螺氧基吲哚衍生物的制备方法
螺氧基吲哚衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001 ]本发明设及具有螺氧基吗I噪结构的化咯烧化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 作为具有二环式螺氧基吗I噪结构的化咯烧化合物的合成方法，使用W醒和胺为原 料合成的醒亚胺作为反应底物，在存在或不存在促进反应的催化剂的情况下，利用1,3-偶 极环加成反应合成外消旋化合物的方法是已知的（非专利文献1-4)。对于得到的外消旋化 合物而言，可利用使用了 HPLC或超临界流体色谱法(SFC)等技术的手性柱，来拆分所期望的 光学活性体。
[0003] 作为上述化合物的立体选择性的合成方法，报道了基于使用了手性元件的1,3-偶 极环加成反应的不对称合成方法(非专利文献5、6)。此外，还报道了通过使用W胺和酬为原 料而合成的酬亚胺作为反应底物来进行1,3-偶极子加成反应、从而制备具有Ξ环式二螺氧 基吗I噪结构的化咯烧化合物的方法(专利文献1)。
[0004] 另一方面，对于上述化合物的催化的不对称合成方法，研究了大量的W醒亚胺为 反应底物的催化的不对称1,3-偶极环加成反应(非专利文献7~18)，但是，没有关于W酬和 胺为反应底物的基于酬亚胺的Ξ环式二螺吗I噪的合成的报道。
[000引现有技术文献 专利文献 专利文献 1 :W02012/121361 非专利文献 非专利文献 1:化巧ensen, K. A.等，Org. Lett. 2005，21，4569 非专利文献2:化巧ensen, Κ. A.等，Chem. Rev. 1998，98，863 非专利文献3:Grigg, R.等，Tetrahe化on, 1992，48，10431 非专利文献4:Sc虹eiber, S. L.等，J. Am. Chem. Soc. 2003，125，10174 非专利文献5:&;rrete;ro, J. C.等，Tetr址e化on, 2007, 63, 6587 非专利文献6:Wang, S.等，J. Am.Chem. Soc.，2005，127，10130 非专利文献7:Wang, S.等，J. Med. Chem. 2006，49，3432 非专利文献8:Williams，R. M.等，J. Am. Chem. Soc. 2000，122，5666 非专利文献9:Gong, L.-Z.等，J. Am. Chem. Soc.，2009，131，13819 非专利文献l0:Gong, L.-Z.等，Org. Lett.，2011，13，2418 非专利文献ll:Gong, L.-Z.等，Chem.化r. J.，2012，18，6885 非专利文献 12:Waldmann, H.等，Nat. Chem., 2010，2，735 非专利文献 13:Waldmann, H.等，Tetrahe化on, 2011，67，10195 非专利文献 14:Wang, C.-J.等，Org. Biomol. Chem., 2011，9，1980 非专利文献 15:Arai, T.等，Chem.化r. J.，2012，18，8287 非专利文献 16:Amedohkouh, M.等，Tetrahe化on AsymmetiT, 2005, 8, 1411 非专利文献 17:Cordova, A.等，Chem. Comm. 2006，460 非专利文献 18:Ma, J. A.等，Org. Lett. 2007，9，923。
【发明内容】
[0006] 发明所要解决的课题 本发明提供一种使用不对称催化剂高效地制备并提供具有螺氧基吗I噪骨架的化合物、 例如具有螺氧基吗I噪骨架且具有抑制Mdm2蛋白与p53蛋白的相互作用的抗肿瘤活性的化合 物或其中间体的方法。
[0007] 用于解决课题的手段 本发明人进行了深入研究，结果发现，通过筛选促进使用酬亚胺作为反应底物的催化 的不对称1,3-偶极环加成反应的、不对称配体及成为其中屯、金属的路易斯酸、最佳反应条 件，从而确立了光学活性的具有Ξ环式二螺吗I噪骨架的化合物的高效的合成方法。
[000引旨P，本发明设及W下的（1)~(20)。
[0009] (1)立体选择性地制备式（IV)表示的化合物或其盐的方法，其中，在溶剂中，使用 不对称催化剂，使式（I)表示的化合物、式（II)表示的化合物、及式（III)表示的化合物反 应，由此制备。
[0010] [化学式1]
[化学式4]
[式(I)、式(II)、式(III)及式(IV)中， Ri表示氨原子、可W具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的Ci-Cs烷基幾基、或 可W具有^3个从下述A组中独立地选择的取代基的C广C6烷氧基幾基， R2表示在环上具有^3个从由氮原子、氧原子、及硫原子组成的组中独立地选择的杂原 子的5元或6元的杂芳基、苯基、C3-C6环烷基、或C3-C6环締基，此处， 该5元或6元的杂芳基、该苯基、该C3-C6环烷基、及该C3-C6环締基可W具有^3个从由面 素原子、乙締基、乙烘基、氯基、径基、氨基、簇基、氨基幾基、可W具有1~3个从下述A组中独 立地选择的取代基的Ci-Cs烷基、可W具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C3-C4 环烷基、可W具有^3个从下述A组中独立地选择的取代基的C广C6烷氧基、可W具有^3个从 下述A组中独立地选择的取代基的C3-C4环烷氧基、可W具有1~3个从下述A组中独立地选择 的取代基的Ci-Cs烷基氨基、可W具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的二Ci-Cs烧 基氨基、可W具有^3个从下述B组中独立地选择的取代基的在环上包含1个氮原子的4元~7 元的饱和杂环基、可W具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的Ci-Cs烷氧基幾基、可 W具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C3-C4环烷氧基幾基、可W具有1~3个从下 述A组中独立地选择的取代基的Ci-Cs烷基氨基幾基、及可W具有1~3个从下述A组中独立地 选择的取代基的C3-C4环烷基氨基幾基组成的组中独立地选择的取代基， R3及R4各自独立地表示可W具有1~3个从下述C组中独立地选择的取代基的C广C6烷基， 或者， R3与R4可W-起形成C4-C6环烷基环、四氨巧喃环、四氨化喃环、或赃晚环， 该C4-C6环烷基环、该四氨巧喃环、该四氨化喃环、及该赃晚环可W具有1~8个从下述D 组中独立地选择的取代基， R5表示可W具有^3个从下述E组中独立地选择的取代基的C广C6烷氧基、可W具有1~3 个从下述E组中独立地选择的取代基的C3-C8环烷氧基、C2-C6链締基氧基、或-NRSIR52， RSi及R52各自独立地表示氨原子、可W具有1~3个从下述E组中独立地选择的取代基的 Ci-Cs烷基、可W具有^3个从下述E组中独立地选择的取代基的C3-C8环烷基、或可W具有^ 3个从下述E组中独立地选择的取代基的在环上具有1个从由氮原子、氧原子、及硫原子组成 的组中独立地选择的杂原子的3元~6元的饱和杂环基， 环Z表示可W具有^4个从下述E组中独立地选择的取代基的苯环、可W具有^3个从下 述E组中独立地选择的取代基的化晚环、或可W具有1或2个从下述E组中独立地选择的取代 基的喀晚环。] A组:面素原子、径基、C1-C6烷基、氨基、苯基 B组:&-C6烷基、径基 C组:面素原子、径基、苯基、化晚基、氨基 D组:面素原子、可W具有^3个面素原子的C1-C6烷基、 E组：面素原子、径基、乙締基、乙烘基、氯基、C1-C6烷氧基、氨基幾基、可W具有^3个面 素原子的Ci-Cs烷基。
[0011] (2)立体选择性地制备式（IV)表示的化合物或其盐的方法，其中，在溶剂中，使用 不对称催化剂，使式(I)表示的化合物及式(V)表示的化合物反应，由此制备。
[001引[化学式5]
[式(I)、式(V)、及式(IV)中，护、护、护、护、护、及2与（1)中记载的含义相同。]。
[0013] (3X1)或(2)所述的制备方法，其中，不对称催化剂是由路易斯酸及不对称配体制 备的催化剂， 该路易斯酸为从由化(II)路易斯酸、Ag(I)路易斯酸、Ni(II)路易斯酸、Co(II)路易斯 酸、Ru(I)路易斯酸、化(I)路易斯酸、及化(II)路易斯酸组成的组中选择的1种路易斯酸， 该不对称配体为从由下述式(VI)表示的化合物、下述式(VII)表示的化合物、下述式 (VIII)表示的化合物、下述式（IX)表示的化合物、下述式α)表示的化合物、下述式(XI)表 示的化合物、及下述式(XII)表示的化合物组成的组中选择的1种不对称配体。
[0014][化学式引
[式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、及式 αιι)中， R6表示可W具有1~3个从下述F组中独立地选择的取代基的苯基， 环Υ表示苯环、环己烧环、或可W具有^4个面素原子的二氧杂环戊烧环， R7表示可W具有1~3个从下述G组中独立地选择的取代基的苯基、或可W具有1~3个从 下述G组中独立地选择的取代基的巧喃基， R8表示氨原子、或C广C6烷氧基， R9表示C广C6烷氧基，或者， 2个R9可W-起形成在环上包含2个氧原子的7元~12元的杂环， X表不ch、crid、或氮原子， Ri嗦示。-C6烷氧基， V表示具有1个p(rii)2、ph(o)ri2、或p(rii)2的苯基， Rii表示Ci-Cs烷基、环己基、或可W具有2个Ξ氣甲基的苯基， RU表示。-C6烷基、或苯基， W表示Ci-Cs烷基硫基、可W具有1个Ci-Cs烷基的二氨嗯挫基、CH(畑3)P(RU)2、或 CHRMR 化， RU表示环己基、Ci-Cs烷基、或可W具有1或2个从下述Η组中独立地选择的取代基的苯 基， rm表示可W被1个p(ris)2取代的苯基， R"表不C广Cs烷基、或一0广Cs烷基氨基， Ris表示苯基、或环己基， U表示下述If~Ijd中的任1个，
[化学式15]
RU表示可W具有^3个从下述F组中独立地选择的取代基的苯基， Ri嗦示。-C6烷基、或苯基， R"表示氨原子、或。-C6烷基， RW及护1各自独立地表示C广C6烷基。] F组:C^6烷基、C^6烷氧基 G组:打-Cs烷基、打-Cs烷氧基、二打-Cs烷基氨基 Η组:打-C6烷基、可W具有3个面素原子的Ci-Cs烷基。
[0015] (4)(1)~(3)中任一项所述的制备方法，其中，用于不对称催化剂的制备的路易斯 酸为化(I)路易斯酸、或化(II)路易斯酸。
[0016] (5)(1)~(4)中任一项所述的制备方法，其中，用于不对称催化剂的制备的路易斯 酸为从由 CuOAc、CuC 1、Cu 化、Cu I、CuOTf、CuPFs、CuBF4、Cu (OAc ) 2、Cu (OTf ) 2、及CuS〇4 组成的组 中选择的1种路易斯酸。
[0017] (6)(1)~(5)中任一项所述的制备方法，其中，用于不对称催化剂的制备的不对称 配体为从由前述式(V)表示的化合物、前述式(VI)表示的化合物、前述式(VII)表示的化合 物、前述式(VIII)表示的化合物、前述式(IX)表示的化合物、前述式(X)表示的化合物、及前 述式(XI)表示的化合物组成的组中选择的1种不对称配体。
[0018] [式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、及式(XI)中， R6表示可W具有^3个从由甲基、叔下基、及甲氧基组成的组中独立地选择的取代基的 苯基， 环Υ表示苯环、环己烧环、或二氧杂环戊烧环， 护表示苯基、或巧喃基， 该苯基、及该巧喃基可W具有1~3个从由甲基、叔下基、及甲氧基组成的组中独立地选 择的取代基， R8表示氨原子、或甲氧基， R9表示甲氧基，或者， 2个R9可W-起形成在环上包含2个氧原子的9元的杂环， X表示CH、CRW、或氮原子， R"表示甲氧基， V 表示 p(rii)2， Rii表示可W具有2个Ξ氣甲基的苯基， W表示叔下基硫基、可被1个异丙基取代的二氨嗯挫基、或CH(CH3)P(r13)2， Ri嗦示可W具有1或2个甲基的苯基， U表示前述护或Ijd， ru表示苯基， Ris表示异丙基、叔下基、或苯基， rw表示氨原子， RW及护1各自独立地表示甲基或叔下基。] (7)(1)~(6)中任一项所述的制备方法，其中，用于不对称催化剂的制备的不对称配体 为从下述中选择的1种不对称配体。
[0019][化学式 16]
[化学式17]
[0020] (8)(1)~(7)中任一项所述的制备方法，其中，反应中使用的溶剂为从由N，N-二甲 基乙酷胺、四氨巧喃、二甲氧基乙烧、2-丙醇、甲苯、及乙酸乙醋组成的组中选择的1种或多 种溶剂。
[0021] (9)(1)~(8)中任一项所述的制备方法，其中，制备的化合物或其盐具有如下所示 的立体构型。
[0022] [化学式1引
[式am)中，护、护、护、护、护、及2与（1)中记载的含义相同。]。
[0023] (10)(1)~(9)中任一项所述的制备方法，其中，町为氨原子。
[0024] (11)(1 )~(10)中任一项所述的制备方法，其中，前述式(I)中， 环Z为可W具有1个~4个面素原子的苯环。
[00巧](12)(1 )~(11)中任一项所述的制备方法，其中，前述式(II)或前述式(V)中， R2为可w具有1~4个面素原子的化晚基、可w具有1~5个面素原子的苯基。
[0026] (13)(1)~(12)中任一项所述的制备方法，其中，前述式(II)或前述式(V)中， R3及R4分别表示甲基，或者，R3与R4-起形成环戊烧环、环己烧环、或四氨化喃环， 该环戊烧环、该环己烧环、及该四氨化喃环可W在环上具有^4个C1-C6烷基。
[0027] (14)(1)~(13)中任一项所述的制备方法，其中，前述式(III)或前述式(V)中， R5为如下所示的取代基。
[002引[化学式19]
[0029] (15)(1)~(13)中任一项所述的制备方法，其中，前述式(III)或前述式(V)中， R5为&-C6烷氧基。
[0030] (16)制备下述式(XV)表示的化合物或其盐的方法，所述方法通过W下方式进行： 对使用（15)所述的制备方法制备的化合物或其盐进行水解，制备下述式(XIV)表示的化合 物或其盐，使其与NHR22R23表示的化合物缩合。
[0031 ][化学式 20]
[化学式21]
