不需要的对映异构体的外消旋化方法
不需要的对映异构体的外消旋化方法
【专利说明】不需要的对映异构体的外消旋化方法
[0001]本发明设及有机合成领域，具体而言是设及在旋光活性化合物合成中手性副产物 的外消旋化。
[醒]发明背景
[0003] 对映异构体纯的胺类和醇类的制备代表了工业生产中的一项具有挑战性的任务。 在最近的文献中，报道了如何获得具有低含量的不期望的对映异构体的旋光活性胺类和醇 类的几种对映异构选择性方法。在大多数情况下，廉价和简单的试剂不足W获得高对映异 构体过量，而通常使用非常昂贵、危险和有毒的手性过渡金属催化的方法。在另一方面，可 能通过使用W下方法从容易获得的外消旋混合物中获得光学纯的胺类或醇类:a)手性分离 色谱技术;b)通过形成盐的常规光学拆分方法;或者C)使用酶的动力学拆分。重要是应当了 解，方法产率因此较低(最高50%)，并且至少50%的物质(不期望的对映异构体)被损失/浪 费。如果所述拆分是在昂贵或大体积产物上进行时，运个问题甚至更加凸显。为了获得经济 的且工业可用的方法，需要简便且有效的技术将不期望的对映异构体导致的损失最小化， 或者显著提升获得目的/所需对映异构体的效能。
[0004] 外消旋化技术代表了不期望的对映异构体再生的实用方法。应用外消旋化技术的 大部分手性胺类、醇类和酸类都具有直接与氨基或径基基团连接的不对称碳(α-胺类和α- 醇类）。有许多用于此类手性化合物外消旋化的方法，非限定性地在W下各项中列出：
[0005] 1)过渡金属催化的氨转移是α-胺类或醇类外消旋化最常用的方法。该方法使用旋 光活性的α-苄基胺化合物经过用金属催化剂(氨化物存储体)的反应转化为亚胺，然后通过 亚胺的就地氨化重新获得胺W得到外消旋混合物。在醇类的情况下，该方法历经了酬中间 体(见流程1)。
[0006]
[0007]流程1:由过渡金属催化剂催化的通过氨转移反应对α-胺类和α-醇类的外消旋化 [000引该方法非限定性地在W下出版物中综述，例如A h η，Υ .等人， Coord.Qiem.Rev. 2008,647;Blacker ,A.J.等人'Org.Proc .Res .Dev. 2007,11,642; Samec, J.S.M.等人，Qiem.Eu;r.J. 2005,11,2327;化;rvulescu,A.等人 Qiem.Commun. 2005,42,5307; US 6576795)。主要地，其中描述了用于氨转移反应的基于Ir、Ru、化、Pd、Ni、Zn的昂贵、有毒 且危险的金属催化剂的使用。
[0009] 2.)用特殊的碱金属多芳香环复合物的外消旋化化S4246424);
[0010] 3.)碱诱导的方法（仅在氨基基团的α-位上的强烈需要酸性氨原子夺取反应； US5183939)；
[0011] 4.)酶促外消旋化（US 2009/0098623;Koszelewski，D.，等人化em.Eur.J.2011， 17,378. ;Musa,M.等人Org.Biomol .Qiem.2013,11,2911)。
[0012] 绝大部分出版物都强烈局限于α-苄基胺和α-苄基醇的外消旋化。
[0013] 如果手性碳原子是位于远离氨基或径基基团的位置，运些方法是无效的。例如，其 中手性中屯、位于氨基或径基基团的β-位的胺类和醇类(旋光活性的β-胺类或醇类）的外消 旋化是非常麻烦且有挑战性的任务。活化的氨基或径基基团距离手性中屯、太远，并因此外 消旋化的可能性和反应性低。仅有一个文献实例发现，其中在旋光活性的3-甲基-2-苯基下 基胺上试验的外消旋化方法显示全部外消旋化化S5969186)。该方法应用了高反应性的碱 金属多芳香环复合物(糞化钢、联苯基钟、蔥化钢等)经过单电子转移过程(见流程2)。
[0014]
[0015] 流程2:使用糞化钢复合物的3-甲基-2-苯基下基胺的外消旋化。
[0016] 该方法是有效的，但是面临着尤其是使用危险且致癌的多环控芳香化合物W及还 面临着碱金属复合物的难W处理(低稳定性、毒性等），因此其不方便用于工业应用尤其是 药物开发。其也不太适合用于环胺类，其中底物在单电子转移还原条件下可能伴随环裂解 反应。
[0017] 因此，强烈需要简便、经济、工业上友好且可普遍应用的外消旋化技术，尤其是用 于0-芳基取代的胺类、醇类、酸类、硫醇类或硫酸类及衍生物的外消旋化，其中手性中屯、是 位于相对于杂原子的β-位。
[001引发明简述
[0019] 为了解决上述目标，本发明提供了新的有效、简便且经济的外消旋化方法，其适当 地适合且可应用于旋光活性的β-苄基胺、径基和硫醇化合物(包括环状β-苯并氮杂革类例 如氯卡色林（lorcaserin))的目标化合物。本发明还提供了用于手性反转的新方法W及用 于提升所需对映异构体纯的产物的产率的方法，其适当地用于生产目标分子氯卡色林或其 盐，优选其盐酸盐。本发明进一步提供了此类新方法的新中间体，其优选地用于生产目标分 子氯卡色林或其盐，优选其盐酸盐。
[0020] W下各项W更加详细的方面和优选的特征或实施方案进行概述，它们W单独或W 组合的形式帮助解决本发明的目标。
[0021] 1.式la或扣的化合物的外消旋化方法：
[0022]
[0023]其中式中的*代表对映异构体富集或对映异构体纯的W(R)或(S)构型的不对称手 性碳原子；
[0024] 其中
[0025] R表示直链、支链或环状打-Ci2-烷基；
[00%] R'是选自氨或选自W下的基团：Cl-Cl2-烷基基团、Cl-Cl2-烧酷基基团、苯甲酯基基 团、C1-C6-烷氧基幾基基团、C1-C4-烷基横酷基基团和苯横酷基基团，其中运些基团的烷基 链是直链、支链或环状的，其中运些基团的一个或多个碳原子任选地被W下基团取代：面 素、径基、C1-C6-烷氧基、未取代或取代的氨基、C1-C6-烷基-取代的和/或芳基-取代的硅烷 基、未取代或取代的苯基或杂芳基，且其中运些基团的烷基链任选地为包含一个或多个双 键和/或皇键的脱氨的形式；
[0027] X是选自0、S或N-R"，其中R"是选自如R'所定义的基团，且与R'相同或不同；
[002引 A是选自-C此-、-CR1r2-(其中r1和R2相同或不同，且选自直链、支链或环状的、取代 或未取代的C广Ci2-烷基）、-C出-C出-、CRV-CR3R4-(其中r1、R2、R哺R 4相同或不同，且选自直 链、支链或环状的、取代或未取代的Ci-Ci2-烷基）、-CR5 = CR6-(其中R哺R6相同或不同，且选 自氨或直链、支链或环状的、取代或未取代的Ci-Ci广烷基）、-C此-co-、-co-c出-、〉c = o、- S02-和-NR7-(其中R7是选自氨或直链、支链或环状的、取代或未取代的&-C12-烷基）；
[0029] η代表0或1，其中如果η是0，则X通过单键直接与苯环连接；
[0030] 芳香环的2、3、4、5和6位中一个或多个任选地被面素、硝基、亚硝基、氯基、径基或 选自W下的基团取代:Ci-C6-烷氧基基团、未取代的或C广Ci2-烷基单-或二-取代的氨基基 团、Ci-Ci2-烷基基团、Ci-Ci2-烧酷基基团、苯甲酯基基团、Ci-Cs-烷氧基幾基基团、Cl-。-烧 横酷基基团和苯横酷基基团，其中运些基团的烷基链是直链、支链或环状的，其中运些基团 的一个或多个碳原子任选地被W下基团取代:面素、径基、C1-C6-烷氧基、未取代或取代的氨 基、C1-C6-烷基-取代和/或芳基-取代的娃烷基、未取代或取代的苯基或杂芳基，且其中运些 基团的烷基链任选地为包含一个或多个双键和/或皇键的脱氨的形式，且其中2和3位、或3 和4位、或4和5位之间的键任选地与另一个任选地包含一个或两个氮原子的六元芳香环或 者包含一个氧或一个硫或1-3个氮原子或者一个氧和一个氮原子的组合的五元芳香环稠 合；
[0031] 该方法是通过用选自金属氨氧化物、金属醇盐或金属氨基化物类的强碱处理，W 减少所述对映异构体富集或对映异构体纯的起始构型的对映异构体过量。
[0032] 2.如项I中所述的方法，其中所述外消旋化方法分别获得式Ila或Ilb化合物：
[0033]
[0034] 其中R、R'、A、n和2,3,4,5和6位如上文所定义，且
[0035] 其中波浪线~分别指符合所述对映异构体富集或对映异构体纯的起始构型的 (R)-或（S)-构型的对映异构体过量低于50%e.e.，优选低于20%e.e.，更加优选低于2% e.e.，最优选0%e.e.(全部外消旋化）。
[0036] 3.如项1或2中所述的方法，其中如果芳香环的2、3、4、5和6位中的一个或多个被取 代，那么至少一个取代基是选自吸电子基团，所述吸电子基团选自面素、硝基、亚硝基、氯 基，或者至少一个取代基是选自Cl-Cl2-烧酷基基团、苯甲酯基基团、C1-C6-烷氧基幾基基团、 C1-C4-烧横酷基基团和苯横酷基基团，其中运些基团的烷基链W及碳原子的任选的取代基 如上文所定义。
[0037] 4.如项1-3中任一项所述的方法，其中R表示甲基、乙基、异丙基，优选甲基。
[003引 5.如项1 -4中任一项所述的方法，其中R '表示氨。
[0039] 6.如项1-5中任一项所述的方法，其中A表示-C此-C出-、-C此-C0-、-C0-C此-，优选- C出-C出-。
[0040] 7.如项1-6中任一项所述的方法，其中X表示N-r，且其中r优选地选自氨或者上 文所定义的Cl-Cl2-烧酷基基团（优选地由乙酷基或二氣乙酷基基团代表）、Cl-C6-烷氧基幾 基基团(优选地由节氧基幾基或締丙氧基幾基基团代表）、Cl-C4-烷基横酷基基团（优选地由 甲横酷基基团代表)或苯横酷基基团(优选地由甲苯横酷基基团代表)中之一。
[0041] 8.如项1-7中任一项所述的方法，其中式la和化的苯环中仅有间位(3或5位)被氯 取代。
[0042] 9.如项1-8中任一项所述的方法，其中化合物Ib是由W下式扣'代表：
[0043]
[0044] 其中*和R"如上文所定义，且其中R"优选地表示氨、乙酷基基团、Ξ氣乙酷基基团、 节氧基幾基、締丙氧基幾基基团、甲横酷基基团或甲苯横酷基基团。
[0045] 10.如项1-9中任一项所述的方法，其中外消旋化过程是在高沸点的极性非质子溶 剂中进行，优选地选自酷胺类、亚讽类和讽类，更加优选N，N-二甲基乙酷胺(DMA )、N，N-二甲 基甲酯胺(DMF)、环下讽和二甲基亚讽(DMS0)，且最优选二甲基亚讽。
[0046] 11.如项1-10中任一项所述的方法，其中外消旋化过程是在升高的溫度下进行，优 选80°C或更高，更优选90°C或更高，且最优选100°C或更高。
[0047] 12.如项1-11中任一项所述的方法，其中强碱是选自碱金属或碱±金属氨氧化物 (优选地选自碱金属氨氧化物，更加优选氨氧化钢或氨氧化钟）、碱金属或碱±金属醇 化物 (优选碱金属醇化物，更加优选叔下醇钢或叔下醇钟），或者碱金属或碱±金属氨基化物(优 选娃烷基氨基化物，更加优选六甲基二娃基氨基钢(NaHMDS))。
[004引13.如项1-12中任一项所述的方法，其中强碱是W按照式la或Ib化合物的至少等 摩尔、优选W1.25的摩尔过量或更多的量加入。
[0049] 14.如项1-13中任一项所述的方法，其中所述对映异构体富集或对映异构体纯的 起始构型是(S)构型。
[0化0] 15.式巧-7*中任一项所述的化合物，
[0化1 ]
[0052] 其中，式中的*代表W(R)或（S)构型的不对称手性碳原子是对映异构体富集或对 映异构体纯的，优选对映异构体纯的。
[0053] 16.反转式la或扣化合物的手性的方法，
[0化4]
[0055] 其中*代表对映异构体纯的（R)或（S)构型，且R、R'、X、A和η如上文所定义，且其中 对映异构体纯的起始构型优选地是(S)构型；
[0056] 该方法实施
[0057] (a)如项1-14中任一项所定义的外消旋化处理，因此至少部分地反转所述对映异 构体纯的起始构型的手性；
[005引（b)用于分离分别具有反转的手性的式la或化的对映异构体纯的对映异构体的分 离方法，其是通过手性分离色谱技术，通过形成非对映异构体衍生物、盐或复合物的光学拆 分方法，或者通过使用酶的动力学拆分法，
[0059] (C)重复上述步骤(a)和(b)至少一次来处理剩余未反转的具有起始构型的对映异 构体，W成功获得具有反转手性的所需的对映异构体。
[0060] 17.提高式la或扣的所需的对映异构体纯产物的产率的方法，
[0061]
[0062]其中*代表对映异构体纯的（R)或（S)构型，且R、R'、X、A和η如上文所定义，且其中 所需构型优选地是(R)构型，
[0063] 该方法实施W下步骤：
[0064] (a'）按照竞争性的工业可用的合成方法来制备外消旋的中间体，或者当使用对映 异构体选择性不足的合成方法时，制备手性中间体，其是W所需对映异构体为对映异构体 富集、但对映异构体过量不够的形式；
[0065] 化'）将第一批对映异构体纯的式la或化的所需对映异构体分别分离，其是通过手 性分离色谱技术，通过形成非对映异构体衍生物、盐或复合物的光学拆分方法，或者通过使 用酶的动力学拆分法；
[0066] (C'）收集来自所需对映异构体分离中得到的副流分、母液或其它过程副产物中的 式la或Ib的不需要的对映异构体；
[0067] (d'）任选地分离所述不需要的对映异构体；
[0068] (e'）通过如项1-14中任一项所定义的外消旋化处理，将所述不需要的对映异构体 进行外消旋化，分别得到式Ila或Ilb化合物：
[0069]
[0070] 其中R、R'、A、n和2、3、4、5和6位如上文所定义，且其中波浪线~分别指符合所述不 需要的对映异构体构型的（R)-或（S)-构型的对映异构体过量是低于50%e.e.，优选低于 20%e.e.，更加优选低于2%e.e.，最优选0%e.e.(全部外消旋化）。
[0071] (f'）按照上述步骤化'）分离步骤(e'）的产物(其优选地是外消旋物），从而分别获 得第二批对映异构体纯的式la或Ib的所需对映异构体。
[0072] 18.如项17中所述的方法，其中将步骤(b'）-(f'）连续重复数次。
[0073] 19.合成式(R)-l的氯卡色林或其盐、优选其盐酸盐的方法：
[0074]
[00巧]其使用如项1-11、13或14中任一项所述的方法。
[007引发明详述
[0077] 在下文中，本发明通过参考进一步优选的和进一步有利的实施方案和实施例而更 加详细地进行描述，其对上述各项进行补充，并且其不应当理解为限定性的。
[0078] 本发明提供了用于在β-位具有手性的胺、醇或硫醇化合物外消旋化的非常简便、 有效且经济的技术。令人惊讶地发现，该基于使用合适的碱在合适的溶剂中进行的简便技 术，使得其中手性碳(节型位置)位于杂原子(氨基、径基或琉基基团）的0-位或甚至更远位 点的胺、醇或硫醇有效地外消旋化。迄今为止，仅有可能对其中杂原子(N、0、S)直接位于/结 合于不对称节型位置的α-苄基胺或α-苄基醇进行外消旋化，并因此非常强烈地提高了化合 物外消旋化的反应性。
