代的低级烷基、低级烷氧基、面素取代的低级烧氧 基、氯基或硝基的取代基取代；
[0005] R2是面素、低级烷基或氯基；
[0006] R3是氨、低级烷基或面素取代的低级烷基；
[0007] R4是氨或低级烷基；
[000引R5、R6是氨、低级烷基或可W与它们所连接的N原子一起形成杂环烷基环；
[0009] 或设及其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体。
[0010] 现在已经显示，本发明的化合物刺激从神经干细胞(NSC)的神经发生。神经发生在 发育过程中和成人脑中发生。概念上，该神经发生过程可W分为四个步骤：（i)NSC的增殖；
[11] NSC的神经元命运决定；（iii)新的神经元的存活和成熟;和（iv)新神经元功能性整合 入神经元网络。
[0011] 成人神经发生是整个生命中成人脑中发生的发育过程，借此，新的功能神经元从 成人神经干细胞产生。在生理条件下组成型成人神经发生主要发生在两个"神经源性的"脑 区域，1)海马齿状回中的亚颗粒区（SGZ)，在那里产生新的齿状颗粒细胞，2)侧脑室的亚脑 室区（SVZ)，在那里新的神经元产生并且随后通过嘴侧迁移流(RMS)迁移至嗅球，从而成为 中间神经元。
[0012] 广泛的证据提示，海马的成人神经发生在认知和情绪状态中发挥重要作用，尽管 精确的功能仍然难W描述。已经主张，相对小量的新生颗粒神经元可W影响整个脑功能，因 为它们使齿状回内的很多中间神经元受神经支配，其每个抑制数百个成熟颗粒细胞，导致 神经发生依赖性的反馈抑制。与低激发阔值联合，所述新生神经元针对环境中非常细微的 变化引发响应。该过程中的失调可W在行为上表明与精神疾病相关的模式分离上的短缺。 例如，成人海马的神经发生与认知和情感能力相关，例如，体育锻炼，暴露于丰富的外界环 境和典型的抗抑郁药并发地促进成人海马神经发生和认知和/或情绪状态，同时慢性应激 (chronic stress)，抑郁症，睡眠剥夺和衰老减少成人神经发生并且与负面的认知和/或情 绪状态相关(Neuron70,2011 年5月26日，PP 582-588和卵 687-702;W0 2008/046072)。令人 关注的是，抗抑郁药促进海马成人神经发生并且其对某些行为的影响需要刺激神经发生。 通常相信，在其它成人CNS区域中的神经发生在正常生理条件下是非常有限的，但在损伤诸 如中风(stroke)，和中枢和外周脑损伤之后可W被诱导。
[0013] 因此，据信，成人神经发生的刺激代表了用于正常衰老、尤其是用于多种神经变性 疾病和神经精神疾病的神经再生治疗祀点，所述神经变性疾病和神经精神疾病包括精神分 裂症（schizophrenia)，强迫型人格障碍（obsessive-compulsive personality disorder)，重度抑郁症(major depression)，双相型精神障碍(bipolar disorders)，焦虑 症（anxiety disorders)，癒痛（epilepsy)，视网膜变性（retinal degeneration)，创伤性 脑损伤（traumatic brain injuiT)，脊髓损伤（spinal cord injuiT)，创伤后精神紧张性 障碍（post-traumatic stress disorder),惊恐性障碍（panic disorder),帕金森病 (Parkinson，S disease)，痴呆（dementia)，阿尔茨海默病（Alzheimer ' S disease)，轻度认 知损害(miId cognitive impairment)，化疗引起的认知功能障碍（chemo化erap厂induced cognitive dysfunction)("化疗后大脑（chemobrain)")，唐氏综合征（Down syn虹ome)，自 闭症谱系障碍（autism spectrum disorders),听力损失化 earing loss) (Neuroscience, 167 (2010 ) 1216-1226: Nature Medicine,第11卷，第3期，（2005) ,271-276)耳鸣 (tinnitus)，脊髓小脑性共济失调（spinocerebel lar ataxia)，肌萎缩侧索硬化 (amyotrophic lateral sclerosis)，多发性硬化（multiple sclerosis)，亨廷顿病 化untington' S disease)，中风（stroke)，和由放射治疗（radiation therapy)，慢性应激 (chronic stress),或神经活性药物如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的 滥用导致的失调(US 2012/0022096)。
[0014] 因此，化学刺激成人神经发生提供新的再生手段和机会，W开发用于治疗神经系 统疾病和神经精神障碍的新药。
[0015] 因此，本发明的目的是调节神经发生的化合物。已经发现，式I的化合物在该区域 有活性并且它们可W因此用于治疗精神分裂症（schizophrenia)、强迫型人格障碍 (obsessive-compulsive personality disorder)、重度抑有噓(major depression)、双相 型精神障碍（bipolar disorders)、焦虑症（anxiety disorders)、正常衰老、癒痛 (epilepsy)、视网膜变性（retinal degeneration)、创伤性脑损伤（traumatic brain injuiT)、脊髓损伤（spinal cord injuiT)、创伤后精神紧张性障碍（post-traumatic stress disorder)、惊恐性障碍（panic disorder)、帕金森病（Parkinson's disease)、痴 呆（dementia)、阿尔茨海默病（Alzheimer's disease)、认知损害（cognitive impairment)、化疗引起的认知功能障碍（chemotherapy-induced cognitive dysfumction) ("chemobrain(化疗后大脑)"）、唐氏综合征（Down syn虹ome)、自闭症谱系障 碍（autism spectrum disorders)、听力损失化earing loss)、耳鸣（tinnitus)、脊髓小脑 性共济失调（spinocerebellar ataxia)、肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis)、多发性硬化(multiple sclerosis)、亨廷顿病化untington' s disease)、中风 (stroke)和由放射治疗(radiation therapy)、慢性应激（chronic stress)或神经活性药 物如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的滥用导致的失调。
[0016] 式I的化合物的最优选的适应症是阿尔茨海默病(Alzheimer's disease),抑郁症 (d邱ression)，焦虑症（anxiety disorders)和中风（stroke) D
[0017] 本发明的一个目标是包含式I的化合物的药物组合物。
[0018] 本发明的另一个目标是式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性 和/或预防性治疗上述疾病。
[0019] 本发明的另一个目标是用于治疗精神分裂症、强迫型人格障碍、重度抑郁症、双相 型精神障碍、焦虑症、正常衰老、癒痛、视网膜变性、创伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后精神紧 张性障碍、惊恐性障碍、帕金森病、痴呆、阿尔茨海默病、认知损害、化疗引起的认知功能障 碍、唐氏综合征、自闭症谱系障碍、听力损失、耳鸣、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化、 多发性硬化、亨廷顿病、中风、放射治疗、慢性应激、神经活性药物如酒精、阿片制剂、甲基苯 丙胺、苯环利定和可卡因的滥用的方法，所述方法包括施用有效量的式I的化合物。
[0020] 本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R5和R6是氨。
[0021] 本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中Ri是芳基，例如苯基，所述苯基任 选地被一个、两个或Ξ个选自低级烷基、面素、面素取代的低级烷基、径基、径基取代的低级 烷基、低级烷氧基、面素取代的低级烷氧基、氯基或硝基的取代基取代;例如W下化合物：
[0022] 7-(4-氯苯基)-5-氯基-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺
[0023] 5-氣-7-(4-氣苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0024] 5-氣-7-(4-氣苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[00巧]5-氯基-7-(4-氣苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0026] 5-氯基-7-(3,4-二氣苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0027] 5-氯基-1,3-二甲基-7-[4-(S氣甲基)-苯基]-吗隙-2-甲酯胺
[002引 5-氯基-7-( 3，4-二氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0029] 5-氯基-3-甲基-7-[4-(Ξ氣甲基)苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0030] 5-氯基-7-( 4-氣苯基)-3-甲基-1Η-日引噪-2-甲酯胺
[0031] 7-(4-氯苯基)-5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0032] 5-氯-7-(4-氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0033] 5-氯-7-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0034] 5-氯-7-(4-氣苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0035] 5-氯-7-( 4-氯苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0036] 5-氯-7-( 3,4-二氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0037] 5-氯-3-甲基-7-[4-(Ξ氣甲基)-苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[003引 5-氯-7-( 3,4-二氣苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0039] 5-氯-1,3-二甲基-7-[4-(S氣甲基)苯基]吗隙-2-甲酯胺
[0040] 5-氯基-3-甲基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)-苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0041 ] 5-氯基-7-(4-氯基苯基)-3-甲基-1Η-日引噪-2-甲酯胺
[0042] 5-氯基-1,3-二甲基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)苯基]吗I噪-2-甲酯胺
[0043] 5-氯基-7-(4-氯基苯基)-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0044] 5-氯-7-( 4-氯基苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0045] 5-氯-3-甲基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0046] 5-氯-7-( 2,4-二氣苯基)-3-甲基-1Η-日引噪-2-甲酯胺
[0047] 5-氯-7-( 2,4-二氯苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[004引 5-氯-1,3-二甲基-7-[4-(;氣甲氧基)-苯基]吗隙-2-甲酯胺
[0049] 5-氯-7-(4-氯基苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[(K)加]5-氯-7-( 2,4-二氣苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0化1] 5-氯-7-( 2,4-二氯苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0化2] 5-氯-7-(4-氯-3-氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0化3] 5-氯-7-(4-氯-3-氣苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0化4] 5-氯基-7-(3,4-二氣苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0055] 5-氯基-7-(4-氣苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺 [0化6] 7-(4-氯苯基)-5-氯基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0057] 5-氯基-7-[4-(Ξ氣甲基)苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[005引5-氯基-1-甲基-7-[4-(立氣甲基)-苯基]-吗隙-2-甲酯胺
[0059] 5-氯基-7-(4-氣苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0060] 7-(4-氯苯基)-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0061] 5-氯基-7-(3,4-二氣苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0062] 5-氯基-7-(2,4-二氣苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0063] 5-氯基-7-(2,4-二氯苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0064] 5-氯基-7-(4-氯基苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0065] 5-氯基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)-苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0066] 5-氣-7-( 4-氣苯基)-3-甲基-1Η-日引噪-2-甲酯胺
[0067] 7-(4-氯苯基)-5-氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 [006引 7-( 3，4-二氣苯基)-5-氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0069] 5-氣-3-甲基-7-[4-(Ξ氣甲基)-苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0070] 5-氣-7-(4-氣苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0071] 7-( 4-氯苯基)-5-氣-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0072] 5-氣-1,3-二甲基-7-[4-(S氣甲基)-苯基]-吗隙-2-甲酯胺
[0073] 7-(3,4-二氣苯基)-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺
[0074] 7-(4-氯基苯基)-5-氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0075] 5-氣-3-甲基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0076] 7-(2,4-二氣苯基)-5-氣-3-甲基-1Η-日引噪-2-甲酯胺
[0077] 7-(2,4-二氯苯基)-5-氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 [007引 7-(4-氯-2-氣苯基)-5-氯基-1H-吗I噪-2-甲酯胺
[00巧]7-(4-氯-2-氣苯基)-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0080] 7-(4-氯基苯基)-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺
[0081] 5-氣-1,3-二甲基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)苯基]日引噪-2-甲酯胺
[0082] 7-(2,4-二氯苯基)-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺
[0083] 5-氯基-7-(2,4-二氣苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0084] 5-氯基-7-(2,4-二氯苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0085] 7-(2,4-二氣苯基)-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺
[0086] 5-氯基-7-(4-氣-3-甲基苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0087] 5-氯基-7-(4-氣-3-甲基苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺 [008引 5-氯基-1-甲基-7-(4-硝基苯基)-日引噪-2-甲酯胺 [0089] 5-氯基-7-(4-硝基苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0090] 5-氯基-7-(4-甲氧基苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0091] 5-氯基-7-( 4-甲氧基苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0092] 5-氯基-1-甲基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)苯基]吗隙-2-甲酯胺
[0093] 5-氣-3-甲基-7-(4-甲基苯基)-1Η-日引噪-2-甲酯胺
[0094] 5-氣-3-甲基-7-( 2，3，4-Ξ氣苯基)-1Η-日引噪-2-甲酯胺
[0095] 5-氣-7-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1Η-日引噪-2-甲酯胺
[0096] 7-(4-氯-2-氣苯基)-5-氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0097] 5-氣-3-甲基-7-化晚-4-基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[009引 5-氣-1，3-二甲基-7-( 4-甲基苯基）日引噪-2-甲酯胺