[式(XIV)、及式(XV)中， 护、护、护、护、及2与（1)~(13)中任一项所述的定义含义相同， R22及R23各自独立地表示氨原子、可W具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的 Ci-Cs烷基、可W具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的C广C6烷基横酷基、可W具有 1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的C3-C6环烷基、可W具有1~3个从下述I组中独立地 选择的取代基的在环上具有1个从由氮原子、氧原子、及硫原子组成的组中独立地选择的杂 原子的3元~6元的饱和杂环基、可W具有^3个从下述I组中独立地选择的取代基的苯基、或 可W具有^3个从下述I组中独立地选择的取代基的在环上具有^3个从由氮原子、氧原子、 及硫原子组成的组中独立地选择的杂原子的5元或6元的杂芳基，或者， R22与R23可W-起形成可W具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的赃嗦环。] I组：面素原子、径基、氧代基、簇基、甲酯基、氨基、氨基幾基、氯基、Ci-Cs烷基氨基、Ci- C6烷基横酷基、Ci-Cs烷基横酷胺基、可W具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的打- C6烷基、可W具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的C广C6烷氧基、可W具有1~3个从 下述J组中独立地选择的取代基的C广C6烷基幾基、可W具有1~3个从下述J组中独立地选择 的取代基的C3-C6环烷基幾基、可W具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的C4-C6环 烷基、可W具有^3个从下述J组中独立地选择的取代基的C广C6烷氧基幾基、可W具有^3个 从下述J组中独立地选择的取代基的赃晚基、可W具有1~3个从下述J组中独立地选择的取 代基的化咯烷基、可W具有^3个从下述J组中独立地选择的取代基的赃嗦基、可W具有^3 个从下述J组中独立地选择的取代基的苯基、四挫基、可W具有^3个从下述J组中独立地选 择的取代基的氮杂环下基、可W具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的吗嘟代基 团、可W具有^3个从下述J组中独立地选择的取代基的二氨化挫基、嗯二挫基 J组:面素原子、径基、氨基、簇基、氨基幾基、苯基、C广C6烷基、C广C6烷基氨基、二C广C6烧 基氨基、Ci -Cs烷基幾基、C3-C6环烷基、Ci-Cs烷基横酷基、Ci-Cs烷基横酷胺基。
[0032] (17)(16)所述的制备方法，其中，R22表示氨原子， R23为如下所示的取代基。
[0033] [化学式 22 ]
[0034] (18)立体选择性地制备式(XIX)表示的化合物或其盐的方法，其中，在溶剂中，使 用不对称催化剂，使式(XVI)表示的化合物、式(XVII)表示的化合物、及式(XVIII)表示的化 合物反应，由此制备。
[003引[化学式23 ]
[化学式2引
[式(XVI)、式(XVII)、式(XVIII)及式 αιχ)中， Μ表示氮原子或CH， L表示单键、氧原子、C也、或C( C也)2， R53表示C广C6烷基。] 所述不对称催化剂由从由化（I)路易斯酸及Cu(II)路易斯酸组成的组中选择的1种路 易斯酸、和从下述中选择的1种不对称配体制备，
[化学式26]
[化学式27]
(19)立体选择性地制备式αιχ)表示的化合物或其盐的方法，其中，在溶剂中，使用不 对称催化剂，使式(XVI)表示的化合物、及式(XX)表示的化合物反应，
[化学式29]
[化学式33]
[式(XVI)、式(XX)、及式(XIX)中， M、L、及R53与（19)中记载的含义相同。]。
[0036]所述不对称催化剂由从由Cu(I)路易斯酸及Cu(II)路易斯酸组成的组中选择的1 种路易斯酸、和从下述中选择的1种不对称配体制备，
[化学式31]
[化学式32]
(20)制备下述式(XXII)表示的化合物或其盐的方法，其中，对使用（18)或（19)所述的 制备方法制备的化合物或其盐进行水解，制备下述式(XXI)表示的化合物或其盐，
[化学式36]
[化学式34]
[式(XXI)、及式(XXii)甲，
Μ及L与（18)或（19)所述的定义含义相同。]。
[0037]使式(XXI)表示的化合物或其盐与如下所示的化合物缩合，由此制备。
[003引[化学式35]
[0039] 发明的效果 通过本发明，可立体选择性地高效并且廉价地合成具有螺氧基吗I噪骨架的化合物、例 如具有螺氧基吗I噪骨架且具有抑制Mdm2蛋白与ρ53蛋白的相互作用的抗肿瘤活性的化合 物。
【具体实施方式】
[0040] 本发明中，"面素原子"为氣原子、氯原子、漠原子、或舰原子。
[0041] 本发明中，"Ci-Cs烷基"为碳原子数1~6个的直链或支链烷基，为甲基、乙基、丙基、 异丙基、下基、异下基、仲下基、叔下基、戊基、异戊基、2-甲基下基、新戊基、1-乙基丙基、己 基、异己基、或4-甲基戊基。
[0042] 本发明中，"C3-C6环烷基"为环丙基、环下基、环戊基、或环己基。
[0043] 本发明中，"C3-C4环烷基"为环丙基、或环下基。
[0044] 本发明中，"Ci-Cs烷氧基"是指1个上述Ci-Cs烷基取代氧基而得到的基团，为甲氧 基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、下氧基、异下氧基、仲下氧基、叔下氧基、戊氧基、异戊氧基、 2-甲基下氧基、己基氧基、或异己基氧基。
[004引本发明中，"C3-C6环烷氧基"是指1个上述C3-C6环烷基取代氧基而得到的基团，为 环丙氧基、环下氧基、环戊基氧基、或环己基氧基。
[0046] 本发明中，"C3-C4环烷氧基"为环丙氧基、或环下氧基。
[0047] 本发明中，"C3-C8环烷氧基"为环丙氧基、环下氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚 基氧基、或环辛基氧基。
[004引本发明中，"打-C6烷基硫基"是指1个上述Ci-Cs烷基取代硫基而得到的基团。例如， 可举出甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、或异丙基硫基等。
[0049] 本发明中，"C1-C6烷基横酷基"是指1个上述C1-C6烷基取代横酷基而得到的基团。 例如，可举出甲横酷基、乙横酷基、丙横酷基、或异丙横酷基等。
[0050] 本发明中，"C1-C6烷基横酷胺基"是指1个上述C1-C6烷基横酷基取代氨基而得到的 基团。例如，可举出甲横酷胺基、乙横酷胺基、丙横酷胺基、或异丙横酷胺基等。
[0051] 本发明中，"C1-C6烷基幾基"是指1个上述C1-C6烷基取代幾基而得到的基团。例如， 可举出乙酷基、乙基幾基、丙基幾基、或异丙基幾基等。
[0052] 本发明中，"C1-C6烷氧基幾基"是指1个上述C1-C6烷氧基取代幾基而得到的基团。 例如，可举出甲氧基幾基、乙氧基幾基、丙氧基幾基、或异丙氧基幾基等。
[0053] 本发明中，"C3-C6环烷基幾基"是指1个上述C3-C6环烷基取代幾基而得到的基团， 为环丙基幾基、环下基幾基、环戊基幾基、或环己基幾基。
[0054] 本发明中，"C3-C6环烷氧基幾基"是指1个上述C3-C6环烷氧基取代幾基而得到的基 团，为环丙氧基幾基、环下氧基幾基、环戊基氧基幾基、或环己基氧基幾基。
[0055] 本发明中，"C1-C6烷基氨基"是指1个上述C1-C6烷基取代氨基而得到的基团。例如， 可举出甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、或异丙基氨基等。
[0056] 本发明中，"二C1-C6烷基氨基"是指相同或不同的2个上述C1-C6烷基取代氨基而得 到的基团。例如，可举出二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、或二异丙基氨基等。
[0057] 本发明中，"C1-C6烷基氨基幾基"是指1个上述C1-C6烷基氨基取代幾基而得到的基 团。例如，可举出甲基氨基幾基、乙基氨基幾基、丙基氨基幾基、或异丙基氨基幾基等。
[0058] 本发明中，"C3-C6环烷基氨基幾基"是指1个上述C3-C6环烷基键合于（-NH-C( = 〇)-)基的氨基侧而得到的基团，为环丙基氨基幾基、环下基氨基幾基、环戊基氨基幾基、或 环己基氨基幾基。
[0059] 本发明中，"C3-C8环烷基氨基"是指1个上述C3-C8环烷基键合于氨基而得到的基 团，为环丙基氨基、环下基氨基、或环戊基氨基。
[0060] 本发明中，"C2-C6链締基氧基"是指碳原子数2~6个的直链或支链C2-C6链締基键合 于氧基而得到的基团。例如，可举出乙締基氧基、締丙基氧基、或异丙締基氧基等。
[0061] 本发明中，"C3-C6环締基"为环丙締基、环下締基、环戊締基、或环己締基。
[0062] 本发明中，"5元或6元的杂芳基"是指由在环的构成原子中除了碳W外还包含1~3 个从由氮原子、氧原子、及硫原子组成的组中各自独立地选择的原子的5元或6元的单环的 芳香族化合物衍生的基团。例如，可举出巧喃基、嚷吩基、化咯基、嗯挫基、异嗯挫基、嚷挫 基、异嚷挫基、咪挫基、化挫基、化晚基、化嗦基、喀晚基、或化嗦基等。
[0063] 本发明中，"3元~6元的饱和杂环基"是指由在环的构成原子中除了碳W外还包含1 个从由氮原子、氧原子、及硫原子组成的组中选择的原子的3元~6元的单环的饱和杂环式化 合物衍生的基团。例如，可举出氮丙晚基、环氧乙烷基、环硫乙烷基、氮杂环下基、氧杂环下 基、硫杂环下烷基、化咯烷基、四氨巧喃基、四氨嚷吩基、赃晚基、四氨化喃基、或四氨嚷喃基 等。
[0064] 本发明中，"不对称催化剂"是指不对称合成中使用的催化剂。例如，可举出在催化 剂中具有金属原子的催化剂等。
[006引本发明中，"路易斯酸"是指能接受电子对的物质。例如，可举出Zn(OTf)2、AgOAc、 Cu(OTf)2、CuOAc、Ni(OAc)2、Co(OAc)2、CuCl、CuBr、CuI、CuPF6、CuBF4、Cu(OAc)2、Cu(OTf)2、或 OiS04 等。
[0066] 本发明中，"不对称配体"是指具有不对称、且能与金属进行配位键合的物质，不仅 有单齿配体，还包括多齿配体。例如，可举出BINAP衍生物、MeBIP皿P衍生物、TuneP册S衍生 物、P-Phos衍生物、J0SIP册S衍生物、Walphos衍生物、阳洲LP册S衍生物、Tania曲OS衍生物、 Jospo地OS衍生物、F0XAP衍生物、Mandyphos衍生物、Fe;r;rocelane衍生物、PHOX衍生物、或 如inoxP衍生物等。
[0067] 本发明中，"具有不对称"是指具有不对称中屯、、不对称轴、或不对称面。
[0068] 本发明中，V'是指不对称中屯、、或不对称轴。
[0069] 本发明中，"Cy"是环戊基的简称。
[0070] 本发明中，"酬亚胺"是指由酬和胺生成的亚胺，是具有酬的幾基被胺的氮原子取 代而得到的结构的化合物。
[0071] 本发明的式（I)表示的化合物、式（II)表示的化合物、式（III)表示的化合物、式 (IV)表示的化合物或其盐、式(V)表示的化合物、式(VI)表示的化合物、式(VII)表示的化合 物、式(VIII)表示的化合物、式(IX)表示的化合物、式(X)表示的化合物、式(XI)表示的化合 物、式(ΧΠ )表示的化合物、式am)表示的化合物或其盐、式(XIV)表示的化合物或其盐、 式(XV)表示的化合物或其盐、式(XVI)表示的化合物、式(XVII)表示的化合物、式ανιιι)表 示的化合物、式(XIX)表示的化合物或其盐、式(XX)表示的化合物、式(XXI)表示的化合物或 其盐、及式(XXII)表示的化合物或其盐包含全部的异构体(非对映异构体、光学异构体、几 何异构体、旋转异构体(rotational isomer)等）。
[0072] 式(I)表示的化合物、式(II)表示的化合物、式(III)表示的化合物、式(IV)表示的 化合物或其盐、式（V)表示的化合物、式（VI)表示的化合物、式（VII)表示的化合物、式 (VIII)表示的化合物、式(IX)表示的化合物、式(X)表示的化合物、式(XI)表示的化合物、式 (XII)表示的化合物、式am)表示的化合物或其盐、式(XIV)表示的化合物或其盐、式(XV) 表示的化合物或其盐、式(XVI)表示的化合物、式(XVII)表示的化合物、式ανιιι)表示的化 合物、式(XIX)表示的化合物或其盐、式(XX)表示的化合物、通式(XXI)表示的化合物或其 盐、及式(XXII)表示的化合物或其盐中，它们的异构体及运些异构体的混合物全部W单一 的式子表示。因此，本发明还包含它们的异构体及运些异构体的任意的比例的混合物中的 全部。
[0073] 对于本发明的式(IV)表示的化合物、式am)表示的化合物、式(XIV)表示的化合 物、式(XV)表示的化合物、式(XIX)表示的化合物、式(XXI)表示的化合物、及式(XXII)表示 的化合物而言，在具有碱性的基团时，通过与酸反应而可形成盐，或者，在具有酸性的基团 时，通过与碱反应而可形成盐。
[0074] 作为基于碱性基团的盐，例如，可举出氨氣酸盐、盐酸盐、氨漠酸盐、氨舰酸盐运样 的氨面酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、憐酸盐运样的无机酸盐、甲横酸盐、Ξ氣甲横酸盐、 乙横酸盐运样的C1-C6烷基横酸盐、苯横酸盐、对甲苯横酸盐运样的芳基横酸盐、乙酸盐、草 酸盐、酒石酸盐、马来酸盐运样的簇酸盐。
[007引另一方面，作为基于酸性基团的盐，例如，可举出钢盐、钟盐、裡盐运样的碱金属 盐、巧盐、儀盐运样的碱±金属盐、侣盐、铁盐等金属盐;锭盐运样的无机盐、叔辛基胺盐、二 苄基胺盐、吗嘟盐、葡萄糖胺盐、苯基甘氨酸烷基醋盐、乙二胺盐、N-甲基还原葡糖胺盐、脈 盐、二乙基胺盐、Ξ乙基胺盐、二环己基胺盐、N，N'-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡 因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙基胺盐、赃嗦盐、四甲基锭盐、立巧圣基甲基)氨基甲烧盐运样 的有机盐等胺盐;及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐运样 的氨基酸盐。
[0076]对于本发明的式（IV)表示的化合物或其盐、式am)表示的化合物或其盐、式 (XIV)表示的化合物或其盐、式(XV)表示的化合物或其盐、式(XIX)表示的化合物或其盐、式 (XXI)表示的化合物或其盐、及式(XXII)表示的化合物或其盐而言，通过在大气中放置，或 者，进行重结晶，由此，有时引入水分子，形成水合物，盐中也包括运样的水合物。
[OOW]对于本发明的式（IV)表示的化合物或其盐、式am)表示的化合物或其盐、式 (XIV)表示的化合物或其盐、式(XV)表示的化合物或其盐、式(XIX)表示的化合物或其盐、式 (XXI)表示的化合物或其盐、及式(XXII)表示的化合物或其盐而言，通过在溶剂中放置，或 者，进行重结晶，由此，有时吸收某种溶剂，形成溶剂合物，盐中也包括运样的溶剂合物。