[0079] 目标集中于手性药物活性成分或者用于制备其的中间体的不需要的对映异构体 的有效且简便的外消旋化，所述药物活性成分优选氯卡色林或其盐，优选盐酸盐，其中手性 节型位置是位于氨基基团的β-位。本发明的方法导致能使用更加廉价且更加简短的外消旋 化合成流程，不需要昂贵和有毒的试剂和催化剂，随后用手性色谱或使用常规的光学拆分 方法进行对映异构体的最终拆分，不存在由于不需要的对映异构体浪费而无法避免的超过 50%的耗材和能量的损失。使用该技术，通过拆分方法的简单组合，然后将循环过程中不需 要的对映异构体有效的外消旋化，从而可能几乎定量地获得纯的对映异构体。
[0080] 如本文所用的术语"对映异构体富集的混合物/产物/化合物"或"对映异构体富 集"是指具有或达到对映异构体过量10-70 % e. e，优选30-70 % e . e，更加优选50-70 % e . e. 的混合物、产物、化合物或方法。
[0081] 如本文所用的术语"对映异构体纯"或"光学纯"的化合物是指具有对映异构体过 量至少70%e.e.，优选至少90%e.e.，更加优选至少95%e.e.，最优选至少98%e.e.的化合 物。
[0082] 如本文所用的术语"外消旋化"是指将对映异构体富集或对映异构体纯的化合物 转化为混合物，其中所述对映异构体富集或对映异构体纯的起始构型的对映异构体过量降 低至少Ξ分之一，更加优选至少一半，且还更加优选至少Ξ分之二。最优选地，该外消旋化 获得其中对映异构体W相等量存在的混合物(外消旋混合物或外消旋物）。
[0083] 如本文所用的术语"盐"是指来自各个化合物的任何适合的盐形式。优选地，该盐 是可药用盐。
[0084] 在第一项实施方案中，本发明提供了式la或Ib化合物的外消旋化方法：
[0085]
[0086] 其中在式中的*代表了对映异构体富集或对映异构体纯的W(R)或(S)构型的不对 称碳原子；
[0087] 其中
[008引 R是代表直链、支链或环状的Ci-Ci2-烷基；
[0089] R'是选自氨，或选自W下基团：Ci-Ci2-烷基基团、Ci-Ci2-烧酷基基团、苯甲酯基基 团、C1-C6-烷氧基幾基基团、C1-C4-烷基横酷基基团和苯横酷基基团，其中运些基团的烷基 链是直链、支链或环状的，其中运些基团的一个或多个碳原子任选地被W下基团取代：面 素、径基、C1-C6-烷氧基、未取代或取代的氨基、C1-C6-烷基-取代的和/或芳基-取代的硅烷 基、未取代或取代的苯基或杂芳基，且其中运些基团的烷基链任选地为包含一个或多个双 键和/或皇键的脱氨的形式；
[0090] X是选自〇、S或N-R"，其中R"是选自如R'所定义的基团，且与R'相同或不同；
[0091] A是选自-C此-、-CRV-(其中R哺R2相同或不同，且选自直链、支链或环状的、取代 或未取代的c广Ci2-烷基）、-c出-c出-、CRV-CR3R4-(其中r1、R2、R哺R 4相同或不同，且选自直 链、支链或环状的、取代或未取代的Ci-Ci2-烷基）、-CR5 = CR6-(其中R哺R6相同或不同，且选 自氨或直链、支链或环状的取代或未取代的Ci-Ci2-烷基）、-C出-C0-、-CO-C出-、乂 = 0、-S〇2- 和-NR7-(其中R7是选自氨或直链、支链或环状的取代或未取代的C1-C12-烷基）；
[0092] η代表0或1，其中如果η是0,那么X直接通过单键与苯环连接；
[0093] 芳香环的2、3、4、5和6位中一个或多个任选地被面素、硝基、亚硝基、氯基、径基或 者选自W下的基团取代:Ci-C6-烷氧基基团、未取代的或Ci-Ci2-烷基单-或二-取代的氨基基 团、Ci-Ci2-烷基基团、Ci-Ci2-烧酷基基团、苯甲酯基基团、Ci-Cs-烷氧基幾基基团、Cl-。-烧 横酷基基团和苯横酷基基团，其中运些基团的烷基链是直链、支链或环状的，其中运些基团 的一个或多个碳原子任选地被W下基团取代:面素、径基、C1-C6-烷氧基、未取代或取代的氨 基、C1-C6-烷基-取代的和/或芳基-取代的娃烷基、未取代或取代的苯基或杂芳基，且其中运 些基团的烷基链任选地为包含一个或多个双键和/或皇键的脱氨的形式，且其中2和3位、或 3和4位、或4和5位之间的键任选地与另一个任选地包含一个或两个氮原子的六元芳香环或 者与包含一个氧、或一个硫或1-3个氮原子或一个氧和一个氮原子的组合的五元芳香环稠 合；
[0094] 该方法是通过用选自金属氨氧化物、金属醇盐或金属氨基化物类的强碱处理，W 减少所述对映异构体富集或对映异构体纯的起始构型的对映异构体过量。
[0095] 该外消旋化处理将对映异构体富集或对映异构体纯的起始构型的对映异构体过 量降低至少Ξ分之一、更加优选至少一半，且还更加优选至少Ξ分之二。最优选地是在该外 消旋化处理后，没有可检测到的对映异构体富集或对映异构体纯的起始构型的对映异构体 过量，因此获得0% e. e.的外消旋混合物。
[0096] 因此，该外消旋化方法优选地分别获得式Ila或Ilb的化合物：
[0097]
[0098] 其中R、R'、A、n和2、3、4、5和6位如上文所定义。且其中波浪线~分别指符合所述对 映异构体富集或对映异构体纯的起始构型的（R)-或（S)-构型的对映异构体过量是低于 50%e.e.，优选低于20%e.e.，更加优选低于2%e.e.，最优选0%e.e.(全部外消旋化）。
[0099] 该外消旋化处理优选地在高沸点的极性非质子溶剂中进行，其优选地选自酷胺 类、亚讽类和讽类。优选的溶剂是N，N-二甲基乙酷胺(DMA)、N，N-二甲基甲酯胺(DMF)、环下 讽和二甲基亚讽(DMS0)，最优选的是二甲基亚讽。该溶剂优选地仅包含高沸点的极性非质 子溶剂，其优选地在无水条件下使用。可W仅使用一种高沸点极性非质子溶剂或者可W使 用高沸点极性非质子溶剂的混合物。优选地，仅使用DMS0。
[0100] 外消旋化处理优选地在升高的溫度下进行，优选在80°C或更高，更加优选在90°C 或更高，最优选l〇〇°C或更高。反应溫度的上限不特别进行限定，条件是反应溫度低于反应 混合物中浸提物的降解/分解溫度。
[0101] 外消旋化处理适合在金属氨氧化物、金属醇化物或金属氨基化物的存在下完成， 所述氨氧化物、醇化物或氨基化物选自所对应的酸具有在DMS0中地b至少12的碱。优选地， 该碱是选自碱金属或碱±金属氨氧化物、碱金属或碱±金属醇化物或碱金属或碱±金属氨 基化物 。更加优选地，该碱是选自碱金属氨氧化物(优选氨氧化钢或钟）、碱金属醇化物(优 选叔下醇钢或钟），或碱金属娃烷基氨基化物(优选六甲基二娃基氨基钢(NaHMDS))。^能够 实现适当的外消旋化反转的量加入强碱。该转化可W通过亚摩尔、等摩尔或过量的碱来进 行，但是为了促进反转和/或加速反应时间，优选W至少等摩尔的量来使用强碱，优选W相 对于式la或Ib化合物而言摩尔过量为1.25或更多。强碱的量的上限不特别限定，条件是所 用的量避免需要外消旋化的化合物分解或降解。但是，在个别情况下，甚至需要使用能够在 一次共同反应中导致外消旋化和在杂原子〇、N或S(即基团3'、护、护或护)处的保护基团脱保 护的量的强碱。
[0102] 该转化反应优选地延长至完全外消旋化，在转化非常缓慢的情况下，当达到合理 降低的对映异构体过量时，例如50%e.e.或更低、优选20%e.e.或更低时，技术人员可W任 选地终止反应。完全外消旋化通常在48小时内完成，优选需要12-36小时。
[0103] 在用于本发明方法中的式la或Ib的化合物中，苯环可W如上文所定义被取代。如 果芳香环的2、3、4、5和6位的一个或多个被取代，取代基中至少一个优选地选自吸电子基 团，所述吸电子基团选自面素、硝基、亚硝基、氯基，或者取代基中至少一个选自W下的基 团：C广Ci2-烧酷基基团、苯甲酯基基团、Ci-C广烷氧基幾基基团、Cl-。-烧横酷基基团和苯横 酷基基团，其中运些基团的烷基链和碳原子的任选的取代基如上文所定义。所述吸电子基 团可W在本发明的外消旋化处理中对外消旋化反转具有有利影响。最优选地，氯取代基存 在于式la或Ib的苯环的间位(即3或5位），在该苯环上不存在其它取代基。
[0104] 在用于本发明方法中的式la或化的化合物中，R优选地表示甲基、乙基、异丙基，更 加优选甲基。
[0105] 在用于本发明方法中的式la化合物中，R'优选地由氨代表。在X是0或S的情况下， 特别优选地是R'是由氨代表。在X是N-R"的情况下，优选R'是氨，而R"是选自氨或选自W下 的基团：Ci-Ci2-烷基基团、Ci-Ci2-烧酷基基团、苯甲酯基基团、C广C6-烷氧基幾基基团、Ci- C4-烷基横酷基基团和苯横酷基基团，其中运些基团的烷基链是直链、支链或环状的，其中 运些基团的一个或多个碳原子任选地被W下基团取代:面素、径基、C1-C6-烷氧基、未取代或 取代的氨基、C1-C6-烷基-取代的和/或芳基-取代的娃烷基、未取代或取代的苯基或杂芳基， 且其中运些基团的烷基链任选地为包含一个或多个双键和/或皇键的脱氨的形式，而r优 选地选自氨或上文所定义的W下基团之一：Cl-Cl2-烧酷基基团（优选地由乙酷基或Ξ氣乙 酷基基团代表）、Cl-C6-烷氧基幾基基团（优选地由节氧基幾基或締丙氧基幾基基团代表）、 C1-C4-烷基横酷基基团（优选地由甲横酷基基团代表)或苯横酷基基团（优选地由甲苯横酷 基基团代表）。在X是N-R"且R'不是氨的情况下，R"可W适当地选择与R'相同或不同，而被R' 和R"取代的运类胺化合物可W由烷基酷胺、烷基横酷胺、叔胺等代表。
[0106] 用于本发明的成功外消旋化的常规但非限定性的式la的开链手性节型化合物组 如流程3中对于式la"化合物所示。实验细节在实施例部分更加准确地显示。
[0107]
[0108] 流程3:在优选的式la"的开链的手性节型化合物上的外消旋化技术的说明性实 例。
[0109] 此外，在用于本发明方法的式化化合物中，R"是选自氨或选自W下的基团：Ci-Ci2- 烷基基团、C1-C12-烧酷基基团、苯甲酯基基团、C广C6-烷氧基幾基基团、Ci-U-烷基横酷基基 团和苯横酷基基团，其中运些基团的烷基链是直链、支链或环状的，其中运些基团的一个或 多个碳原子任选地被W下基团取代：面素、径基、Ci-Cs-烷氧基、未取代或取代的氨基、Ci- C6-烷基-取代的和/或芳基-取代的娃烷基、未取代或取代的苯基或杂芳基，且其中运些基 团的烷基链任选地为包含一个或多个双键和/或皇键的脱氨的形式，而R"优选地选自氨或 上文所定义的W下基团之一：Ci-Ci2-烧酷基基团（优选地由乙酷基或Ξ氣乙酷基基团代 表）、C广C6-烷氧基幾基基团（优选地由节氧基幾基或締丙氧基幾基基团代表）、C广C4-烷基 横酷基基团（优选地由甲横酷基基团代表)或苯横酷基基团（优选地由甲苯横酷基基团代 表)。
[0110] 另外，优选η是1。此外，优选式Ib化合物表现出具有与苯环稠合的7元环的苯并氮 杂車骨架的特征。在该情况下，优选A表示-C此-C此-、-C此-C0-或-C0-C此-，更加优选-C出- C也-。
[0111] 另一项用于本发明的成功外消旋化的常规但非限定性的式Ib的环状节型化合物 组如流程4中对于式化"化合物所示。实验细节在实施例部分更准确地显示，而实施例10的 表1教导了用于外消旋化的最佳条件和试剂。
[0112]
[0113] 流程4:在环状手性节型化合物上的外消旋化技术的说明性实例
[0114] 取代基Rb或R。(和R'或R"，分别）可W对外消旋化转化的容易度和持续时间方面有 有利影响。该影响是经验性的，技术人员可W根据实验结果决定是否进行杂原子X(优选氮） 的取代，W使得外消旋化更加容易、反应时间更短或溫度更低。
[0115] 取代基R3(即在苯环的2-6位的取代基)也可W影响外消旋化转化的容易度和持续 时间。吸电子取代基例如氯对外消旋化的持续时间和完全度方面具有有利影响，因为其提 高了连接于芳香环的碳原子上质子的酸性。
[0116] 在所需化合物总体合成中使用的外消旋化方法，杂原子可W被来自前面的合成步 骤的保护基团所取代。在该情况下，技术人员可W决定外消旋化是否在被取代的衍生物上 进行，或者通过其中的中间体首先脱保护并随后外消旋化的方法进行。
[0117] 在本发明的另一项实施方案中，本发明提供了式2*到7*的新的化合物，如流程5中 所示，其中流程5中所示的化合物是W(S)或(R)构型的对映异构体富集或对映异构体纯的， 优选(R)构型。更加优选地，所述化合物具有98%e.e.或更高的对映异构体过量。
[011 引
[0119] 流程5:代表用于制备旋光活性药物、优选氯卡色林或其盐的适合的中间体的新化 合物。
[0120] 所述新化合物代表用于合成药物活性成分、尤其是氯卡色林或其盐(优选其盐酸 盐)的适合的中间体。所述中间体可W通过杂原子取代来实现，其可W按照技术人员熟知的 常规方法，使用反应性烷基化或酷化试剂在碱的存在下完成，或者使用脱水试剂例如碳二 亚胺类的脱水工艺完成。
[0121] 在另一项实施方案中，本发明提供了反转式la或Ib化合物的手性的方法，
[0122]
[0123] 其中*代表对映异构体纯的（R)或（S)构型，且R、R'、X、A和η如上文所定义，且其中 对映异构体纯的起始构型优选(S)构型；
[0124] 该方法实施
[0125] (a)如项1-14中任一项所定义的外消旋化处理，因此至少部分地反转所述对映异 构体纯的起始构型的手性；
[0126] (b)用于分离分别具有反转的手性的式la或化的对映异构体纯的对映异构体的分 离方法，其是通过手性分离色谱技术，通过形成非对映异构体衍生物、盐或复合物的光学拆 分方法，或者通过使用酶的动力学拆分法，
[0127] (C)重复上述步骤(a)和(b)至少一次来处理剩余未反转的具有起始构型的对映异 构体，W成功获得具有反转手性的所需的对映异构体。
[01%]在反转式la或化化合物手性的方法中，该起始化合物优选地具有至少90%e.e.的 对映异构体过量，更加优选至少95%e. e .，最优选至少98%e. e.。此外，试剂、反应条件和包 含所述取代基的式la或化化合物与上述第一个实施方案的方法相同，同时上文所述的优选 项也适用于本实施方案的方法。
[0129] W重复的方式进行步骤(a)和化），其可能连续地将几乎全部起始化合物转化为具 有反转手性的所需化合物。对于步骤(b)中的分离方法，其可W使用例如W0 05/019179中所 述使用酒石酸方案的光学拆分方法或者如B.M. Smith等人所述的手性色谱法 (J.Med.Chem.2008,51，305-315)。
[0130] 在另一项实施方案中，本发明提供了提高式la或化的所需对映异构体纯的产物的 产率的方法，
[0131]
[0132] 其中*代表对映异构体纯的（R)或（S)构型，且R、R'、X、A和η如上文所定义，且其中 所需构型优选(R)构型，