[0099] 5-氣-7-(4-甲氧基苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0100] 7-(4-氯-2-氣苯基)-5-氣-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0101] 5-氣-3-甲基-7-苯基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0102] 5-氣-7-(4-氣-3-甲基苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0103] 5-氣-1,3-二甲基-7-苯基吗I噪-2-甲酯胺
[0104] 5-氣-7-( 4-氣-3-甲基苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0105] 5-氯基-7-(3,4,5-Ξ氣苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0106] 5-氯基-1-甲基-7-( 3，4，5-Ξ氣苯基)吗I噪-2-甲酯胺
[0107] 7-(4-氯-3-氣苯基)-5-氯基-1H-吗I噪-2-甲酯胺
[0108] 7-(4-氯-3-氣苯基)-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0109] 5-氯基-7-[4-巧圣基甲基)苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0110] 5-氯基-7-[4-巧圣基甲基)苯基]-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0111] 5-氯基-1，3-二甲基-7-( 3，4，5-Ξ氣苯基)吗I噪-2-甲酯胺
[0112] 5-氯基-7-(4-氣-3-甲基苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0113] 7-(4-氯-3-氣苯基)-5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0114] 5-氯基-7-(2,4-二氯苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0115] 7-( 4-氯-2-氣苯基)-5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0116] 5-氯基-7-(2,4-二氣苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0117] 5-氯基-7-[4-巧圣基甲基)苯基]-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺
[0118] 5-氯基-3-甲基-7-( 3，4，5-Ξ氣苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0119] 5-氯基-7-(4-氣-3-甲基苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0120] 5-氯基-7-( 2，4-二氯苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0121] 5-氯基-7-[4-巧圣基甲基)苯基]-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0122] 7-(4-氯-3-氣苯基)-5-氯基-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺
[0123] 7-(4-氯-2-氣苯基)-5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺，或
[0124] 5-氯基-7-( 2，4-二氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺。
[0125] 本发明的一个实施方案进一步是式I的化合物，其中Ri是杂芳基，例如化晚基，其 任选地被一个、两个或Ξ个选自低级烷基、面素、面素取代的低级烷基、径基、径基取代的低 级烷基、低级烷氧基、面素取代的低级烷氧基、氯基或硝基的取代基取代;例如W下化合物：
[0126] 7-(2-氯化晚-4-基)-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0127] 7-(2-氯化晚-4-基)-5-氯基-IH-日引噪-2-甲酯胺
[0128] 5-氣-3-甲基-7-化晚-4-基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0129] 5-氯基-7-(6-氣化晚-3-基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0130] 5-氣-1，3-二甲基-7-化晚-4-基吗I噪-2-甲酯胺
[0131] 5-氯基-7-化晚-4-基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0132] 5-氯基-1-甲基-7-化晚-4-基吗I噪-2-甲酯胺
[0133] 5-氯基-7-(2-氣化晚-4-基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0134] 5-氯基-7-(2-氣化晚-4-基)-lH-日引噪-2-甲酯胺 [OUS] 7-(6-氯化晚-3-基)-5-氯基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0136] 7-(6-氯化晚-3-基)-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0137] 7-(2-氯化晚-4-基)-5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 [013引 5-氯基-7-(2-氣化晚-4-基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0139] 7-(6-氯化晚-3-基)-5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0140] 5-氯基-7-(6-氣化晚-3-基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0141] 5-氯基-3-甲基-7-化晚-4-基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0142] 5-氯基-1,3-二甲基-7-化晚-4-基吗I噪-2-甲酯胺
[0143] 5-氯基-7-(2-氣化晚-4-基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0144] 7-(6-氯化晚-3-基)-5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0145] 5-氯基-7-(6-氣化晚-3-基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺，或
[0146] 7-( 2-氯化晚-4-基)-5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺。
[0147] 不论讨论的术语单独或组合出现，W下用于本说明书的通用术语的定义都适用。
[0148] 如本文中使用的，术语"芳基"表示碳环系统，所述碳环系统包含形成一个或多个 环的6至10个碳原子，并且其中至少一个环是芳香性的，例如苯基或糞基。最优选的芳基是 苯基。
[0149] 术语"杂芳基"表示碳环系统，所述碳环系统包含形成一个或多个环的5至10个环 原子，其中至少一个碳原子被选自由〇、N或S组成的组的杂原子替代，并且其中至少一个环 是芳香性的，例如嗯挫基、化晚基、嚷吩基、哇嘟基、化咯基、巧喃基、苯并咪挫基、咪挫基等。 最优选的基团是化晚基。
[0150] 术语"低级烷基"表示包括具有1-4个碳原子的直链或支链碳链的饱和的，即脂族 的控基团。"烷基"的实例是甲基、乙基、正丙基和异丙基。
[0151] 术语"面素取代的低级烷基"表示低级烷基，其中至少一个氨原子被面素原子替 代。
[0152] 术语"径基取代的低级烷基"表示低级烷基，其中至少一个氨原子被径基替代。
[0153] 术语"烷氧基"表示基团-0-R'，其中R'是如上所定义的低级烷基。
[0154] 术语"面素取代的低级烷基"表示如上所定义的低级烷基基团，其中至少一个氨原 子 被面素原子替代。优选的基团是CF3。
[0155] 术语"面素取代的低级烷氧基"表示如上所定义的低级烷氧基，其中至少一个氨原 子被面素原子替代。优选的基团是0CF3。
[0156] 术语"面素"表示氯、漠、氣或舰。
[0157] 术语"杂环烷基"表示不饱和碳环，其中一个或两个碳原子被N、0或S替代，例如赃 晚基、吗嘟基、赃嗦基、化咯烷基。
[0158] 术语"药用盐"或"药用酸加成盐"包括与无机和有机酸，如盐酸、硝酸、硫酸、憐酸、 巧樣酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、班巧酸、酒石酸、甲横酸、对苯甲横酸等的盐。
[0159] 本发明的新的式I化合物及其药用盐可W通过本领域已知的方法制备，例如，通过 下述方法制备，所述方法包括
[0160] a)将式1的化合物与式2的化合物反应
[0161]
[0162] NHR 己 r6 2
[0163] 形成式I的化合物
[0164]
[0165] 并且，如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐，或
[0166] b)将式3的化合物与式4的化合物反应
[0170]并且，如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
[0171] 本发明式I的化合物的制备可WW顺序或会聚的合成途径进行。本发明化合物的 合成显示在W下方案1中。进行所述反应和纯化产生的产物的技术对于本领域技术人员已 知。除非有相反说明，W下方法描述中使用的取代基和标记具有上文中给出的意义。
[0172] 更详细地，可W通过下文给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似方法 制造式I的化合物。各个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限 于方案1中显示的顺序，而是依赖于起始材料和其相应反应性，反应步骤的顺序可W随意改 变。起始材料是可商购的或可W通过与下文给出的方法类似的方法，通过说明书引用的参 考文献中或实施例中描述的方法，或通过本领域已知的方法制备。 陶]方案1
[0174]
[0175] 由式9的苯胺开始制备相应的式8的阱。运些衍生物是经典吗I噪合成的起始点，所 述合成经由式7的中间体产生式6的吗I噪-2-甲酸醋。使用经典方法的酷胺合成产生式3的组 成元件。与例如可商购的棚酸的反应产生最终的式I的化合物。酷胺形成和偶联反应也可W 被式5的化合物到式1的簇酸的反应交换，式1的簇酸随后被转化为最终的式I的化合物。
[01化合物的分离和纯化
[0177]如果需要，本文中描述的化合物和中间体的分离和纯化可W通过任意合适的分离 或纯化方法进行，所述方法诸如，例如，过滤，萃取，结晶，柱层析，薄层层析，厚层层析，制备 型低或高压液相色谱或运些方法的组合。可W通过参考下文的制备和实施例获得适当的分 离和离析方法的具体说明。然而，当然可W使用其它相当的分离或离析方法。可W使用手性 HPLC分离式I的手性化合物的外消旋混合物。
[017引式I的化合物的盐
[0179] 式I的化合物是碱性的并且可W被转变为相应的酸加成盐。通过用至少化学计量 的量的适当酸诸如盐酸，氨漠酸，硫酸，硝酸，憐酸等，和有机酸诸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙 酬酸，草酸，苹果酸，丙二酸，班巧酸，马来酸，富马酸，酒石酸，巧樣酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃 酸，甲横酸，乙横酸，对甲苯横酸，水杨酸等处理实现转变。典型地，将游离碱溶解在惰性有 机溶剂诸如二乙酸，乙酸乙醋，氯仿，乙醇或甲醇等中，并且将酸加入类似的溶剂中。将溫度 维持在0°C和50°C之间。产生的盐自发沉淀或可W用较小极性的溶剂带出溶液。
[0180] 式I的碱性化合物的酸加成盐可W通过用至少化学计量当量的适当碱诸如氨氧化 钢或氨氧化钟，碳酸钟，碳酸氨钢，氨水等处理转变为相应的游离碱。
[0181] 式I的化合物和其药用加成盐具有有益的药学性质。具体地，已经发现本发明的化 合物具有作为神经源性剂的活性。
[0182] 根据下文给出的测试研究所述化合物。
[0183] 神经发生测定
[0184] 神经干细胞增殖测定
[0185] 小分子的神经源性性质基于通过之前描述的双重smad抑制衍生的人胚胎干细胞 衍生的神经干细胞(NSC)的增殖而确定(化ambers,S.M.，等人，Hi曲ly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling， Na1:ure biotechnology，2009.27(3) :p.275-80.)
[0186] 4天的解育期之后，通过基于ATP水平的细胞增加(Promega:Cell刊erG]0饭)ii量 化合物响应。
[0187] 将NSC解冻并扩充3代。在第14天，将NSCW38μl培养基体积中2Γ000个细胞/cm2的 细胞密度接种入化lyornithin/Laminin包被的384孔板中。
[0188] 细胞接种后4小时，W化1的体积添加化合物溶液。将化合物的储液(水，5 %DMS0) 稀释W获得剂量响应（11个点，稀释因子是2)，范围从祉Μ至8nM。运行对照W不断确定细胞 的神经源性性质：
[0189] 阴性（中性)对照是细胞培养基(最终DMS0浓度:0.25 % )。
[0190] 阳性对照是：
[0191] 1.细胞培养基+100ng/ml FGF2(最终DMS0浓度:0.1%)
[0192] 2.细胞培养基+20ng/ml EGF(最终DMS0浓度:0.1%)
[0193] 3.细胞培养基+100ng/ml Wn口a(最终DMS0浓度:0.1%)
[0194] 在37°C，5 % C〇2解育4天之后，定量每孔的ATP量。ATP浓度与细胞数量成比例。通过 使用PromegaCellTkei'G'lo液试剂盒定量ATPeCellTiierGlo液试剂含有细胞溶解缓冲液， 热稳定巧光素酶化ItraGlo?重组巧光素酶），儀和巧光素。巧光素与ATP反应产生氧化巧光 素，AMP和光。发光信号与ATP含量成比例。
[01M]对于各个测定板，通过采用16个阴性对照孔的平均确定阴性（中性)对照值。对于 各个化合物，将神经源性化合物响应计算为(化合物/阴性对照)*1〇〇。
[0196] 对于各个测试化合物，确定来自剂量响应曲线的ECi日日值。ECi日日是达到对照（100 % ) 的150 %活性的化合物浓度。
[0197] 优选的化合物显示在<3.7μΜ的范围内的Ε&5〇(μΜ)，如W下表1所示。
[019引皇
[0199] 新化合物的实例和EC15Q数据的列表
[0200]
[0201]
[0219] 式I的化合物和式I的化合物的药用盐可W用作药物，例如药物制剂形式的药物。 所述药物制剂可W 口服施用，例如W片剂、包衣片剂、糖衣丸(dragges)、硬和软明胶胶囊、 溶液、乳液或混悬剂的形式施用。然而，施用还可W经直肠(例如W栓剂的形式)或经肠胃外 (例如W注射液的形式)实现。
[0220] 式I的化合物可W用药学上惰性的、无机或有机载体处理W用于生产药物制剂。例 如，可W使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为此种载体用于片剂、包 衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。用于软明胶胶囊的合适的载体是例如，植物油、蜡、脂肪、半 固体和液体多元醇等。然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形下，通常不需要载 体。用于生产溶液和糖浆的适当载体是，例如，水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适当 载体是例如，天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
[0221] 此外，药物制剂可W含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色 剂、香料、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可W含有其它治疗上有价值 的物质。
[0222] 含有式I的化合物或其药用盐和治疗上惰性的载体的药物也是本发明的目的，其 制备方法也是本发明的目的，所述方法包括将一种或多种式I的化合物和/或药用酸加成盐 和(如果需要)一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成 盖伦制剂施用形式。
[0223] 根据本发明的最优选的适应证是包括中枢神经系统的病症的那些，例如治疗或预 防抑郁、精神病、帕金森病、焦虑、注意力缺陷多动症(AD皿)和糖尿病。
[0224] 剂量可W在宽范围内改变并且当然将适于各个特定案例中的个体需求。在口服给 药的情况下，成人的剂量可W在约O.Olmg至约lOOOmg/天的通式I的化合物或相应量的其药 用盐的范围内变化。每日剂量可W作为单剂或W分开的多剂施用，此外，当发现必要时，也 可W超过所述上限。
[0225] 片剂制剂(湿法制粒）
[0226]
[0。7] 制造过程
[022引1.混合项目1、2、3和4并用纯化的水制粒。
[0229] 2.在50°C干燥颗粒。
[0230] 3.将颗粒通过合适的研磨装置。
[0231] 4.添加项目5并混合Ξ分钟;在合适的压力机上压制。
[0232] 胶囊制剂
[0233]
[0234] 脚引制造过程
[0236] 1.在适当的混合器中混合1、2和3项达30分钟。
[0237] 2.添加4和5项并混合3分钟。
[023引3.装入适当的胶囊中。
[0239] 中间体1
[0240] 7-漠-5-氣-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0241]
[02创步骤A
[0243] 在室溫向可商购的7-漠-5-氣-1H-日引噪-2-甲酸乙醋[CAS No. 396076-60-1] (150mg，524皿ο 1)和碳酸飽（530mg，1.63mmo 1)在DMF(2.5ml)中的揽拌的溶液加入舰甲烧 (93〇111肖，41化1，6.55臟〇1)，并使得反应混合物在室溫揽拌16}1。将反应混合物倒入水(3〇1111) 中并用乙酸乙醋(2x40ml)萃取。将合并的有机层用盐水（lx30ml)洗涂，干燥(MgS化)并蒸发 从而产生7-漠-5-氣-1-甲基吗I噪-2-甲酸乙醋，为浅褐色固体（157mg，99%)，MS(ISP)m/z = 300.4[(M+H) + ]，mp 58°C。
[0244] 步骤 B
[0245] 将7-漠 -5-氣-1-甲基吗I噪-2-甲酸乙醋（步骤A)(150mg，500皿ol)在Me0H(5ml， 5. Ommol)中的1M氨氧化钟溶液和水(2.5ml)中的溶液在60°C揽拌45min。将反应混合物冷却 至室溫并用2M盐酸溶液(3ml)酸化，将固体滤出，稀释在二氯甲烧/MeOH 9:1中，将溶液干燥 (MgS〇4)并蒸发从而产生7-漠 -5-氣-1-甲基吗I噪-2-甲酸，为灰白色固体（132mg，97%)，MS (ISN)m/z = 272.4[(M-H)-]，mp 245°C。
[02W 步骤C