[007引作为溶剂，例如，可举出四氨巧喃、1,2-二甲氧基乙烧等酸系溶剂、甲醇、乙醇、2- 丙醇等醇系溶剂、甲苯等控系溶剂、乙腊等腊系溶剂、W及乙酸乙醋等脂肪族醋系溶剂、或 N，N-二甲基乙酷胺、N，N-二甲基甲酯胺等酷胺系溶剂等等。
[0079 ]接下来，对本发明中的优选方式进行说明。
[0080] 式(I)表示的化合物、式(II)表示的化合物、式(III)表示的化合物、式(IV)表示的 化合物、式(V)表示的化合物、式am)表示的化合物、式(XIV)表示的化合物、及式(XV)表 示的化合物的优选的各取代基如下所示。
[0081] Ri表示氨原子、C1-C6烷基幾基、或可W具有1个苯基的C1-C6烷氧基幾基。更优选为 氨原子、乙酷基、叔下氧基幾基、或苄基氧基幾基。进一步优选为氨原子。
[0082] R2表示在环上具有^3个从由氮原子、氧原子、及硫原子组成的组中独立地选择的 杂原子的5元或6元的杂芳基、苯基，该5元或6元的杂芳基、该苯基可W具有1~3个从由面素 原子、径基、氨基、氨基幾基、及C1-C6烷基组成的组中独立地选择的取代基。
[0083] 更优选为可W具有1~3个面素原子的苯基、或可W具有1~3个面素原子的化晚基。 进一步优选为具有1个氣原子及1个氯原子的苯基、或具有1个氣原子及1个氯原子的化晚 基。
[0084] 环Z为可W具有^4个面素原子的苯环，更优选为具有1个氯原子的苯环。
[0085] R3及R4各自独立地表示可W具有1~3个从由面素原子、径基、及氨基组成的组中独 立地选择的取代基的C广C6烷基。更优选均为同一 Ci-Cs烷基。进一步优选均为甲基。
[0086] 作为R3及R4的其他方式之一，R3及R4优选一起形成可W在环上具有^3个Ci-Cs烷基 的C3-C6环烷基环、可W在环上具有1~3个Ci-Cs烷基的1~3个赃晚环、或可W在环上具有1~3 个C1-C6烷基的四氨化喃环。作为形成的环，更优选为可W在环上具有1~3个C1-C6烷基的环 戊烧环、可W在环上具有1~3个Ci-Cs烷基的环己烧环、可W在环上具有^3个Ci-Cs烷基的四 氨化喃环，进一步优选形成4，4-二甲基环己烧环。
[0087 ] R5表不Ci-Cs烷氧基、C3-C8环烷氧基、C2-C6链締基氧基、Ci-Cs烷基氨基、C3-C8环烷基 氨基、或四氨化喃基氨基。更优选为Ci-Cs烷氧基或四氨化喃基氨基，进一步优选为Ci-Cs烧 氧基。
[0088] R22及R23各自独立地表示氨原子、可W具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代 基的C1-C6烷基、可W具有^3个从下述I组中独立地选择的取代基的C1-C6烷基横酷基、可W 具有^3个从下述I组中独立地选择的取代基的C3-C6环烷基、可W具有^3个从下述I组中独 立地选择的取代基的氮杂环下基、可W具有^3个从下述I组中独立地选择的取代基的化咯 烷基、可W具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的赃晚基、可W具有1~3个从下述I 组中独立地选择的取代基的赃嗦基、可W具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的吗 嘟代基团、可W具有^3个从下述I组中独立地选择的取代基的苯基、可W具有^3个从下述 I组中独立地选择的取代基的化晚基、可W具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的 喀晚基、可W具有^3个从下述I组中独立地选择的取代基的化嗦基、可W具有^3个从下述 I组中独立地选择的取代基的化咯基、可W具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的 化挫基、可W具有^3个从下述I组中独立地选择的取代基的咪挫基、可W具有^3个从下述 I组中独立地选择的取代基的嗯挫基、可W具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的 嗯二挫基、或可W具有^3个从下述I组中独立地选择的取代基的Ξ挫基。
[0089] I组:面素原子、径基、氧代基、簇 基、甲酯基、氨基、氨基幾基、氯基、C1-C6烷基氨基、 Ci-Cs烷基横酷基、Ci-Cs烷基横酷胺基、可W具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的 C1-C6烷基、可W具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的C1-C6烷氧基、可W具有1~3 个从下述J组中独立地选择的取代基的C1-C6烷基幾基、可W具有1~3个从下述J组中独立地 选择的取代基的C3-C6环烷基幾基、可W具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的C4- C6环烷基、可W具有^3个从下述J组中独立地选择的取代基的C1-C6烷氧基幾基、可W具有1 ~3个从下述J组中独立地选择的取代基的赃晚基、可W具有1~3个从下述J组中独立地选择 的取代基的化咯烷基、可W具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的赃嗦基、可W具 有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的苯基、四挫基、可W具有1~3个从下述J组中独 立地选择的取代基的氮杂环下基、可W具有^3个从下述J组中独立地选择的取代基的吗嘟 基、可W具有^3个从下述J组中独立地选择的取代基的二氨化挫基、嗯二挫基 J组:面素原子、径基、氨基、簇基、氨基幾基、苯基、Ci-Cs烷基、Ci-Cs烷基氨基、二Ci-Cs烧 基氨基、Ci-Cs烷基幾基、C3-C6环烷基、Ci-Cs烷基横酷基、Ci-Cs烷基横酷胺基 R22及R23更优选各自独立地为氨原子、甲基、甲横酷基、或下述Ti~T35中的任一种。
[0090] [化学式 37-1]
Μ为氮原子或CH，更优选为氮原子。
[0091] L为C也或C(C也)2,更优选为C(C也)2。
[0092] R53 为 C 广C6烷基。
[0093] 式(I)表示的化合物的优选的取代基的组合为:Ri为氨原子，R2为具有1个氣原子及 1个氯原子的苯基，环Z为具有1个氯原子的苯环。
[0094] 式(V)表示的化合物的优选的取代基的组合为:R3及R4形成4,4-二甲基环己烧环， R5为C广C6烷氧基。
[0095] 本发明中，式（IV)表示的化合物、式am)表示的化合物的优选的取代基的组合 为:Ri为氨原子，R2为具有1个氣原子及1个氯原子的苯基，环Z为具有1个氯原子的苯环，R3及 R4形成4，4-二甲基环己烧环，R5为Ci-Cs烷氧基。
[0096] 式(XIV)表示的化合物的优选的取代基的组合为:Ri为氨原子，R2为具有1个氣原子 及1个氯原子的苯基，环Z为具有1个氯原子的苯环，R3及R4为形成了 4,4-二甲基环己烧环的 基团。
[0097] 式(XV)表示的化合物的优选的各取代基的组合为:Ri为氨原子，R2为具有1个氣原 子及1个氯原子的苯基，环Z为具有1个氯原子的苯环，R3及R4形成了 4,4-二甲基环己烧环， R22 及 R2% 上述 T24。
[0098] 式(XIX)表示的化合物的优选的各取代基的组合为:M为氮原子，L为C(C出)2，R53为 C广Cs烷基。
[0099] 式(XX)表示的化合物的优选的取代基的组合为:L为C(C出)2，R53为Ci-Cs烷基。
[0100] 式(XXI)表示的化合物及式(XXII)表示的化合物的优选的取代基的组合为:Μ为氮 原子，L为C(C出)2。
[0101] 接下来，对式(VI)表示的化合物、式(VII)表示的化合物、式(VIII)表示的化合物、 式(IX)表示的化合物、式(X)表示的化合物、式(XI)、及式(XII)表示的化合物的优选的化合 物进行说明。
[0102] 式(VI)表示的化合物为BINAP衍生物，优选为如下所示的任一种化合物。
[0103] [化学式3引
更优选为如下所示的任一种化合物。 [0104][化学式 39]
式(VII)表示的化合物为MeBIOP肥P衍生物、P-Phos衍生物、及化nePHOS衍生物，优选为 如下所示的任一种化合物。
[010引[化学式40]
更优选为如下所示的任一种化合物。 [0106][化学式 42]
式（VΠI)表示的化合物为JOSIPHOS衍生物、Walphos衍生物、FESULPHOS衍生物、 Tania地os衍生物、Jospo地os衍生物、FOXAP衍生物，优选为如下所示的任一种化合物。 [0107][化学式 43] L化学式44-2」
更优选为如下所示的任一种化合物。 [010引[化学式47]
式(IX)表示的化合物为Mandyphos衍生物，优选为如下所示的任一种化合物。 [0109][化学式4引
式(X)表示的化合物为化rrocelane衍生物，优选为如下所示的任一种化合物。 [0110][化学式 49-1]
[化学式49-2]
式(XI)表示的化合物为PHOX衍生物，优选为如下所示的任一种化合物。
[0111][化学式 50]
式(ΧΠ )表示的化合物为如inoxP衍生物，优选为如下所示的化合物。
[011引[化学式51]
本发明中，路易斯酸为Cu0Ac、CuCl、CuBr、CuI、Cu0Tf、CuPF6、CuBF4、Cu(0Ac)2、Cu (OTf )2、或 CuS〇4,更优选为化 OAc、或 Cu(0Ac)2。
[0113]本发明中，路易斯酸与不对称配体的优选的组合为：路易斯酸为CuOAc、或Cu (0Ac)2,不对称配体为如下所示的化合物。
[0114][化学式 52]
[化学式53]
[011引本发明中，优选的溶剂为从由N，N-二甲基乙酷胺、四氨巧喃、二甲氧基乙烧、2-丙 醇、甲苯、及乙酸乙醋组成的组中选择的1或巧巾。更优选为从由N，N-二甲基乙酷胺、及乙酸 乙醋组成的组中选择的1或巧巾。另外，溶剂也可使用W任意的比例混合而成的溶剂。
[0116] 接下来对本发明进行说明。不应当将本发明的反应条件解释为限定于运些。本发 明中，有时用适当的保护基保护化合物的官能团。作为运样的官能团，例如，可举出径基、簇 基、氨基等，对于保护基的种类、W及运些保护基的导入和除去的条件而言，可将例如 Protective Groups in Organic SynthesisCT.W.Green and P.G.M.Wuts,John Wiley & Sons，Inc.，New化rk，2006)中记载的内容作为参考。
[0117] [制备法] 1)式(IV )表示的化合物的制备方法 [化学式54]
式（IV)表示的化合物可通过在由路易斯酸和不对称配体制备的不对称催化剂及溶剂 的存在下、使式（I)表示的化合物和式（II)表示的化合物、及式（III)表示的化合物反应而 得到。另外，式（IV)表示的化合物也可通过预先由式（II)表示的化合物、及式（III)表示的 化合物生成式(V)表示的化合物(酬亚胺)后、与式(I)表示的化合物反应而得到。
[0118] 反应优选可在碱存在下进行。
[0119] 式(I)表示的化合物可基于各种文献制备。（例如，W02006/091646、W02012/121361 等)。
[0120] 式(II)表示的化合物的使用量为相对于式(I)表示的化合物为0.5等量~10等量的 范围，优选为相对于式(I)表示的化合物为1.0等量~3.0等量的范围。
[0121] 式（III)表示的化合物的使用量为相对于式（I)表示的化合物为0.5等量~10等量 的范围，优选为相对于式(I)表示的化合物为1.0等量~3.0等量的范围。
[0122] 路易斯酸例如可使用化（II)路易斯酸、Ag(I)路易斯酸、Ni(II)路易斯酸、Co(II) 路易斯酸、Ru (I)路易斯酸、Cu (I)路易斯酸、Cu (II)路易斯酸等，优选为CuOAc、CuCl、CuBr、 Cu I、CuOTf、Cu (OfeCN )4PF6、Cu (OfeCN )4BF4、Cu (OAc ) 2、Cu (OTf ) 2、或 CuS〇4。
[0123] 对于路易斯酸与不对称配体的使用量而言，相对于式（I)表示的化合物，路易斯酸 为0.01~1 OOmo 1%的范围时，可W W路易斯酸的0.8~3.0等量的范围添加配体，优选的是，相 对于化合物（I)，路易斯酸为0.5~20mol%的范围时，可路易斯酸的1.01~2.4等量的范围 添加配体。
[0124] 不对称配体例如可使用BINAP衍生物、MeBIP肥P衍生物、TuneP册S衍生物、P-Phos 衍生物、J0SIP册S衍生物、Walphos衍生物、阳SULP册S衍生物、Tania地os衍生物、Jospo曲os 衍生物、F0XAP衍生物、Mandyphos衍生物、Ferroce lane衍生物、PH0X衍生物、QuinoxP衍生 物，优选为BINAP衍生物、Tun邱hos衍生物、MeBIP肥P衍生物、P-I%os衍生物、J0SIPH0S衍生 物、F0XAP衍生物、阳SULP册S衍生物等。
[012引不对称配体例如可由A1化1油、1'(：1、胖41(0、5了1?6]\1等购入。
[0126] 碱例如可使用Ξ乙胺、N，N-二异丙基乙胺等叔胺、乙醇钢、叔下醇钟等有机碱、氨 氧化钢、碳酸钢、碳酸氨钢、乙酸钢、氨氧化钟、碳酸钟、碳酸氨钟、乙酸钟等无机碱等，优选 为Ξ乙胺、N，N-二异丙基乙胺等叔胺，更优选为Ξ乙胺。
[0127] 碱使用量为相对于式(I)表示的化合物为0.01等量~10等量的范围，优选为相对于 式(I)表示的化合物为0.01等量~0.2等量的范围。
[0128] 溶剂例如可单独使用或W任意的比率混合使用四氨巧喃、1,2-二甲氧基乙烧等酸 系、W及甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶剂、甲苯等控系溶剂、乙腊等腊系溶剂、W及乙酸乙醋 等脂肪族醋系溶剂、或N，N-二甲基乙酷胺、N，N-二甲基甲酯胺等酷胺系溶剂等，优选的是， 可W单独使用或W任意的比率混合使用四氨巧喃等酸系溶剂、N，N-二甲基乙酷胺等酷胺系 溶剂、及乙酸乙醋等脂肪族醋系溶剂。
[0129] 溶剂使用量为相对于化合物（I)为1倍量~100倍量的范围，优选为相对于式（I)表 示的化合物为5倍量~50倍量的范围，更优选为相对于式（I)表示的化合物为8倍量~25倍量 的范围。
[0130] 反应溫度为-88°C~使用溶剂的沸点的范围，优选为-20°C~60°C的范围。
[0131] 反应时间为30分钟~96小时的范围，优选为30分钟~64小时的范围，更优选为30分 钟~48小时的范围。
[0132] 2)式(XIV)表示的化合物的制备方法
[化学式55]
式(XIV)表示的化合物可通过将式(IV)表示的化合物(R5不是-NRSIR52时)水解而得到。
[0133] 水解可在溶剂中添加碱或酸而进行。
[0134] 碱例如可使用乙醇钢、叔下醇钟等有机碱、氨氧化钢、氨氧化裡、碳酸钢、氨氧化 钟、碳酸钟等无机碱等，优选为氨氧化钢、氨氧化裡、氨氧化钟等无机碱，更优选为氨氧化 钢。