[0133] 该方法实施W下步骤：
[0134] (a'）按照竞争性的工业可用的合成方法来制备外消旋的中间体，或者当使用对映 异构体选择性不足的合成方法时，制备手性中间体，其是W所需对映异构体为对映异构体 富集、但对映异构体过量不够的形式；
[0135] 化'）将第一批对映异构体纯的式la或化的所需对映异构体分别分离，其是通过手 性分离色谱技术，通过形成非对映异构体衍生物、盐或复合物的光学拆分方法，或者通过使 用酶的动力学拆分法；
[0136] (C'）收集来自所需对映异构体分离中得到的副流分、母液或其它过程副产物中的 式la或Ib的不需要的对映异构体；
[0137] (d'）任选地分离所述不需要的对映异构体；
[0138] (e'）通过如项1-14中任一项所定义的外消旋化处理，将所述不需要的对映异构体 进行外消旋化，分别得到式Ila或Ilb化合物：
[0139]
[0140] 其中R、R'、A、n和2、3、4、5和6位如上文所定义，且其中波浪线~分别指符合所述不 需要的对映异构体构型的（R)-或（S)-构型的对映异构体过量是低于50%e.e.，优选低于 20%e.e.，更加优选低于2%e.e.，最优选0%e.e.(全部外消旋化）。
[0141] (f'）按照上述步骤化'）的方法分离步骤(e'）的产物(其优选地是外消旋物），从而 分别获得第二批对映异构体纯的式la或Ib的所需对映异构体。
[0142] 在提高式la或Ib的所需对映异构体纯的产物的产率的方法中，所得的所需化合物 具有优选至少90 % e . e .的对映异构体过量，更加优选至少95 % e . e .，最优选98 % e . e.。此 夕h试剂、反应条件和包含所述取代基的式la或Ib化合物与上述第一个实施方案的方法相 同，同时上文所述的优选项也适用于本实施方案的方法。
[0143] 在本发明的方法中，优选地将步骤(b'）-(f'）连续重复数次。由此，其可能批量的 提高具有所需手性的化合物的产率。
[0144] 对于步骤化'）中的分离方法，其可W使用例如W0 05/019179中所述使用酒石酸方 案的光学拆分方法或者如B.M. Smith等人所述的手性色谱法（J.Med.化em. 2008,51,305- 315)。
[0145] 使用本发明的外消旋化技术，其可能在一个步骤中提高目标手性产物的 重量超过 20%，优选超过50%，并且通过单次或多次回收将产率升高超过50%，优选超过70%。
[0146] 该方法对于式la或Ib的药用化合物的工业制备非常有用。例如，式Ib'或化"化合 物的(R)-对映异构体，其中R。和r分别是氨，其最近作为抗肥胖药(式(R)-l化合物)被引入 医学实践。
[0147]
[0148] 在文献中，已经报道过制备式lib"的外消旋化合物的几种方法，其中r是氨(参见 W0 03/086306、W0 05/019179、W0 08/070111)。式(R)-l化合物的制备是使用经1^-( + )-酒石 酸的非对映异构体盐进行拆分而实现(参见wo 05/019179)。通过从含水的叔下醇中Ξ次沉 淀，W酒石酸盐形式的式(R)-l的对映异构体纯的化合物W98.7%e.e.获得，但是产率仅 15%。在数个麻烦的合成步骤后，所得物质的85%的量因此发生不可挽回的损失。
[0149] 通过使用本发明的外消旋化方法，由式(S)-l代表的W镜像异构体形式除去的大 部分物质W及所需(R)-异构体的损失部分可W返回该方法中，仅有由于降解或技术性损耗 的物质损失。
[0150] 因此，本发明的上述方法可W合适地用于式(R)-l的氯卡色林或其盐(优选其盐酸 盐）的合成。
[0151] ^能够重复实施例的方式对实施本发明（实施例)的方法的详细描述
[0152] 基于W下实施例W及使用呈现对使用新技术的外消旋化方法的反应条件的效果 研究的表格来更加准确地对本发明进行说明。
[0153] 在全部实施例中，起始化合物和终产物的光学纯度由对映异构体过量（％e.e.)表 示。本文所提及的对映异构体过量是指一种对映异构体相对于外消旋混合物的过量。使用 手性HPLC分析或经手性GC-FID检测光学纯度。％e. e.是从对映异构体X:y的百分比计算，其 中y〉x经数学式100-2X计算。
[0154] 实施例1:使用叔下醇钟对旋光活性的(R)-2-苯基丙-1-胺的外消旋化
[0155]
[0156] 式(R)-8的试验化合物是市场可获得的。
[0157] 将起始物质（R)-2-(3-氯苯基）丙-1-胺（（R)-8; Immol; 136mg;〉98%光学纯度)在 装有磁力揽拌棒的lOmL试管内溶于无水DMS0(0.9mL)中。在缓慢加热过程中（10°C/min)，W 30分钟间隔分两部分加入KOtBu(新鲜粉末；1.25mmol)，并将该密闭的反应系统在100°C揽 拌36小时。反应完成后，将反应系统冷却至室溫，并用正己烧（lOOmL)萃取数次。将有机相用 盐水洗涂，用无水化2S化干燥，并将溶剂减压蒸发。将所得残余物（123mg)用手性HPLC分析， 检测到0%e.e.(全部外消旋化）。还用GC-MS分析在此条件下产物的纯度和稳定性(m/z = 136;讯。
[0158] 实施例2:使用氨氧化钟对旋光活性的(R)-2-苯基丙-1-胺的外消旋化
[0159]
[0160] 将起始物质（R)-2-(3-氯苯基）丙-1-胺（（1〇-8;1111111〇1;136111旨;〉98%光学纯度)在 装有磁力揽拌棒的lOmL试管内溶于无水DMS0(0.9mL)中。在缓慢加热过程中（10°C/min)，W 30分钟间隔分四批加入K0H(新鲜粉末；1.25mmol)，并将该密闭的反应系统在100°C揽拌48 小时。反应完成后，将反应系统冷却至室溫，并用正己烧（lOOmL)萃取数次。将有机相用盐水 洗涂，无水化2S化干燥，并将溶剂减压蒸发。将所得残余物（116mg)用手性HPLC分析，检测到 60%e. e.。还用GC-MS分析在此条件下产物的纯度和稳定性(m/z = 136;CI)。
[0161] 实施例3:在叔下醇钟的存在下对旋光活性(S)-2-苯基-丙-1-醇的外消旋化
[0162]
[0163] 式(S)-9的试验化合物是市场可获得的。
[0164] 将起始物质（S)-2-苯基-丙-1-醇（（S)-8; Immol; 137mg;〉99%光学纯度)在装有磁 力揽拌棒的lOmL试管内溶于无水DMS0(0.9mL)中。在缓慢加热过程中（10°C/min)，W-小时 间隔分四部分加入KOtBu(新鲜粉末；1.5mmol)，并将该密闭的反应系统在100°C揽拌过夜。 反应完成后，将反应系统冷却至室溫，并用正己烧（lOOmL)萃取数次。将有机相用盐水洗涂， 无水化2S化干燥，并将溶剂减压蒸发。将所得残余物（112mg)用手性GC-FID分析，其检测到 50%e.e.。
[0165] 实施例4:使用氨氧化钟对旋光活性(S)-2-(3-氯苯基)丙-1-胺的外消旋化
[0166]
[0167] 试验化合物（S)-2-(3-氯苯基）丙-1-胺（（S)-5)按照文献(J.Med.化em.56,4786 (2013))制备，随后将对映异构体经柱色谱在手性载体上分离，得到其(S)-和(R)-对映异构 体。
[0168] 将起始物质（S)-2-(3-氯苯基）丙-1-胺（（5)-5;1111111〇1;169111旨;〉95%光学纯度)在 装有磁力揽拌棒的lOmL试管内溶于无水DMS0(0.8mL)中。在缓慢加热过程中（10°C/min)，W 30分钟间隔分Ξ部分加入K0H(新鲜粉末；1.25mmol)，并将该密闭的反应系统在100°C揽拌 过夜。反应完成后，将反应系统冷却至室溫，并用正己烧(60mL)萃取数次。将有机相用盐水 洗涂，无水化2S化干燥，并将溶剂减压蒸发。将所得残余物（155mg)用手性HPLC分析，检测到 28% e. e.。还用GC-MS(m/z = 169; CI)和1h NMR分析在此条件下产物的纯度和稳定性。
[0169] 1h NMR(500MHz，CDCb)δ8.25(bs，畑2)，7.25-7.10(m，4ArH)，3.15(m，1H)，2.92(m， 2H),1.15(d J = 9Hz,3H)〇
[0170] 实施例5:使用叔下醇钟对旋光活性的（S)-2-(3-氯苯基)丙-1-胺的外消旋化
[0171]
[0172] 将起始物质（S)-2-(3-氯苯基)丙-1-胺（（5)-5,0.5臟〇1;85111旨;〉95%光学纯度)在 装有磁力揽拌棒的lOmL试管内溶于无水DMS0(0.75mL)中。在缓慢加热过程中（10°C/min)， W30分钟间隔分Ξ部分加入ΚΟ巧u(新鲜粉末;ο. 625mmo 1)，并将该密闭的反应系统在100°C 揽拌过夜。反应完成后，将反应系统冷却至室溫，并用正己烧(60mL)萃取数次。将有机相用 盐水洗涂，无水化2S〇4干燥，并将溶剂减压蒸发。将所得残余物(81mg)用手性HPLC分析，检测 至Ij0%e . e.(全部外消旋化）。还用GC-MS(m/z = 169;CI)和1h醒R分析在此条件下产物的纯 度和稳定性。
[0173] 实施例6:合成（S)-N-2-(3-氯苯基)丙基)-2-苯基乙酷胺（（S)-7)
[0174]
[0175] 将起始物质（S)-2-(3-氯苯基)丙-1-胺（（5)-5,2.5111111〇1;〉96%光学纯度)在装有 磁力揽拌棒的lOOmL烧瓶内悬浮于丙酬（lOmL)中。然后加入K2CO3水溶液(相对于起始化合物 为1.25当量），将该反应系统冷却至0°C，然后缓慢加入苯乙酷氯(2.8mmol)。将反应混合物 在室溫下剧烈揽拌。反应完成后，将反应系统用C出C12稀释，用饱和NaHO)3洗涂，将有机相用 无水化2S(k干燥，并减压蒸发溶剂。将所得油状产物(680mg;94%产率）用GC-MS(m/z = 287) 和1h、i3c NMR波谱分析。
[0176] 1h NMR(500MHz，CDCl3)S7.41-7.30(m，4ArH)，7.28-7.19(m，3ArH)，7.17-7.09(m, 2ArH),5.40(bs,NH),3.55(m,lH),3.50(s,2H),3.18(m,lH),2.85(m,lH),1.18(d,J= 9.2Hz，3H);
[0177] 1化 NMR(125MHz，CDCl3)Sl70.9，147.3，146.0，l：M.4，129.8，129.1，127.5，126.8， 126.6,125.6,125.3,46.0,43.8,40.2,39.4,19.1ο
[0178] 实施例7:在叔下醇钟的存在下对光学活性的（S)-N-2-(3-氯苯基)丙基)-2-苯基 乙酷胺的外消旋化
[0179]
[0180] 将起始物质（S) -N-2- (3-氯苯基)丙基)-2-苯基乙酷胺（（S) -7，0.5mmo 1; 143.5mg; 〉95 %光学纯度)在装有磁力揽拌棒的lOmL试管内溶于无水DMS0(0.75mL)中。在缓慢加热过 程中（10°C/min)，W30分钟间隔分Ξ部分加入KOtBu(新鲜粉末;0.625mmol)，并将该密闭的 反应系统在l〇〇°C揽拌24小时。反应完成后，将反应系统冷却至室溫，并用正己烧（lOOmL)萃 取数次。将有机相用盐水洗涂，无水化2S化干燥，并将溶剂减压蒸发。将所得残余物（133mg) 用手性HPLC分析，检测到45%e. e.。还用GC-MS分析在此条件下产物的纯度和稳定性(m/z = 287；CI)〇
[0181] 实施例8:合成(R)-(2-(3-氯苯基)丙基)氨基甲酸締丙醋
[0182]
[0183] 将起始物质(R)-2-(3-氯苯基)丙-1-胺（（的-5;12.2111111〇1;〉98%光学纯度)在装有 磁力揽拌棒的lOOmL烧瓶内溶于C出Cl2(25mL)中。然后加入化3N(相对于起始化合物为1.2当 量），并将该反应系统冷却至〇°C，然后缓慢加入氯甲酸締丙醋（1.05当量）。将反应混合物在 室溫下剧烈揽拌。反应完成后，将反应系统用C此Cb稀释，用饱和化肥化洗涂，将有机相用无 水NasSCk干燥，并减压蒸发溶剂。将所得液态产物(2.61 g; 84 %产率）用GC-MS(m/z = 253)和 iH NMR波谱分析并确认。
[0184] 1h NMR(500MHz，CDCl3)S7.33-7.12(m，3ArH)，7.07(m，lArH)，5.85(m，lH)，5.^(m, 2H),4.51(m,2H),3.45(m,lH),3.30(m,lH),2.90(m,lH),1.27(d J = 9Hz,3H)〇
[0185] 实施例9:合成(S)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-IH-苯并[d]氮杂革(（S)-l)
[01化]按照wo 05/019179中实施例8、9、10和12的方法制备式（（s)-l)化合物。将所得式1 化合物的粗的外消旋物按照该文献中实施例13所述经过与D-(-)-酒石酸形成的盐进行Ξ 次结晶，得到标题化合物，为16%产率和高于98%e.e.的光学纯度。
[0187]实施例10:光学纯的（S)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5 -四氨-1护苯并[(1]氮杂華的有效 外消旋化
[018 引
[0189] 将起始物质（S)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-1H-苯并[d]氮杂萃（（S)-l; Immol; 198mg; >98 %光学纯度)在装有磁力揽拌棒的10血试管内溶于无水DMS0(0.75血）中。在缓慢 加热过程中（10°C/min)，W30分钟间隔分Ξ部分加入合适的碱（1.25mmol;参见表1)，并将 该密闭的反应系统在90-100°C揽拌过夜。反应完成后，将反应系统冷却至室溫，并用正己烧 或正庚烧(60mL)萃取数次。将有机相用盐水洗涂，无水NasS化干燥，并将溶剂减压蒸发。将所 得残余物（185mg)用手性HPLC分析，其中检测至Ij0%e.e.(全部外消旋化）。还用GC-MS(m/z = 195 ;CI)和iH NMR分析在此条件下产物的纯度和稳定性。
[0190] 1h NMR(500MHz，CDCl3)S7.04(m，2H)，6.98(m，J = 9.1Hz，lH)，6.22(d，J = 9.7Hz， lH)，5.06(lH，J = 9.7Hz，lH)，3.32(m，lH)，3.24(m，lH)，1.18(d，J = 7.1Hz，3H)。
[0191] 在如上所述类似的反应规程下，研究了反应条件对外消旋化方法的影响。在多种 反应条件(碱;溶剂;溫度的影响）下进行了数次反应。结果如表1中所示。
[0192] 表1.