[0247] 将7-漠-5-氣-1-甲基吗I噪-2-甲酸(步骤8)(125111邑，4594111〇1)在1'邸(21111)中的揽拌 的溶液冷却至〇°C，然后加入DMF(2化1)和草酷氯（117mg，80.4μ1，919μπιο1)并使得反应混合 物在室溫揽拌90min。将反应混合物蒸发至干燥，将剩余物悬浮在THF(3ml)中并冷却至0°C。 之后加入25 %氨氧化锭溶液(546mg，600μ1，4. Olmmol)并使得反应混合物在0°C揽拌lOmin， 并且随后在室溫揽拌30min。加入水(3ml)，使得混合物在室溫揽拌30min，将沉淀的固体滤 出，用水洗涂并在真空中干燥从而产生标题化合物，为灰白色固体（125mg，100%)，MS(ISN) m/z = 271.2[(M-H)-]，mp 232°C。
[024引 中间体2
[0249] 7-漠-5-氣-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0巧0]
[0巧1] 步骤A
[0252] 根据中间体1，步骤B的一般性方法，由可商购的7-漠-5-氣-1H-吗I噪-2-甲酸乙醋 [CAS No. 396076-60-1 ] (0.15g，0.52mmol)制备7-漠-5-氣-1H-吗I噪-2-甲酸，灰白色固体 (129mg ,95% )，MS( ISN)m/z = 256.4[ (M-H)-]，mp 282°C。
[0巧引步骤B
[0254] 根据中间体1，步骤C的一般性方法，由7-漠-5-氣-1H-吗I噪-2-甲酸（步骤A) α25mg，0.48mmol)制备标题化合物，灰白色固体α25mg，100%)，MSαSN)m/z = 257.2[(M- H)-]，mp 188°C。
[0巧5] 中间体3
[0256] 7-漠-5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0 巧 7]
[0測]步骤A
[0巧9]向揽拌的盐酸溶液(25 %，50ml)加入可商购的4-氨基-3-漠节腊（lOg，50.8mmol)。 将反应混合物冷却至〇°C并用20min的时间逐滴加入亚硝酸钢（4.03旨，58.4111111〇1)在水 (33ml)中的溶液，同时保持溫度低于10°C。使得反应混合物在0°C揽拌比，之后在0°C缓慢地 逐滴加入氯化锡(II)二水合物巧1.5g，228mmo 1)在盐酸(25%，75.3ml)中的溶液，同时保持 反应混合物的溫度低于l〇°C。将反应在0°C揽拌化，用氨氧化钢溶液(32%，220ml)碱化，用 水(500ml)稀释并用二氯甲烧（3巧00ml)萃取。将合并的有机层用水（2巧00ml)洗涂，干燥 (MgS〇4)并蒸发。将粗产物（~lOg褐色固体)通过在硅胶上的急骤色谱法(庚烧/乙酸乙醋3: 2)和研磨(二乙酸/庚烧)进行进一步纯化从而产生(2-漠-4-氯基-苯基)-阱，为浅褐色固体 (5.05g，47%)，MS(ISN)m/z = 210.1[(M-H)-]，mp 115°C。
[0260] 步骤 B
[0261] 根据中间体5,步骤B的一般性方法，由（2-漠-4-氯基-苯基)-阱(步骤A)(5.04g， 23.8mmol)制备(Z)-2-[(2-漠-4-氯基-苯基)-亚阱基]-下酸甲醋(7.33邑，99%)，褐色固体， MS(ISN)m/z = 310.3[(M-H)-]，mp 103°C。
[026。 步骤C
[0263] 根据中间体5,步骤C的一般性方法，由（Z)-2-[(2-漠-4-氯基-苯基)-亚阱基]-下 酸甲醋（步骤8)(7.22邑，23.3臟〇1)制备7-漠-5-氯基-3-甲基-1护吗|噪-2-甲酸甲醋，灰白色 固体（3.44g，50%)，MSαSN)m/z = 293.4[(M-H)-]，mp 248。C。
[0264] 步骤 D
[0265] 根据中间体1，步骤B的一般性方法，由7-漠-5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酸甲醋 (步骤C) (0.6g，2.05mmol)制备7-漠-5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酸，白色固体（560mg， 98%)，MS(ISN)m/z = 277.2[(M-H)-]，mp 288°C。
[026W 步骤E
[0267]根据中间体1，步骤C的一般性方法，由7-漠-5-氯基-3-甲基-IH-吗I噪-2-甲酸（步 骤 D)(560mg，2.01mmol)制备标题化合物，灰白色固体(457mg，82%)，MS(ISN)m/z = 276.4 [(M-H)-]，mp 310°C。
[0%引 中间体4
[0269] 7-漠-5-氯基-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0270]
脚1] 步骤A
[0272] 根据中间体1，步骤A的一般性方法，由7-漠-5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酸甲醋 (中间体3,步骤0(0.6g，2.05mmol)制备7-漠-5-氯基-1,3-二甲基日引噪-2-甲酸甲醋，白色 固体（0.6g，95%)，MSαSP)m/z = 309.4[(M+H) + ]，mpl70。C。 脚引步骤B
[0274] 根据中间体1，步骤B的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酸甲醋 (步骤A) (595mg，1.94mmol)制备7-漠-5-氯基-1，3-二甲基吗I噪-2-甲酸，白色固体(0.56g， 99% )，MS( ISN)m/z = 293.0[ (M-H)-]，mp 259°C。
[0趴]步骤C
[0276] 根据中间体1，步骤C的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1，3-二甲基吗隙-2-甲酸（步 骤B) (564mg，1.92mmo 1)制备标题化合物，灰白色固体（482mg，86 % )，MS(ISN)m/z = 292.4 [(M-H)-]，mp 2SrC。
[0277] 中间体5
[0278] 7-漠-5-氯-3-甲基-iH-日引噪-2-甲酯胺
[0279]
[0280] 步骤 A
[0281] 根据中间体3,步骤A的一般性方法，由可商购的2-漠-4-氯-苯胺(3. Ig，15.Ommol) 制备（2-漠-4-氯-苯基)-阱，灰白色固体（1.98g，60%)，MS(ISP)m/z = 223.3[(M+Hn，mp 102°C。
[0巧。步骤B
[0283] 将(2-漠-4-氯-苯基)-阱(步骤A) (1.98g，8.94mmo 1)在乙醇(6.5ml)中的揽拌的溶 液冷却至〇°C并在0°C用15min逐滴加入可商购的2-酬下酸甲醋（1.08g，1.04ml，9.3mmol)在 乙醇(2ml)中的溶液。在将混合物在室溫揽拌化后，将其蒸发。将粗物质（3.Olg)通过在硅胶 上的急骤色谱法(庚烧/乙酸乙醋0-20%)纯化从而产生（Z)-2-[ (2-漠-4-氯-苯基)-亚阱 基]-下酸甲醋（2.67邑，94%)，为浅黄色固体，15(15口)111八=321.3[(1+^ + ]，111口67°(3。
[0284] 步骤 C
[0285] 在室溫向（Z)-2-[(2-漠-4-氯-苯基）-亚阱基]-下酸甲醋（步骤B)(2.67g， 8.35mmo 1)在乙酸(30ml)中的揽拌的溶液加入氯化锋(6.26g，46. Ommo 1)并将混合物在回流 条件下揽拌比。之后将反应混合物倒入冰/水巧0ml)中并用乙酸乙醋（2巧0ml)萃取。将合并 的有机层用盐水(50ml)洗涂，干燥(MgS04)并蒸发。将粗产物(2.5g)通过在硅胶上的急骤色 谱法(庚烧/乙酸乙醋0-20%)和与二乙酸巧ml)和庚烧（15ml)-起研磨进一步纯化，从而产 生7-漠-5-氯-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酸甲醋，为灰白色固体（2.02g，80%)，MS(ISN)m/z = 302.3[(M-H)-]，mp 163.5°C。
[0巧引步骤D
[0287]根据中间体1，步骤B的一般性方法，由7-漠-5-氯-3-甲基-IH-吗I噪-2-甲酸甲醋 (步骤〇(0.79邑，2.61111111〇1)制备7-漠-5-氯-3-甲基-1护吗|噪-2-甲酸，灰白色固体(0.75邑， 100%)，MS(ISN)m/z = 288.4[(M-H)-]，mp 277°C。
[0巧引步骤E
[0289] 根据中间体1，步骤C的一般性方法，由7-漠-5-氯-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酸（步骤 D)(745mg，2.58mmol)制备标题化合物，白色固体（736mg，99%)，MSαSN)m/z = 287.4[(M- H)-]，mp 303°C。
[0290] 中间体6
[0巧1 ] 7-漠-5-氯-1，3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0292]
[0巧引步骤A
[0巧4] 根据中间体1，步骤A的一般性方法，由7-漠-5-氯-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酸甲醋 (中间体5，步骤C) (0.8g，2.64mmol)制备7-漠-5-氯-1，3-二甲基吗隙-2-甲酸甲醋，白色固 体（0.83g，99%)，MSαSP)m/z = 318.3[(M+H) + ]，mpll3。C。
[0巧引步骤B
[0296] 根据中间体1，步骤B的一般性方法，由7-漠-5-氯-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酸甲醋 (步骤4)(0.82邑，2.59111111〇1)制备7-漠-5-氯-1，3-二甲基吗|噪-2-甲酸，灰白色固体(0.78邑， 99%)，MS(ISN)m/z = 302.4[(M-H)-]，mp 251°C。
[0巧7] 步骤C
[029引根据中间体1，步骤C的一般性方法，由7-漠-5-氯-1,3-二甲基日引噪-2-甲酸（步骤 B)(775mg，2.56mmol)制备标题化合物，白色固体（766mg，99%)，MSαSN)m/z = 301.4[(M- H)-]，mp 253°C。
[0299] 中间体7
[0300] 7-漠-5-氯基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0301]
[030。 步骤A
[0303] 向可商购的4-氨基-3-漠-5-舰节腊(0.5g，1.55mmol)在THF(7.7ml)中的揽拌的溶 液加入Boc-酢(0.7Ig，755μ1，3.25mmol)和4-二甲基氨基化晚（18.9mg，155μπιο1)，并将溶液 在室溫揽拌化。将反应混合物蒸发并通过在硅胶上的急骤色谱法(庚烧/乙酸乙醋0-50%) 纯化，从而产生浅黄色固体(〇.74g)，随后将其溶解在二氯甲烧(2.2ml)中并冷却至0°C。之 后加入Ξ氣乙酸（318mg，215μ1，2.79mmol)，并将溶液在0°C揽拌化。加入饱和碳酸钢溶液 (5ml)并将混合物用二氯甲烧（2x20ml)萃取。将合并的有机层用盐水（30ml)洗涂，干燥 (MgS〇4)并蒸发。将粗产物(0.69g)通过在硅胶上的急骤色谱法(庚烧/乙酸乙醋0-20%)和 结晶（庚烧）进一步纯化，从而产生（2-漠-4-氯基-6-舰-苯基）-氨基甲酸叔下醋（0.42g， 64%)，为灰白色固体，MS(ISN)m/z = 421.3[(M-H)-]，mpll7.5。C。
[0304] 步骤 B
[030引将（2-漠-4-氯基-6-舰-苯基）-氨基甲酸叔下醋（步骤A) (413mg，0.98mmo 1)，3，3- 二乙氧基丙-1-烘（125111邑，14041，0.9811111101)，^乙胺（395111邑，54441，3.911111101)，舰化铜（1) (5.58mg，29.3皿01)和双(Ξ苯基麟)-氯化钮（II) (34.3mg，48.祉mo 1)的混合物在室溫揽拌 祉。之后加入2,3,4,6,7,8,9，10-八氨喀晚并[1，2-日]氮杂.寧（297111邑，29241，1.95111111〇1)和 DMF(1.58ml)，并将反应混合物在室溫揽拌17h，倒入水（10ml)中并用乙酸乙醋（2x20ml)萃 取。将合并的有机层用盐水洗涂，干燥(MgS化)并蒸发。将粗产物(0.51g)通过在硅胶上的急 骤色谱法(庚烧/乙酸乙醋0-20%)进一步纯化，从而产生7-漠-5-氯基-2-二乙氧基甲基-吗I 噪-1-甲酸叔 下醋(〇.29旨，64%)，为浅黄色油状物，15化1)111八=422[(1) + ]。
[03(?]步骤 C
[0307]将7-漠-5-氯基-2-二乙氧基甲基-日引噪-1-甲酸叔下醋（0.29g，68扣mol)溶解在 THF(2ml)中并冷却至0°C。之后快速加入盐酸(37%，1.35g，1.14ml，13.7mmol)，并将混合物 在0°C揽拌15min并在室溫揽拌化。将混合物冷却（冰浴），加入饱和碳酸钢溶液（10ml)并将 混合物用乙酸乙醋（2x25ml)萃取。将合并的有机层用盐水（30ml)洗涂，干燥(MgS化)并蒸 发。将粗产物(〇.18g)通过在硅胶上的急骤色谱法(庚烧/乙酸乙醋0-20%)进一步纯化，从 而产生7-漠-2-甲酯基-1H-日引噪-5-甲腊(0.17g，100%)，为澄色固体，MS(ISN)m/z = 247.4 [(M-H)-]，mp 117.5°C。
[030引步骤D
[0309] 向7-漠-2-甲酯基-1H-日引噪-5-甲腊(0.17g，683皿〇1)在Me0H(6.03ml)中的揽拌的 溶液加入氯化钢（167mg，3.41mmol)和二氧化儘(297mg，3.41mmo 1)并将反应混合物在室溫 揽拌17h。将混合物蒸发，加入水(20ml)并将混合物用乙酸乙醋（2xl5ml)萃取。将合并的有 机层用盐水洗涂，干燥(MgS化)并蒸发。将粗产物（O.llg)通过在硅胶上的急骤色谱法（庚 烧/乙酸乙醋0-20%)进一步纯化，从而产生7-漠-5-氯基-1H-日引噪-2-甲酸甲醋（0.105邑， 55%)，为澄色固体，MSαSN)m/z = 279.3[(M-H)-]，mp 248°C。
[0310] 步骤 E
[031U 根据中间体1，步骤B的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1H-吗隙-2-甲酸甲醋(步骤D) (997mg，2.61mmol)制备7-漠-5-氯基-1H-吗隙-2-甲酸，白色固体(0.9g，100%)，MS(ISN)m/ z = 265.0[(M-H)-]，mp 310°C。
[0312] 步骤 F
[0313] 根据中间体1，步骤C的一般性方法，由7-漠-5-氯基-IH-吗I噪-2-甲酸（步骤E) (896mg，3.38mmol)制备标题化合物，白色固体（880mg，99%)，MS(ISN)m/z = 264.0[(M- H)-]，mp 283.5°C。
[0；314] 中间体8
[0315] 7-漠-5-氯基-1-甲基吗隙-2-甲酯胺
[0316]
[0317] 步骤 A
[0318] 根据中间体1，步骤A的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1H-日引噪-2-甲酸乙醋（中间体 7，步骤0)(0.44邑，1.5111111〇1)制备7-漠-5-氯基-1-甲基吗|噪-2-甲酸乙醋，灰白色固体 (0.44g，96%)，MS(ISP)m/z = 309.0[(M+H) + ]，mpl38°C。
[0319] 步骤 B
[0320] 根据中间体1，步骤B的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酸乙醋（步 骤A) (0.44g，1.43mmol)制备7-漠-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酸，白色固体(0.4g，100% )，MS (ISN)m/z = 277.3[(M-H)-]，mp 287°C。
[0扣1] 步骤c
[0322]根据中间体1，步骤C的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酸(步骤B) (0.4g，1.43mmo 1)制备标题化合物，白色固体（370mg，93 % )，MS(ISN)m/z = 276.0 [ (Μ-ΗΓ]， mp 237.5°C。
[032；3] 中间体9
[0324] 7-漠-5-氣-3-甲基-iH-日引噪-2-甲酯胺
[0325]
[0；32引步骤A
[0327]根据中间体3,步骤A的一般性方法，由可商购的2-漠-4-氣-苯胺（1.7g，8.95mmol) 制备（2-漠-4-氣-苯基)-阱，白色固体（1.63g，89% )，MS(ISP)m/z = 205.1[(M+H) + ]，mp 76 °C。
[cm引步骤B
[0329]根据中间体5,步骤B的一般性方法，由（2-漠-4-氣-苯基）-阱（步骤A) (1.62g， 7.9111111〇1)制备(2)-2-[(2-漠-4-氣-苯基)-亚阱基]-下酸甲醋（2.03邑，85%)，为澄色固体， MS( ISP)m/z = 303.3[ (Μ+ΗΓ]，mp 44°C。
[0；330]步骤 C
[0331]根据中间体5,步骤C的一般性方法，由（Z)-2-[(2-漠-4-氣-苯基)-亚阱基]-下酸 甲醋(步骤8)(2.02邑，6.66111111〇1)制备7-漠-5-氣-3-甲基-1护吗|噪-2-甲酸甲醋，浅黄色固体 (1.62g，85%)，MS(ISN)m/z = 286.3[(M-H)-]，mpl27°C。
[0細]步骤D
[0333]根据中间体1，步骤B的一般性方法，由7-漠-5-氣-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酸甲醋 (步骤(：）（0.8邑，2.8111111〇1)制备7-漠-5-氣-3-甲基-1护吗|噪-2-甲酸，褐色固体（0.73邑， 96% )，MS( ISN)m/z = 272.1 [ (M-H)-]，mp 265°C。
[0：334]步骤 E
[0335] 根据中间体1，步骤C的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酸（步骤D) (0.73旨，2.68111111〇1)制备标题化合物，灰色固体（613111旨，84%)，]\15(15?)111八=271.3[(]\?1 ) + ]，mp 273°C。
[0336] 中间体10
[0337] 7-漠-5-氣-1，3-二甲基日引噪-2-甲酯胺 [033引
[0：339]步骤 A
[0340] 根据中间体1，步骤A的一般性方法，由7-漠-5-氣-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酸甲醋 (中间体9，步骤C) (0.8g，2.8mmol)制备7-漠-5-氣-1，3-二甲基吗隙-2-甲酸甲醋，浅黄色固 体（0.75g，89%)，MSαSP)m/z = 302.3[(M+H) + ]，mp76。C。
[0341] 步骤 B
[0342] 根据中间体1，步骤B的一般性方法，由7-漠-5-氣-1，3-二甲基吗I噪-2-甲酸甲醋 (步骤4)(0.74邑，2.47111111〇1)制备7-漠-5-氣-1，3-二甲基吗|噪-2-甲酸，白色固体（687111邑， 97%)，MS(ISP)m/z = 286.4[(M+H) + ]，mp 2化。C。
[03创步骤C
[0344]根据中间体1，步骤C的一般性方法，由7-漠-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酸（步骤 6)(687111邑，2.4111111〇1)制备标题化合物，白色固体（628111邑，92%)，]\15(15口)111八=287.3[(]\^1 ) + ]，mp 248°C。
[0345]实施例1
[0；346] 7-(4-氯-苯基)-5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0；347]
[cm引在室溫向7-漠-5-氯基-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺（中间体4)(98mg，335皿01)和 可商购的4-氯苯基棚酸(68.2mg，436μπιο 1)在1，2-二甲氧基乙烧(2.3ml)中的揽拌的溶液加 入2M碳酸钢溶液（559μ1，1.12mmol)，并且之后将反应混合物用氣气在超声浴中吹扫达 5min。之后加入Ξ苯基麟（17.6mg，67.1皿01)和乙酸钮（II) (7.53mg，33.5皿01)，并将反应 混合物在回流条件下揽拌化。将反应混合物冷却至室溫，用MgS04过滤并通过在硅胶上的急 骤色谱法(二氯甲烧/MeOH 0-5 % )、自二氯甲烧/庚烧结晶来纯化，从而产生标题化合物，为 灰色固体（90mg，83%)，MSαSN)m/z = 324.5[(M+H) + ]，mp 237°C。