[0135] 碱使用量为相对于式（IV)表示的化合物为1等量~10等量的范围，优选为相对于式 (IV)表示的化合物为1等量~5等量的范围，更优选为相对于式(IV)表示的化合物为1等量~3 等量的范围。
[0136] 酸例如为氨氣酸、盐酸、氨漠酸、氨舰酸运样的氨面酸、硝酸、高氯酸、硫酸、憐酸运 样的无机酸、甲横酸、Ξ氣甲横酸、乙横酸运样的Ci-Cs烷基横酸、苯横酸、对甲苯横酸运样的 芳基横酸、乙酸、Ξ氣乙酸、草酸、酒石酸、马来酸运样的簇酸，优选为Ξ氣乙酸、盐酸。
[0137] 酸使用量为相对于式（IV)表示的化合物为1等量~100等量的范围，优选为相对于 式(IV)表示的化合物为1等量~10等量的范围。
[0138] 溶剂例如可单独使用或W任意的比率混合使用四氨巧喃、1,2-二甲氧基乙烧等酸 系、W及甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶剂、甲苯等控系溶剂、乙腊等腊系溶剂、W及乙酸乙醋 等脂肪族醋系溶剂、或N，N-二甲基乙酷胺、N，N-二甲基甲酯胺等酷胺系溶剂等、二氯甲烧、 氯仿等面素系溶剂等，优选的是，可W是二氯甲烧等面素系溶剂、甲醇等醇系溶剂、四氨巧 喃等酸系溶剂W及甲醇等醇系溶剂的混合溶剂。
[0139] 溶剂使用量为相对于式（IV)表示的化合物为1倍量~100倍量的范围，优选为相对 于式（IV)表示的化合物为5倍量~50倍量的范围，更优选为相对于式（IV)表示的化合物为8 倍量~25倍量的范围。
[0140] 反应溫度为-88°C~使用溶剂的沸点的范围，优选为-20°C~60°C的范围。
[0141] 反应时间为30分钟~96小时的范围，优选为30分钟~64小时的范围，更优选为30分 钟~48小时的范围。
[0142] 3 )式(XV)表示的化合物的制备方法 [化学式56]
式αν)表示的化合物可通过在溶剂中使用缩合剂将式αιν)表示的化合物与作为胺的 NHR22R23缩合而得到。胺可基于各种文献而制备。（例如，W02006/091646、W02012/121361 等)。
[0143] 胺的使用量为相对于式(XIV)表示的化合物为0.5等量~10等量的范围，优选为相 对于式(XIV)表示的化合物为1.0等量~2.0等量的范围。
[0144] 缩合剂例如为偶氮二甲酸二乙醋-Ξ苯基麟运样的偶氮二甲酸二低级烷基醋-Ξ 苯基麟类、N，N'-二环己基碳二亚胺(DCCX1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI) 运样的碳二亚胺衍生物、2-氯-1-甲基化晚鐵舰化物运样的2-面代-1-低级烷基化晚鐵面化 物类、二苯基憐酷基叠氮化物(DPPA)运样的二芳基憐酷基叠氮化物类、二乙基憐酷氯运样 的憐酷氯类、N，N'-幾基二咪挫(CDI)运样的咪挫衍生物、苯并Ξ挫-1-基氧基-Ξ(二甲基氨 基)鱗六氣憐酸盐(B0P)、0-(苯并Ξ挫-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脈鐵六氣憐酸盐(皿TU)、 0- (7-氮杂苯并Ξ挫-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脈鐵六氣憐酸盐(HATU)、（1H-苯并Ξ挫-1- 基氧基)Ξ化咯烷基(pyrrolidino)鱗六氣憐酸盐(PyBOP)运样的苯并Ξ挫衍生物等、4-(4， 6-二甲氧基-1，3,5-Ξ嗦-2-基)-4-甲基吗嘟鐵氯化物(DM-TMM)运样的Ξ嗦衍生物。优选为 1- 乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、〇-(苯并Ξ挫-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基 脈鐵六氣憐酸盐(皿TU)、0-(7-氮杂苯并Ξ挫-1-基）-N，N，N'，N'-四甲基脈鐵六氣憐酸盐 (HATU)、（ 1H-苯并Ξ挫-1-基氧基)Ξ化咯烷基鱗六氣憐酸盐(PyBOP)、二苯基憐酷基叠氮化 物(DPPA)、4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-Ξ嗦-2-基)-4-甲基吗嘟鐵氯化物(DM-TMM)。
[0145] 缩合剂使用量为相对于式(XIV)表示的化合物为1等量~10等量的范围，优选为相 对于式(XIV)表示的化合物为1等量~5等量的范围，更优选为相对于式(XIV)表示的化合物 为1等量~2等量的范围。
[0146] 溶剂例如可使用四氨巧喃、1，2-二甲氧基乙烧等酸系、W及甲醇、乙醇、2-丙醇等 醇系溶剂、甲苯等控系溶剂、乙腊等腊系溶剂、W及乙酸乙醋等脂肪族醋系溶剂、或N，N-二 甲基乙酷胺、N，N-二甲基甲酯胺等酷胺系溶剂等，优选可W是N，N-二甲基乙酷胺等酷胺系 溶剂。
[0147] 溶剂使用量为相对于式(XIV)表示的化合物为1倍量~100倍量的范围，优选为相对 于式(XIV)表示的化合物为3倍量~50倍量的范围，更优选为相对于式(XIV)表示的化合物为 5倍量~25倍量的范围。
[0148] 反应溫度为-88°C~使用溶剂的沸点的范围，优选为-20°C~60°C的范围。
[0149] 反应时间为30分钟~96小时的范围，优选为30分钟~64小时的范围，更优选为30分 钟~48小时的范围。 实施例
[0150] W下，举出实施例进一步详细地说明本发明，但本发明的范围不受它们的限制。
[0151] 实施例中使用的缩写具有下述运样的意义。
[015引 mg:毫克，g:克，ml:毫升，U升，MHz:兆赫。
[0153] W下的实施例中，对于核磁共振下，iH醒R:500M化）波谱而言，W四甲基硅烷 为标准物质，用S值(ppm)记载化学位移值。对于分裂图案而言，用S表示单峰，用d表示二重 峰，用t表示Ξ重峰，用q表示四重峰，用m表示多重峰，用br表示 宽峰。本实施例的"UHPLC"或 "超高效液相色谱法"使用Prominence UFLC(岛津制作所）。
[0154] [实施例1] (3'R，4'S，5'R)-6' '-氯-4'-(3-氯-2-氣苯基)-2' '-氧代-1 ' '，2' 二氨二螺[环己烧- 1，2'-化咯烧-3'，3''-吗|噪]-5'-甲酸乙醋 [化学式57]
在氮气气氛下，向（3E/Z)-6-氯-3-(3-氯-2-氣亚苄基（benz;ylidene))-l ,3-二氨-2H- 吗I噪-2-酬（W02006/091646K99.9 mg，0.32mmol)、（R)-BINAP(12.1mg，0.019mmol)、Cu0Ac (2.0mg，0.016mmol)的混合物中，添加环己酬（50.4μL，0.49mmol)、甘氨酸乙醋（39.化L， 0.39mmol)、Ξ乙胺（6.祉L，0.049mmol)的N，N-二甲基乙酷胺（2.0血)溶液，在室溫下揽拌40 小时。向反应混合物中添加乙酸乙醋(2mL)、水（ImL)、20%氯化锭水溶液（ImL)，剧烈揽拌，分 离有机层。用乙酸乙醋萃取水层2次（各2mL)，合并全部有机层，然后用水洗涂3次(各5mL)。 减压下浓缩得到的有机层，向残渣中添加乙酸乙醋（6mL)、硅胶巧OOmg)，滤出硅胶。减压下 浓缩滤液，向残渣中添加乙醇（1.25mL)，滴加水（1 mL)，在室溫下揽拌一夜。过滤析出的固 体，在40°(3下减压干燥，由此，^固体形式得到标题化合物（102.9 11^,收率65%，91%66)。
[01巧](光学纯度测定用高效液相色谱法(HPLC)条件） 柱：CHIRALPAK 1C 4.6 X 250 mm, δμL? 流动相：10mM AcOH 缓冲液:MeCN = 40:60 流量：1 ·〇 min/min 柱溫:40°C 检测波长:254皿 注入量：扣L 保留时间:标题化合物=14.1 min,对映异构体=11.4 min。
[0156] [实施例2] (3'R，4' S，5'R)-6' 氯-4'-(3-氯-2-氣苯基)-4,4-二甲基-2' 氧代-1 ' '，2' 二氨 二螺两己烧-1,2'-化咯烧-3'，3''-吗I噪]-5'-甲酸乙醋 [化学式5引
在氮气气氛下，向（3E/Z)-6-氯-3-(3-氯-2-氣亚苄基）-1,3-二氨-2H-吗I噪-2-酬 (W02006/091646)(98.7 111邑）、（10-81酷口（12.1111邑，0.019臟01)、加 04。（2.0111邑，0.016臟01)的 混合物中，添加 4，4-二甲基环己酬(61.4mg，0.48mmo 1)、甘氨酸乙醋（39.5化，0.39mmo 1)、Ξ 乙胺(6.祉L，0.049mmo 1)的N，N-二甲基乙酷胺（2. OmL)溶液，在室溫下揽拌22小时。向反应 混合物中添加乙酸乙醋（2mL)、水（ImL)、20%氯化锭水溶液（ImL)，剧烈揽拌，分离有机层。用 乙酸乙醋萃取水层2次(各2mL)，合并全部有机层，然后用水洗涂3次(各5mL)。减压下浓缩得 到的有机层，向残渣中添加乙酸乙醋(6mL)、硅胶巧OOmg)，滤出硅胶。减压下浓缩滤液，向残 渣中添加乙醇（1. OmL)，滴加水（1 mL)，在室溫下揽拌一夜。过滤析出的固体，在40°C下减压 干燥，由此，W固体形式得到标题化合物（137 mg,收率82%，94%ee)。
[0157] (光学纯度测定用HPLC条件） 柱：CHIRALPAK 孤-3R 4.6 X 150 mm, 3μπι 流动相：10mM憐酸缓冲液:MeCN = 40:60 流量：1 ·〇 min/min 柱溫:40°C 检测波长:254皿 注入量：扣L 保留时间:标题化合物=13.8 min,对映异构体=12.9 min。
[0158] [实施例3] (3'R，4'S，5'R)-6' '-氯-4'-(2-氯-3-氣R比晚-4-基)-2' '-氧代-1 ' '，2' '-二氨二螺[环 己烧-1，2 ' -化咯烧-3 '，3 ' ' -吗I噪]-5 ' -甲酸乙醋 [化学式59]
在氮气气氛下，向（3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氣R比晚-4-基)亚甲基]-1,3-二氨-2H-吗I 噪-2-酬（胖02012/121361)(99.2 111邑）、（1〇-81麻口（12.1111邑，0.019111111〇1)、加04。（2.0111邑， 0.016mmol)的混合物中，添加环己酬巧0.4：yL，0.49mmol)、甘氨酸乙醋（39.化L，0.39mmol)、 Ξ乙胺(6.祉L，0.049mmol)的N，N-二甲基乙酷胺(2.0mL)溶液，在0°C下揽拌18小时。向反应 混合物中添加乙酸乙醋（2mL)、水（ImL)、20%氯化锭水溶液（ImL)，剧烈揽拌，分离有机层。用 乙酸乙醋萃取水层2次(各2mL)，合并全部有机层，然后用水洗涂3次(各5mL)。减压下浓缩得 到的有机层，利用硅胶色谱法[庚烧：乙酸乙醋= l:l(v/v)]进行纯化。向得到的残渣中添加 乙醇（1. OmL)，滴加水（1 mL)，在室溫下揽拌一夜。过滤析出的固体，在40°C下减压干燥，由 此，^固体形式得到标题化合物（1〇1.2 111旨，收率64%，99%66)。
[0159] (光学纯度测定用HPLC条件） 柱：CHIRALPAK 孤-3R 4.6 X 150 mm, 3μπι 流动相：10mM憐酸缓冲液:MeCN = 40:60 流量：1 ·〇 min/min 柱溫:40°C 检测波长:254皿 注入量：扣L 保留时间:标题化合物=7.7 min,对映异构体=8.7 min。
[0160] [实施例4] (3'R，4'S，5'R)-6' 氯-4'-(2-氯-3-氣化晚-4-基)-4,4-二甲基-2' 氧代-Γ '，2' 二氨二螺两己烧-1,2'-化咯烧-3'，3''-吗I噪]-5'-甲酸乙醋 [化学式60]
在氮气气氛下，向（3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氣化晚-4-基)亚甲基]-1，3-二氨-2H-吗I 噪-2-酬（胖02012/121361)(100.7 111邑）、（1〇-81麻口（12.1111邑，0.019111111〇1)、加04。（2.0111邑， 0.0161111]1〇1)的混合物中，添加4,4-二甲基环己酬(61.4111邑，0.481111]1〇1)、甘氨酸乙醋（39.扣1^， 0.39mmol)、Ξ乙胺（6.祉L，0.049mmol)的N，N-二甲基乙酷胺（2.0mL)溶液，在0°C下揽拌14 小时。向反应混合物中添加乙酸乙醋(2mL)、水（ImL)、20%氯化锭水溶液（ImL)，剧烈揽拌，分 离有机层。用乙酸乙醋萃取水层2次（各2mL)，合并全部有机层，然后用水洗涂3次(各5mL)。 减压下浓缩得到的有机层，向残渣中添加乙酸乙醋（6mL)、硅胶巧OOmg)，滤出硅胶。减压下 浓缩滤液，向残渣中添加乙醇（l.OmL)，滴加水（1 mL)，在室溫下揽拌一夜。过滤析出的固 体，在40°(3下减压干燥，由此，^固体形式得到标题化合物（134.9 111邑，收率80%，99%66)。
[0161] (光学纯度测定用HPLC条件） 柱：CHIRALPAK 孤-3R 4.6 X 150 mm, 3μπι 流动相：10mM憐酸缓冲液:MeCN = 40:60 流量：1 ·〇 min/min 柱溫:40°C 检测波长:254皿 注入量：扣L 保留时间:标题化合物=9.4 min,对映异构体=10.5 min。
[0162] [实施例5] (3 ' R，4' S，5 ' R)-6-氯-4' -(3-氯-2-氣苯基)-3 '，3 ' -二甲基-2-氧代-1，2-二氨螺[吗I 噪-3,3'-化咯烧]-5'-甲酸乙醋 [化学式61]
在氮气气氛下，向（3E/Z)-6-氯-3-(3-氯-2-氣亚苄基）-1,3-二氨-2H-吗I噪-2-酬 (W02006/091646)(50.8mg，0.16mmo1)、（R)_BINAP(6.Img，0.Olmmol)、CuOAc(1.Omg， 0.008111111〇1)的混合物中，添加丙酬（23.祉1^，0.32111111〇1)、甘氨酸乙醋（26.化1^，0.26111111〇1)、^ 乙胺(3.4化，0.024mmol)的N，N-二甲基乙酷胺（1.0血)溶液，在0°C下揽拌42小时。向反应混 合物中添加乙酸乙醋（ImL)、水(0.5mL)、20%氯化锭水溶液(0.5mL)，剧烈揽拌，分离有机层。 用乙酸乙醋萃取水层2次(各ImL)，合并全部有机层，然后用水洗涂3次(各2.5mL)。减压下浓 缩得到的有机层，利用硅胶色谱法[庚烧：乙酸乙醋:Ξ乙胺= 50:50: l(v/v)]进行纯化，在 40°C下减压干燥，由此，W油状化合物形式得到标题化合物和非对映异构体的混合物(66.8 mg,收率90%，非对映异构体比84(标题化合物）：13:3,标题化合物的光学纯度92%ee)。
[0163] (光学纯度测定用HPLC条件） 柱：CHIRALPAK 1C 4.6 X 250 mm, δμL? 流动相：0.1% 肥ΟΟΗ aq.:MeCN = 70:30 流量：1 ·〇 min/min 柱溫:27°C 检测波长:254皿 注入量：扣L 保留时间:标题化合物=10.3 min,对映异构体=11.1 min。