[0193]
[0194] 实施例11:合成光学纯的1-(8-氯-1-甲基-4,5-二氨-IH-苯并[d]氮杂革-3(2H)- 基）乙酬（（（S)-2)
[0195]
[0196] 将起始物质8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-1护苯并[(1]氮杂革盐酸盐（（5)-1地(：1; 2.5mmo 1; >98%光学纯度)在装有磁力揽拌棒的lOOmL烧瓶内溶于无水C此亂(5mL)中。然后 加入化3N(相对于起始化合物为1当量），并将该反应系统冷却至0°C，然后缓慢加入乙酷氯 (2.8当量）。将反应混合物在室溫下剧烈揽拌。反应完成后，将反应系统用C出C12稀释，用饱 和N址C〇3洗涂，将有机相用无水化2S化干燥，并减压蒸发溶剂。将所得油状产物(570mg; 96 % 产率)用GC-MS(m/z = 253)和1h NMR波谱分析。
[0197] 咕 NMR(500MHz，DMS0,75°C)S7.31-7.05(m，3ArH)，3.85(m，2H)，3.55(m，2H)， 3.25-2.86(m,3H),1.97(s,3H),1.20(bs,3H)〇
[0198] 实施例12:用氨氧化钢对光学纯的（S)-1-(8-氯-1-甲基-4,5-二氨-IH-苯并[d]氮 杂華-3(2H)-基）乙酬的外消旋化
[0199]
[0200] 将起始物质（S)-1-(8-氯-1-甲基-4,5-二氨-IH-苯并[d]氮杂.革-3(2H)-基）乙酬 ((5)-2;0.5111111〇1;120111旨;〉98%光学纯度)在装有磁力揽拌棒的101111^式管内溶于无水0150 (0.75mL)中。在缓慢加热过程中（10°C/min)，W30分钟间隔分两部分加入化0H(新鲜粉末； 0.625mmol)，并将该密闭的反应系统在100°C揽拌过夜。反应完成后，将反应系统冷却至室 溫，并用正己烧(60mL)萃取数次。将有机相用盐水洗涂，无水化2S化干燥，并将溶剂减压蒸 发。将所得残余物（120mg)用手性HPLC分析，其中检测至Ij0%e.e.(全部外消旋化）。还用GC- MS(m/z = 237;CI)和iH NMR分析在此条件下产物的纯度和稳定性。还观察到22%的水解产 物(m/z = 195)。
[0201] 实施例13:在叔下醇钟的存在下对光学纯的（S)-1-(8-氯-1-甲基-4,5-二氨-1H- 苯并[d]氮杂華-3(2H)-基）乙酬的外消旋化
[0202]
[0203]将起始物质（S)-1-(8-氯-1-甲基-4,5-二氨-1H-苯并[d]氮杂摹-3(2H)-基）乙酬 (((S)-2; 0.5mmol; 120mg; >98%光学纯度)在装有磁力揽拌棒的lOmL试管内溶于无水DMS0 (0.75mL)中。在缓慢加热过程中（10°C/min)，W30分钟间隔分两部分加入KOtBu (0.625mmol)，并将该密闭的反应系统在100°C揽拌过夜。反应完成后，将反应系统冷却至室 溫，并用正己烧(60mL)萃取数次。将有机相用盐水洗涂，无水化2S化干燥，并将溶剂减压蒸 发。将所得残余物（120mg)用手性HPLC分析，其中检测至Ij0%e.e.(全部外消旋化）。用GC-MS (m/z = 237;CI)和iH NMR(两个构象异构体)分析在此条件下产物的纯度和稳定性。还观察 到12 %的水解产物(m/z = 195)。
[0204] 实施例14:合成光学纯的8-氯-1-甲基-4,5-二氨-1护苯并[d]氮杂萃-3-(2H)-甲 酸締丙醋（（S)-3)
[0205]
[0206] 将起始物质8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-1H-苯并[d]氮杂萃盐酸盐地Cl; 2.5mmo 1; >98%光学纯度)在装有磁力揽拌棒的lOOmL烧瓶内溶于无水C此CI2(5mL)中。然后 加入化3N(相对于起始化合物为1当量），将该反应系统冷却至0°C，然后缓慢加入氯甲酸締 丙醋(2.75当量）。将反应混合物在室溫下剧烈揽拌。反应完成后，将反应系统用C出C12稀释， 用饱和化H(X)3洗涂，将有机相用无水化2S化干燥，减压蒸发溶剂。将所得液态产物(600mg; 86 %产率)用GC-MS (m/z = 279)和1h NMR波谱分析。
[0207] 1h 醒R(500MHz，CDCl3)S7.28-7.17(m，2ArH)，7.06-6.97(m，lArH)，5.93(m，lH), 5.32(m,lH),5.25(m,lH),4.60(m,2H),3.82-3.30(m,4H),3.05(m,2H),2.86(m,lH),1.28 (d J = 7.0Hz,3H)〇
[020引实施例15:在叔下醇钟的存在下对光学纯的（S)-8-氯-1-甲基-4，5-二氨-IH-苯并 [d]氮杂罩-^-(甜)-甲酸締丙醋的外消旋化
[0209]
[0210] 将起始物质(S)-8-氯-1-甲基-4,5-二氨-1H-苯并[d]氮杂辜-3-(2H)-甲酸締丙醋 (((5)-3;0.5111111〇1;117111旨;〉98%光学纯度)在装有磁力揽拌棒的101^试管内溶于无水0150 (0.75mL)中。在缓慢加热过程中（10°C/min)，W30分钟间隔分两部分加入KOtBu (0.625111111〇1)，并将该密闭的反应系统在100°(3揽拌过夜。反应完成后，将反应系统冷却至室 溫，并用正己烧(60mL)萃取数次。将有机相用盐水洗涂，无水化2S化干燥，并将溶剂减压蒸 发。将所得残余物（lllmg)用手性HPLC分析，其中检测到25%e.e.。还用GC-MS(m/z = 279; CI)和iH NMR分析在此条件下产物的纯度和稳定性。观察到28 %的水解产物(m/z = 195)。
[0211] 实施例16:合成光学纯的1-(8-氯-1-甲基-4,5-二氨-1H-苯并[d]氮杂羣-3-(2H)- 基)-2-苯基乙酬)-2-苯基乙酬（（S)-4)
[0212]
[0213] 将起始物质8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-1护苯并[(1]氮杂革盐酸盐（（5)-1地(：1; 3mmol ;〉98%光学纯度）在装有磁力揽拌棒的50mL烧瓶内悬浮于丙酬（15mL)中。然后加入 K2C〇3(相对于起始化合物为2当量），将该反应系统冷却至0°C，然后缓慢加入苯乙酷氯(3.15 当量）。将反应混合物在室溫下剧烈揽拌。反应完成后，蒸发有机溶剂，将残余物用C此Cb萃 取，用饱和化HC03洗涂，将有机相用无水Na2S〇4干燥，减压蒸发溶剂。将所得液态产物 (865mg;92%产率）用GC-MS(m/z = 313)和1h NMR波谱分析。
[0^4] 1h 醒R(500MHz，DMS0,70°C)S7.35-7.05(m，8ArH)，4.75-4.85(m，5H)，3.30(s，2H) 2.85(m，2H)，1.16(d，J=7.2Hz，3H);Uc NMR(125MHz，DMS0)Sl69.8，146.7，145.9，138.1， 137.5,132.0,131.7,131.0,128.9,128.3,127.8,126.3,125.8,54.9,51.8,48.3,43.7， 33.7,17.7。
[0215] 实施例17:光学纯的（S)-1-(8-氯-1-甲基-4,5-二氨-1护苯并[d]氮杂輩-3-(2H)- 基)-2-苯基乙酬)-2-苯基乙酬的外消旋化
[0216]
[0217] 将起始物质（S)-1-(8-氯-1-甲基-4,5-二氨-IH-苯并[d]氮杂革^.-3-(2H)-基)-2- 苯基乙酬)-2-苯基乙酬（（S) -4; 0.5mmo 1; 156mg; >99 %光学纯度)在装有磁力揽拌棒的lOmL 试管内溶于无水DMS0(0.9mL)中。在缓慢加热过程中（10°C/min)，加入化OH(新鲜粉末； 0.625mmol)，并将该密闭的反应系统在100°C揽拌过夜。反应完成后，将反应系统冷却至室 溫，并用正己烧(60mL)萃取数次。将有机相用盐水洗涂，无水化2S化干燥，并将溶剂减压蒸 发。将所得残余物（135mg)用手性HPLC分析，其中检测至Ij0%e.e.(全部外消旋化）。用GC-MS (m/z = 313;CI)分析在此条件下产物的纯度和稳定性。还观察到25%的水解产物(m/z = 195)。 惦1引实施例18: W提高的产率制备光学纯的(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氨-1H-苯并 [d]氮杂輩((R)-l)
[0219]将按照实施例9制备的粗产物（15.09g)溶于叔下醇（70mL)中，然后加入k( + )-酒 石酸水溶液(2.35g酸在3,5mL水中），并加入晶种。将该溶液在室溫下揽拌10小时。将所得混 悬液过滤，并将沉淀用丙酬洗涂。将所得沉淀从含水的叔下醇(60ml叔下醇/水6:1)中重结 晶两次，并干燥，得到4.0g的〉98%e.e.的(R)-l的酒石酸盐。
[0220] 收集来自酒石酸盐制备和两次从含水的叔下醇中重结晶的母液(220mL)，并浓缩 至体积的约20%。加入第一批二氯甲烧，并随后加入10%的化0H水溶液。揽拌各相，分离，并 将水层再次用二氯甲烧萃取。收集有机层，并蒸发至干。该残余物包含两种对映异构体的混 合物，其中W碱形式的不需要的(S)-对映异构体过量(35%e.e.)。
[0221] 从上述步骤中得到的残余物（5)-1(11.5邑，35%6.0.)溶于无水〇15〇(42111〇中。在 缓慢加热过程中（l〇°C/min)，W30分钟间隔分Ξ 部分加入叔下醇钟(8.0g)，随后将该混合 物在惰性气体中于90-100°C揽拌过夜。反应完成后，将该混合物冷却至室溫，并用正庚烧 (60mL)萃取数次。将有机相用盐水洗涂，无水化2S化干燥，并将溶剂减压蒸发，得到残余物 (10.5邑，<2%6.6.的(5)-异构体）。
[0222] 按照本实施例的第一段中所述处理该残余物，得到2.5?的〉98%e.e.的(R)-l的 k( + )-酒石酸盐，将产物加入原始产物中，得到6.5?酒石酸盐(总产率24%)。
[0223] 将(R)-1的k(+)-酒石酸盐(6.52g)溶于NaOH水溶液(5g在40ml水中）中，室溫揽拌 10分钟，然后用100的二氯甲烧处理两次。将合并的有机萃取物用水(lOOmL)洗涂，在累上蒸 发至干，得到游离胺(10-1(4.7?粗重）。
[0224] 向清洁、干燥的25mL圆底烧瓶中加入游离胺(R)-l(4.72g)、65mL二氯甲烧和40mL 乙酸（其用HC1饱和）。将该混合物室溫下揽拌5分钟。减压除去溶剂，得到白色固体，为HC1 盐。将该盐重新溶于二氯甲烧(65mL)中，并另外加入用HC1饱和的40mL乙酸，并将该溶液再 次于室溫下揽拌5分钟。减压除去溶剂，得到所需的8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-1护3-苯并 氮杂革盐酸盐（（R)-l地Cl)(3.88g)。
[0225]通过使用本发明的方法，产率增加约60% (6.52g，与得到的4.Og酒石酸盐比较）。 将来自酒石酸盐制备和第二批产物重结晶液体中的母液重新外消旋化，可能进一步提高产 率。技术人员可W组合不同的回收方法，例如仅从酒石酸盐制备的母液外消旋化，其更加富 集不需要的异构体，并且可W通过其它方法处理富集所需异构体的重结晶母液。通过可重 复的回收，产率可超过50%，随后由于降解产物的蓄积，一批母液必须弃去。
【主权项】
1. 式I a或化的化合物的外消旋化方法：其中式中的*代表对映异构体富集或对映异构体纯的W(R)或(S)构型的不对称手性碳 原子； 其中 R表示直链、支链或环状Ci-Ci2-烷基； R'是选自氨或选自W下的基团：Ci-Ci2-烷基基团、Ci-Ci2-烧酷基基团、苯甲酯基基团、 C1-C6-烷氧基幾基基团、C1-C4-烷基横酷基基团和苯横酷基基团，其中运些基团的烷基链是 直链、支链或环状的，其中运些基团的一个或多个碳原子任选地被W下基团取代：面素、径 基、C1-C6-烷氧基、未取代或取代的氨基、C1-C6-烷基-取代的和/或芳基-取代的娃烷基、未 取代或取代的苯基或杂芳基，且其中运些基团的烷基链任选地为包含一个或多个双键和/ 或皇键的脱氨的形式； X是选自0、s或N-R"，其中R"是选自如R'所定义的基团，且与R'相同或不同； A是选自-C出-、-CRiR2-(其中R哺R2相同或不同，且选自直链、支链或环状的、取代或未 取代的Ci-Ci2-烷基）、-C出-C此-、CR1r2-CR3R4-(其中r1、R 2、R3和R4相同或不同，且选自直链、 支链或环状的、取代或未取代的Ci-Ci2-烷基）、-CR5 = CR6-(其中R哺R6相同或不同，且选自 氨或直链、支链或环状的、取代或未取代的C广Ci2-烷基）、-C出-C0-、-CO-C此-、乂 = 0、-S〇2- 和-NR7-(其中R7是选自氨或直链、支链或环状的、取代或未取代的C1-C12-烷基）； η代表0或1，其中如果η是0，则X通过单键直接与苯环连接； 芳香环的2、3、4、5和6位中一个或多个任选地被面素、硝基、亚硝基、氯基、径基或选自 W下的基团取化C广C6-烷氧基基团、未取代的或C广Ci2-烷基单-或二-取代的氨基基团、Ci- C12-烷基基团、C1-C12-烧酷基基团、苯甲酯基基团、C1-C6-烷氧基幾基基团、Cl-。-烧横酷基 基团和苯横酷基基团，其中运些基团的烷基链是直链、支链或环状的，其中运些基团的一个 或多个碳原子任选地被W下基团取代：面素、径基、C1-C6-烷氧基、未取代或取代的氨基、Ci- C6-烷基-取代和/或芳基-取代的娃烷基、未取代或取代的苯基或杂芳基，且其中运些基团 的烷基链任选地为包含一个或多个双键和/或皇键的脱氨的形式，且其中2和3位、或3和4 位、或4和5位之间的键任选地与另一个任选地包含一个或两个氮原子的六元芳香环或者包 含一个氧或一个硫或1-3个氮原子或者一个氧和一个氮原子的组合的五元芳香环稠合； 该方法是通过用选自金属氨氧化物、金属醇盐或金属氨基化物类的强碱处理，W减少 所述对映异构体富集或对映异构体纯的起始构型的对映异构体过量。2. 如权利要求1中所述的方法，其中所述外消旋化方法分别获得式Ila或Hb化合物：其中R、R'、A、n和2、3、4、5和6位如上文所定义，且 其中波浪线~分别指符合所述对映异构体富集或对映异构体纯的起始构型的（R)-或 (S)-构型的对映异构体过量低于50%e.e.，优选低于20%e.e.，更加优选低于2%e.e.，最 优选〇%e.e.(全部外消旋化）。3. 如权利要求1或2中所述的方法，其中如果芳香环的2、3、4、5和6位中的一个或多个被 取代，那么至少一个取代基是选自吸电子基团，所述吸电子基团选自面素、硝基、亚硝基、氯 基，或者至少一个取代基是选自Ci-Ci2-烧酷基基团、苯甲酯基基团、C1-C6-烷氧基幾基基团、 C1-C4-烧横酷基基团和苯横酷基基团，其中运些基团的烷基链W及碳原子的任选的取代基 如上文所定义。4. 如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R表示甲基、乙基、异丙基，优选甲基。5. 如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中R'表示氨。6. 如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中A表示-C此-C此-、-C此-C〇-、-C〇-C此-，优 选-C出-C出-。7. 如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中X表示N-R"，且其中r优选地选自氨或者 上文所定义的Ci-Ci2-烧酷基基团（优选地由乙酷基或Ξ氣乙酷基基团代表）、Ci-C6-烷氧基 幾基基团(优选地由节氧基幾基或締丙氧基幾基基团代表）、Ci-C4-烷基横酷基基团（优选地 由甲横酷基基团代表)或苯横酷基基团(优选地由甲苯横酷基基团代表)中之一。8. 如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中式la和Ib的苯环中仅有间位(3或5位)被 氯取代，和/或其中化合物Ib是由W下式Ib '代表：其中*和r如上文所定义，且其中R"优选地表示氨、乙酷基基团三氣乙酷基基团、节氧 基幾基、締丙氧基幾基基团、甲横酷基基团或甲苯横酷基基团。