[0349] 实施例2
[0；3加]5-氣-7-(4-氣-苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0351]
[0352] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体1) (120mg，0.443mmo 1)和可商购的4-氣-苯基棚酸(80.5mg，0.57 5mmo 1)制备标题化合物，褐色 固体（117mg，92%)，MSαSP)m/z = 287.5[(M+H) + ]，mpl56。C。
[0巧3]实施例3
[0354] 5-氣-7-(4-氣-苯基)-lH-吗隙-2-甲酯胺
[0355]
[0356]根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-IH-日引噪-2-甲酯胺（中间体2)(120mg， 0.467mmol)和可商购的4-氣-苯基棚酸(84.9mg，0.607mmol)制备标题化合物，浅褐色固体 (117mg，92%)，MS(ISP)m/z = 273.5[(M+H) + ]，mp 162°C。
[0巧7] 实施例4 惦5引 5-氯基-7-(4-氣苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0359]
[0360] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体 4) (73mg，250皿〇1)和可商购的4-氣-苯基棚酸(45.5mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色 固体（63mg，82%)，MSαSP)m/z = 308.5[(M+H) + ]，mp216。C。
[0361] 实施例5
[0362] 5-氯基-7-(3,4-二氣苯基)-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0363]
[0364] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1，3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体 4) (73mg，250皿〇1)和可商购的3,4-二氣-苯基棚酸(51.3mg，0.325mmol)制备标题化合物， 浅灰色固体(62mg，76%)，MSαSP)m/z = 326.5[(M+H) + ]，mp212°C。
[03化]实施例6
[0366] 5-氛基-1,3-二甲基-7-[4-(二氣甲基)-苯基]-吗隙-2-甲酯胺
[0367]
[036引根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺（中间体 4) (73mg，250皿01)和可商购的4-Ξ氣甲基-苯基棚酸（61.7mg，0.325mmol)制备标题化合 物，浅黄色固体（74mg，83%)，MSαSP)m/z = 358.5[(M+H) + ]，mpl95°C。
[0369] 实施例7
[0370] 5-氯基-7-(3,4-二氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0371]
[0372] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-3-甲基-IH-吗I噪-2-甲酯胺（中间体 3) (69.5mg，250皿〇1)和可商购的3,4-二氣-苯基棚酸（51.3mg，0.325mmol)制备标题化合 物，浅褐色固体(66mg，85%)，MSαSP)m/z = 312.5[(M+H) + ]，mp 222°C。
[0373] 实施例8
[0374] 5-氯基-3-甲基-7-[4-(Ξ氣甲基)苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0375]
[0376] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-3-甲基-1Η-吗I噪-2-甲酯胺（中间体 3) (69.5mg，250皿〇1)和可商购的4-Ξ氣甲基-苯基棚酸(61.7mg，0.325mmol)制备标题化合 物，浅褐色固体(67mg，78%)，MSαSP)m/z = 344.5[(M+H) + ]，mp 243°C。
[0377] 实施例9
[037引 5-氯基-7-(4-氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0379]
[0380] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-3-甲基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体 3) (69.5mg，250μηιο 1)和可商购的4-氣-苯基棚酸(45.5mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅 褐色固体（57mg，78%)，MSαSP)m/z = 292.4[(M+H) + ]，mp 268°C。
[0381] 实施例10
[0382] 7-(4-氯苯基)-5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0383]
[0384] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-3-甲基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体 3) (69.5mg，250μηιο1)和可商购的4-氯-苯基棚酸（50.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅 褐色固体(66mg，85%)，MSαSP)m/z = 308.4[(M+H) + ]，mp291°C。
[0385] 实施例11
[0386] 5-氯-7-( 4-氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0387]
[038引根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺（中间体5) (71.9mg，250皿01)和可商购的4-氣-苯基棚酸(45.5mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白 色固体（62mg，82% )，MS(ISP)m/z = 301.5[(M+H) + ]，mp 173°C。
[0389] 实施例12
[0390] 5-氯-7-( 4-氯苯基)-3-甲基-IH-日引噪-2-甲酯胺
[0391]
[0392] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体5) (71.9mg，250皿〇1)和可商购的4-氯-苯基棚酸（50.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白 色固体（63mg，79%)，MSαSP)m/z = 317.5[(M+H) + ]，mp 252°C。
[0393] 实施例13
[0394] 5-氯-7-(4-氣苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0395]
[0396] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体6) (75.4mg，250皿〇1)和可商购的4-氣-苯基棚酸(45.5mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白 色固体（63mg，80%)，MSαSP)m/z = 317.5[(M+H) + ]，mpl78°C。
[0397] 实施例14
[039引 5-氯-7-(4-氯苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0399]
[0400]根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氯-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体6) (75.4mg，250皿01)和可商购的4-氯-苯基棚酸（50.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白 色固体（66mg，79%)，MSαSP)m/z = 333.5[(M+H) + ]，mpl95°C。
[0401 ] 实施例15
[0402] 5-氯-7-(3,4-二氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[040；3]
[0404] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-3-甲基-IH-吗I噪-2-甲酯胺（中间体5) (71.9mg，250皿〇1)和可商购的3,4-二氣-苯基棚酸(51.3mg，0.325mmol)制备标题化合物， 浅褐色固体(64mg，80%)，MSαSP)m/z = 321.4[(M+H) + ]，mp 206°C。
[040引实施例16
[0406] 5-氯-3-甲基-7-[4-(Ξ氣甲基)-苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0407]
[040引根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-3-甲基-1Η-日引噪-2-甲酯胺（中间体5) (71.9111旨，250皿01)和可商购的4-^氣甲基-苯基棚酸（61.7111旨，0.32511111101)制备标题化合 物，灰白色固体(62mg，70%)，MSαSP)m/z = 353.4[(M+H) + ]，mpl84°C。
[0409] 实施例17
[0410] 5-氯-7-( 3,4-二氣苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0411]
[0412] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体6) (75.4mg，250皿01)和可商购的3，4-二氣-苯基棚酸(51.3mg，0.325mmo 1)制备标题化合物， 灰白色固体（56mg，67%)，MSαSP)m/z = 335.4[(M+H) + ]，mpl96°C。
[0413] 实施例18
[0414] 5-氯-1,3-二甲基-7-[4-(S氣甲基)苯基]吗隙-2-甲酯胺
[0415]
[0416] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体6) (75.4mg，250皿〇1)和可商购的4-Ξ氣甲基-苯基棚酸(61.7mg，0.325mmol)制备标题化合 物，白色固体（59mg，64%)，MSαSP)m/z = 367.4[(M+H) + ]，mp 206°C。
[0417] 实施例19
[0418] 5-氯基-3-甲基-7-[ 4-(立氣甲氧基)-苯基]-IH-日引噪-2-甲酯胺
[0419]
[0420] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体 3)(69.5111旨，250皿〇1)和可商购的4-^氣甲氧基-苯基棚酸(66.9111旨，0.3251111]1〇1)制备标题化 合物，浅褐色固体（36mg，40%)，MSαSP)m/z = 360.4[(M+H) + ]，mp 207°C。
[0421] 实施例20
[0422] 5-氯基-7-(4-氯基苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0423]
[0424] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体 3) (69.5mg，250皿01)和可商购的4-氯基苯基棚酸(47.8mg，0.325mmo 1)制备标题化合物，浅 黄色固体（54mg，72%)，MSαSP)m/z = 299.4[(M+H) + ]，mp 294°C。
[04巧]实施例21
[0426] 5-氯基-1,3-二甲基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)苯基]吗I噪-2-甲酯胺
[0427]
[042引根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺（中间体 4)(73mg，250ymol)和可商购的4-Ξ氣甲氧基-苯基棚酸(66.9111旨，0.32511111101)制备标题化合 物，灰白色固体（75mg，80%)，MSαSP)m/z = 374.4[(M+H) + ]，mpl06°C。
[0429] 实施例22
[0430] 5-氯基-7-(4-氯基苯基)-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0431]
[0432] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺（中间体 4) (73mg，250μηιο 1)和可商购的4-氯基苯基棚酸(47.8mg，ο. 325mmo 1)制备标题化合物，灰白 色固体（60mg，76%)，MSαSP)m/z = 315.4[(M+H) + ]，mp 226°C。
[0433] 实施例23
[0434] 5-氯-7-( 4-氯基苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0435]
[0436] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体5) (71.9mg，250μηιο 1)和可商购的4-氯基苯基棚酸(47.8mg，0.3 25mmo 1)制备标题化合物，灰白 色固体（60mg，78%)，MSαSP)m/z = 310.4[(M+H) + ]，mp 267°C。
[0437] 实施例24
[0438] 5-氯-3-甲基-7-[4-(;氣甲氧基)苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0439]
[0440]根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体5) (71.9mg，250ymol)和可商购的4-Ξ氣甲氧基-苯基棚酸(66.9111旨，0.3251]11]1〇1)制备标题化合 物，灰白色固体（57mg，62%)，MSαSP)m/z = 369.4[(M+H) + ]，mpl49°C。
[0441 ] 实施例25
[0442] 5-氯-7-(2,4-二氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[04创
[0444] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体5) (71.9mg，250皿01)和可商购的2，4-二氣-苯基棚酸(51.3mg，0.325mmo 1)制备标题化合物， 灰白色固体（70mg，87%)，MSαSP)m/z = 321.4[(M+H) + ]，mpl96°C。
[0445] 实施例26
[0446] 5-氯-7-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0447]
[044引根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺（中间体5) (71.9mg，250皿01)和可商购的2，4-二氯-苯基棚酸(62. Omg，0.325mmo 1)制备标题化合物， 黄色固体(65mg，74%)，MSαSP)m/z = 353.3[(M+H) + ]，mpl95°C。
[0449] 实施例27
[0450] 5-氯-1,3-二甲基-7-[4-(;氣甲氧基)-苯基]吗隙-2-甲酯胺
[0451]
[04对根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体6) (75.4111旨，25041]1〇1)和可商购的4-^氣甲氧基-苯基棚酸(66.91]1旨，0.3251]11]1〇1)制备标题化合 物，灰白色固体(60mg，63%)，MSαSP)m/z = 383.4[(M+H) + ]，mpl8ΓC。
[0做]实施例28
[0454] 5-氯-7-(4-氯基苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[04 巧]
[0456] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体6) (75.4mg，250μηιο 1)和可商购的4-氯基苯基棚酸(47.8mg，0.325mmo 1)制备标题化合物，灰白 色固体（67mg，83%)，MSαSP)m/z = 324.4[(M+H) + ]，mpl99°C。
[0457] 实施例29
[045引 5-氯-7-( 2,4-二氣苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0459]
[0460] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺（中间体6) (75.4mg，250皿01)和可商购的2，4-二氣-苯基棚酸(51.3mg，0.325mmo 1)制备标题化合物， 白色固体（27mg，32%)，MSαSP)m/z = 335.4[(M+H) + ]，mp 220°C。
[0461] 实施例30
[0462] 5-氯-7-(2,4-二氯苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0463]
[0464] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-1，3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体6) (75.4111旨，250皿〇1)和可商购的2,4-二氯-苯基棚酸(62.0111旨，0.3251111]1〇1)制备标题化合物， 白色固体（62mg，67%)，MSαSP)m/z = 367.3[(M+H) + ]，mp22ΓC。
[04化]实施例31
[0466] 5-氯-7-(4-氯-3-氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0467]
[0468] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺（中间体5) (71.9mg，250ymol)和可商购的4-氯-3-氣-苯基棚酸(56.7111旨，0.3251111]1〇1)制备标题化合物， 灰白色固体（50mg，59%)，MSαSP)m/z = 335.3[(M+H) + ]，mp 283°C。
[0469] 实施例32
[0470] 5-氯-7-(4-氯-3-氣苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0471]
[0472] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺（中间体6) (75.4111旨，25041]1〇1)和可商购的4-氯-3-氣-苯基棚酸(56.7111旨，0.3251111]1〇1)制备标题化合物， 灰白色固体(68mg，77%)，MSαSP)m/z = 351.4[(M+H) + ]，mpl92°C。
[0473] 实施例33
[0474] 5-氯基-7-(3,4-二氣苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0475]
[0476] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体7)(66mg， 250μπιο1)和可商购的3,4-二氣-苯基棚酸(51.3111旨，0.325111111〇1)制备标题化合物，浅灰色固 体（53mg，71%)，MSαSP)m/z = 335.4[(M+H) + ]，mp 262°C。