[0164] [实施例6] (3 'R，4' S，5'R)-6-氯-4' -(2-氯-3-氣R比晚-4-基)-2-氧代-1,2-二氨二螺[吗I 噪-3，3' - 化咯烧-2'，4' 化喃]-5'-甲酸乙醋 [化学式62]
在氮气气氛下，向（3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氣R比晚-4-基)亚甲基]-1,3-二氨-2H-吗I 噪-2-酬（W02012/121361)(48.7 mg, 0.16mmol)、（R)-BINAP(6.1mg， 0.01mmol)、Cu0Ac (1. Omg，0.0 OSmmo 1)的混合物中，添加四氨-4H-化喃-4-酬(22.化L，0.24mmo 1)、甘氨酸乙醋 (20μL，0.20mmol)、Ξ乙胺（3.4化，0.024mmol)的N，N-二甲基乙酷胺（1.0mL)溶液，在0°C下 揽拌42小时。向反应混合物中添加乙酸乙醋（ImL)、水(0.5mL)、20%氯化锭水溶液(0.5mL)， 剧烈揽拌，分离有机层。用乙酸乙醋萃取水层2次(各ImL)，合并全部有机层，然后用水洗涂3 次（各2.5mL)。减压下浓缩得到的有机层，利用硅胶色谱法[庚烧：乙酸乙醋：Ξ乙胺= 50: 50:1 (v/v)]进行纯化，在40°C下进行减压干燥，由此，W油状化合物形式得到标题化合物和 非对映异构体的混合物(74.9 mg,收率96%，非对映异构体比75(标题化合物）：20:5,标 题化合物的光学纯度98%ee)。
[0165] (光学纯度测定用HPLC条件） 柱：CHIRALPAK 1C 4.6 X 250 mm, δμL? 流动相：10mM AcOH 缓冲液:MeCN = 40:60 流量：1 ·〇 min/min 柱溫:27°C 检测波长:220皿 注入量：扣L 保留时间:标题化合物=26.2 min,对映异构体=22.8 min。
[0166] [实施例7] (3'R，4'S，5'R)-6-氯-4'-(2-氯-3-氣R比晚-4-基)-3'，3'-二甲基-2-氧代-1，2-二氨螺 [吗I噪-3,3'-化咯烧]-5'-甲酸乙醋 [化学式63]
在氮气气氛下，向（3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氣化晚-4-基)亚甲基]-1,3-二氨-2H-吗I 噪-2-酬（W02012/121361)(51 mg, 0.16mmol)、（R)-BINAP(6.1mg， 0.01mmol)、Cu0Ac (1.0111邑，0.008111111〇1)的混合物中，添加丙酬（17.841^，0.24111111〇1)、甘氨酸乙醋（2041^， 0.20mmol)、Ξ乙胺（3.化L，0.024mmol)的N，N-二甲基乙酷胺（1.0mL)溶液，在0°C下揽拌42 小时。向反应混合物中添加乙酸乙醋（ImL)、水(0.5mL)、20%氯化锭水溶液(0.5mL)，剧烈揽 拌，分离有机层。用乙酸乙醋萃取水层2次（各ImL)，合并全部有机层，然后用水洗涂3次（各 2.5mL)。减压下浓缩得到的有机层，利用硅胶色谱法[庚烧：乙酸乙醋:Ξ乙胺= 50:50: l(v/ V)]进行纯化，在40°C下减压干燥，由此，W油状化合物形式得到标题化合物和非对映异构 体的混合物(68.9 mg,收率92%，非对映异构体比87(标题化合物）：13，标题化合物的光 学纯度98%ee)。
[0167](光学纯度测定用HPLC条件） 柱：CHIRALPAK AS-RH 4.6 X 150 mm, δμL? 流动相：10 ml AcOH 缓冲液:MeCN = 60:40 流量：1 ·〇 min/min 柱溫:40°C 检测波长:254皿 注入量：扣L 保留时间:标题化合物=8.4 min,对映异构体=7.1 min。
[016引[实施例8] (3'R，4'S，5'R)-6' '-氯-4'-(3-氯-2-氣苯基)-2' '-氧代-1 ' '，2' 二氨二螺[环戊烧- 1，2'-化咯烧-3'，3''-吗|噪]-5'-甲酸乙醋 [化学式641
在氮气气氛下，向（3E/Z)-6-氯-3-(3-氯-2-氣亚苄基）-1,3-二氨-2H-吗I噪-2-酬 (W02006/091646)(52.1 mg，0.17mmol)、（R)-BINAP(6.Img，0.Olmmol)、CuOAc(1.Omg， 0.00抽imol)的混合物中，添加环戊酬（28.化L，0.32臟ol)、甘氨酸乙醋（26.化L，0.26mmo1 )、 Ξ乙胺（3.4化，0.024mmol)的N，N-二甲基乙酷胺（l.OmL)溶液，在0°C下揽拌42小时。向反应 混合物中添加乙酸乙醋（ImL)、水(0.5mL)、20%氯化锭水溶液(0.5mL)，剧烈揽拌，分离有机 层。用乙酸乙醋萃取水层2次(各ImL)，合并全部有机层，然后用水洗涂3次(各2.5mL)。减压 下浓缩得到的有机层，利用硅胶色谱法[庚烧：乙酸乙醋:Ξ乙胺=100:50:1.5(v/v)]进行 纯化，在40°C下减压干燥，由此，W油状化合物形式得到标题化合物和非对映异构体的混合 物(69 mg,收率86%，非对映异构体比84(标题化合物）：14:2,标题化合物的光学纯度99% ee)。
[0169] (光学纯度测定用HPLC条件） 柱：CHIRALPAK 1C 4.6 X 250 mm, δμL? 流动相：0.1% 肥ΟΟΗ aq.:MeCN = 50:50 流量：1 ·〇 min/min 柱溫:27°C 检测波长:220皿 注入量：扣L 保留时间:标题化合物=6.0 min,对映异构体=5.6 min。
[0170] [实施例9] (3'R，4'S，5'R)-6' '-氯-4'-(2-氯-3-氣R比晚-4-基)-2' '-氧代-1 ' '，2' '-二氨二螺[环 戊烧-1，2' -化咯烧-3'，3' ' -吗I噪]-5' -甲酸乙醋 [化学式65]
在氮气气氛下，向（3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氣R比晚-4-基)亚甲基]-1,3-二氨-2H-吗I 噪-2-酬（W02012/121361)巧0.9 mg, 0.16mmol)、（R)-BINAP(6.1mg，， 0.01mmol)、Cu0Ac (1.0mg，0.008mmol)的混合物中，添加环戊酬（21.化L，0.24mmol)、甘氨酸乙醋（20yL， 0.20mmol)、Ξ乙胺（3.化L，0.024mmol)的N，N-二甲基乙酷胺（1.0mL)溶液，在0°C下揽拌42 小时。向反应混合物中添加乙酸乙醋（ImL)、水(0.5mL)、20%氯化锭水溶液(0.5mL)，剧烈揽 拌，分离有机层。用乙酸乙醋萃取水层2次（各ImL)，合并全部有机层，然后用水洗涂3次（各 2.5mL)。减压下浓缩得到的有机层，利用硅胶色谱法[庚烧：乙酸乙醋:Ξ乙胺=50:50:1 (V/ V)]进行纯化，在40°C下减压干燥，由此，W油状化合物形式得到标题化合物和非对映异构 体的混合物(69.1 mg,收率88%，非对映异构体比87(标题化合物）：13，标题化合物的光 学纯度98%ee)。
[0171](光学纯度测定用HPLC条件） 柱：CHIRALPAK 1C 4.6 X 250 mm, δμL? 流动相：0.1% 肥ΟΟΗ aq.:MeCN = 50:50 流量：1 ·〇 min/min 柱溫:27°C 检测波长:220皿 注入量：扣L 保留时间:标题化合物=6.7 min,对映异构体=13.3 min。
[017引[实施例10] (3 ' R，4 ' S，5 ' R)-N-[ (3R，6S)-6-氨基甲酯基四氨-2H-R比喃-3-基]-6 ' ' -氯-4 ' -(2-氯- 3-氣化晚-4-基)-4,4-二甲基-2' 氧代-1 ' '，2' 二氨二螺[环己烧-1，2'-R比咯烧-3'， 3''-吗|噪]-5'-甲酯胺 [化学式66]
[工序1] (4'S，5'R)-6' '-氯-4'-(2-氯-3-氣R比晚-4-基)-4,4-二甲基-2' '-氧代-1 ' '，2' '-二氨 二螺[环己烧-1，2' -化咯烧-3'，3' ' -吗I噪]-5' -甲酸 在冰冷却下，向实施例4中得到的化合物巧.OOg，9.6Immo 1)的甲醇（25mL)、四氨巧喃 (25血）的溶液中，添加1当量氨氧化钢水溶液（18.3mL、18.3mmol)，在0°C下揽拌41.5小时。 在冰冷却下，向反应混合物中添加浓盐酸，中和至抑3，滴加水(75mL)后，在室溫下揽拌4小 时。在0°C下过滤析出的固体，在40°C下减压干燥，由此，W固体形式得到标题化合物 (4.52g,收率96%)。
[0173] [工序 2] (3 ' R，4 ' S，5 ' R)-N-[ (3R，6S)-6-氨基甲酯基四氨-2H-化喃-3-基]-6 ' ' -氯-4 ' -(2-氯- 3- 氣化晚-4-基)-4,4-二甲基-2' 氧代-Γ '，2' 二氨二螺[环己烧-1,2'-化咯烧-3'， 3''-吗|噪]-5'-甲酯胺 向上述工序1中得到的化合物(2. OOg，4.06mmo 1)的N，N-二甲基乙酷胺(20mL)溶液中， 添加1-径基苯并Ξ挫一水合物(310mg，2.02mmol)、（2S，5R)-5-氨基四氨-2H-化喃-2-甲酯 胺（胖02012/121361)(707111邑，4.90臟〇1)、二异丙基乙胺（850化，4.88臟〇1)及1-乙基-3-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(934mg，4.87mmol)，在0°C下揽拌47.5小时。向反应混合 物中添加乙酸乙醋（20mL)、水（lOmL)，进行揽拌，分离有机层。用乙酸乙醋萃取水层2次（各 20mL)，合并全部有机层，然后用水洗涂3次（各20mL)。减压蒸馈去除溶剂后，添加乙腊 (30mL)，在60°C下揽拌2小时。放置冷却后，过滤析出的固体，在40°C下减压干燥，由此，W固 体形式得到标题化合物(2.13 g，收率80%)。
[0174] [实施例11] 11-1)因各种不对称催化剂而导致的影响 [化学式67]
在氮气气氛下，向（3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氣化晚-4-基)亚甲基]-1,3-二氨-2H-吗I 噪-2-酬(胖02012/121361)、4,4-二甲基环己酬（1.569.)、甘氨酸乙醋（1.269.)、^乙胺 (15mol%)的THF溶液（10倍量）中，添加另行在氮气气氛下揽拌路易斯酸巧mol%)、不对称配 体(6mol%)、THF(10倍量）1小时而制备成的催化剂溶液，在室溫下揽拌12-16小时。然后，利 用HPLC测定得到的 trans 1 化合物（（（3 ' S，4 ' R，5 ' S)-6 ' ' -氯-4 ' -(2-氯-3-氣化晚-4-基)-4， 4- 二甲基-2' 氧代-Γ '，2' 二氨二螺[环己烧-1,2'-化咯烧-3'，3' 吗I噪]-5'-甲酸乙 醋）的光学纯度及HPLC收率。
[0Π 日](光学纯度测定用HPLC条件） 柱：CHIRALPAK 孤-3R 4.6 X 150 mm, 3μπι 流动相：10mM憐酸缓冲液:MeCN = 40:60 流量：1 ·〇 min/min 柱溫:40°C 检测波长:254皿 注入量：扣L 保留时间:标题化合物=13.8 min,对映异构体=12.9 min。
[0176] 主要结果示于表1。
[0177] [表 1-1]
[017 引[表 1-2]
[0179] 11-2)因各种溶剂而导致的影响 [化学式6引
在氮气气氛下，向（3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氣R比晚-4-基)亚甲基]-1,3-二氨-2H-吗I 噪-2-酬(胖02012/121361)、4,4-二甲基环己酬（1.569.)、甘氨酸乙醋（1.269.)、^乙胺 (15111〇1%)、溶剂（10倍量）中，添加另行在氮气气氛下揽拌加04(3(5111〇1%)、（5)-81歴口 (6mol%)、溶剂（10倍量）1小时而制备成的催化剂溶液，在室溫下揽拌21.5小时。然后，利用 HPLC测定得到的1:rans2化合物（（3'S，4'R，5'S)-6' '-氯-4'-(2-氯-3-氣R比晚-4-基)-4，4- 二甲基-2' 氧代-Γ '，2' 二氨二螺[环己烧-1，2'-化咯烧-3'，3' 吗I噪]-5'-甲酸乙醋） 的HPLC收率及光学纯度。
[0180] 主要结果示于表2。
[0181] [表 2]
[0182] ll-3)Cu(I)路易斯酸的探讨 [化学式69]
在氮气气氛下，向（3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氣化晚-4-基)亚甲基]-1,3-二氨-2H-吗I 噪-2-酬(胖02012/121361)、4,4-二甲基环己酬（1.569.)、甘氨酸乙醋（1.269.)、^乙胺 (15mol%)、N，N-二甲基乙酷胺（10倍量）中，添加另行在氮气气氛下揽拌Cu(I)路易斯酸 巧mo 1%)、（ S ) -B IMP (6mo 1 %)、N，N-二甲基乙酷胺（10倍量）1小时而制备成的催化剂溶液，在 室溫下揽拌17-21.5小时。然后，利用HPLC测定得到的化ans2化合物（（3'S，4'R，5'S)-6''- 氯-4'-(2-氯-3-氣化晚-4-基)-4,4-二甲基-2' 氧代-Γ '，2' 二氨二螺[环己烧-1,2'- 化咯烧-3'，3' 吗I噪]-5'-甲酸乙醋）的HPLC收率及光学纯度。
[0183] 主要结果示于表3。
[0184] [表 3]
[0185] ll-4)Cu(II)路易斯酸的研究 [化学式70]
在氮气气氛下，将(3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氣化晚-4-基)亚甲基]-1，3-二氨-2H-吗I 噪-2-酬(胖02012/121361)、4,4-二甲基环己酬（1.569.)、甘氨酸乙醋（1.269.)、加(11)路易 斯酸巧mol%)、（R)-BINAP(6mol%)、N，N-二甲基乙酷胺（20倍量)在氮气气氛下、在室溫下揽 拌15小时。然后，利用^1切则定得到的付曰邮2化合物（（3'1?，4'5,5'1〇-6''-氯-4'-(2-氯-3- 氣化晚-4-基)-4,4-二甲基-2' 氧代-Γ '，2' 二氨二螺[环己烧-1,2'-化咯烧-3'，3' 吗隙]-5'-甲酸乙醋）的UPLC收率，W及，利用HPLC测定光学纯度。
[0186] 主要结果示于表4。
[0187] [表 4]
*66的符号:-表示付日1132化合物（（3'8,4'1?，5'5)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氣化晚-4-基)- 4,4-二甲基-2' 氧代-Γ '，2' 二氨二螺[环己烧-1,2'-化咯烧-3'，3' 吗隙]-5'-甲酸 乙醋)成为主要产物。
[018引11-5)使用化OAc及各种不对称配体的探讨 「化举式71?