9. 如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中外消旋化过程是在高沸点的极性非质子 溶剂中进行，优选地选自酷胺类、亚讽类和讽类，更加优选N，N-二甲基乙酷胺(DMA )、N，N-二 甲基甲酯胺(DMF)、环下讽和二甲基亚讽(DMSO)，且最优选二甲基亚讽，和/或其中外消旋化 过程是在升高的溫度下进行，优选80°C或更高，更优选90°C或更高，且最优选100°C或更高。10. 如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中强碱是选自碱金属或碱±金属氨氧化物 (优选地选自碱金属氨氧化物，更加优选氨氧化钢或氨氧化钟）、碱金属或碱±金属醇化物 (优选碱金属醇化物，更加优选叔下醇钢或叔下醇钟），或者碱金属或碱±金属氨基化物(优 选娃烷基氨基化物，更加优选六甲基二娃基氨基钢(NaHMDS))，和/或其中强碱是W按照式 la或Ib化合物的至少等摩尔、优选Wl. 25的摩尔过量或更多的量加入。11. 如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述对映异构体富集或对映异构体纯 的起始构型是(S)构型。12. 式2*到7*中任一个所述的化合物，其中，式中的*代表对映异构体富集或对映异构体纯的W(R)或(S)构型的不对称手性碳原 子。13. 反转式la或化化合物的手性的方法，其中*代表对映异构体纯的（R)或（S)构型，且R、R'、X、A和η如上文所定义，且其中对映 异构体纯的起始构型优选地是(S)构型； 该方法实施 (a) 如权利要求1-11中任一项所定义的外消旋化处理，因此至少部分地反转所述对映 异构体纯的起始构型的手性； (b) 用于分离分别具有反转的手性的式la或化的对映异构体纯的对映异构体的分离方 法，其是通过手性分离色谱技术，通过形成非对映异构体衍生物、盐或复合物的光学拆分方 法，或者通过使用酶的动力学拆分法，（C)重复上述步骤(a)和(b)至少一次来处理剩余未反 转的具有起始构型的对映异构体，W成功获得具有反转手性的所需的对映异构体。14. 提高式la或化的所需的对映异构体纯产物的产率的方法，其中*代表对映异构体纯的（R)或（S)构型，且R、R'、X、A和η如上文所定义，且其中所需 构型优选地是(R)构型， 该方法实施W下步骤： (a'）按照竞争性的工业可用的合成方法来制备外消旋的中间体，或者当使用对映异构 体选择性不足的合成方法时，制备手性中间体，其是W所需对映异构体为对映异构体富集、 但对映异构体过量不够的形式； 化'）将第一批对映异构体纯的式la或化的所需对映异构体分别分离，其是通过手性分 离色谱技术，通过形成非对映异构体衍生物、盐或复合物的光学拆分方法，或者通过使用酶 的动力学拆分法； (C'）收集来自所需对映异构体分离中得到的副流分、母液或其它过程副产物中的式la 或Ib的不需要的对映异构体； (d'）任选地分离所述不需要的对映异构体； (e'）通过如项1-11中任一项所定义的外消旋化处理，将所述不需要的对映异构体进行 夕F消旋化，分别得到式Ila或Ilb化合物：其中R、R'、A、n和2、3、4、5和6位如上文所定义，且其中波浪线~分别指符合所述不需要 的对映异构体构型的（R)-或（S)-构型的对映异构体过量是低于50%e.e.，优选低于20% e.e.，更加优选低于2%e.e.，最优选0%e.e.(全部外消旋化）。 (f'）按照上述步骤化'）分离步骤(e'）的产物(其优选地是外消旋物），从而分别获得第 二批对映异构体纯的式la或Ib的所需对映异构体； 且其中任选地将步骤化'）至(f'）连续重复数次。15.合成式(R)-l的氯卡色林或其盐、优选其盐酸盐的方法：其使用如权利要求或14中任一项所定义的方法。
【专利摘要】本发明提供了胺、醇或硫醇外消旋化的非常简便、有效且经济的技术，其中手性碳(苄型位置)位于杂原子(氨基、羟基或巯基基团)的β-位或甚至更远位点。目标特别集中于手性药物活性成分的不需要的对映异构体的有效且简便的外消旋化，所述药物活性成分优选氯卡色林或其盐，优选其盐酸盐。本发明的方法能够使用更廉价且更简短的外消旋化合成流程，不需要昂贵和有毒的试剂和催化剂。本方法使工业化的方便生产过程成为可能。
【IPC分类】C07C211/27, C07C33/20, C07C271/14, C07D223/16, C07C211/29, C07C233/66
【公开号】CN105555769
【申请号】CN201480051490
【发明人】G·斯塔夫伯, J·克吕佐
【申请人】斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2014年7月18日
【公告号】EP3022183A1, WO2015007897A1
【专利说明】不需要的对映异构体的外消旋化方法
[0001]本发明设及有机合成领域，具体而言是设及在旋光活性化合物合成中手性副产物 的外消旋化。
[醒]发明背景
[0003] 对映异构体纯的胺类和醇类的制备代表了工业生产中的一项具有挑战性的任务。 在最近的文献中，报道了如何获得具有低含量的不期望的对映异构体的旋光活性胺类和醇 类的几种对映异构选择性方法。在大多数情况下，廉价和简单的试剂不足W获得高对映异 构体过量，而通常使用非常昂贵、危险和有毒的手性过渡金属催化的方法。在另一方面，可 能通过使用W下方法从容易获得的外消旋混合物中获得光学纯的胺类或醇类:a)手性分离 色谱技术;b)通过形成盐的常规光学拆分方法;或者C)使用酶的动力学拆分。重要是应当了 解，方法产率因此较低(最高50%)，并且至少50%的物质(不期望的对映异构体)被损失/浪 费。如果所述拆分是在昂贵或大体积产物上进行时，运个问题甚至更加凸显。为了获得经济 的且工业可用的方法，需要简便且有效的技术将不期望的对映异构体导致的损失最小化， 或者显著提升获得目的/所需对映异构体的效能。
[0004] 外消旋化技术代表了不期望的对映异构体再生的实用方法。应用外消旋化技术的 大部分手性胺类、醇类和酸类都具有直接与氨基或径基基团连接的不对称碳(α-胺类和α- 醇类）。有许多用于此类手性化合物外消旋化的方法，非限定性地在W下各项中列出：
[0005] 1)过渡金属催化的氨转移是α-胺类或醇类外消旋化最常用的方法。该方法使用旋 光活性的α-苄基胺化合物经过用金属催化剂(氨化物存储体)的反应转化为亚胺，然后通过 亚胺的就地氨化重新获得胺W得到外消旋混合物。在醇类的情况下，该方法历经了酬中间 体(见流程1)。
[0006]
[0007]流程1:由过渡金属催化剂催化的通过氨转移反应对α-胺类和α-醇类的外消旋化 [000引该方法非限定性地在W下出版物中综述，例如A h η，Υ .等人， Coord.Qiem.Rev. 2008,647;Blacker ,A.J.等人'Org.Proc .Res .Dev. 2007,11,642; Samec, J.S.M.等人，Qiem.Eu;r.J. 2005,11,2327;化;rvulescu,A.等人 Qiem.Commun. 2005,42,5307; US 6576795)。主要地，其中描述了用于氨转移反应的基于Ir、Ru、化、Pd、Ni、Zn的昂贵、有毒 且危险的金属催化剂的使用。
[0009] 2.)用特殊的碱金属多芳香环复合物的外消旋化化S4246424);
[0010] 3.)碱诱导的方法（仅在氨基基团的α-位上的强烈需要酸性氨原子夺取反应； US5183939)；
[0011] 4.)酶促外消旋化（US 2009/0098623;Koszelewski，D.，等人化em.Eur.J.2011， 17,378. ;Musa,M.等人Org.Biomol .Qiem.2013,11,2911)。
[0012] 绝大部分出版物都强烈局限于α-苄基胺和α-苄基醇的外消旋化。
[0013] 如果手性碳原子是位于远离氨基或径基基团的位置，运些方法是无效的。例如，其 中手性中屯、位于氨基或径基基团的β-位的胺类和醇类(旋光活性的β-胺类或醇类）的外消 旋化是非常麻烦且有挑战性的任务。活化的氨基或径基基团距离手性中屯、太远，并因此外 消旋化的可能性和反应性低。仅有一个文献实例发现，其中在旋光活性的3-甲基-2-苯基下 基胺上试验的外消旋化方法显示全部外消旋化化S5969186)。该方法应用了高反应性的碱 金属多芳香环复合物(糞化钢、联苯基钟、蔥化钢等)经过单电子转移过程(见流程2)。
[0014]
[0015] 流程2:使用糞化钢复合物的3-甲基-2-苯基下基胺的外消旋化。
[0016] 该方法是有效的，但是面临着尤其是使用危险且致癌的多环控芳香化合物W及还 面临着碱金属复合物的难W处理(低稳定性、毒性等），因此其不方便用于工业应用尤其是 药物开发。其也不太适合用于环胺类，其中底物在单电子转移还原条件下可能伴随环裂解 反应。
[0017] 因此，强烈需要简便、经济、工业上友好且可普遍应用的外消旋化技术，尤其是用 于0-芳基取代的胺类、醇类、酸类、硫醇类或硫酸类及衍生物的外消旋化，其中手性中屯、是 位于相对于杂原子的β-位。
[001引发明简述
[0019] 为了解决上述目标，本发明提供了新的有效、简便且经济的外消旋化方法，其适当 地适合且可应用于旋光活性的β-苄基胺、径基和硫醇化合物(包括环状β-苯并氮杂革类例 如氯卡色林（lorcaserin))的目标化合物。本发明还提供了用于手性反转的新方法W及用 于提升所需对映异构体纯的产物的产率的方法，其适当地用于生产目标分子氯卡色林或其 盐，优选其盐酸盐。本发明进一步提供了此类新方法的新中间体，其优选地用于生产目标分 子氯卡色林或其盐，优选其盐酸盐。
[0020] W下各项W更加详细的方面和优选的特征或实施方案进行概述，它们W单独或W 组合的形式帮助解决本发明的目标。
[0021] 1.式la或扣的化合物的外消旋化方法：
[0022]
[0023]其中式中的*代表对映异构体富集或对映异构体纯的W(R)或(S)构型的不对称手 性碳原子；
[0024] 其中
[0025] R表示直链、支链或环状打-Ci2-烷基；
[00%] R'是选自氨或选自W下的基团：Cl-Cl2-烷基基团、Cl-Cl2-烧酷基基团、苯甲酯基基 团、C1-C6-烷氧基幾基基团、C1-C4-烷基横酷基基团和苯横酷基基团，其中运些基团的烷基 链是直链、支链或环状的，其中运些基团的一个或多个碳原子任选地被W下基团取代：面 素、径基、C1-C6-烷氧基、未取代或取代的氨基、C1-C6-烷基-取代的和/或芳基-取代的硅烷 基、未取代或取代的苯基或杂芳基，且其中运些基团的烷基链任选地为包含一个或多个双 键和/或皇键的脱氨的形式；
[0027] X是选自0、S或N-R"，其中R"是选自如R'所定义的基团，且与R'相同或不同；
[002引 A是选自-C此-、-CR1r2-(其中r1和R2相同或不同，且选自直链、支链或环状的、取代 或未取代的C广Ci2-烷基）、-C出-C出-、CRV-CR3R4-(其中r1、R2、R哺R 4相同或不同，且选自直 链、支链或环状的、取代或未取代的Ci-Ci2-烷基）、-CR5 = CR6-(其中R哺R6相同或不同，且选 自氨或直链、支链或环状的、取代或未取代的Ci-Ci广烷基）、-C此-co-、-co-c出-、〉c = o、- S02-和-NR7-(其中R7是选自氨或直链、支链或环状的、取代或未取代的&-C12-烷基）；
[0029] η代表0或1，其中如果η是0，则X通过单键直接与苯环连接；
[0030] 芳香环的2、3、4、5和6位中一个或多个任选地被面素、硝基、亚硝基、氯基、径基或 选自W下的基团取代:Ci-C6-烷氧基基团、未取代的或C广Ci2-烷基单-或二-取代的氨基基 团、Ci-Ci2-烷基基团、Ci-Ci2-烧酷基基团、苯甲酯基基团、Ci-Cs-烷氧基幾基基团、Cl-。-烧 横酷基基团和苯横酷基基团，其中运些基团的烷基链是直链、支链或环状的，其中运些基团 的一个或多个碳原子任选地被W下基团取代:面素、径基、C1-C6-烷氧基、未取代或取代的氨 基、C1-C6-烷基-取代和/或芳基-取代的娃烷基、未取代或取代的苯基或杂芳基，且其中运些 基团的烷基链任选地为包含一个或多个双键和/或皇键的脱氨的形式，且其中2和3位、或3 和4位、或4和5位之间的键任选地与另一个任选地包含一个或两个氮原子的六元芳香环或 者包含一个氧或一个硫或1-3个氮原子或者一个氧和一个氮原子的组合的五元芳香环稠 合；
[0031] 该方法是通过用选自金属氨氧化物、金属醇盐或金属氨基化物类的强碱处理，W 减少所述对映异构体富集或对映异构体纯的起始构型的对映异构体过量。
[0032] 2.如项I中所述的方法，其中所述外消旋化方法分别获得式Ila或Ilb化合物：
[0033]
[0034] 其中R、R'、A、n和2,3,4,5和6位如上文所定义，且
[0035] 其中波浪线~分别指符合所述对映异构体富集或对映异构体纯的起始构型的 (R)-或（S)-构型的对映异构体过量低于50%e.e.，优选低于20%e.e.，更加优选低于2% e.e.，最优选0%e.e.(全部外消旋化）。
[0036] 3.如项1或2中所述的方法，其中如果芳香环的2、3、4、5和6位中的一个或多个被取 代，那么至少一个取代基是选自吸电子基团，所述吸电子基团选自面素、硝基、亚硝基、氯 基，或者至少一个取代基是选自Cl-Cl2-烧酷基基团、苯甲酯基基团、C1-C6-烷氧基幾基基团、 C1-C4-烧横酷基基团和苯横酷基基团，其中运些基团的烷基链W及碳原子的任选的取代基 如上文所定义。
[0037] 4.如项1-3中任一项所述的方法，其中R表示甲基、乙基、异丙基，优选甲基。
[003引 5.如项1 -4中任一项所述的方法，其中R '表示氨。
[0039] 6.如项1-5中任一项所述的方法，其中A表示-C此-C出-、-C此-C0-、-C0-C此-，优选- C出-C出-。
[0040] 7.如项1-6中任一项所述的方法，其中X表示N-r，且其中r优选地选自氨或者上 文所定义的Cl-Cl2-烧酷基基团（优选地由乙酷基或二氣乙酷基基团代表）、Cl-C6-烷氧基幾 基基团(优选地由节氧基幾基或締丙氧基幾基基团代表）、Cl-C4-烷基横酷基基团（优选地由 甲横酷基基团代表)或苯横酷基基团(优选地由甲苯横酷基基团代表)中之一。
[0041] 8.如项1-7中任一项所述的方法，其中式la和化的苯环中仅有间位(3或5位)被氯 取代。
[0042] 9.如项1-8中任一项所述的方法，其中化合物Ib是由W下式扣'代表：
[0043]
[0044] 其中*和R"如上文所定义，且其中R"优选地表示氨、乙酷基基团、Ξ氣乙酷基基团、 节氧基幾基、締丙氧基幾基基团、甲横酷基基团或甲苯横酷基基团。
[0045] 10.如项1-9中任一项所述的方法，其中外消旋化过程是在高沸点的极性非质子溶 剂中进行，优选地选自酷胺类、亚讽类和讽类，更加优选N，N-二甲基乙酷胺(DMA )、N，N-二甲 基甲酯胺(DMF)、环下讽和二甲基亚讽(DMS0)，且最优选二甲基亚讽。
[0046] 11.如项1-10中任一项所述的方法，其中外消旋化过程是在升高的溫度下进行，优 选80°C或更高，更优选90°C或更高，且最优选100°C或更高。
[0047] 12.如项1-11中任一项所述的方法，其中强碱是选自碱金属或碱±金属氨氧化物 (优选地选自碱金属氨氧化物，更加优选氨氧化钢或氨氧化钟）、碱金属或碱±金属醇 化物 (优选碱金属醇化物，更加优选叔下醇钢或叔下醇钟），或者碱金属或碱±金属氨基化物(优 选娃烷基氨基化物，更加优选六甲基二娃基氨基钢(NaHMDS))。
[004引13.如项1-12中任一项所述的方法，其中强碱是W按照式la或Ib化合物的至少等 摩尔、优选W1.25的摩尔过量或更多的量加入。
[0049] 14.如项1-13中任一项所述的方法，其中所述对映异构体富集或对映异构体纯的 起始构型是(S)构型。
[0化0] 15.式巧-7*中任一项所述的化合物，
[0化1 ]
[0052] 其中，式中的*代表W(R)或（S)构型的不对称手性碳原子是对映异构体富集或对 映异构体纯的，优选对映异构体纯的。
[0053] 16.反转式la或扣化合物的手性的方法，
[0化4]