[0477] 实施例34
[0478] 5-氯基-7-(4-氣苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[04 巧]
[0480]根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体7) (66mg， 250皿〇1)和可商购的4-氣-苯基棚酸（45.5111旨，0.325111111〇1)制备标题化合物，浅灰色固体 (52mg，75%)，MS(ISP)m/z = 280.1[(M+H) + ]，mp 234°C。
[0481 ] 实施例35
[0482] 7-(4-氯苯基)-5-氯基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0483]
[0484] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体7)(66mg， 250皿〇1)和可商购的4-氯-苯基棚酸（50.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固体 (58mg，79%)，MS(ISP)m/z = 296.0[(M+H) + ]，mp 267.5°C。
[0485] 实施例36
[0486] 5-氯基-7-[4-(S氣甲基)苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0487]
[0488] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体7) (66mg， 250μπιο 1)和可商购的4-Ξ氣甲基-苯基棚酸(61.7mg，0.325mmo 1)制备标题化合物，灰白色 固体（60mg，73%)，MSαSP)m/z = 330.4[(M+H) + ]，mp 277.5。C。
[0489] 实施例37
[0490] 5-氯基-1-甲基-7-[4-(立氣甲基)-苯基]-吗隙-2-甲酯胺
[0491]
[0492] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体8) (69.5mg，250皿〇1)和可商购的4-Ξ氣甲基-苯基棚酸(61.7mg，0.325mmol)制备标题化合 物，灰白色固体(68mg，79%)，MSαSP)m/z = 344.5[(M+H) + ]，mpl7ΓC。
[0493] 实施例38
[0494] 5-氯基-7-(4-氣苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[04 巧]
[0496] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体8) (69.5mg，250皿〇1)和可商购的4-氣-苯基棚酸(45.5mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰色 固体（60mg，82%)，MSαSP)m/z = 294.4[(M+H) + ]，mp 203.5。C。
[0497] 实施例39
[0498] 7-(4-氯苯基)-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0499]
[0500]根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体8) (69.5mg，250皿01)和可商购的4-氯-苯基棚酸（50.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色 固体（63mg，81%)，MSαSP)m/z = 310.4[(M+H) + ]，mpl76°C。
[0如1 ] 实施例40
[0如2] 5-氯基-7-(3,4-二氣苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0如 3]
[0504]根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体8) (69.5mg，250皿01)和可商购的3，4-二氣-苯基棚酸(51.3mg，0.325mmo 1)制备标题化合物， 灰白色固体（58mg，75%)，MSαSP)m/z = 312.5[(M+H) + ]，mpl84.5°C。
[0如5] 实施例41
[0如6] 5-氯基-7-(2,4-二氣苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0如 7]
[050引根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体7) (66mg， 250μπιο1)和可商购的2,4-二氣-苯基棚酸(51.3111旨，0.32511111101)制备标题化合物，浅褐色固 体（50mg，67%)，MSαSP)m/z = 298.5[(M+H) + ]，mp 289.5。C。
[0如9] 实施例42
[0510] 5-氯基-7-(2,4-二氯苯基）-1护吗隙-2-甲酯胺
[0511]
[0512] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体7)(66mg， 250μηιο1)和可商购的2，4-二氯-苯基棚酸(62. Omg，0.325mmol)制备标题化合物，浅黄色固 体（59mg，72%)，MSαSP)m/z = 330.4[(M+H) + ]，mp 276.5。C。
[051；3] 实施例43
[0514] 5-氯基-7-(4-氯基苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0515]
[0516] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体7)(66mg， 250皿〇1)和可商购的4-氯基苯基棚酸(47.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固体 (35mg，49%)，MS(ISP)m/z = 287.5[(M+H) + ]，mp 299°C。
[0517] 实施例44
[051引5-氯基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)-苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0519]
[0520] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1Η-吗隙-2-甲酯胺（中间体7)(66mg， 250μπιο1)和可商购的4-Ξ氣甲氧基-苯基棚酸(66.9111旨，0.325111111〇1)制备标题化合物，浅褐 色固体（61mg，71%)，MSαSP)m/z = 346.4[(M+H) + ]，mp 247°C。
[0521] 实施例45
[0522] 5-氣-7-(4-氣苯基)-3-甲基-1Η-日引噪-2-甲酯胺
[0523]
[0524] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体9) (67.8mg，250皿〇1)和可商购的4-氣-苯基棚酸(45.5mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色 固体（43mg，60%)，MSαSP)m/z = 287.4[(M+H) + ]，mp219°C。
[0525] 实施例46
[0526] 7-( 4-氯苯基)-5-氣-3-甲基-IH-日引噪-2-甲酯胺
[0527]
[052引根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺（中间体9) (67.8mg，250皿01)和可商购的4-氯-苯基棚酸（50.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色 固体（30mg，40%)，MSαSP)m/z = 303.4[(M+H) + ]，mp 230。C。
[0529] 实施例47
[0530] 7-(3,4-二氣苯基)-5-氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0531]
[0532] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体9) (67.8111旨，250皿〇1)和可商购的3,4-二氣-苯基棚酸(51.3111旨，0.3251111]1〇1)制备标题化合物， 浅黄色固体(46mg，60%)，MSαSP)m/z = 305.1[(M+H) + ]，mp 208°C。
[0533] 实施例48
[0534] 5-氣-3-甲基-7-[4-(Ξ氣甲基)-苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0535]
[0536] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-3-甲基-1Η-吗I噪-2-甲酯胺（中间体9) (67.8mg，250皿〇1)和可商购的4-Ξ氣甲基-苯基棚酸(61.7mg，0.325mmol)制备标题化合 物，浅褐色固体（51mg，61%)，MSαSP)m/z = 337.1[(M+H) + ]，mp 200°C。
[0537] 实施例49
[053引 5-氣-7-(4-氣苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0539]
[0540] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体10) (71.3mg，250皿〇1)和可商购的4-氣-苯基棚酸(45.5mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅黄 色固体（58mg，77% )，MS(ISP)m/z = 301.1[(M+H) + ]，mp 202°C。
[0541] 实施例50
[0542] 7-(4-氯苯基)-5-氣-1，3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0543]
[0544] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体10) (71.3mg，250皿〇1)和可商购的4-氯-苯基棚酸（50.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅黄 色固体（55mg，69%)，MSαSP)m/z = 317.1[(M+H) + ]，mp210°C。
[0545] 实施例51
[0546] 5-氣-1,3-二甲基-7-[4-(二氣甲基)-苯基]-吗隙-2-甲酯胺
[0547]
[054引根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体10) (71.3111旨，250皿01)和可商购的4-^氣甲基-苯基棚酸(61.7111旨，0.32511111101)制备标题化合 物，白色固体(61mg，70% )，MS(ISP)m/z = 351.1[(M+H) + ]，mp 222°C。
[0549] 实施例52
[0賊)]7-( 3,4-二氣苯基)-5-氣-1，3-二甲基吗隙-2-甲酯胺
[0551]
[0552]根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体10) (71.3mg，250皿01)和可商购的3，4-二氣-苯基棚酸(51.3mg，0.325mmo 1)制备标题化合物， 白色固体（57mg，72%)，MSαSP)m/z = 319.1[(M+H) + ]，mpl86°C。
[0巧3] 实施例53
[0巧4] 7-(4-氯基苯基)-5-氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0555]
[0556] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺（中间体9) (67.8mg，250μηιο1)和可商购的4-氯基苯基棚酸(47.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅黄 色固体（49mg，67%)，MSαSP)m/z = 294.1[(M+H) + ]，mp 230°C。
[0巧7] 实施例54
[0巧引 5-氣-3-甲基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0559]
[0560] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-3-甲基-IH-吗隙-2-甲酯胺（中间体9) (67.8mg，250ymol)和可商购的4-Ξ氣甲氧基-苯基棚酸(66.9111旨，0.3251]11]1〇1)制备标题化合 物，灰色固体（50mg，57%)，MSαSP)m/z = 353.1[(M+H) + ]，mpl08°C。
[0561] 实施例55
[0562] 7-(2,4-二氣苯基)-5-氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0563]
[0564] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体9) (67.8111旨，250皿〇1)和可商购的2,4-二氣-苯基棚酸(51.3111旨，0.3251111]1〇1)制备标题化合物， 白色固体（35mg，46%)，MSαSP)m/z = 305.2[(M+H) + ]，mp 200°C。
[化化]实施例56
[0566] 7-(2,4-二氯苯基)-5_氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0567]
[056引根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺（中间体9) (67.8111旨，250皿01)和可商购的2,4-二氯-苯基棚酸(62.0111旨，0.3251111]1〇1)制备标题化合物， 白色固体（40mg，47%)，MSαSP)m/z = 339.1[(M+H) + ]，mpl98°C。
[化69] 实施例57
[0570] 7-(4-氯-2-氣苯基)-5-氯基-1H-吗I噪-2-甲酯胺
[0571]
[05巧根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体7)(66mg， 250皿01)和可商购的4-氯-2-氣-苯基棚酸(56.7mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固 体（51mg，65%)，MSαSP)m/z = 314.0[(M+H) + ]，mp 286.5。C。
[0573] 实施例58
[0574] 7-(4-氯-2-氣苯基)-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0575]
[0576] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体8) (69.5mg，250μηιο1)和可商购的4-氯-2-氣-苯基棚酸(56.7mg，0.325mmol)制备标题化合物， 白色固体（34mg，42%)，MSαSP)m/z = 328.1[(M+H) + ]，mpl92°C。
[0577] 实施例59
[057引 7-(4-氯基苯基)-5-氣-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0579]
[0580]根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体10) (71.3mg，250μηιο1)和可商购的4-氯基苯基棚酸(47.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色 固体（52mg，68%)，MSαSP)m/z = 308.2[(M+H) + ]，mp 245°C。
[0581 ] 实施例60
[0582] 5-氣-1,3-二甲基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)苯基]日引噪-2-甲酯胺
[0583]
[0584] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体10) (71.3mg，250ymol)和可商购的4-Ξ氣甲氧基-苯基棚酸(66.9111旨，0.3251]11]1〇1)制备标题化合 物，浅灰色固体（56mg，61%)，MSαSP)m/z = 367.2[(M+H) + ]，mpl7ΓC。
[0585] 实施例61
[0586] 7-(2,4-二氯苯基)-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺
[0587]
[05则根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体10) (71.3mg，250皿01)和可商购的2，4-二氯-苯基棚酸(62. Omg，0.325mmo 1)制备标题化合物， 白色固体（52mg，59%)，MSαSP)m/z = 353.1[(M+H) + ]，mpl69°C。
[0589] 实施例62
[0590] 5-氯基-7-(2,4-二氣苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0591]
[0592] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体8) (69.5mg，250皿01)和可商购的2，4-二氣-苯基棚酸(51.3mg，0.325mmo 1)制备标题化合物， 白色固体（43mg，55%)，MSαSP)m/z = 312.1[(M+H) + ]，mp 206.5°C。
[0593] 实施例63
[0594] 5-氯基-7-(2,4-二氯苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0595]
[0596] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体8) (69.5111旨，250皿〇1)和可商购的2,4-二氯-苯基棚酸(62.0111旨，0.3251111]1〇1)制备标题化合物， 白色固体（39mg，45%)，MSαSP)m/z = 344.1[(M+H) + ]，mp 222.5°C。
[0597] 实施例64
[059引 7-(2,4-二氣苯基)-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺
[0599]
[0600]根据实施例1的一敝性方法，由7-漠 -5-氣-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺（中间体10) (71.3mg，250皿01)和可商购的2，4-二氣-苯基棚酸(51.3mg，0.325mmo 1)制备标题化合物， 白色固体（16mg，20%)，MSαSP)m/z = 319.1[(M+H) + ]，mpl92°C。
[0601 ] 实施例65
[0602] 5-氯基-7-(4-氣-3-甲基苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0603]
[0604] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体8) (69.5111旨，250皿〇1)和可商购的4-氣-3-甲基-苯基棚酸(50.0111旨，0.3251]11]1〇1)制备标题化合 物，白色固体（56mg，73%)，MSαSP)m/z = 308.1[(M+H) + ]，mp 220°C。
[0605] 实施例66
[0606] 5-氯基-7-(4-氣-3-甲基苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0607]