在氮气气氛下，向（3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氣R比晚-4-基)亚甲基]-1,3-二氨-2H-吗I 噪-2-酬(胖02012/121361)、4,4-二甲基环己酬（1.569.)、甘氨酸乙醋（1.269.)、^乙胺 (15mol%)的THF溶液（10倍量）中，添加另行在氮气气氛下揽拌CuOAc巧mol%)、不对称配体 (6mol%)、THF( 10倍量）1小时而制备成的催化剂溶液，在室溫下揽拌12-16小时。然后，利用 HPLC测定得到的 1:rans 1 化合物（（3'S，4'R，5'S)-6' ' -氯-4 ' -(2-氯-3-氣R比晚-4-基)-4，4- 二甲基-2' 氧代-Γ '，2' 二氨二螺[环己烧-1，2'-化咯烧-3'，3' 吗I噪]-5'-甲酸乙醋） 的收率及光学纯度。
[0189] 主要结果示于表5。
[0190] [表 5-1]
[0191] [表 5-2]
....................................................................................................................................................................
[0192][表 5-3]
[0193][表 5-4] .....................·. . . .... . . ...... ... . . . . .... .... . . ... . . . . .
*66的符号:-表示付日1132化合物（（3'8,4'1?，5'5)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氣化晚-4-基)- 4,4-二甲基-2' 氧代-Γ '，2' 二氨二螺[环己烧-1，2'-化咯烧-3'，3' 吗隙]-5'-甲酸 乙醋)成为主要产物。
[0194] [实施例12] (3'R，4'S，5'R)-6' '-氯-4'-(2-氯-3-氣R比晚-4-基)-4,4-二甲基-2' '-氧代-1 ' '，2' '- 二氨二螺[环己烧-1,2'-化咯烧-3'，3''-吗I噪]-5'-甲酸叔下醋 [化学式72]
在氮气气氛下，向（3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氣化晚-4-基)亚甲基]-1,3-二氨-2H-吗I 噪-2-酬（W02012/121361)(50.0mg，0.16mmol)、（R)-BINAP(6.0mg，0.009mmol)、Cu0Ac (1. Omg，0.0 OSmmol)的混合物中，添加4，4-二甲基环己酬(31. Omg，0.25mmo 1)、甘氨酸叔下 醋（27.8mg，0.21mmol)、ミ乙胺（3.化l，0.024mmol)的N，N-二甲基乙酷胺（1.0ml)溶液，在0 °C下揽拌19.5小时。向反应混合物中添加乙酸乙醋（2.0ml)、水(0.5ml)、20%氯化锭水溶液 (0.5ml)，剧烈揽拌，分离有机层。用乙酸乙醋萃取水层2次(各2.0ml)，合并全部有机层，然 后用水洗涂3次(各2.0ml)。减压下浓缩得到的有机层，利用硅胶色谱法[庚烧：乙酸乙醋:Ξ 乙胺= 50:50: l(v/v)]进行纯化，在40°C下减压干燥，由此，W油状化合物形式得到标题化 合物和非对映异构体的混合物(61. Omg，收率69%，非对映异构体比90(标题化合物）：10，标 题化合物的光学纯度97%ee)。
[0195] (光学纯度测定用HPLC条件） 柱：CHIRALPAK 孤-3R 4.6X150mm，3皿 流动相：0.1%(v/v)肥OOH aq.:MeCN=50:50 流量：1 -Oml/min 柱溫:40°C 检测波长:254皿 注入量：扣1 保留时间:标题化合物=9.4min，对映异构体=11.4min。
[0196] [参考例1] (2S，5R)-5-[ (2-氨基乙酷基)氨基]四氨-2H-化喃-2-甲酯胺 [化学式73]
[0197] [工序 1] N-(2-{[(3R，6S)-6-氨基甲酯基四氨-2H-化喃-3-基]氨基}-2-氧代乙基）氨基甲酸叔 下醋 向N-(叔下氧基幾基)甘氨酸（1.01邑，5.77臟〇1)，（25,51〇-5-氨基四氨-2护化喃-2-甲 酷胺（胖02012/121361)(0.85邑，5.90111111〇1)、二异丙基乙胺（99441，5.71111111〇1)的四氨巧喃 (40ml)的浆料液中，添加0-(7-氮杂苯并Ξ挫-1-基)-N，N，N'，N'，-四甲基脈鐵六氣憐酸盐 (2.21g，5.83mmol)，在室溫下揽拌18小时。减压下浓缩反应混合物，利用硅胶色谱法[乙酸 乙醋：甲醇=98:2一 80:20 (v/v )]进行纯化。向得到的固体中添加乙酸乙醋（20ml )，在室溫 下揽拌4小时。过滤得到的浆料液，在40°C下减压干燥，由此，W白色固体形式得到标题化合 物（1.47g，收率 83%)。
[019引[工序2] (2S，5R)-5-[ (2-氨基乙酷基)氨基]四氨-2H-化喃-2-甲酯胺 向上述工序1中得到的化合物巧〇〇mg，1.66mmol)中添加4当量氯化氨/环戊基甲基酸溶 液巧ml，20mmo 1 )，在室溫下揽拌15小时。过滤反应混合物，用环戊基甲基酸巧ml)洗涂。向得 到的固体的甲醇（5ml)溶液中添加甲醇钢甲醇溶液(810μ1，3.32mmol)，在室溫下揽拌2 小时。向得到的反应混合物中添加中性硅胶巧OOmg )，在减压下浓缩，添加乙酸乙醋巧0ml) 和甲醇巧ml),滤出硅胶。减压下浓缩滤液，向残渣中添加四氨巧喃(2.0ml)，在室溫下揽拌 17小时。过滤得到的浆料液，在40°C下减压干燥，由此，W白色固体形式得到标题化合物 (lllmg，收率 33%)。
[0199] [实施例 13] (3 ' R，4 ' S，5 ' R)-N-[ (3R，6S)-6-氨基甲酯基四氨-2H-化喃-3-基]-6 ' ' -氯-4 ' -(2-氯- 3-氣化晚-4-基)-4,4-二甲基-2' 氧代-Γ '，2' 二氨二螺[环己烧-1,2'-化咯烧-3'， 3''-吗|噪]-5'-甲酯胺 [化学式74]
在氮气气氛下，向参考例1中得到的化合物(39. Img，0.19mmol)，（3E/Z)-6-氯-3-(3- 氯-2-氣亚苄基）-1,3-二氨-2H-吗I 噪-2-酬（胖02006/091646)(48.6111邑，0.16111111〇1)、（1〇- 81魁口（6.6111邑，0.011111111〇1)、加04。（1.2111邑，0.010111111〇1)的混合物中，添加4,4-二甲基环己酬 (30.6mg，0.24mmo 1)的N，N-二甲基乙酷胺（1.0ml)溶液，在室溫下揽拌17小时。在甲醇 (100ml)中稀释全部量的反应混合物，W甲醇溶液的形式得到标题化合物(超高效液相色谱 法(U册 LC)收率 65%，96%de )。
[0200] (UHPLC收率计算用的UHPL切则定条件） 柱：CAPCE化 CORE ADME 2.1 X 100mm，2.7皿 流动相：0.1%(v/v)肥00H aq.:MeCN 梯度:MeCN 20%一92〇/〇 梯度条件：0-2.5minMeCN20%，2.5-7.3minMeCN20一92%，7.3-14minMeCN92o/o， 14.01-17min MeCN 20% 流量:〇.6ml/min 柱溫:40°C 检测波长:254皿 注入量：扣1 保留时间:标题化合物=6.6min (de测定用HPLC条件） 柱：CHIRALPAK 孤-3R 4.6X150mm，3皿 流动相：0.1%(v/v)肥OOH aq.:MeCN=60:40 流量：1 -Oml/min 柱溫:40°C 检测波长:254皿 注入量：1〇μ1 保留时间:标题化合物=17.7min，非对映异构体=8.5min。
[0201][实施例1糾 (3 ' R，4 ' S，5 ' R)-6 ' ' -氯-4 ' -(3-氯-2-氣苯基)-N-(化ans-4-径基环己基)-2 ' ' -氧代- Γ '，2' 二氨二螺[环己烧-1,2'-化咯烧-3'，3' 吗隙]-5'-甲酯胺 [化学式75]
[工序1] (4' S，5 ' R)-6 ' ' -氯-4' -(3-氯-2-氣苯基)-N-(trans-4-径基环己基)-2 ' ' -氧代-Γ '， 2' 二氨二螺[环己烧-1,2'-化咯烧-3'，3' 吗I噪]-5' 甲酸 在冰冷却下，向实施例1中得到的化合物（1. OOg，2.04mmo 1)和甲醇（10ml)的浆料液中， 添加25%(w/v)氨氧化钢水溶液（1.0ml、6.25mmol)，在0°C下揽拌27.5小时。在冰冷却下，向 反应混合物中添加35%(w/w)浓盐酸(651mg、6.25mmol)，进行中和，滴加水（15ml)后，在0°C 下揽拌18小时。在0°C下过滤析出的结晶，在40°C下减压干燥，由此，W淡黄色固体的形式得 到标题化合物(0.90g，收率95%，>99.5%ee)。
[02 02] (光学纯度测定用HPLC条件） 柱：CHIRALPAK QN-AX 4.6X150mm，3皿 流动相：0.1%(v/v)肥00H aq.:MeCN=60:40 流量：1 -Oml/min 柱溫:40°C 检测波长:254皿 注入量：扣1 保留时间:标题化合物=7.5min，对映异构体=4. Omin。
[0203] [工序 2] (3 ' R，4 ' S，5 ' R)-6 ' ' -氯-4 ' -(3-氯-2-氣苯基)-N-(化ans-4-径基环己基)-2 ' ' -氧代- Γ '，2' 二氨二螺[环己烧-1,2'-化咯烧-3'，3' 吗隙]-5'-甲酯胺 在冰冷却下，向上述工序1中得到的化合物巧Olmg，1 .OSmmol，99%ee)和化ans-4-氨基 环己醇（157mg，1.36mmol)的N，N-二甲基乙酷胺巧ml)溶液中，添加4-(4,6-二甲氧基-1,3， 5-Ξ嗦-2-基)-4-甲基吗嘟鐵氯化物(392mg，1.42mmo 1)，在0°C下揽拌1小时。向反应混合物 中添加乙酸乙醋（10ml)、水巧ml),进行揽拌，分离有机层。用乙酸乙醋萃取水层（10ml)，合 并全部的有机层后，用水洗涂3次(各10ml)。减压蒸馈去除溶剂后，添加乙腊(15ml)，在室溫 下揽拌18小时。过滤析出的结晶，在40°C下减压干燥，由此，W白色固体形式得到标题化合 物(426g，收率70%，> 99.5%ee)。
[0204] (光学纯度测定用HPLC条件） 柱：CHIRALPAK 孤-3R 4.6X150mm，3皿 流动相：0.1%(v/v)肥OOH aq.:MeCN=60:40 流量：1 -Oml/min 柱溫:40°C 检测波长:254皿 注入量：扣1 保留时间:标题化合物=4.9min，对映异构体=4.2min。
【主权项】
1.立体选择性地制备式（IV)表示的化合物或其盐的方法，其中，在溶剂中，使用不对称 催化剂，使式（I)表示的化合物、式（II)表示的化合物、及式（III)表示的化合物反应，由此 制备， [化学式1]式(I)、式(II)、式(III)及式(IV)中， Ri表示氨原子、可W具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C1-C6烷基幾基、或 可W具有^3个从下述A组中独立地选择的取代基的C广C6烷氧基幾基， R2表示在环上具有1~3个从由氮原子、氧原子、及硫原子组成的组中独立地选择的杂原 子的5元或6元的杂芳基、苯基、C3-C6环烷基、或C3-C6环締基，此处， 该5元或6元的杂芳基、该苯基、该C3-C6环烷基、及该C3-C6环締基可W具有1~3个从下述 组中独立地选择的取代基：面素原子、乙締基、乙烘基、氯基、径基、氨基、簇基、氨基幾基、可 W具有个从下述A组中独立地选择的取代基的打-C6烷基、可W具有个从下述A组中独 立地选择的取代基的C3-C4环烷基、可W具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的Ci- C6烷氧基、可W具有个从下述A组中独立地选择的取代基的C3-C4环烷氧基、可W具有 个从下述A组中独立地选择的取代基的C1-C6烷基氨基、可W具有1~3个从下述A组中独立地 选择的取代基的二C1-C6烷基氨基、可W具有^3个从下述B组中独立地选择的取代基的在环 上包含1个氮原子的4元~7元的饱和杂环基、可W具有^3个从下述A组中独立地选择的取代 基的Ci-(^烷氧基幾基、可W具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C3-C4环烷氧基 幾基、可W具有^3个从下述A组中独立地选择的取代基的C1-C6烷基氨基幾基、及可W具有1 ~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C3-C4环烷基氨基幾基， R3及R4各自独立地表示可W具有1~3个从下述C组中独立地选择的取代基的Ci-Cs烷基， 或者， R3与R4可W-起形成C4-C6环烷基环、四氨巧喃环、四氨化喃环、或赃晚环， 该C4-C6环烷基环、该四氨巧喃环、该四氨化喃环、及该赃晚环可W具有1~8个从下述D组 中独立地选择的取代基， R5表示可W具有1~3个从下述E组中独立地选择的取代基的Ci-Cs烷氧基、可W具有1~3 个从下述E组中独立地选择的取代基的C3-C8环烷氧基、C2-C6链締基氧基、或-NRSIr52， RSi及R52各自独立地表示氨原子、可W具有1~3个从下述E组中独立地选择的取代基的 Ci-Cs烷基、可W具有^3个从下述E组中独立地选择的取代基的C3-C8环烷基、或可W具有^ 3个从下述E组中独立地选择的取代基的在环上具有1个从由氮原子、氧原子、及硫原子组成 的组中独立地选择的杂原子的3元~6元的饱和杂环基， 环Z表示可W具有^4个从下述E组中独立地选择的取代基的苯环、可W具有1~3个从下 述E组中独立地选择的取代基的化晚环、或可W具有1或2个从下述E组中独立地选择的取代 基的喀晚环， A组:面素原子、径基、C广C6烷基、氨基、苯基 B组:&-C6烷基、径基 C组:面素原子、径基、苯基、化晚基、氨基 D组:面素原子、可W具有^3个面素原子的C1-C6烷基、 E组：面素原子、径基、乙締基、乙烘基、氯基、C1-C6烷氧基、氨基幾基、可W具有1~3个面 素原子的Ci-Cs烷基。2.立体选择性地制备式（IV)表示的化合物或其盐的方法，其中，在溶剂中，使用不对称 催化剂，使式(I)表示的化合物及式(V)表示的化合物反应，由此制备， [化学式5][化学式6]式(I)、式(V)、及式(IV)中，护、护、护、护、护、及2与权利要求1中记载的含义相同。