[0055] 其中*代表对映异构体纯的（R)或（S)构型，且R、R'、X、A和η如上文所定义，且其中 对映异构体纯的起始构型优选地是(S)构型；
[0056] 该方法实施
[0057] (a)如项1-14中任一项所定义的外消旋化处理，因此至少部分地反转所述对映异 构体纯的起始构型的手性；
[005引（b)用于分离分别具有反转的手性的式la或化的对映异构体纯的对映异构体的分 离方法，其是通过手性分离色谱技术，通过形成非对映异构体衍生物、盐或复合物的光学拆 分方法，或者通过使用酶的动力学拆分法，
[0059] (C)重复上述步骤(a)和(b)至少一次来处理剩余未反转的具有起始构型的对映异 构体，W成功获得具有反转手性的所需的对映异构体。
[0060] 17.提高式la或扣的所需的对映异构体纯产物的产率的方法，
[0061]
[0062]其中*代表对映异构体纯的（R)或（S)构型，且R、R'、X、A和η如上文所定义，且其中 所需构型优选地是(R)构型，
[0063] 该方法实施W下步骤：
[0064] (a'）按照竞争性的工业可用的合成方法来制备外消旋的中间体，或者当使用对映 异构体选择性不足的合成方法时，制备手性中间体，其是W所需对映异构体为对映异构体 富集、但对映异构体过量不够的形式；
[0065] 化'）将第一批对映异构体纯的式la或化的所需对映异构体分别分离，其是通过手 性分离色谱技术，通过形成非对映异构体衍生物、盐或复合物的光学拆分方法，或者通过使 用酶的动力学拆分法；
[0066] (C'）收集来自所需对映异构体分离中得到的副流分、母液或其它过程副产物中的 式la或Ib的不需要的对映异构体；
[0067] (d'）任选地分离所述不需要的对映异构体；
[0068] (e'）通过如项1-14中任一项所定义的外消旋化处理，将所述不需要的对映异构体 进行外消旋化，分别得到式Ila或Ilb化合物：
[0069]
[0070] 其中R、R'、A、n和2、3、4、5和6位如上文所定义，且其中波浪线~分别指符合所述不 需要的对映异构体构型的（R)-或（S)-构型的对映异构体过量是低于50%e.e.，优选低于 20%e.e.，更加优选低于2%e.e.，最优选0%e.e.(全部外消旋化）。
[0071] (f'）按照上述步骤化'）分离步骤(e'）的产物(其优选地是外消旋物），从而分别获 得第二批对映异构体纯的式la或Ib的所需对映异构体。
[0072] 18.如项17中所述的方法，其中将步骤(b'）-(f'）连续重复数次。
[0073] 19.合成式(R)-l的氯卡色林或其盐、优选其盐酸盐的方法：
[0074]
[00巧]其使用如项1-11、13或14中任一项所述的方法。
[007引发明详述
[0077] 在下文中，本发明通过参考进一步优选的和进一步有利的实施方案和实施例而更 加详细地进行描述，其对上述各项进行补充，并且其不应当理解为限定性的。
[0078] 本发明提供了用于在β-位具有手性的胺、醇或硫醇化合物外消旋化的非常简便、 有效且经济的技术。令人惊讶地发现，该基于使用合适的碱在合适的溶剂中进行的简便技 术，使得其中手性碳(节型位置)位于杂原子(氨基、径基或琉基基团）的0-位或甚至更远位 点的胺、醇或硫醇有效地外消旋化。迄今为止，仅有可能对其中杂原子(N、0、S)直接位于/结 合于不对称节型位置的α-苄基胺或α-苄基醇进行外消旋化，并因此非常强烈地提高了化合 物外消旋化的反应性。
[0079] 目标集中于手性药物活性成分或者用于制备其的中间体的不需要的对映异构体 的有效且简便的外消旋化，所述药物活性成分优选氯卡色林或其盐，优选盐酸盐，其中手性 节型位置是位于氨基基团的β-位。本发明的方法导致能使用更加廉价且更加简短的外消旋 化合成流程，不需要昂贵和有毒的试剂和催化剂，随后用手性色谱或使用常规的光学拆分 方法进行对映异构体的最终拆分，不存在由于不需要的对映异构体浪费而无法避免的超过 50%的耗材和能量的损失。使用该技术，通过拆分方法的简单组合，然后将循环过程中不需 要的对映异构体有效的外消旋化，从而可能几乎定量地获得纯的对映异构体。
[0080] 如本文所用的术语"对映异构体富集的混合物/产物/化合物"或"对映异构体富 集"是指具有或达到对映异构体过量10-70 % e. e，优选30-70 % e . e，更加优选50-70 % e . e. 的混合物、产物、化合物或方法。
[0081] 如本文所用的术语"对映异构体纯"或"光学纯"的化合物是指具有对映异构体过 量至少70%e.e.，优选至少90%e.e.，更加优选至少95%e.e.，最优选至少98%e.e.的化合 物。
[0082] 如本文所用的术语"外消旋化"是指将对映异构体富集或对映异构体纯的化合物 转化为混合物，其中所述对映异构体富集或对映异构体纯的起始构型的对映异构体过量降 低至少Ξ分之一，更加优选至少一半，且还更加优选至少Ξ分之二。最优选地，该外消旋化 获得其中对映异构体W相等量存在的混合物(外消旋混合物或外消旋物）。
[0083] 如本文所用的术语"盐"是指来自各个化合物的任何适合的盐形式。优选地，该盐 是可药用盐。
[0084] 在第一项实施方案中，本发明提供了式la或Ib化合物的外消旋化方法：
[0085]
[0086] 其中在式中的*代表了对映异构体富集或对映异构体纯的W(R)或(S)构型的不对 称碳原子；
[0087] 其中
[008引 R是代表直链、支链或环状的Ci-Ci2-烷基；
[0089] R'是选自氨，或选自W下基团：Ci-Ci2-烷基基团、Ci-Ci2-烧酷基基团、苯甲酯基基 团、C1-C6-烷氧基幾基基团、C1-C4-烷基横酷基基团和苯横酷基基团，其中运些基团的烷基 链是直链、支链或环状的，其中运些基团的一个或多个碳原子任选地被W下基团取代：面 素、径基、C1-C6-烷氧基、未取代或取代的氨基、C1-C6-烷基-取代的和/或芳基-取代的硅烷 基、未取代或取代的苯基或杂芳基，且其中运些基团的烷基链任选地为包含一个或多个双 键和/或皇键的脱氨的形式；
[0090] X是选自〇、S或N-R"，其中R"是选自如R'所定义的基团，且与R'相同或不同；
[0091] A是选自-C此-、-CRV-(其中R哺R2相同或不同，且选自直链、支链或环状的、取代 或未取代的c广Ci2-烷基）、-c出-c出-、CRV-CR3R4-(其中r1、R2、R哺R 4相同或不同，且选自直 链、支链或环状的、取代或未取代的Ci-Ci2-烷基）、-CR5 = CR6-(其中R哺R6相同或不同，且选 自氨或直链、支链或环状的取代或未取代的Ci-Ci2-烷基）、-C出-C0-、-CO-C出-、乂 = 0、-S〇2- 和-NR7-(其中R7是选自氨或直链、支链或环状的取代或未取代的C1-C12-烷基）；
[0092] η代表0或1，其中如果η是0,那么X直接通过单键与苯环连接；
[0093] 芳香环的2、3、4、5和6位中一个或多个任选地被面素、硝基、亚硝基、氯基、径基或 者选自W下的基团取代:Ci-C6-烷氧基基团、未取代的或Ci-Ci2-烷基单-或二-取代的氨基基 团、Ci-Ci2-烷基基团、Ci-Ci2-烧酷基基团、苯甲酯基基团、Ci-Cs-烷氧基幾基基团、Cl-。-烧 横酷基基团和苯横酷基基团，其中运些基团的烷基链是直链、支链或环状的，其中运些基团 的一个或多个碳原子任选地被W下基团取代:面素、径基、C1-C6-烷氧基、未取代或取代的氨 基、C1-C6-烷基-取代的和/或芳基-取代的娃烷基、未取代或取代的苯基或杂芳基，且其中运 些基团的烷基链任选地为包含一个或多个双键和/或皇键的脱氨的形式，且其中2和3位、或 3和4位、或4和5位之间的键任选地与另一个任选地包含一个或两个氮原子的六元芳香环或 者与包含一个氧、或一个硫或1-3个氮原子或一个氧和一个氮原子的组合的五元芳香环稠 合；
[0094] 该方法是通过用选自金属氨氧化物、金属醇盐或金属氨基化物类的强碱处理，W 减少所述对映异构体富集或对映异构体纯的起始构型的对映异构体过量。
[0095] 该外消旋化处理将对映异构体富集或对映异构体纯的起始构型的对映异构体过 量降低至少Ξ分之一、更加优选至少一半，且还更加优选至少Ξ分之二。最优选地是在该外 消旋化处理后，没有可检测到的对映异构体富集或对映异构体纯的起始构型的对映异构体 过量，因此获得0% e. e.的外消旋混合物。
[0096] 因此，该外消旋化方法优选地分别获得式Ila或Ilb的化合物：
[0097]
[0098] 其中R、R'、A、n和2、3、4、5和6位如上文所定义。且其中波浪线~分别指符合所述对 映异构体富集或对映异构体纯的起始构型的（R)-或（S)-构型的对映异构体过量是低于 50%e.e.，优选低于20%e.e.，更加优选低于2%e.e.，最优选0%e.e.(全部外消旋化）。
[0099] 该外消旋化处理优选地在高沸点的极性非质子溶剂中进行，其优选地选自酷胺 类、亚讽类和讽类。优选的溶剂是N，N-二甲基乙酷胺(DMA)、N，N-二甲基甲酯胺(DMF)、环下 讽和二甲基亚讽(DMS0)，最优选的是二甲基亚讽。该溶剂优选地仅包含高沸点的极性非质 子溶剂，其优选地在无水条件下使用。可W仅使用一种高沸点极性非质子溶剂或者可W使 用高沸点极性非质子溶剂的混合物。优选地，仅使用DMS0。
[0100] 外消旋化处理优选地在升高的溫度下进行，优选在80°C或更高，更加优选在90°C 或更高，最优选l〇〇°C或更高。反应溫度的上限不特别进行限定，条件是反应溫度低于反应 混合物中浸提物的降解/分解溫度。
[0101] 外消旋化处理适合在金属氨氧化物、金属醇化物或金属氨基化物的存在下完成， 所述氨氧化物、醇化物或氨基化物选自所对应的酸具有在DMS0中地b至少12的碱。优选地， 该碱是选自碱金属或碱±金属氨氧化物、碱金属或碱±金属醇化物或碱金属或碱±金属氨 基化物 。更加优选地，该碱是选自碱金属氨氧化物(优选氨氧化钢或钟）、碱金属醇化物(优 选叔下醇钢或钟），或碱金属娃烷基氨基化物(优选六甲基二娃基氨基钢(NaHMDS))。^能够 实现适当的外消旋化反转的量加入强碱。该转化可W通过亚摩尔、等摩尔或过量的碱来进 行，但是为了促进反转和/或加速反应时间，优选W至少等摩尔的量来使用强碱，优选W相 对于式la或Ib化合物而言摩尔过量为1.25或更多。强碱的量的上限不特别限定，条件是所 用的量避免需要外消旋化的化合物分解或降解。但是，在个别情况下，甚至需要使用能够在 一次共同反应中导致外消旋化和在杂原子〇、N或S(即基团3'、护、护或护)处的保护基团脱保 护的量的强碱。
[0102] 该转化反应优选地延长至完全外消旋化，在转化非常缓慢的情况下，当达到合理 降低的对映异构体过量时，例如50%e.e.或更低、优选20%e.e.或更低时，技术人员可W任 选地终止反应。完全外消旋化通常在48小时内完成，优选需要12-36小时。
[0103] 在用于本发明方法中的式la或Ib的化合物中，苯环可W如上文所定义被取代。如 果芳香环的2、3、4、5和6位的一个或多个被取代，取代基中至少一个优选地选自吸电子基 团，所述吸电子基团选自面素、硝基、亚硝基、氯基，或者取代基中至少一个选自W下的基 团：C广Ci2-烧酷基基团、苯甲酯基基团、Ci-C广烷氧基幾基基团、Cl-。-烧横酷基基团和苯横 酷基基团，其中运些基团的烷基链和碳原子的任选的取代基如上文所定义。所述吸电子基 团可W在本发明的外消旋化处理中对外消旋化反转具有有利影响。最优选地，氯取代基存 在于式la或Ib的苯环的间位(即3或5位），在该苯环上不存在其它取代基。
[0104] 在用于本发明方法中的式la或化的化合物中，R优选地表示甲基、乙基、异丙基，更 加优选甲基。
[0105] 在用于本发明方法中的式la化合物中，R'优选地由氨代表。在X是0或S的情况下， 特别优选地是R'是由氨代表。在X是N-R"的情况下，优选R'是氨，而R"是选自氨或选自W下 的基团：Ci-Ci2-烷基基团、Ci-Ci2-烧酷基基团、苯甲酯基基团、C广C6-烷氧基幾基基团、Ci- C4-烷基横酷基基团和苯横酷基基团，其中运些基团的烷基链是直链、支链或环状的，其中 运些基团的一个或多个碳原子任选地被W下基团取代:面素、径基、C1-C6-烷氧基、未取代或 取代的氨基、C1-C6-烷基-取代的和/或芳基-取代的娃烷基、未取代或取代的苯基或杂芳基， 且其中运些基团的烷基链任选地为包含一个或多个双键和/或皇键的脱氨的形式，而r优 选地选自氨或上文所定义的W下基团之一：Cl-Cl2-烧酷基基团（优选地由乙酷基或Ξ氣乙 酷基基团代表）、Cl-C6-烷氧基幾基基团（优选地由节氧基幾基或締丙氧基幾基基团代表）、 C1-C4-烷基横酷基基团（优选地由甲横酷基基团代表)或苯横酷基基团（优选地由甲苯横酷 基基团代表）。在X是N-R"且R'不是氨的情况下，R"可W适当地选择与R'相同或不同，而被R' 和R"取代的运类胺化合物可W由烷基酷胺、烷基横酷胺、叔胺等代表。
[0106] 用于本发明的成功外消旋化的常规但非限定性的式la的开链手性节型化合物组 如流程3中对于式la"化合物所示。实验细节在实施例部分更加准确地显示。
[0107]
[0108] 流程3:在优选的式la"的开链的手性节型化合物上的外消旋化技术的说明性实 例。
[0109] 此外，在用于本发明方法的式化化合物中，R"是选自氨或选自W下的基团：Ci-Ci2- 烷基基团、C1-C12-烧酷基基团、苯甲酯基基团、C广C6-烷氧基幾基基团、Ci-U-烷基横酷基基 团和苯横酷基基团，其中运些基团的烷基链是直链、支链或环状的，其中运些基团的一个或 多个碳原子任选地被W下基团取代：面素、径基、Ci-Cs-烷氧基、未取代或取代的氨基、Ci- C6-烷基-取代的和/或芳基-取代的娃烷基、未取代或取代的苯基或杂芳基，且其中运些基 团的烷基链任选地为包含一个或多个双键和/或皇键的脱氨的形式，而R"优选地选自氨或 上文所定义的W下基团之一：Ci-Ci2-烧酷基基团（优选地由乙酷基或Ξ氣乙酷基基团代 表）、C广C6-烷氧基幾基基团（优选地由节氧基幾基或締丙氧基幾基基团代表）、C广C4-烷基 横酷基基团（优选地由甲横酷基基团代表)或苯横酷基基团（优选地由甲苯横酷基基团代 表)。
[0110] 另外，优选η是1。此外，优选式Ib化合物表现出具有与苯环稠合的7元环的苯并氮 杂車骨架的特征。在该情况下，优选A表示-C此-C此-、-C此-C0-或-C0-C此-，更加优选-C出- C也-。
[0111] 另一项用于本发明的成功外消旋化的常规但非限定性的式Ib的环状节型化合物 组如流程4中对于式化"化合物所示。实验细节在实施例部分更准确地显示，而实施例10的 表1教导了用于外消旋化的最佳条件和试剂。
[0112]
[0113] 流程4:在环状手性节型化合物上的外消旋化技术的说明性实例
[0114] 取代基Rb或R。(和R'或R"，分别）可W对外消旋化转化的容易度和持续时间方面有 有利影响。该影响是经验性的，技术人员可W根据实验结果决定是否进行杂原子X(优选氮） 的取代，W使得外消旋化更加容易、反应时间更短或溫度更低。
[0115] 取代基R3(即在苯环的2-6位的取代基)也可W影响外消旋化转化的容易度和持续 时间。吸电子取代基例如氯对外消旋化的持续时间和完全度方面具有有利影响，因为其提 高了连接于芳香环的碳原子上质子的酸性。
[0116] 在所需化合物总体合成中使用的外消旋化方法，杂原子可W被来自前面的合成步 骤的保护基团所取代。在该情况下，技术人员可W决定外消旋化是否在被取代的衍生物上 进行，或者通过其中的中间体首先脱保护并随后外消旋化的方法进行。
[0117] 在本发明的另一项实施方案中，本发明提供了式2*到7*的新的化合物，如流程5中 所示，其中流程5中所示的化合物是W(S)或(R)构型的对映异构体富集或对映异构体纯的， 优选(R)构型。更加优选地，所述化合物具有98%e.e.或更高的对映异构体过量。
[011 引
[0119] 流程5:代表用于制备旋光活性药物、优选氯卡色林或其盐的适合的中间体的新化 合物。
[0120] 所述新化合物代表用于合成药物活性成分、尤其是氯卡色林或其盐(优选其盐酸 盐)的适合的中间体。所述中间体可W通过杂原子取代来实现，其可W按照技术人员熟知的 常规方法，使用反应性烷基化或酷化试剂在碱的存在下完成，或者使用脱水试剂例如碳二 亚胺类的脱水工艺完成。
[0121] 在另一项实施方案中，本发明提供了反转式la或Ib化合物的手性的方法，
[0122]
[0123] 其中*代表对映异构体纯的（R)或（S)构型，且R、R'、X、A和η如上文所定义，且其中 对映异构体纯的起始构型优选(S)构型；