[060引根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体7)(66mg， 250μπιο1)和可商购的4-氣-3-甲基-苯基棚酸(50.0111旨，0.32511111101)制备标题化合物，浅褐色 固体（53mg，72% )，MS(ISP)m/z = 294.1[(Μ+Η) + ]，mp 247°C。
[0609] 实施例67
[0610] 5-氯基-1-甲基-7-(4-硝基苯基)-吗I噪-2-甲酯胺
[0611]
[0612] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体8) (69.5111旨，250皿〇1)和可商购的4-硝基-苯基棚酸(54.3111旨，0.3251]11]1〇1)制备标题化合物，黄 色固体（64mg，80% )，MS(ISP)m/z = 321.1[(M+H) + ]，mp 236°C。
[0613] 实施例68
[0614] 5-氯基-7-(4-硝基苯基）-lH-吗隙-2-甲酯胺
[0615]
[0616]根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体7)(66mg， 250皿〇1)和可商购的4-硝基-苯基棚酸（54.3mg，0.325mmol)制备标题化合物，黄色固体 (30mg，39%)，MS(ISP)m/z = 307.1[(M+H) + ]，mp 269°C。
[0617] 实施例69
[061引 7-(2-氯邮晚-4-基)-5-氯基-1-甲基吗隙-2-甲酯胺
[0619]
[0620]根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体8) (69.5mg，250μηιο1)和可商购的2-氯-R比晚-4-基棚酸(51. lmg，0.325mmol)制备标题化合物， 灰白色固体(46mg，59%)，MSαSP)m/z = 311.1[(M+H) + ]，mp 209°C。
[0621 ] 实施例70
[0622] 7-(2-氯化晚-4-基)-5-氯基-1H-日引噪-2-甲 酯胺
[0623]
[0624] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氯基-IH-吗隙-2-甲酯胺（中间体7)(66mg， 250μηιο1)和可商购的2-氯-化晚-4-基棚酸(51. Img，0.325mmol)制备标题化合物，浅红色固 体（17mg，23%)，MSαSP)m/z = 297.1[(M+H) + ]，mp 297。C。
[0625] 实施例71
[0626] 5-氯基-7-(4-甲氧基苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0627]
[062引根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体8) (69.5111旨，250皿01)和可商购的4-甲氧基-苯基棚酸（49.4111旨，0.32511111101)制备标题化合物， 灰白色固体(61mg，80%)，MSαSP)m/z = 306.1[(M+H) + ]，mp 206.5°C。
[0629] 实施例72
[0630] 5-氯基-7-( 4-甲氧基苯基)-lH-吗隙-2-甲酯胺
[0631]
[06创根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氯基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体7)(66mg， 250皿01)和可商购的4-甲氧基-苯基棚酸(49.4mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅灰色固 体（49mg，67%)，MSαSP)m/z = 292.1[(M+H) + ]，mp 255°C。
[0633] 实施例73
[0634] 5-氯基-1-甲基-7-[4-(Ξ氣甲氧基巧基]吗隙-2-甲酯胺
[0635]
[0636] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体8) (69.5mg，250ymol)和可商购的4-Ξ氣甲氧基-苯基棚酸(66.9111旨，0.3251]11]1〇1)制备标题化合 物，灰白色固体(66mg，74%)，MSαSP)m/z = 360.1[(M+H) + ]，mpl76°C。
[0637] 实施例74
[063引 5-氣-3-甲基-7-(4-甲基苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0639]
[0640] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-3-甲基-IH-日引噪-2-甲酯胺（中间体9) (67.8mg，250μηιο1)和可商购的对甲苯基棚酸(44.2mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色 固体（52mg，74%)，MSαSP)m/z = 283.1[(M+H) + ]，mpl92°C。
[0641 ] 实施例75
[0642] 5-氣-3-甲基-7-(2，3,4-二氣苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0643]
[0644]根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氣-3-甲基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体9) (67.8mg，250μπιο 1)和可商购的2，3，4-Ξ氣苯基棚酸(57.2mg，0.325mmol)制备标题化合物， 白色固体（19mg，24%)，MSαSP)m/z = 323.1[(M+H) + ]，mp 209°C。
[0645] 实施例76
[0646] 5-氣-7-( 4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0647]
[064引根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺（中间体9) (67.8111旨，250皿01)和可商购的4-甲氧基-苯基棚酸(49.41]巧，0.3251111]1〇1)制备标题化合物， 白色固体(47mg，63%)，MSαSP)m/z = 299.1[(M+H) + ]，mp217°C。
[0649] 实施例77
[0化0] 7-(4-氯-2-氣苯基)-5_氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0化 1 ]
[0652]根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体9) (67.8mg，250μηιο 1)和可商购的4-氯-2-氣-苯基棚酸(56.7mg，0.325mmol)制备标题化合物， 白色固体(41mg，51% )，MS(ISP)m/z = 321.1[(M+H) + ]，mp 216°C。
[0化3] 实施例78
[0化4] 5-氣-3-甲基-7-化晚-4-基-IH-日引噪-2-甲酯胺
[ο 化5]
[0656]根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-3-甲基-IH-吗I噪-2-甲酯胺（中间体9) (67.8mg，250皿〇1)和可商购的化晚-4-基棚酸（39.9mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅澄 色固体（29mg，43%)，MSαSP)m/z = 270.2[(M+H) + ]，mp 270°C。
[0化7] 实施例79
[0化引 5-氣-1，3-二甲基-7-( 4-甲基苯基）吗隙-2-甲酯胺
[0 化9]
[06側根据实施例1的一敝性方法，由7-漠 -5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体10) (71.3mg，250μηιο 1)和可商购的对甲苯基棚酸(44.2mg，0.325mmo 1)制备标题化合物，白色固 体（43mg，58%)，MSαSP)m/z = 297.2[(M+H) + ]，mpl74°C。
[0661 ] 实施例80
[0662] 5-氣-7-(4-甲氧基苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0663]
[0664] 根据实施例1的一敝性方法，由7-漠 -5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体10) (71.3mg，250皿01)和可商购的4-甲氧基-苯基棚酸(49.4mg，0.325mmo 1)制备标题化合物， 浅灰色固体(49mg，63%)，MSαSP)m/z = 313.2[(M+H) + ]，mpl56°C。
[06化]实施例81
[0666] 7-(4-氯-2-氣苯基)-5-氣-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0667]
[066引根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体10) (71.3mg，250μηιο 1)和可商购的4-氯-2-氣-苯基棚酸(56.7mg，0.325mmol)制备标题化合物， 灰白色固体（28mg，33%)，MSαSP)m/z = 335.2[(M+H) + ]，mpl94°C。
[0669] 实施例82
[0670] 5-氣-3-甲基-7-苯基-IH-日引噪-2-甲酯胺
[0671]
[0672] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体9) (67.8mg，250皿01)和可商购的苯基棚酸(39.6mg，0.325mmo 1)制备标题化合物，灰白色固体 (48mg，72%)，MS(ISP)m/z = 269.2[(M+H) + ]，mp 151°C。
[0673] 实施例83
[0674] 5-氣-7-(4-氣-3-甲基苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0675]
[0676] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体9) (67.8111旨，250皿〇1)和可商购的4-氣-3-甲基-苯基棚酸(50.0111旨，0.3251]11]1〇1)制备标题化合 物，灰色固体(48mg，64% )，MS(ISP)m/z = 301.2[(M+H) + ]，mp 200°C。
[0677] 实施例84
[067引 5-氣-1，3-二甲基-7-苯基吗I噪-2-甲酯胺 [0679]
[0680] 根据实施例1的一敝性方法，由7-漠-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体10) (71.3mg，250皿〇1)和可商购的苯基棚酸（39.6mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色固体 (50mg，71%)，MS(ISP)m/z = 283.2[(M+H) + ]，mp 191°C [0681 ] 实施例85
[0682] 5-氣-7-(4-氣-3-甲基苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0683]
[0684]根据实施例1的一敝性方法，由7-漠-5-氣-1，3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体10) (71.3111旨，250皿〇1)和可商购的4-氣-3-甲基-苯基棚酸(50.0111旨，0.325111111〇1)制备标题化合 物，浅黄色固体（55mg，70%)，MSαSP)m/z = 315.2[(M+H) + ]，mpl94°C。
[0685] 实施例86
[0686] 5-氯基-7-(6-氣化晚-3-基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0687]
[06则根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体7) (66mg， 250μπιο1)和可商购的6-氣-化晚-3-基棚酸(45.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅黄色固 体（30mg，43% )，MS(ISP)m/z = 281.1[(M+H) + ]，mp 331°C。
[0689] 实施例87
[0690] 5-氣-1，3-二甲基-7-邮晚-4-基吗隙-2-甲酯胺
[0691]
[OW] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体10) (71.3mg，250皿〇1)和可商购的R比晚-4-基棚酸（39.9mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色 固体（39mg，55%)，MSαSP)m/z = 284.2[(M+H) + ]，mp217°C。
[0693] 实施例88
[0694] 5-氯基-7-化晚-4-基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0695]
[0696]根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氯基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体7)(66mg: 250皿ol)和可商购的化晚-4-基棚酸（39.9111旨，0.325111111〇1)制备标题化合物，浅黄色固体 (33mg，50%)，MS(ISP)m/z = 263.1[(M+H) + ]，mp 341°C。
[0697] 实施例89
[069引 5-氯基-1-甲基-7-化晚-4-基吗I噪-2-甲酯胺
[0699]
[0700] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体8) (69.5mg，250皿〇1)和可商购的R比晚-4-基棚酸（39.9mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色 固体（40mg，58%)，MSαSP)m/z = 277.1[(M+H) + ]，mp 208.5°C。
[0701 ] 实施例90
[0702] 5-氯基-7-( 3，4，5-Ξ氣苯基)-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0703]
[0704] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氯基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体7)(66mg， 250μπιο1)和可商购的3，4，5-Ξ氣-苯基棚酸(57.2mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色固 体（54mg，69%)，MSαSP)m/z = 316.1[(M+H) + ]，mp 274。C。
[0705] 实施例91
[0706] 5-氯基-1-甲基-7-( 3，4，5-Ξ氣苯基)吗I噪-2-甲酯胺
[0707]
[070引根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体8) (69.5mg，250μηιο1)和可商购的3，4,5-Ξ氣-苯基棚酸（57.2mg，0.325mmol)制备标题化合 物，浅灰色固体（50mg，61%)，MSαSP)m/z = 330.1[(M+H) + ]，mp217.5°C。
[0709] 实施例92
[0710] 7-(4-氯-3-氣苯基)-5-氛基-1H-吗I噪-2-甲酯胺
[0711]
[0712]根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氯基-IH-吗隙-2-甲酯胺（中间体7)(66mg， 250μπιο1)和可商购的4-氯-3-氣-苯基棚酸(56.7mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅黄色固 体（63mg，80%)，MSαSN)m/z = 312.1[(M-H)-]，mp 260.5。C。
[0713] 实施例93
[0714] 7-(4-氯-3-氣苯基)-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0715]
[0716] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体8) (69.5mg，250μηιο1)和可商购的4-氯-3-氣-苯基棚酸(56.7mg，0.325mmol)制备标题化合物， 灰白色固体（53mg，65%)，MSαSP)m/z = 328.1[(M+H) + ]，mpl83.5°C。
[0717] 实施例94
[071引 5-氯基-7-(2-氣化晚-4-基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0719]
[0720] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体8) (69.5mg，250μηιο1)和可商购的2-氣-R比晚-4-基棚酸(45.8mg，0.325mmol)制备标题化合物， 灰白色固体(49mg，67%)，MSαSP)m/z = 295.1[(M+H) + ]，mp 203.5°C。
[0721] 实施例95
[0722] 5-氯基-7-[4-巧圣基甲基)苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0723]
[0724]根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体7)(66mg， 250μπιο1)和可商购的4-径基甲基-苯基棚酸(49.4mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅褐色 固体（22mg，30%)，MSαSP)m/z = 292.1[(M+H) + ]，mp 279.5。C。
[0725] 实施例96
[0726] 5-氯基-7-[4-巧圣基甲基)苯基]-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0727]
[072引根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体8) (69.5mg，250皿01)和可商购的4-径基甲基-苯基棚酸（49.4mg，0.325mmol)制备标题化合 物，灰白色固体(48mg，63%)，MSαSP)m/z = 306.1[(M+H) + ]，mp 240°C。
[0729] 实施例97
[0730] 5-氯基-7-(2-氣化晚-4-基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0731]
[0732] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体7)(66mg， 250μπιο1)和可商购的2-氣-化晚-4-基棚酸(45.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅黄色固 体（14mg，20% )，MS(ISP)m/z = 281.1[(M+H) + ]，mp 285°C。
[0733] 实施例98
[0734] 7-(6-氯化晚-3-基)-5-氯基-IH-日引噪-2-甲酯胺
[0735]
[0736] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体7)(66mg， 250皿〇1)和可商购的6-氯-化晚-3-基棚酸(51. lmg，0.325mmol)制备标题化合物，浅黄色固 体（35mg，47%)，MSαSP)m/z = 297.1[(M+H) + ]，mp 266.5。C。
[0737] 实施例99