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，不对称催化剂是由路易斯酸及不对称配 体制备的催化剂， 该路易斯酸为从由化（II)路易斯酸、Ag(I)路易斯酸、Ni(II)路易斯酸、Co(II)路易斯 酸、Ru(I)路易斯酸、化(I)路易斯酸、及化(II)路易斯酸组成的组中选择的1种路易斯酸， 该不对称配体为从由下述式(VI)表示的化合物、下述式(VII)表示的化合物、下述式 (VIII)表示的化合物、下述式（IX)表示的化合物、下述式(X)表示的化合物、下述式(XI)表 示的化合物、及下述式(XII)表示的化合物组成的组中选择的1种不对称配体， [化学式引[化学式9]式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、及式 αιι)中， R6表示可W具有^3个从下述F组中独立地选择的取代基的苯基， 环Υ表示苯环、环己烧环、或可W具有^4个面素原子的二氧杂环戊烧环， R7表示可W具有^3个从下述始且中独立地选择的取代基的苯基、或可W具有1~3个从下 述G组中独立地选择的取代基的巧喃基， R8表不氨原子、或Ci-Cs烷氧基， R嗦示C广C6烷氧基，或者， 2个R9可W-起形成在环上包含2个氧原子的7元~12元的杂环， X表不ch、crid、或氮原子， R"表示打-C6烷氧基， V表示具有1个p(rii)2、ph(0)r12、或p(rii)2的苯基， Rii表示Ci-Cs烷基、环己基、或可W具有2个Ξ氣甲基的苯基， RU表示打-C6烷基、或苯基， W表示Ci-Cs烷基硫基、可W具有1个Ci-Cs烷基的二氨嗯挫基、CH(CH3)P(R13)2、或 CHRMr 化， Ris表示环己基、Ci-Cs烷基、或可W具有1或2个从下述Η组中独立地选择的取代基的苯 基， rm表示可W被1个p(ris)2取代的苯基， R15表示打-C6烷基、或二&-C6烷基氨基， Ris表示苯基、或环己基， U表示下述护~Ijd中的任1个， [化学式15]RU表示可W具有个从下述F组中独立地选择的取代基的苯基， Ri嗦示C广C6烷基、或苯基， R"表示氨原子、或C广C6烷基， RW及护1各自独立地表示C广C6烷基， F组:C^6烷基、打-C6烷氧基 G组:打-Cs烷基、打-Cs烷氧基、二打-Cs烷基氨基 Η组:C广C6烷基、可W具有3个面素原子的打-C6烷基。4. 根据权利要求1~3中任一项所述的制备方法，其中，用于不对称催化剂的制备的路易 斯酸为化(I)路易斯酸、或化(II)路易斯酸。5. 根据权利要求1~4中任一项所述的制备方法，其中，用于不对称催化剂的制备的路易 斯酸为从由 CuOAc、CuCl、Cu化、Cu I、CuOTf、CuPFs、Cu邸4、Cu (OAc ) 2、Cu (OTf ) 2、及CuS〇4组成的 组中选择的1种路易斯酸。6. 根据权利要求1~5中任一项所述的制备方法，其中，用于不对称催化剂的制备的不对 称配体为从由前述式(V)表示的化合物、前述式(VI)表示的化合物、前述式(VII)表示的化 合物、前述式(VIII)表示的化合物、前述式(IX)表示的化合物、前述式(X)表示的化合物、及 前述式(XI)表示的化合物组成的组中选择的1种不对称配体， 式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、及式(XI)中， R6表示可W具有1~3个从由甲基、叔下基、及甲氧基组成的组中独立地选择的取代基的 苯基， 环Y表示苯环、环己烧环、或二氧杂环戊烧环， 护表示苯基、或巧喃基， 该苯基、及该巧喃基可W具有1~3个从由甲基、叔下基、及甲氧基组成的组中独立地选 择的取代基， R8表示氨原子、或甲氧基， R9表示甲氧基，或者， 2个R9可W-起形成在环上包含2个氧原子的9元的杂环， X表示CH、CRW、或氮原子， rw表示甲氧基， V 表示 p(rii)2， Rii表示可W具有2个Ξ氣甲基的苯基， W表示叔下基硫基、可被1个异丙基取代的二氨嗯挫基、或CH(CH3)P(R13)2， Ri嗦示可W具有1或2个甲基的苯基， U表示前述护或Ijd， ru表示苯基， Ris表示异丙基、叔下基、或苯基， rw表示氨原子， RW及护1各自独立地表示甲基或叔下基。7.根据权利要求1~6中任一项所述的制备方法，其中，用于不对称催化剂的制备的不对 称配体为从下述中选择的1种不对称配体， [化学式16][化学式17]8. 根据权利要求中任一项所述的制备方法，其中，反应中使用的溶剂为从由N，N-二 甲基乙酷胺、四氨巧喃、二甲氧基乙烧、2-丙醇、甲苯、及乙酸乙醋组成的组中选择的1种或 多种溶剂。9. 根据权利要求1~8中任一项所述的制备方法，其中，制备的化合物或其盐具有如下所 示的立体构型， [化学式1引式am)中，1?1、护、护、於、护、及2与权利要求1中记载的含义相同。10. 根据权利要求^9中任一项所述的制备方法，其中，Ri为氨原子。11. 根据权利要求^10中任一项所述的制备方法，其中，前述式(I)中， 环Z为可W具有1个~4个面素原子的苯环。12. 根据权利要求^11中任一项所述的制备方法，其中，前述式(II)或前述式(V)中， R2为可w具有个面素原子的化晚基、可w具有个面素原子的苯基。13. 根据权利要求^12中任一项所述的制备方法，其中，前述式(II)或前述式(V)中， R3及R4分别表示甲基，或者，R3与R4-起形成环戊烧环、环己烧环、或四氨化喃环， 该环戊烧环、该环己烧环、及该四氨化喃环可W在环上具有^4个Ci-Cs烷基。14. 根据权利要求^13中任一项所述的制备方法，其中，前述式(III)或前述式(V)中， R5为如下所示的取代基， [化学式19]15. 根据权利要求^13中任一项所述的制备方法，其中，前述式(III)或前述式(V)中， R5为&-C6烷氧基。16. 制备下述式(XV)表示的化合物或其盐的方法，所述方法通过W下方式进行:对使用 权利要求15所述的制备方法制备的化合物或其盐进行水解，制备下述式(XIV)表示的化合 物或其盐，使其与NHR22R23表示的化合物缩合， [化学式20][化学式21]式(XIV)、及式(XV)中， 护、护、护、护、及2与权利要求^13中任一项所述的定义含义相同， R22及R23各自独立地表示氨原子、可W具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的 Ci-Cs烷基、可W具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的C广C6烷基横酷基、可W具有 1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的C3-C6环烷基、可W具有1~3个从下述I组中独立地 选择的取代基的在环上具有1个从由氮原子、氧原子、及硫原子组成的组中独立地选择的杂 原子的3元~6元的饱和杂环基、可W具有^3个从下述I组中独立地选择的取代基的苯基、或 可W具有^3个从下述I组中独立地选择的取代基的在环上具有^3个从由氮原子、氧原子、 及硫原子组成的组中独立地选择的杂原子的5元或6元的杂芳基，或者， R22与R23可W-起形成可W具有^3个从下述I组中独立地选择的取代基的赃嗦环， I组：面素原子、径基、氧代基、簇基、甲酯基、氨基、氨基幾基、氯基、C广C6烷基氨基、C广C6 烷基横酷基、Ci-Cs烷基横酷胺基、可W具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的C广C6 烷基、可W具有^3个从下述J组中独立地选择的取代基的C广C6烷氧基、可W具有^3个从下 述J组中独立地选择的取代基的Ci-Cs烷基幾基、可W具有1~3个从下述J组中独立地选择的 取代基的C3-C6环烷基幾基、可W具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的C4-C6环烧 基、可W具有^3个从下述J组中独立地选择的取代基的C广C6烷氧基幾基、可W具有^3个从 下述J组中独立地选择的取代基的赃晚基、可W具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代 基的化咯烷基、可W具有^3个从下述J组中独立地选择的取代基的赃嗦基、可W具有^3个 从下述J组中独立地选择的取代基的苯基、四挫基、可W具有1~3个从下述J组中独立地选择 的取代基的氮杂环下基、可W具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的吗嘟代基团、 可W具有^3个从下述J组中独立地选择的取代基的二氨化挫基、嗯二挫基 J组：面素原子、径基、氨基、簇基、氨基幾基、苯基、Ci-Cs烷基、Ci-Cs烷基氨基、二C广C6烧 基氨基、Ci-Cs烷基幾基、C3-C6环烷基、Ci-Cs烷基横酷基、Ci-Cs烷基横酷胺基。17.根据权利要求16所述的制备方法，其中，R22表示氨原子， R23为如下所示的取代基， [化学式22]ο18.立体选择性地制备式αιχ)表示的化合物或其盐的方法，其中，在溶剂中，使用不对 称催化剂，使式(XVI)表示的化合物、式(XVII)表示的化合物、及式(XVIII)表示的化合物反 应，由此制备， [化学式23][化学式2引式(XVI)、式(XVII)、式(XVIII)及式 αιχ)中， Μ表不氮原子或CH， L表示单键、氧原子、C也、或C(C也)2， R53表示C广C6烷基； 所述不对称催化剂由从由Cu(I)路易斯酸及Cu(II)路易斯酸组成的组中选择的1种路 易斯酸、和从下述中选择的1种不对称配体制备， [化学式26][化学式27]19.立体选择性地制备式αιχ)表示的化合物或其盐的方法，其中，在溶剂中，使用不对 称催化剂，使式(XVI)表示的化合物、及式(XX)表示的化合物反应， [化学式29][化学式33]式(XVI)、式(XX)、及式(XIX)中， M、L、及R53与权利要求19中记载的含义相同； 所述不对称催化剂由从由Cu(I)路易斯酸及Cu(II)路易斯酸组成的组中选择的1种路 易斯酸、和从下述中选择的1种不对称配体制备， [化学式31] [化学式32]20.制备下述式(XXII)表示的化合物或其盐的方法，其中，对使用权利要求18或19所述 的制备方法制备的化合物或其盐进行水解，制备下述式(XXI)表示的化合物或其盐， [化学式36] [化学式34]式(XXI)、式(XXII)中， Μ及L与权利要求18或19所述的定义含义相同； 使式(XXI)表示的化合物或其盐与如下所示的化合物缩合，由此制备， [化学式35]
【专利摘要】本发明提供一种使用不对称催化剂高效地制造并提供具有螺氧基吲哚骨架的化合物、例如具有螺氧基吲哚骨架且具有抑制Mdm2蛋白与p53蛋白的相互作用的抗肿瘤活性的化合物或其中间体的方法。通过使用酮亚胺作为反应底物，进行使用了不对称配体及路易斯酸的催化的不对称1，3-偶极环加成反应，从而高效地得到光学活性的具有三环式二螺吲哚骨架的化合物。
【IPC分类】B01J31/02, C07B61/00, C07B53/00, C07D491/20, C07D487/10, B01J27/122, B01J31/22, B01J23/72, B01J31/04
【公开号】CN105555789
【申请号】CN201480049022
【发明人】山内元志, 中山敬司
【申请人】第一三共株式会社
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2014年9月3日
【公告号】CA2923398A1, EP3042906A1, US20160194331, WO2015033974A1
【技术领域】
[0001 ]本发明设及具有螺氧基吗I噪结构的化咯烧化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 作为具有二环式螺氧基吗I噪结构的化咯烧化合物的合成方法，使用W醒和胺为原 料合成的醒亚胺作为反应底物，在存在或不存在促进反应的催化剂的情况下，利用1,3-偶 极环加成反应合成外消旋化合物的方法是已知的（非专利文献1-4)。对于得到的外消旋化 合物而言，可利用使用了 HPLC或超临界流体色谱法(SFC)等技术的手性柱，来拆分所期望的 光学活性体。
[0003] 作为上述化合物的立体选择性的合成方法，报道了基于使用了手性元件的1,3-偶 极环加成反应的不对称合成方法(非专利文献5、6)。此外，还报道了通过使用W胺和酬为原 料而合成的酬亚胺作为反应底物来进行1,3-偶极子加成反应、从而制备具有Ξ环式二螺氧 基吗I噪结构的化咯烧化合物的方法(专利文献1)。
[0004] 另一方面，对于上述化合物的催化的不对称合成方法，研究了大量的W醒亚胺为 反应底物的催化的不对称1,3-偶极环加成反应(非专利文献7~18)，但是，没有关于W酬和 胺为反应底物的基于酬亚胺的Ξ环式二螺吗I噪的合成的报道。
[000引现有技术文献 专利文献 专利文献 1 :W02012/121361 非专利文献 非专利文献 1:化巧ensen, K. A.等，Org. Lett. 2005，21，4569 非专利文献2:化巧ensen, Κ. A.等，Chem. Rev. 1998，98，863 非专利文献3:Grigg, R.等，Tetrahe化on, 1992，48，10431 非专利文献4:Sc虹eiber, S. L.等，J. Am. Chem. Soc. 2003，125，10174 非专利文献5:&;rrete;ro, J. C.等，Tetr址e化on, 2007, 63, 6587 非专利文献6:Wang, S.等，J. Am.Chem. Soc.，2005，127，10130 非专利文献7:Wang, S.等，J. Med. Chem. 2006，49，3432 非专利文献8:Williams，R. M.等，J. Am. Chem. Soc. 2000，122，5666 非专利文献9:Gong, L.-Z.等，J. Am. Chem. Soc.，2009，131，13819 非专利文献l0:Gong, L.-Z.等，Org. Lett.，2011，13，2418 非专利文献ll:Gong, L.-Z.等，Chem.化r. J.，2012，18，6885 非专利文献 12:Waldmann, H.等，Nat. Chem., 2010，2，735 非专利文献 13:Waldmann, H.等，Tetrahe化on, 2011，67，10195 非专利文献 14:Wang, C.-J.等，Org. Biomol. Chem., 2011，9，1980 非专利文献 15:Arai, T.等，Chem.化r. J.，2012，18，8287 非专利文献 16:Amedohkouh, M.等，Tetrahe化on AsymmetiT, 2005, 8, 1411 非专利文献 17:Cordova, A.等，Chem. Comm. 2006，460 非专利文献 18:Ma, J. A.等，Org. Lett. 2007，9，923。
【发明内容】
[0006] 发明所要解决的课题 本发明提供一种使用不对称催化剂高效地制备并提供具有螺氧基吗I噪骨架的化合物、 例如具有螺氧基吗I噪骨架且具有抑制Mdm2蛋白与p53蛋白的相互作用的抗肿瘤活性的化合 物或其中间体的方法。