[0124] 该方法实施
[0125] (a)如项1-14中任一项所定义的外消旋化处理，因此至少部分地反转所述对映异 构体纯的起始构型的手性；
[0126] (b)用于分离分别具有反转的手性的式la或化的对映异构体纯的对映异构体的分 离方法，其是通过手性分离色谱技术，通过形成非对映异构体衍生物、盐或复合物的光学拆 分方法，或者通过使用酶的动力学拆分法，
[0127] (C)重复上述步骤(a)和(b)至少一次来处理剩余未反转的具有起始构型的对映异 构体，W成功获得具有反转手性的所需的对映异构体。
[01%]在反转式la或化化合物手性的方法中，该起始化合物优选地具有至少90%e.e.的 对映异构体过量，更加优选至少95%e. e .，最优选至少98%e. e.。此外，试剂、反应条件和包 含所述取代基的式la或化化合物与上述第一个实施方案的方法相同，同时上文所述的优选 项也适用于本实施方案的方法。
[0129] W重复的方式进行步骤(a)和化），其可能连续地将几乎全部起始化合物转化为具 有反转手性的所需化合物。对于步骤(b)中的分离方法，其可W使用例如W0 05/019179中所 述使用酒石酸方案的光学拆分方法或者如B.M. Smith等人所述的手性色谱法 (J.Med.Chem.2008,51，305-315)。
[0130] 在另一项实施方案中，本发明提供了提高式la或化的所需对映异构体纯的产物的 产率的方法，
[0131]
[0132] 其中*代表对映异构体纯的（R)或（S)构型，且R、R'、X、A和η如上文所定义，且其中 所需构型优选(R)构型，
[0133] 该方法实施W下步骤：
[0134] (a'）按照竞争性的工业可用的合成方法来制备外消旋的中间体，或者当使用对映 异构体选择性不足的合成方法时，制备手性中间体，其是W所需对映异构体为对映异构体 富集、但对映异构体过量不够的形式；
[0135] 化'）将第一批对映异构体纯的式la或化的所需对映异构体分别分离，其是通过手 性分离色谱技术，通过形成非对映异构体衍生物、盐或复合物的光学拆分方法，或者通过使 用酶的动力学拆分法；
[0136] (C'）收集来自所需对映异构体分离中得到的副流分、母液或其它过程副产物中的 式la或Ib的不需要的对映异构体；
[0137] (d'）任选地分离所述不需要的对映异构体；
[0138] (e'）通过如项1-14中任一项所定义的外消旋化处理，将所述不需要的对映异构体 进行外消旋化，分别得到式Ila或Ilb化合物：
[0139]
[0140] 其中R、R'、A、n和2、3、4、5和6位如上文所定义，且其中波浪线~分别指符合所述不 需要的对映异构体构型的（R)-或（S)-构型的对映异构体过量是低于50%e.e.，优选低于 20%e.e.，更加优选低于2%e.e.，最优选0%e.e.(全部外消旋化）。
[0141] (f'）按照上述步骤化'）的方法分离步骤(e'）的产物(其优选地是外消旋物），从而 分别获得第二批对映异构体纯的式la或Ib的所需对映异构体。
[0142] 在提高式la或Ib的所需对映异构体纯的产物的产率的方法中，所得的所需化合物 具有优选至少90 % e . e .的对映异构体过量，更加优选至少95 % e . e .，最优选98 % e . e.。此 夕h试剂、反应条件和包含所述取代基的式la或Ib化合物与上述第一个实施方案的方法相 同，同时上文所述的优选项也适用于本实施方案的方法。
[0143] 在本发明的方法中，优选地将步骤(b'）-(f'）连续重复数次。由此，其可能批量的 提高具有所需手性的化合物的产率。
[0144] 对于步骤化'）中的分离方法，其可W使用例如W0 05/019179中所述使用酒石酸方 案的光学拆分方法或者如B.M. Smith等人所述的手性色谱法（J.Med.化em. 2008,51,305- 315)。
[0145] 使用本发明的外消旋化技术，其可能在一个步骤中提高目标手性产物的 重量超过 20%，优选超过50%，并且通过单次或多次回收将产率升高超过50%，优选超过70%。
[0146] 该方法对于式la或Ib的药用化合物的工业制备非常有用。例如，式Ib'或化"化合 物的(R)-对映异构体，其中R。和r分别是氨，其最近作为抗肥胖药(式(R)-l化合物)被引入 医学实践。
[0147]
[0148] 在文献中，已经报道过制备式lib"的外消旋化合物的几种方法，其中r是氨(参见 W0 03/086306、W0 05/019179、W0 08/070111)。式(R)-l化合物的制备是使用经1^-( + )-酒石 酸的非对映异构体盐进行拆分而实现(参见wo 05/019179)。通过从含水的叔下醇中Ξ次沉 淀，W酒石酸盐形式的式(R)-l的对映异构体纯的化合物W98.7%e.e.获得，但是产率仅 15%。在数个麻烦的合成步骤后，所得物质的85%的量因此发生不可挽回的损失。
[0149] 通过使用本发明的外消旋化方法，由式(S)-l代表的W镜像异构体形式除去的大 部分物质W及所需(R)-异构体的损失部分可W返回该方法中，仅有由于降解或技术性损耗 的物质损失。
[0150] 因此，本发明的上述方法可W合适地用于式(R)-l的氯卡色林或其盐(优选其盐酸 盐）的合成。
[0151] ^能够重复实施例的方式对实施本发明（实施例)的方法的详细描述
[0152] 基于W下实施例W及使用呈现对使用新技术的外消旋化方法的反应条件的效果 研究的表格来更加准确地对本发明进行说明。
[0153] 在全部实施例中，起始化合物和终产物的光学纯度由对映异构体过量（％e.e.)表 示。本文所提及的对映异构体过量是指一种对映异构体相对于外消旋混合物的过量。使用 手性HPLC分析或经手性GC-FID检测光学纯度。％e. e.是从对映异构体X:y的百分比计算，其 中y〉x经数学式100-2X计算。
[0154] 实施例1:使用叔下醇钟对旋光活性的(R)-2-苯基丙-1-胺的外消旋化
[0155]
[0156] 式(R)-8的试验化合物是市场可获得的。
[0157] 将起始物质（R)-2-(3-氯苯基）丙-1-胺（（R)-8; Immol; 136mg;〉98%光学纯度)在 装有磁力揽拌棒的lOmL试管内溶于无水DMS0(0.9mL)中。在缓慢加热过程中（10°C/min)，W 30分钟间隔分两部分加入KOtBu(新鲜粉末；1.25mmol)，并将该密闭的反应系统在100°C揽 拌36小时。反应完成后，将反应系统冷却至室溫，并用正己烧（lOOmL)萃取数次。将有机相用 盐水洗涂，用无水化2S化干燥，并将溶剂减压蒸发。将所得残余物（123mg)用手性HPLC分析， 检测到0%e.e.(全部外消旋化）。还用GC-MS分析在此条件下产物的纯度和稳定性(m/z = 136;讯。
[0158] 实施例2:使用氨氧化钟对旋光活性的(R)-2-苯基丙-1-胺的外消旋化
[0159]
[0160] 将起始物质（R)-2-(3-氯苯基）丙-1-胺（（1〇-8;1111111〇1;136111旨;〉98%光学纯度)在 装有磁力揽拌棒的lOmL试管内溶于无水DMS0(0.9mL)中。在缓慢加热过程中（10°C/min)，W 30分钟间隔分四批加入K0H(新鲜粉末；1.25mmol)，并将该密闭的反应系统在100°C揽拌48 小时。反应完成后，将反应系统冷却至室溫，并用正己烧（lOOmL)萃取数次。将有机相用盐水 洗涂，无水化2S化干燥，并将溶剂减压蒸发。将所得残余物（116mg)用手性HPLC分析，检测到 60%e. e.。还用GC-MS分析在此条件下产物的纯度和稳定性(m/z = 136;CI)。
[0161] 实施例3:在叔下醇钟的存在下对旋光活性(S)-2-苯基-丙-1-醇的外消旋化
[0162]
[0163] 式(S)-9的试验化合物是市场可获得的。
[0164] 将起始物质（S)-2-苯基-丙-1-醇（（S)-8; Immol; 137mg;〉99%光学纯度)在装有磁 力揽拌棒的lOmL试管内溶于无水DMS0(0.9mL)中。在缓慢加热过程中（10°C/min)，W-小时 间隔分四部分加入KOtBu(新鲜粉末；1.5mmol)，并将该密闭的反应系统在100°C揽拌过夜。 反应完成后，将反应系统冷却至室溫，并用正己烧（lOOmL)萃取数次。将有机相用盐水洗涂， 无水化2S化干燥，并将溶剂减压蒸发。将所得残余物（112mg)用手性GC-FID分析，其检测到 50%e.e.。
[0165] 实施例4:使用氨氧化钟对旋光活性(S)-2-(3-氯苯基)丙-1-胺的外消旋化
[0166]
[0167] 试验化合物（S)-2-(3-氯苯基）丙-1-胺（（S)-5)按照文献(J.Med.化em.56,4786 (2013))制备，随后将对映异构体经柱色谱在手性载体上分离，得到其(S)-和(R)-对映异构 体。
[0168] 将起始物质（S)-2-(3-氯苯基）丙-1-胺（（5)-5;1111111〇1;169111旨;〉95%光学纯度)在 装有磁力揽拌棒的lOmL试管内溶于无水DMS0(0.8mL)中。在缓慢加热过程中（10°C/min)，W 30分钟间隔分Ξ部分加入K0H(新鲜粉末；1.25mmol)，并将该密闭的反应系统在100°C揽拌 过夜。反应完成后，将反应系统冷却至室溫，并用正己烧(60mL)萃取数次。将有机相用盐水 洗涂，无水化2S化干燥，并将溶剂减压蒸发。将所得残余物（155mg)用手性HPLC分析，检测到 28% e. e.。还用GC-MS(m/z = 169; CI)和1h NMR分析在此条件下产物的纯度和稳定性。
[0169] 1h NMR(500MHz，CDCb)δ8.25(bs，畑2)，7.25-7.10(m，4ArH)，3.15(m，1H)，2.92(m， 2H),1.15(d J = 9Hz,3H)〇
[0170] 实施例5:使用叔下醇钟对旋光活性的（S)-2-(3-氯苯基)丙-1-胺的外消旋化
[0171]
[0172] 将起始物质（S)-2-(3-氯苯基)丙-1-胺（（5)-5,0.5臟〇1;85111旨;〉95%光学纯度)在 装有磁力揽拌棒的lOmL试管内溶于无水DMS0(0.75mL)中。在缓慢加热过程中（10°C/min)， W30分钟间隔分Ξ部分加入ΚΟ巧u(新鲜粉末;ο. 625mmo 1)，并将该密闭的反应系统在100°C 揽拌过夜。反应完成后，将反应系统冷却至室溫，并用正己烧(60mL)萃取数次。将有机相用 盐水洗涂，无水化2S〇4干燥，并将溶剂减压蒸发。将所得残余物(81mg)用手性HPLC分析，检测 至Ij0%e . e.(全部外消旋化）。还用GC-MS(m/z = 169;CI)和1h醒R分析在此条件下产物的纯 度和稳定性。
[0173] 实施例6:合成（S)-N-2-(3-氯苯基)丙基)-2-苯基乙酷胺（（S)-7)
[0174]
[0175] 将起始物质（S)-2-(3-氯苯基)丙-1-胺（（5)-5,2.5111111〇1;〉96%光学纯度)在装有 磁力揽拌棒的lOOmL烧瓶内悬浮于丙酬（lOmL)中。然后加入K2CO3水溶液(相对于起始化合物 为1.25当量），将该反应系统冷却至0°C，然后缓慢加入苯乙酷氯(2.8mmol)。将反应混合物 在室溫下剧烈揽拌。反应完成后，将反应系统用C出C12稀释，用饱和NaHO)3洗涂，将有机相用 无水化2S(k干燥，并减压蒸发溶剂。将所得油状产物(680mg;94%产率）用GC-MS(m/z = 287) 和1h、i3c NMR波谱分析。
[0176] 1h NMR(500MHz，CDCl3)S7.41-7.30(m，4ArH)，7.28-7.19(m，3ArH)，7.17-7.09(m, 2ArH),5.40(bs,NH),3.55(m,lH),3.50(s,2H),3.18(m,lH),2.85(m,lH),1.18(d,J= 9.2Hz，3H);
[0177] 1化 NMR(125MHz，CDCl3)Sl70.9，147.3，146.0，l：M.4，129.8，129.1，127.5，126.8， 126.6,125.6,125.3,46.0,43.8,40.2,39.4,19.1ο
[0178] 实施例7:在叔下醇钟的存在下对光学活性的（S)-N-2-(3-氯苯基)丙基)-2-苯基 乙酷胺的外消旋化
[0179]
[0180] 将起始物质（S) -N-2- (3-氯苯基)丙基)-2-苯基乙酷胺（（S) -7，0.5mmo 1; 143.5mg; 〉95 %光学纯度)在装有磁力揽拌棒的lOmL试管内溶于无水DMS0(0.75mL)中。在缓慢加热过 程中（10°C/min)，W30分钟间隔分Ξ部分加入KOtBu(新鲜粉末;0.625mmol)，并将该密闭的 反应系统在l〇〇°C揽拌24小时。反应完成后，将反应系统冷却至室溫，并用正己烧（lOOmL)萃 取数次。将有机相用盐水洗涂，无水化2S化干燥，并将溶剂减压蒸发。将所得残余物（133mg) 用手性HPLC分析，检测到45%e. e.。还用GC-MS分析在此条件下产物的纯度和稳定性(m/z = 287；CI)〇
[0181] 实施例8:合成(R)-(2-(3-氯苯基)丙基)氨基甲酸締丙醋
[0182]
[0183] 将起始物质(R)-2-(3-氯苯基)丙-1-胺（（的-5;12.2111111〇1;〉98%光学纯度)在装有 磁力揽拌棒的lOOmL烧瓶内溶于C出Cl2(25mL)中。然后加入化3N(相对于起始化合物为1.2当 量），并将该反应系统冷却至〇°C，然后缓慢加入氯甲酸締丙醋（1.05当量）。将反应混合物在 室溫下剧烈揽拌。反应完成后，将反应系统用C此Cb稀释，用饱和化肥化洗涂，将有机相用无 水NasSCk干燥，并减压蒸发溶剂。将所得液态产物(2.61 g; 84 %产率）用GC-MS(m/z = 253)和 iH NMR波谱分析并确认。
[0184] 1h NMR(500MHz，CDCl3)S7.33-7.12(m，3ArH)，7.07(m，lArH)，5.85(m，lH)，5.^(m, 2H),4.51(m,2H),3.45(m,lH),3.30(m,lH),2.90(m,lH),1.27(d J = 9Hz,3H)〇
[0185] 实施例9:合成(S)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-IH-苯并[d]氮杂革(（S)-l)
[01化]按照wo 05/019179中实施例8、9、10和12的方法制备式（（s)-l)化合物。将所得式1 化合物的粗的外消旋物按照该文献中实施例13所述经过与D-(-)-酒石酸形成的盐进行Ξ 次结晶，得到标题化合物，为16%产率和高于98%e.e.的光学纯度。
[0187]实施例10:光学纯的（S)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5 -四氨-1护苯并[(1]氮杂華的有效 外消旋化
[018 引
[0189] 将起始物质（S)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-1H-苯并[d]氮杂萃（（S)-l; Immol; 198mg; >98 %光学纯度)在装有磁力揽拌棒的10血试管内溶于无水DMS0(0.75血）中。在缓慢 加热过程中（10°C/min)，W30分钟间隔分Ξ部分加入合适的碱（1.25mmol;参见表1)，并将 该密闭的反应系统在90-100°C揽拌过夜。反应完成后，将反应系统冷却至室溫，并用正己烧 或正庚烧(60mL)萃取数次。将有机相用盐水洗涂，无水NasS化干燥，并将溶剂减压蒸发。将所 得残余物（185mg)用手性HPLC分析，其中检测至Ij0%e.e.(全部外消旋化）。还用GC-MS(m/z = 195 ;CI)和iH NMR分析在此条件下产物的纯度和稳定性。
[0190] 1h NMR(500MHz，CDCl3)S7.04(m，2H)，6.98(m，J = 9.1Hz，lH)，6.22(d，J = 9.7Hz， lH)，5.06(lH，J = 9.7Hz，lH)，3.32(m，lH)，3.24(m，lH)，1.18(d，J = 7.1Hz，3H)。
[0191] 在如上所述类似的反应规程下，研究了反应条件对外消旋化方法的影响。在多种 反应条件(碱;溶剂;溫度的影响）下进行了数次反应。结果如表1中所示。
[0192] 表1.