[073引 7-(6-氯化晚-3-基)-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0739]
[0740] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体8) (69.5mg，250ymol)和可商购的6-氯-R比晚-3-基棚酸(51. lmg，0.325mmol)制备标题化合物， 白色固体（51mg，66%)，MSαSP)m/z = 311.1[(M+H) + ]，mpl89°C。
[0741] 实施例100
[0742] 5-氯基-1，3-二甲基-7-( 3，4，5-Ξ氣苯基)吗I噪-2-甲酯胺
[0743]
[0744] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体 4) (73mg，250μπιο1)和可商购的3，4，5-Ξ氣-苯基棚酸（57.2mg，0.325mmol)制备标题化合 物，灰白色固体（30mg，35%)，MSαSP)m/z = 344.1[(M+H) + ]，mp 232.5°C。
[0745] 实施例101
[0746] 5-氯基-7-(4-氣-3-甲基苯基)-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0747]
[074引根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氯基-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺（中间体 4) (73mg，250皿01)和可商购的4-氣-3-甲基-苯基棚酸（50.0 mg，0.325mmol)制备标题化合 物，浅灰色固体（25mg，31%)，MSαSP)m/z = 322.2[(M+H) + ]，mp 223°C。
[0749] 实施例102
[0巧0] 7-(4-氯-3-氣苯基)-5-氯基-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0巧 1]
[0752]根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1，3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体 4)(73111旨，25041]1〇1)和可商购的4-氯-3-氣-苯基棚酸(56.7111旨，0.3251111]1〇1)制备标题化合物， 灰白色固体（29mg，44%)，MSαSP)m/z = 342.1[(M+H) + ]，mpl79°C。
[0巧3] 实施例103
[0巧4] 5-氯基-7-(2,4-二氯苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0巧5]
[0756]根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体 4) (73mg，250皿〇1)和可商购的2,4-二氯-苯基棚酸(62.〇111旨，0.3251111]1〇1)制备标题化合物， 灰白色固体（25mg，28%)，MSαSP)m/z = 358.1[(M+H) + ]，mpl77.5°C。
[0巧7] 实施例104
[0巧引 7-(4-氯-2-氣苯基)-5-氯基-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0巧9]
[0760] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体 4) (73mg，250μηιο1)和可商购的4-氯-2-氣-苯基棚酸(56.7mg，0.325mmol)制备标题化合物， 灰白色固体(46mg，54%)，MSαSP)m/z = 342.1[(M+H) + ]，mp213.5°C。
[0761] 实施例105
[0762] 5-氯基-7-(2,4-二氣苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0763]
[0764]根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体 4) (73mg，250皿01)和可商购的2，4-二氣-苯基棚酸(51.3mg，0.325mmo 1)制备标题化合物， 灰白色固体(44mg，54%)，MSαSP)m/z = 326.1[(M+H) + ]，mp219°C。
[07化]实施例106
[0766] 7-(2-氯化晚-4-基)-5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0767]
[076引根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺（中间体 4) (73mg，250ymol)和可商购的2-氯-R比晚-4-基棚酸（51. lmg，0.325mmol)制备标题化合物， 浅黄色固体（55mg，68%)，MSαSP)m/z = 325.1[(M+H) + ]，mpl60°C。
[0769] 实施例107
[0770] 5-氯基-7-(2-氣化晚-4-基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0771]
[0772] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体 4) (73mg，250μηιο 1)和可商购的2-氣-R比晚-4-基棚酸(45.8mg，0.325mmo 1)制备标题化合物， 浅黄色固体(62mg，80%)，MSαSP)m/z = 309.1[(M+H) + ]，mpl63°C。
[0773] 实施例108
[0774] 7-(6-氯化晚-3-基)-5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0775]
[0776] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体 4) (73mg，250ymol)和可商购的6-氯-R比晚-3-基棚酸（51. lmg，0.325mmol)制备标题化合物， 浅黄色固体(65mg，80%)，MSαSP)m/z = 325.1[(M+H) + ]，mpl97°C。
[0777] 实施例109
[077引 5-氯基-7-(6-氣化晚-3-基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0779]
[0780] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体 4) (73mg，250μηιο1)和可商购的6-氣-R比晚-3-基棚酸(45.8mg，0.325mmol)制备标题化合物， 灰白色固体(65mg，84%)，MSαSP)m/z = 309.1[(M+H) + ]，mpl83°C。
[0781] 实施例110
[0782] 5-氯基-7-[4-巧圣基甲基)苯基]-1，3-二甲基吗隙-2-甲酯胺
[0783]
[0784] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体 4) (73mg，250皿〇1)和可商购的4-径基甲基-苯基棚酸（49.4mg，0.325mmol)制备标题化合 物，灰白色固体(62mg，78%)，MSαSP)m/z = 320.2[(M+H) + ]，mpl66.5°C。
[0785] 实施例111
[0786] 5-氛基-3-甲基-7-( 3，4，5-二氣苯基)-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0787]
[078引根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺（中间体 3) ( 69.5mg，250皿01)和可商购的3，4，5-Ξ氣-苯基棚酸巧7.2mg，0.325mmol)制备标题化合 物，灰白色固体（24mg，29%)，MSαSP)m/z = 330.2[(M+H) + ]，mp 240°C。
[0789] 实施例112
[0790] 5-氯基-7-(4-氣-3-甲基苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0791]
[0792] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体 3)(69.5111旨，250皿〇1)和可商购的4-氣-3-甲基-苯基棚酸（50.0111旨，0.325111111〇1)制备标题化 合物，灰白色固体（llmg，14%)，MSαSP)m/z = 308.2[(M+H) + ]，mp212.5°C。
[0793] 实施例113
[0794] 5-氯基-7-( 2，4-二氯苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0795]
[0796] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氯基-3-甲基-IH-吗I噪-2-甲酯胺（中间体 3) (69.5mg，250皿〇1)和可商购的2,4-二氯-苯基棚酸（62.0mg，0.325mmol)制备标题化合 物，灰白色固体（25mg，29%)，MSαSP)m/z = 344.1[(M+H) + ]，mp 272.5°C。
[0797] 实施例114
[079引 5-氯基-3-甲基-7-化晚-4-基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0799]
[0800]根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氯基-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体 3) (69.5mg，250μπιο1)和可商购的化晚-4-基棚酸（39.9mg，0.325mmol)制备标题化合物，黄 色固体（30mg，43%)，MSαSP)m/z = 277.1[(M+H) + ]，mp316.5°C。
[0801 ] 实施例115
[0802] 5-氯基-1,3-二甲基-7-化晚-4-基吗I噪-2-甲酯胺
[0803]
[0804] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体 4) (73mg，250皿01)和可商购的R比晚-4-基棚酸（39.9mg，0.325mmo 1)制备标题化合物，浅黄 色固体（49mg，68% )，MS(ISP)m/z = 291.1[(M+H) + ]，mp 259°C。
[0805] 实施例116
[0806] 5-氯基-7-[4-巧圣基甲基)苯基]-3-甲基-IH-日引噪-2-甲酯胺
[0807]
[080引根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺（中间体 3) (69.5mg，250皿ol)和可商购的4-?基甲基-苯基棚酸(49.4mg，ο. 325mmol)制备标题化' 物，灰白色固体（58mg，76%)，MSαSP)m/z = 306.1[(M+H) + ]，mp 224°C。
[0809] 实施例117
[0810] 7-(4-氯-3-氣苯基)-5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0811]
[0812] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-3-甲基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体 3) (69.5mg，250皿〇1)和可商购的4-氯-3-氣-苯基棚酸（56.7mg，0.325mmol)制备标题化合 物，白色固体（51mg，62%)，MSαSP)m/z = 328.0[(M+H) + ]，mp 299°C。
[0813] 实施例118
[0814] 7-(4-氯-2-氣苯基)-5-氛基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0815]
[0816]根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体 3) (69.5mg，250皿〇1)和可商购的4-氯-2-氣-苯基棚酸（56.7mg，0.325mmol)制备标题化合 物，浅黄色固体（30mg，37%)，MSαSP)m/z = 328.1[(M+H) + ]，mp 297°C。
[0817] 实施例119
[081引 5-氯基-7-( 2，4-二氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0819]
[0820] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氯基-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体 3) (69.5mg，250皿〇1)和可商购的2,4-二氣-苯基棚酸（51.3mg，0.325mmol)制备标题化合 物，白色固体（22mg，28%)，MSαSP)m/z = 312.1[(M+H) + ]，mp 266.5°C。
[0821] 实施例120
[0822] 5-氯基-7-(2-氣化晚-4-基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0823]
[0824] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-3-甲基-IH-吗I噪-2-甲酯胺（中间体 3)(69.5111旨，250皿〇1)和可商购的2-氣-[1比晚-4-基棚酸（45.8111旨，0.3251]11]1〇1)制备标题化合 物，白色固体（24mg，33%)，MSαSP)m/z = 295.1[(M+H) + ]，mp 248.5°C。
[0825] 实施例121
[0826] 7-(6-氯化晚-3-基)-5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0827]
[082引根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺（中间体 3) (69.5mg，250皿01)和可商购的6-氯-R比晚-3-基棚酸（51. lmg，0.325mmol)制备标题化合 物，灰白色固体（37mg，48%)，MSαSP)m/z = 311.1[(M+H) + ]，mp 265°C。
[0829] 实施例122
[0830] 5-氯基-7-(6-氣化晚-3-基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0831]
[0832] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氯基-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体 3) (69.5mg，250皿〇1)和可商购的6-氣-R比晚-3-基棚酸（45.8mg，0.325mmol)制备标题化合 物，灰白色固体（55mg，75%)，MSαSP)m/z = 295.1[(M+H) + ]，mp 298°C。
[0833] 实施例123
[0834] 7-(2-氯化晚-4-基)-5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0835]
[0836]根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体 3) (69.5mg，250皿ol)和可商购的2-氯-R比晚-4-基棚酸（51. lmg，0.325mmol)制备标题化合 物，浅红色固体（19mg，25%)，MSαSP)m/z = 311.0[(M+H) + ]，mp 253°C。
【主权项】
1. 式I的化合物 其中Ri是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被一个、两个或Ξ个选自低级烷基、面素、 面素取代的低级烷基、径基、径基取代的低级烷基、低级烷氧基、面素取代的低级烷氧基、氯 基或硝基的取代基取代； R2是面素、低级烷基或氯基； R3是氨、低级烷基或面素取代的低级烷基； R4是氨或低级烷基； R5、R6是氨、低级烷基或可W与它们所连接的N原子一起形成杂环烷基环； 或其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体。2. 根据权利要求1所述的式I的化合物，其中R5和R6是氨。3. 根据权利要求1和2所述的式I的化合物，其中Ri是芳基，所述芳基任选地被一个、两个 或Ξ个选自低级烷基、面素、面素取代的低级烷基、径基、径基取代的低级烷基、低级烧氧 基、面素取代的低级烷氧基、氯基或硝基的取代基取代，并且其他取代基如权利要求1中所 述。4. 根据权利要求3所述的式I的化合物，其中Ri是苯基，所述苯基任选地被一个、两个或 Ξ个选自低级烷基、面素、面素取代的低级烷基、径基、径基取代的低级烷基、低级烷氧基、 面素取代的低级烷氧基、氯基或硝基的取代基取代。5. 根据权利要求2至4中任一项所述的式I的化合物，所述化合物是 7-(4-氯苯基)-5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氣-7-(4-氣苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氣-7-(4-氣苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(4-氣苯基)-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(3,4-二氣苯基)-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氛基-1,3-二甲基-7-[4-(二氣甲基)-苯基]-吗隙-2-甲酯胺 5-氛基-7-( 3,4-二氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氛基-3-甲基-7-[4-(二氣甲基)苯基]-1H-吗I噪-2-甲酯胺 5-氛基-7-(4-氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 7-(4-氯苯基)-5-氛基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氯-7-(4-氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氯-7-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氯-7- (4-氣苯基)-1，3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯-7-(4-氯苯基)-1，3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯-7-(3,4-二氣苯基)-3-甲基-IH-日引噪-2-甲酯胺 5-氯-3-甲基-7-[4-(Ξ氣甲基)-苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氯-7-(3,4-二氣苯基)-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺 5-氯-1,3-二甲基-7-[4-(Ξ氣甲基)苯基]吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-3-甲基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)-苯基]-1Η-吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(4-氯基苯基)-3-甲基-1Η-日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-1,3-二甲基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)苯基]吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(4-氯基苯基)-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯-7-(4-氯基苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氯-3-甲基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)苯基]-1H-吗I噪-2-甲酯胺 5-氯-7-(2,4-二氣苯基)-3-甲基-1Η-日引噪-2-甲酯胺 5-氯-7-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氯-1,3-二甲基-7-[4-(;氣甲氧基)-苯基]吗隙-2-甲酯胺 5-氯-7-(4-氯基苯基)-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯-7-(2,4-二氣苯基)-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺 5-氯-7-(2,4-二氯苯基)-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺 5-氯-7-(4-氯-3-氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氯-7-(4-氯-3-氣苯基)-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(3,4-二氣苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(4-氣苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺 7-(4-氯苯基)-5-氯基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-[4-(Ξ氣甲基)苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-1-甲基-7-[4-(立氣甲基)-苯基]-吗隙-2-甲酯胺 5-氯基-7-(4-氣苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺 7-(4-氯苯基)-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(3,4-二氣苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(2,4-二氣苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(2,4-二氯苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(4-氯基苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)-苯基]-1H-吗I噪-2-甲酯胺 5-氣-7-(4-氣苯基)-3-甲基-1Η-日引噪-2-甲酯胺 7-(4-氯苯基)-5-氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 7-(3,4-二氣苯基)-5-氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氣-3-甲基-7-[4-(Ξ氣甲基)-苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氣-7-(4-氣苯基)-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 7-(4-氯苯基)-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺 5-氣-1,3-二甲基-7-[4-(Ξ氣甲基)-苯基]-吗隙-2-甲酯胺 7-(3,4-二氣苯基)-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺 7-(4-氯基苯基)-5-氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氣-3-甲基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)苯基]-IH-吗I噪-2-甲酯胺 7-(2,4-二氣苯基)-5-氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 7-(2,4-二氯苯基)-5-氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 7-(4-氯-2-氣苯基)-5-氯基-1H-日引噪-2-甲酯胺 7-(4-氯-2-氣苯基)-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺 7-(4-氯基苯基)-5-氣-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氣-1,3-二甲基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)苯基]吗I噪-2-甲酯胺 7-(2,4-二氯苯基)-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺 5-氯基-7-(2,4-二氣苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(2,4-二氯苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺 7-(2,4-二氣苯基)-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺 5-氯基-7-(4-氣-3-甲基苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(4-氣-3-甲基苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-1-甲基-7-(4-硝基苯基)-吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(4-硝基苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(4-甲氧基苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(4-甲氧基苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-1-甲基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)苯基]吗I噪-2-甲酯胺 5-氣-3-甲基-7-(4-甲基苯基)-1Η-日引噪-2-甲酯胺 5-氣-3-甲基-7-(2，3，4-Ξ氣苯基)-1Η-日引噪-2-甲酯胺 5-氣-7-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1Η-日引噪-2-甲酯胺 7-(4-氯-2-氣苯基)-5-氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氣-3-甲基-7-化晚-4-基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氣-1，3-二甲基-7-(4-甲基苯基）吗隙-2-甲酯胺 5-氣-7-(4-甲氧基苯基)-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺 7- (4-氯-2-氣苯基)-5-氣-1，3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氣-3-甲基-7-苯基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氣-7-(4-氣-3-甲基苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氣-1，3-二甲基-7-苯基吗I噪-2-甲酯胺 5-氣-7-(4-氣-3-甲基苯基)-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(3，4，5-Ξ氣苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-1-甲基-7-(3，4，5-Ξ氣苯基）吗I噪-2-甲酯胺 7-(4-氯-3-氣苯基)-5-氯基-1H-日引噪-2-甲酯胺 7-(4-氯-3-氣苯基)-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-[4-巧圣基甲基)苯基]-1H-吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-[4-巧圣基甲基)苯基]-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-1，3-二甲基-7- (3，4，5-Ξ氣苯基）吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(4-氣-3-甲基苯基)-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 7-(4-氯-3-氣苯基)-5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(2,4-二氯苯基)-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 7-(4-氯-2-氣苯基)-5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(2,4-二氣苯基)-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-[4-巧圣基甲基)苯基]-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-3-甲基-7-(3，4，5-Ξ氣苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(4-氣-3-甲基苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-[4-巧圣基甲基)苯基]-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 7-(4-氯-3-氣苯基)-5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 7-(4-氯-2-氣苯基)-5-氯基-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺，或 5-氯基-7-(2，4-二氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺。6. 根据权利要求1或2所述的式I的化合物，其中Ri是杂芳基，所述杂芳基任选地被一个、 两个或Ξ个选自低级烷基、面素、面素取代的低级烷基、径基、径基取代的低级烷基、低级烧 氧基、面素取代的低级烷氧基、氯基或硝基的取代基取代，并且其他取代基如权利要求1中 所述。7. 根据权利要求6所述的式I的化合物，其中Ri是化晚基，所述化晚基任选地被一个、两 个或Ξ个选自低级烷基、面素、面素取代的低级烷基、径基、径基取代的低级烷基、低级烧氧 基、面素取代的低级烷氧基、氯基或硝基的取代基取代。8. 根据权利要求5或6中任一项所述的式I的化合物，所述化合物是 7-(2-氯化晚-4-基)-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺 7-(2-氯化晚-4-基)-5-氯基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氣-3-甲基-7-化晚-4-基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(6-氣化晚-3-基)-lH-日引噪-2-甲酯胺 5-氣-1，3-二甲基-7-化晚-4-基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-化晚-4-基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-1 -甲基-7-化晚-4-基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7- (2-氣化晚-4-基)-1 -甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(2-氣化晚-4-基)-lH-日引噪-2-甲酯胺 7-(6-氯化晚-3-基)-5-氯基-1H-日引噪-2-甲酯胺 7-(6-氯化晚-3-基)-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺 7- (2-氯化晚-4-基)-5-氯基-1，3-二甲基日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-7- (2-氣化晚-4-基)-1，3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 7- (6-氯化晚-3-基)-5-氯基-1，3-二甲基日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-7- (6-氣化晚-3-基)-1，3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-3-甲基-7-化晚-4-基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-1，3-二甲基-7-化晚-4-基吗I噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(2-氣化晚-4-基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 7-(6-氯化晚-3-基)-5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 5-氯基-7-(6-氣化晚-3-基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺，或 7-(2-氯化晚-4-基)-5-氯基-3-甲基-IH-日引噪-2-甲酯胺。9.用于制备如权利要求1至8中任一项所述的式I的化合物的方法，所述方法包括： a) 将式1的化合物与式2的化合物反应其中对取代基的定义在权利要求1中给出，并且，如果需要，将获得的化合物转化为药 用酸加成盐，或 b) 将式3的化合物与式4的化合物反应其中对取代基的定义在权利要求1中给出，并且，如果需要，将获得的化合物转化为药 用酸加成盐。10. 根据权利要求1至8中任一项所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质。11. 根据权利要求1至8中任一项所述的式I的化合物，其用于治疗精神分裂症、强迫型 人格障碍、抑郁症、双相型精神障碍、焦虑症、正常衰老、癒痛、视网膜变性、创伤性脑损伤、 脊髓损伤、创伤后精神紧张性障碍、惊恐性障碍、帕金森病、痴呆、阿尔茨海默病、认知损害、 化疗引起的认知功能障碍、唐氏综合征、自闭症谱系障碍、听力损失、耳鸣、脊髓小脑性共济 失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、亨廷顿病、中风、放射治疗、慢性应激、选自酒精、阿片 制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的神经活性药物的滥用。12. 药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1至8中任一项所述的式I的化合物和 药用赋形剂。13. 根据权利要求1至8中任一项所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用 于治疗精神分裂症、强迫型人格障碍、抑郁症、双相型精神障碍、焦虑症、正常衰老、癒痛、视 网膜变性、创伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后精神紧张性障碍、惊恐性障碍、帕金森病、痴呆、 阿尔茨海默病、认知损害、化疗引起的认知功能障碍、唐氏综合征、自闭症谱系障碍、听力损 失、耳鸣、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、亨廷顿病、中风、放射治疗、 慢性应激、选自酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的神经活性药物的滥用。14. 用于治疗精神分裂症、强迫型人格障碍、抑郁症、双相型精神障碍、焦虑症、正常衰 老、癒痛、视网膜变性、创伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后精神紧张性障碍、惊恐性障碍、帕金 森病、痴呆、阿尔茨海默病、认知损害、化疗引起的认知功能障碍、唐氏综合征、自闭症谱系 障碍、听力损失、耳鸣、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、亨廷顿病、中 风、放射治疗、慢性应激、选自酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的神经活性 药物的滥用的方法，所述方法包括施用有效量的如权利要求1至8中任一项所要求保护的式 I的化合物。15. 如上所述的发明。
【专利摘要】本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被一个、两个或三个选自低级烷基、卤素、卤素取代的低级烷基、羟基、羟基取代的低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、氰基或硝基的取代基取代；R2是卤素、低级烷基或氰基；R3是氢、低级烷基或卤素取代的低级烷基；R4是氢或低级烷基；R5、R6是氢、低级烷基或可以与它们所连接的N原子一起形成杂环烷基环；或其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体。所述化合物可以用于治疗精神分裂症、强迫型人格障碍、重度抑郁症、双相型精神障碍、焦虑症、正常衰老、癫痫、视网膜变性、创伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后精神紧张性障碍、惊恐性障碍、帕金森病、痴呆、阿尔茨海默病、认知损害、化疗引起的认知功能障碍(“化疗后大脑”)、唐氏综合征、自闭症谱系障碍、听力损失、耳鸣、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、亨廷顿病、中风和由放射治疗、慢性应激或选自酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的神经活性药物的滥用导致的失调。
【IPC分类】C07D209/18, A61P25/00, A61K31/4439, A61K31/404, A61P25/24, A61P25/22, A61P25/30, A61P25/18, C07D209/24, C07D401/04, A61P25/28
【公开号】CN105555763
【申请号】CN201480049876
【发明人】拉维·姚高希亚, 罗兰·雅各布-勒特, 延斯-乌韦·彼得斯, 于尔根·维希曼
【申请人】豪夫迈·罗氏有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2014年9月10日
【公告号】CA2917628A1, EP3044207A1, US20160185721, WO2015036412A1
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