[0193]
[0194] 实施例11:合成光学纯的1-(8-氯-1-甲基-4,5-二氨-IH-苯并[d]氮杂革-3(2H)- 基）乙酬（（（S)-2)
[0195]
[0196] 将起始物质8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-1护苯并[(1]氮杂革盐酸盐（（5)-1地(：1; 2.5mmo 1; >98%光学纯度)在装有磁力揽拌棒的lOOmL烧瓶内溶于无水C此亂(5mL)中。然后 加入化3N(相对于起始化合物为1当量），并将该反应系统冷却至0°C，然后缓慢加入乙酷氯 (2.8当量）。将反应混合物在室溫下剧烈揽拌。反应完成后，将反应系统用C出C12稀释，用饱 和N址C〇3洗涂，将有机相用无水化2S化干燥，并减压蒸发溶剂。将所得油状产物(570mg; 96 % 产率)用GC-MS(m/z = 253)和1h NMR波谱分析。
[0197] 咕 NMR(500MHz，DMS0,75°C)S7.31-7.05(m，3ArH)，3.85(m，2H)，3.55(m，2H)， 3.25-2.86(m,3H),1.97(s,3H),1.20(bs,3H)〇
[0198] 实施例12:用氨氧化钢对光学纯的（S)-1-(8-氯-1-甲基-4,5-二氨-IH-苯并[d]氮 杂華-3(2H)-基）乙酬的外消旋化
[0199]
[0200] 将起始物质（S)-1-(8-氯-1-甲基-4,5-二氨-IH-苯并[d]氮杂.革-3(2H)-基）乙酬 ((5)-2;0.5111111〇1;120111旨;〉98%光学纯度)在装有磁力揽拌棒的101111^式管内溶于无水0150 (0.75mL)中。在缓慢加热过程中（10°C/min)，W30分钟间隔分两部分加入化0H(新鲜粉末； 0.625mmol)，并将该密闭的反应系统在100°C揽拌过夜。反应完成后，将反应系统冷却至室 溫，并用正己烧(60mL)萃取数次。将有机相用盐水洗涂，无水化2S化干燥，并将溶剂减压蒸 发。将所得残余物（120mg)用手性HPLC分析，其中检测至Ij0%e.e.(全部外消旋化）。还用GC- MS(m/z = 237;CI)和iH NMR分析在此条件下产物的纯度和稳定性。还观察到22%的水解产 物(m/z = 195)。
[0201] 实施例13:在叔下醇钟的存在下对光学纯的（S)-1-(8-氯-1-甲基-4,5-二氨-1H- 苯并[d]氮杂華-3(2H)-基）乙酬的外消旋化
[0202]
[0203]将起始物质（S)-1-(8-氯-1-甲基-4,5-二氨-1H-苯并[d]氮杂摹-3(2H)-基）乙酬 (((S)-2; 0.5mmol; 120mg; >98%光学纯度)在装有磁力揽拌棒的lOmL试管内溶于无水DMS0 (0.75mL)中。在缓慢加热过程中（10°C/min)，W30分钟间隔分两部分加入KOtBu (0.625mmol)，并将该密闭的反应系统在100°C揽拌过夜。反应完成后，将反应系统冷却至室 溫，并用正己烧(60mL)萃取数次。将有机相用盐水洗涂，无水化2S化干燥，并将溶剂减压蒸 发。将所得残余物（120mg)用手性HPLC分析，其中检测至Ij0%e.e.(全部外消旋化）。用GC-MS (m/z = 237;CI)和iH NMR(两个构象异构体)分析在此条件下产物的纯度和稳定性。还观察 到12 %的水解产物(m/z = 195)。
[0204] 实施例14:合成光学纯的8-氯-1-甲基-4,5-二氨-1护苯并[d]氮杂萃-3-(2H)-甲 酸締丙醋（（S)-3)
[0205]
[0206] 将起始物质8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-1H-苯并[d]氮杂萃盐酸盐地Cl; 2.5mmo 1; >98%光学纯度)在装有磁力揽拌棒的lOOmL烧瓶内溶于无水C此CI2(5mL)中。然后 加入化3N(相对于起始化合物为1当量），将该反应系统冷却至0°C，然后缓慢加入氯甲酸締 丙醋(2.75当量）。将反应混合物在室溫下剧烈揽拌。反应完成后，将反应系统用C出C12稀释， 用饱和化H(X)3洗涂，将有机相用无水化2S化干燥，减压蒸发溶剂。将所得液态产物(600mg; 86 %产率)用GC-MS (m/z = 279)和1h NMR波谱分析。
[0207] 1h 醒R(500MHz，CDCl3)S7.28-7.17(m，2ArH)，7.06-6.97(m，lArH)，5.93(m，lH), 5.32(m,lH),5.25(m,lH),4.60(m,2H),3.82-3.30(m,4H),3.05(m,2H),2.86(m,lH),1.28 (d J = 7.0Hz,3H)〇
[020引实施例15:在叔下醇钟的存在下对光学纯的（S)-8-氯-1-甲基-4，5-二氨-IH-苯并 [d]氮杂罩-^-(甜)-甲酸締丙醋的外消旋化
[0209]
[0210] 将起始物质(S)-8-氯-1-甲基-4,5-二氨-1H-苯并[d]氮杂辜-3-(2H)-甲酸締丙醋 (((5)-3;0.5111111〇1;117111旨;〉98%光学纯度)在装有磁力揽拌棒的101^试管内溶于无水0150 (0.75mL)中。在缓慢加热过程中（10°C/min)，W30分钟间隔分两部分加入KOtBu (0.625111111〇1)，并将该密闭的反应系统在100°(3揽拌过夜。反应完成后，将反应系统冷却至室 溫，并用正己烧(60mL)萃取数次。将有机相用盐水洗涂，无水化2S化干燥，并将溶剂减压蒸 发。将所得残余物（lllmg)用手性HPLC分析，其中检测到25%e.e.。还用GC-MS(m/z = 279; CI)和iH NMR分析在此条件下产物的纯度和稳定性。观察到28 %的水解产物(m/z = 195)。
[0211] 实施例16:合成光学纯的1-(8-氯-1-甲基-4,5-二氨-1H-苯并[d]氮杂羣-3-(2H)- 基)-2-苯基乙酬)-2-苯基乙酬（（S)-4)
[0212]
[0213] 将起始物质8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-1护苯并[(1]氮杂革盐酸盐（（5)-1地(：1; 3mmol ;〉98%光学纯度）在装有磁力揽拌棒的50mL烧瓶内悬浮于丙酬（15mL)中。然后加入 K2C〇3(相对于起始化合物为2当量），将该反应系统冷却至0°C，然后缓慢加入苯乙酷氯(3.15 当量）。将反应混合物在室溫下剧烈揽拌。反应完成后，蒸发有机溶剂，将残余物用C此Cb萃 取，用饱和化HC03洗涂，将有机相用无水Na2S〇4干燥，减压蒸发溶剂。将所得液态产物 (865mg;92%产率）用GC-MS(m/z = 313)和1h NMR波谱分析。
[0^4] 1h 醒R(500MHz，DMS0,70°C)S7.35-7.05(m，8ArH)，4.75-4.85(m，5H)，3.30(s，2H) 2.85(m，2H)，1.16(d，J=7.2Hz，3H);Uc NMR(125MHz，DMS0)Sl69.8，146.7，145.9，138.1， 137.5,132.0,131.7,131.0,128.9,128.3,127.8,126.3,125.8,54.9,51.8,48.3,43.7， 33.7,17.7。
[0215] 实施例17:光学纯的（S)-1-(8-氯-1-甲基-4,5-二氨-1护苯并[d]氮杂輩-3-(2H)- 基)-2-苯基乙酬)-2-苯基乙酬的外消旋化
[0216]
[0217] 将起始物质（S)-1-(8-氯-1-甲基-4,5-二氨-IH-苯并[d]氮杂革^.-3-(2H)-基)-2- 苯基乙酬)-2-苯基乙酬（（S) -4; 0.5mmo 1; 156mg; >99 %光学纯度)在装有磁力揽拌棒的lOmL 试管内溶于无水DMS0(0.9mL)中。在缓慢加热过程中（10°C/min)，加入化OH(新鲜粉末； 0.625mmol)，并将该密闭的反应系统在100°C揽拌过夜。反应完成后，将反应系统冷却至室 溫，并用正己烧(60mL)萃取数次。将有机相用盐水洗涂，无水化2S化干燥，并将溶剂减压蒸 发。将所得残余物（135mg)用手性HPLC分析，其中检测至Ij0%e.e.(全部外消旋化）。用GC-MS (m/z = 313;CI)分析在此条件下产物的纯度和稳定性。还观察到25%的水解产物(m/z = 195)。 惦1引实施例18: W提高的产率制备光学纯的(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氨-1H-苯并 [d]氮杂輩((R)-l)
[0219]将按照实施例9制备的粗产物（15.09g)溶于叔下醇（70mL)中，然后加入k( + )-酒 石酸水溶液(2.35g酸在3,5mL水中），并加入晶种。将该溶液在室溫下揽拌10小时。将所得混 悬液过滤，并将沉淀用丙酬洗涂。将所得沉淀从含水的叔下醇(60ml叔下醇/水6:1)中重结 晶两次，并干燥，得到4.0g的〉98%e.e.的(R)-l的酒石酸盐。
[0220] 收集来自酒石酸盐制备和两次从含水的叔下醇中重结晶的母液(220mL)，并浓缩 至体积的约20%。加入第一批二氯甲烧，并随后加入10%的化0H水溶液。揽拌各相，分离，并 将水层再次用二氯甲烧萃取。收集有机层，并蒸发至干。该残余物包含两种对映异构体的混 合物，其中W碱形式的不需要的(S)-对映异构体过量(35%e.e.)。
[0221] 从上述步骤中得到的残余物（5)-1(11.5邑，35%6.0.)溶于无水〇15〇(42111〇中。在 缓慢加热过程中（l〇°C/min)，W30分钟间隔分Ξ 部分加入叔下醇钟(8.0g)，随后将该混合 物在惰性气体中于90-100°C揽拌过夜。反应完成后，将该混合物冷却至室溫，并用正庚烧 (60mL)萃取数次。将有机相用盐水洗涂，无水化2S化干燥，并将溶剂减压蒸发，得到残余物 (10.5邑，<2%6.6.的(5)-异构体）。
[0222] 按照本实施例的第一段中所述处理该残余物，得到2.5?的〉98%e.e.的(R)-l的 k( + )-酒石酸盐，将产物加入原始产物中，得到6.5?酒石酸盐(总产率24%)。
[0223] 将(R)-1的k(+)-酒石酸盐(6.52g)溶于NaOH水溶液(5g在40ml水中）中，室溫揽拌 10分钟，然后用100的二氯甲烧处理两次。将合并的有机萃取物用水(lOOmL)洗涂，在累上蒸 发至干，得到游离胺(10-1(4.7?粗重）。
[0224] 向清洁、干燥的25mL圆底烧瓶中加入游离胺(R)-l(4.72g)、65mL二氯甲烧和40mL 乙酸（其用HC1饱和）。将该混合物室溫下揽拌5分钟。减压除去溶剂，得到白色固体，为HC1 盐。将该盐重新溶于二氯甲烧(65mL)中，并另外加入用HC1饱和的40mL乙酸，并将该溶液再 次于室溫下揽拌5分钟。减压除去溶剂，得到所需的8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-1护3-苯并 氮杂革盐酸盐（（R)-l地Cl)(3.88g)。
[0225]通过使用本发明的方法，产率增加约60% (6.52g，与得到的4.Og酒石酸盐比较）。 将来自酒石酸盐制备和第二批产物重结晶液体中的母液重新外消旋化，可能进一步提高产 率。技术人员可W组合不同的回收方法，例如仅从酒石酸盐制备的母液外消旋化，其更加富 集不需要的异构体，并且可W通过其它方法处理富集所需异构体的重结晶母液。通过可重 复的回收，产率可超过50%，随后由于降解产物的蓄积，一批母液必须弃去。
【主权项】
1. 式I a或化的化合物的外消旋化方法：其中式中的*代表对映异构体富集或对映异构体纯的W(R)或(S)构型的不对称手性碳 原子； 其中 R表示直链、支链或环状Ci-Ci2-烷基； R'是选自氨或选自W下的基团：Ci-Ci2-烷基基团、Ci-Ci2-烧酷基基团、苯甲酯基基团、 C1-C6-烷氧基幾基基团、C1-C4-烷基横酷基基团和苯横酷基基团，其中运些基团的烷基链是 直链、支链或环状的，其中运些基团的一个或多个碳原子任选地被W下基团取代：面素、径 基、C1-C6-烷氧基、未取代或取代的氨基、C1-C6-烷基-取代的和/或芳基-取代的娃烷基、未 取代或取代的苯基或杂芳基，且其中运些基团的烷基链任选地为包含一个或多个双键和/ 或皇键的脱氨的形式； X是选自0、s或N-R"，其中R"是选自如R'所定义的基团，且与R'相同或不同； A是选自-C出-、-CRiR2-(其中R哺R2相同或不同，且选自直链、支链或环状的、取代或未 取代的Ci-Ci2-烷基）、-C出-C此-、CR1r2-CR3R4-(其中r1、R 2、R3和R4相同或不同，且选自直链、 支链或环状的、取代或未取代的Ci-Ci2-烷基）、-CR5 = CR6-(其中R哺R6相同或不同，且选自 氨或直链、支链或环状的、取代或未取代的C广Ci2-烷基）、-C出-C0-、-CO-C此-、乂 = 0、-S〇2- 和-NR7-(其中R7是选自氨或直链、支链或环状的、取代或未取代的C1-C12-烷基）； η代表0或1，其中如果η是0，则X通过单键直接与苯环连接； 芳香环的2、3、4、5和6位中一个或多个任选地被面素、硝基、亚硝基、氯基、径基或选自 W下的基团取化C广C6-烷氧基基团、未取代的或C广Ci2-烷基单-或二-取代的氨基基团、Ci- C12-烷基基团、C1-C12-烧酷基基团、苯甲酯基基团、C1-C6-烷氧基幾基基团、Cl-。-烧横酷基 基团和苯横酷基基团，其中运些基团的烷基链是直链、支链或环状的，其中运些基团的一个 或多个碳原子任选地被W下基团取代：面素、径基、C1-C6-烷氧基、未取代或取代的氨基、Ci- C6-烷基-取代和/或芳基-取代的娃烷基、未取代或取代的苯基或杂芳基，且其中运些基团 的烷基链任选地为包含一个或多个双键和/或皇键的脱氨的形式，且其中2和3位、或3和4 位、或4和5位之间的键任选地与另一个任选地包含一个或两个氮原子的六元芳香环或者包 含一个氧或一个硫或1-3个氮原子或者一个氧和一个氮原子的组合的五元芳香环稠合； 该方法是通过用选自金属氨氧化物、金属醇盐或金属氨基化物类的强碱处理，W减少 所述对映异构体富集或对映异构体纯的起始构型的对映异构体过量。2. 如权利要求1中所述的方法，其中所述外消旋化方法分别获得式Ila或Hb化合物：其中R、R'、A、n和2、3、4、5和6位如上文所定义，且 其中波浪线~分别指符合所述对映异构体富集或对映异构体纯的起始构型的（R)-或 (S)-构型的对映异构体过量低于50%e.e.，优选低于20%e.e.，更加优选低于2%e.e.，最 优选〇%e.e.(全部外消旋化）。3. 如权利要求1或2中所述的方法，其中如果芳香环的2、3、4、5和6位中的一个或多个被 取代，那么至少一个取代基是选自吸电子基团，所述吸电子基团选自面素、硝基、亚硝基、氯 基，或者至少一个取代基是选自Ci-Ci2-烧酷基基团、苯甲酯基基团、C1-C6-烷氧基幾基基团、 C1-C4-烧横酷基基团和苯横酷基基团，其中运些基团的烷基链W及碳原子的任选的取代基 如上文所定义。4. 如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R表示甲基、乙基、异丙基，优选甲基。5. 如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中R'表示氨。6. 如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中A表示-C此-C此-、-C此-C〇-、-C〇-C此-，优 选-C出-C出-。7. 如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中X表示N-R"，且其中r优选地选自氨或者 上文所定义的Ci-Ci2-烧酷基基团（优选地由乙酷基或Ξ氣乙酷基基团代表）、Ci-C6-烷氧基 幾基基团(优选地由节氧基幾基或締丙氧基幾基基团代表）、Ci-C4-烷基横酷基基团（优选地 由甲横酷基基团代表)或苯横酷基基团(优选地由甲苯横酷基基团代表)中之一。8. 如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中式la和Ib的苯环中仅有间位(3或5位)被 氯取代，和/或其中化合物Ib是由W下式Ib '代表：其中*和r如上文所定义，且其中R"优选地表示氨、乙酷基基团三氣乙酷基基团、节氧 基幾基、締丙氧基幾基基团、甲横酷基基团或甲苯横酷基基团。9. 如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中外消旋化过程是在高沸点的极性非质子 溶剂中进行，优选地选自酷胺类、亚讽类和讽类，更加优选N，N-二甲基乙酷胺(DMA )、N，N-二 甲基甲酯胺(DMF)、环下讽和二甲基亚讽(DMSO)，且最优选二甲基亚讽，和/或其中外消旋化 过程是在升高的溫度下进行，优选80°C或更高，更优选90°C或更高，且最优选100°C或更高。10. 如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中强碱是选自碱金属或碱±金属氨氧化物 (优选地选自碱金属氨氧化物，更加优选氨氧化钢或氨氧化钟）、碱金属或碱±金属醇化物 (优选碱金属醇化物，更加优选叔下醇钢或叔下醇钟），或者碱金属或碱±金属氨基化物(优 选娃烷基氨基化物，更加优选六甲基二娃基氨基钢(NaHMDS))，和/或其中强碱是W按照式 la或Ib化合物的至少等摩尔、优选Wl. 25的摩尔过量或更多的量加入。11. 如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述对映异构体富集或对映异构体纯 的起始构型是(S)构型。12. 式2*到7*中任一个所述的化合物，其中，式中的*代表对映异构体富集或对映异构体纯的W(R)或(S)构型的不对称手性碳原 子。13. 反转式la或化化合物的手性的方法，其中*代表对映异构体纯的（R)或（S)构型，且R、R'、X、A和η如上文所定义，且其中对映 异构体纯的起始构型优选地是(S)构型； 该方法实施 (a) 如权利要求1-11中任一项所定义的外消旋化处理，因此至少部分地反转所述对映 异构体纯的起始构型的手性； (b) 用于分离分别具有反转的手性的式la或化的对映异构体纯的对映异构体的分离方 法，其是通过手性分离色谱技术，通过形成非对映异构体衍生物、盐或复合物的光学拆分方 法，或者通过使用酶的动力学拆分法，（C)重复上述步骤(a)和(b)至少一次来处理剩余未反 转的具有起始构型的对映异构体，W成功获得具有反转手性的所需的对映异构体。14. 提高式la或化的所需的对映异构体纯产物的产率的方法，其中*代表对映异构体纯的（R)或（S)构型，且R、R'、X、A和η如上文所定义，且其中所需 构型优选地是(R)构型， 该方法实施W下步骤： (a'）按照竞争性的工业可用的合成方法来制备外消旋的中间体，或者当使用对映异构 体选择性不足的合成方法时，制备手性中间体，其是W所需对映异构体为对映异构体富集、 但对映异构体过量不够的形式； 化'）将第一批对映异构体纯的式la或化的所需对映异构体分别分离，其是通过手性分 离色谱技术，通过形成非对映异构体衍生物、盐或复合物的光学拆分方法，或者通过使用酶 的动力学拆分法； (C'）收集来自所需对映异构体分离中得到的副流分、母液或其它过程副产物中的式la 或Ib的不需要的对映异构体； (d'）任选地分离所述不需要的对映异构体； (e'）通过如项1-11中任一项所定义的外消旋化处理，将所述不需要的对映异构体进行 夕F消旋化，分别得到式Ila或Ilb化合物：其中R、R'、A、n和2、3、4、5和6位如上文所定义，且其中波浪线~分别指符合所述不需要 的对映异构体构型的（R)-或（S)-构型的对映异构体过量是低于50%e.e.，优选低于20% e.e.，更加优选低于2%e.e.，最优选0%e.e.(全部外消旋化）。 (f'）按照上述步骤化'）分离步骤(e'）的产物(其优选地是外消旋物），从而分别获得第 二批对映异构体纯的式la或Ib的所需对映异构体； 且其中任选地将步骤化'）至(f'）连续重复数次。15.合成式(R)-l的氯卡色林或其盐、优选其盐酸盐的方法：其使用如权利要求或14中任一项所定义的方法。
【专利摘要】本发明提供了胺、醇或硫醇外消旋化的非常简便、有效且经济的技术，其中手性碳(苄型位置)位于杂原子(氨基、羟基或巯基基团)的β-位或甚至更远位点。目标特别集中于手性药物活性成分的不需要的对映异构体的有效且简便的外消旋化，所述药物活性成分优选氯卡色林或其盐，优选其盐酸盐。本发明的方法能够使用更廉价且更简短的外消旋化合成流程，不需要昂贵和有毒的试剂和催化剂。本方法使工业化的方便生产过程成为可能。
【IPC分类】C07C211/27, C07C33/20, C07C271/14, C07D223/16, C07C211/29, C07C233/66
【公开号】CN105555769
【申请号】CN201480051490
【发明人】G·斯塔夫伯, J·克吕佐
【申请人】斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2014年7月18日
【公告号】EP3022183A1, WO2015007897A1
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