[0007] 用于解决课题的手段 本发明人进行了深入研究，结果发现，通过筛选促进使用酬亚胺作为反应底物的催化 的不对称1,3-偶极环加成反应的、不对称配体及成为其中屯、金属的路易斯酸、最佳反应条 件，从而确立了光学活性的具有Ξ环式二螺吗I噪骨架的化合物的高效的合成方法。
[000引旨P，本发明设及W下的（1)~(20)。
[0009] (1)立体选择性地制备式（IV)表示的化合物或其盐的方法，其中，在溶剂中，使用 不对称催化剂，使式（I)表示的化合物、式（II)表示的化合物、及式（III)表示的化合物反 应，由此制备。
[0010] [化学式1]
[化学式4]
[式(I)、式(II)、式(III)及式(IV)中， Ri表示氨原子、可W具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的Ci-Cs烷基幾基、或 可W具有^3个从下述A组中独立地选择的取代基的C广C6烷氧基幾基， R2表示在环上具有^3个从由氮原子、氧原子、及硫原子组成的组中独立地选择的杂原 子的5元或6元的杂芳基、苯基、C3-C6环烷基、或C3-C6环締基，此处， 该5元或6元的杂芳基、该苯基、该C3-C6环烷基、及该C3-C6环締基可W具有^3个从由面 素原子、乙締基、乙烘基、氯基、径基、氨基、簇基、氨基幾基、可W具有1~3个从下述A组中独 立地选择的取代基的Ci-Cs烷基、可W具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C3-C4 环烷基、可W具有^3个从下述A组中独立地选择的取代基的C广C6烷氧基、可W具有^3个从 下述A组中独立地选择的取代基的C3-C4环烷氧基、可W具有1~3个从下述A组中独立地选择 的取代基的Ci-Cs烷基氨基、可W具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的二Ci-Cs烧 基氨基、可W具有^3个从下述B组中独立地选择的取代基的在环上包含1个氮原子的4元~7 元的饱和杂环基、可W具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的Ci-Cs烷氧基幾基、可 W具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C3-C4环烷氧基幾基、可W具有1~3个从下 述A组中独立地选择的取代基的Ci-Cs烷基氨基幾基、及可W具有1~3个从下述A组中独立地 选择的取代基的C3-C4环烷基氨基幾基组成的组中独立地选择的取代基， R3及R4各自独立地表示可W具有1~3个从下述C组中独立地选择的取代基的C广C6烷基， 或者， R3与R4可W-起形成C4-C6环烷基环、四氨巧喃环、四氨化喃环、或赃晚环， 该C4-C6环烷基环、该四氨巧喃环、该四氨化喃环、及该赃晚环可W具有1~8个从下述D 组中独立地选择的取代基， R5表示可W具有^3个从下述E组中独立地选择的取代基的C广C6烷氧基、可W具有1~3 个从下述E组中独立地选择的取代基的C3-C8环烷氧基、C2-C6链締基氧基、或-NRSIR52， RSi及R52各自独立地表示氨原子、可W具有1~3个从下述E组中独立地选择的取代基的 Ci-Cs烷基、可W具有^3个从下述E组中独立地选择的取代基的C3-C8环烷基、或可W具有^ 3个从下述E组中独立地选择的取代基的在环上具有1个从由氮原子、氧原子、及硫原子组成 的组中独立地选择的杂原子的3元~6元的饱和杂环基， 环Z表示可W具有^4个从下述E组中独立地选择的取代基的苯环、可W具有^3个从下 述E组中独立地选择的取代基的化晚环、或可W具有1或2个从下述E组中独立地选择的取代 基的喀晚环。] A组:面素原子、径基、C1-C6烷基、氨基、苯基 B组:&-C6烷基、径基 C组:面素原子、径基、苯基、化晚基、氨基 D组:面素原子、可W具有^3个面素原子的C1-C6烷基、 E组：面素原子、径基、乙締基、乙烘基、氯基、C1-C6烷氧基、氨基幾基、可W具有^3个面 素原子的Ci-Cs烷基。
[0011] (2)立体选择性地制备式（IV)表示的化合物或其盐的方法，其中，在溶剂中，使用 不对称催化剂，使式(I)表示的化合物及式(V)表示的化合物反应，由此制备。
[001引[化学式5]
[式(I)、式(V)、及式(IV)中，护、护、护、护、护、及2与（1)中记载的含义相同。]。
[0013] (3X1)或(2)所述的制备方法，其中，不对称催化剂是由路易斯酸及不对称配体制 备的催化剂， 该路易斯酸为从由化(II)路易斯酸、Ag(I)路易斯酸、Ni(II)路易斯酸、Co(II)路易斯 酸、Ru(I)路易斯酸、化(I)路易斯酸、及化(II)路易斯酸组成的组中选择的1种路易斯酸， 该不对称配体为从由下述式(VI)表示的化合物、下述式(VII)表示的化合物、下述式 (VIII)表示的化合物、下述式（IX)表示的化合物、下述式α)表示的化合物、下述式(XI)表 示的化合物、及下述式(XII)表示的化合物组成的组中选择的1种不对称配体。
[0014][化学式引
[式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、及式 αιι)中， R6表示可W具有1~3个从下述F组中独立地选择的取代基的苯基， 环Υ表示苯环、环己烧环、或可W具有^4个面素原子的二氧杂环戊烧环， R7表示可W具有1~3个从下述G组中独立地选择的取代基的苯基、或可W具有1~3个从 下述G组中独立地选择的取代基的巧喃基， R8表示氨原子、或C广C6烷氧基， R9表示C广C6烷氧基，或者， 2个R9可W-起形成在环上包含2个氧原子的7元~12元的杂环， X表不ch、crid、或氮原子， Ri嗦示。-C6烷氧基， V表示具有1个p(rii)2、ph(o)ri2、或p(rii)2的苯基， Rii表示Ci-Cs烷基、环己基、或可W具有2个Ξ氣甲基的苯基， RU表示。-C6烷基、或苯基， W表示Ci-Cs烷基硫基、可W具有1个Ci-Cs烷基的二氨嗯挫基、CH(畑3)P(RU)2、或 CHRMR 化， RU表示环己基、Ci-Cs烷基、或可W具有1或2个从下述Η组中独立地选择的取代基的苯 基， rm表示可W被1个p(ris)2取代的苯基， R"表不C广Cs烷基、或一0广Cs烷基氨基， Ris表示苯基、或环己基， U表示下述If~Ijd中的任1个，
[化学式15]
RU表示可W具有^3个从下述F组中独立地选择的取代基的苯基， Ri嗦示。-C6烷基、或苯基， R"表示氨原子、或。-C6烷基， RW及护1各自独立地表示C广C6烷基。] F组:C^6烷基、C^6烷氧基 G组:打-Cs烷基、打-Cs烷氧基、二打-Cs烷基氨基 Η组:打-C6烷基、可W具有3个面素原子的Ci-Cs烷基。
[0015] (4)(1)~(3)中任一项所述的制备方法，其中，用于不对称催化剂的制备的路易斯 酸为化(I)路易斯酸、或化(II)路易斯酸。
[0016] (5)(1)~(4)中任一项所述的制备方法，其中，用于不对称催化剂的制备的路易斯 酸为从由 CuOAc、CuC 1、Cu 化、Cu I、CuOTf、CuPFs、CuBF4、Cu (OAc ) 2、Cu (OTf ) 2、及CuS〇4 组成的组 中选择的1种路易斯酸。
[0017] (6)(1)~(5)中任一项所述的制备方法，其中，用于不对称催化剂的制备的不对称 配体为从由前述式(V)表示的化合物、前述式(VI)表示的化合物、前述式(VII)表示的化合 物、前述式(VIII)表示的化合物、前述式(IX)表示的化合物、前述式(X)表示的化合物、及前 述式(XI)表示的化合物组成的组中选择的1种不对称配体。
[0018] [式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、及式(XI)中， R6表示可W具有^3个从由甲基、叔下基、及甲氧基组成的组中独立地选择的取代基的 苯基， 环Υ表示苯环、环己烧环、或二氧杂环戊烧环， 护表示苯基、或巧喃基， 该苯基、及该巧喃基可W具有1~3个从由甲基、叔下基、及甲氧基组成的组中独立地选 择的取代基， R8表示氨原子、或甲氧基， R9表示甲氧基，或者， 2个R9可W-起形成在环上包含2个氧原子的9元的杂环， X表示CH、CRW、或氮原子， R"表示甲氧基， V 表示 p(rii)2， Rii表示可W具有2个Ξ氣甲基的苯基， W表示叔下基硫基、可被1个异丙基取代的二氨嗯挫基、或CH(CH3)P(r13)2， Ri嗦示可W具有1或2个甲基的苯基， U表示前述护或Ijd， ru表示苯基， Ris表示异丙基、叔下基、或苯基， rw表示氨原子， RW及护1各自独立地表示甲基或叔下基。] (7)(1)~(6)中任一项所述的制备方法，其中，用于不对称催化剂的制备的不对称配体 为从下述中选择的1种不对称配体。
[0019][化学式 16]
[化学式17]
[0020] (8)(1)~(7)中任一项所述的制备方法，其中，反应中使用的溶剂为从由N，N-二甲 基乙酷胺、四氨巧喃、二甲氧基乙烧、2-丙醇、甲苯、及乙酸乙醋组成的组中选择的1种或多 种溶剂。
[0021] (9)(1)~(8)中任一项所述的制备方法，其中，制备的化合物或其盐具有如下所示 的立体构型。
[0022] [化学式1引
[式am)中，护、护、护、护、护、及2与（1)中记载的含义相同。]。
[0023] (10)(1)~(9)中任一项所述的制备方法，其中，町为氨原子。
[0024] (11)(1 )~(10)中任一项所述的制备方法，其中，前述式(I)中， 环Z为可W具有1个~4个面素原子的苯环。
[00巧](12)(1 )~(11)中任一项所述的制备方法，其中，前述式(II)或前述式(V)中， R2为可w具有1~4个面素原子的化晚基、可w具有1~5个面素原子的苯基。
[0026] (13)(1)~(12)中任一项所述的制备方法，其中，前述式(II)或前述式(V)中， R3及R4分别表示甲基，或者，R3与R4-起形成环戊烧环、环己烧环、或四氨化喃环， 该环戊烧环、该环己烧环、及该四氨化喃环可W在环上具有^4个C1-C6烷基。
[0027] (14)(1)~(13)中任一项所述的制备方法，其中，前述式(III)或前述式(V)中， R5为如下所示的取代基。
[002引[化学式19]
[0029] (15)(1)~(13)中任一项所述的制备方法，其中，前述式(III)或前述式(V)中， R5为&-C6烷氧基。
[0030] (16)制备下述式(XV)表示的化合物或其盐的方法，所述方法通过W下方式进行： 对使用（15)所述的制备方法制备的化合物或其盐进行水解，制备下述式(XIV)表示的化合 物或其盐，使其与NHR22R23表示的化合物缩合。
[0031 ][化学式 20]
[化学式21]
[式(XIV)、及式(XV)中， 护、护、护、护、及2与（1)~(13)中任一项所述的定义含义相同， R22及R23各自独立地表示氨原子、可W具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的 Ci-Cs烷基、可W具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的C广C6烷基横酷基、可W具有 1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的C3-C6环烷基、可W具有1~3个从下述I组中独立地 选择的取代基的在环上具有1个从由氮原子、氧原子、及硫原子组成的组中独立地选择的杂 原子的3元~6元的饱和杂环基、可W具有^3个从下述I组中独立地选择的取代基的苯基、或 可W具有^3个从下述I组中独立地选择的取代基的在环上具有^3个从由氮原子、氧原子、 及硫原子组成的组中独立地选择的杂原子的5元或6元的杂芳基，或者， R22与R23可W-起形成可W具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的赃嗦环。] I组：面素原子、径基、氧代基、簇基、甲酯基、氨基、氨基幾基、氯基、Ci-Cs烷基氨基、Ci- C6烷基横酷基、Ci-Cs烷基横酷胺基、可W具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的打- C6烷基、可W具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的C广C6烷氧基、可W具有1~3个从 下述J组中独立地选择的取代基的C广C6烷基幾基、可W具有1~3个从下述J组中独立地选择 的取代基的C3-C6环烷基幾基、可W具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的C4-C6环 烷基、可W具有^3个从下述J组中独立地选择的取代基的C广C6烷氧基幾基、可W具有^3个 从下述J组中独立地选择的取代基的赃晚基、可W具有1~3个从下述J组中独立地选择的取 代基的化咯烷基、可W具有^3个从下述J组中独立地选择的取代基的赃嗦基、可W具有^3 个从下述J组中独立地选择的取代基的苯基、四挫基、可W具有^3个从下述J组中独立地选 择的取代基的氮杂环下基、可W具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的吗嘟代基 团、可W具有^3个从下述J组中独立地选择的取代基的二氨化挫基、嗯二挫基 J组:面素原子、径基、氨基、簇基、氨基幾基、苯基、C广C6烷基、C广C6烷基氨基、二C广C6烧 基氨基、Ci -Cs烷基幾基、C3-C6环烷基、Ci-Cs烷基横酷基、Ci-Cs烷基横酷胺基。
[0032] (17)(16)所述的制备方法，其中，R22表示氨原子， R23为如下所示的取代基。
[0033] [化学式 22 ]
[0034] (18)立体选择性地制备式(XIX)表示的化合物或其盐的方法，其中，在溶剂中，使 用不对称催化剂，使式(XVI)表示的化合物、式(XVII)表示的化合物、及式(XVIII)表示的化 合物反应，由此制备。
[003引[化学式23 ]
[化学式2引
[式(XVI)、式(XVII)、式(XVIII)及式 αιχ)中， Μ表示氮原子或CH， L表示单键、氧原子、C也、或C( C也)2， R53表示C广C6烷基。] 所述不对称催化剂由从由化（I)路易斯酸及Cu(II)路易斯酸组成的组中选择的1种路 易斯酸、和从下述中选择的1种不对称配体制备，
[化学式26]
[化学式27]
(19)立体选择性地制备式αιχ)表示的化合物或其盐的方法，其中，在溶剂中，使用不 对称催化剂，使式(XVI)表示的化合物、及式(XX)表示的化合物反应，
[化学式29]
[化学式33]
[式(XVI)、式(XX)、及式(XIX)中， M、L、及R53与（19)中记载的含义相同。]。
[0036]所述不对称催化剂由从由Cu(I)路易斯酸及Cu(II)路易斯酸组成的组中选择的1 种路易斯酸、和从下述中选择的1种不对称配体制备，
[化学式31]
[化学式32]
(20)制备下述式(XXII)表示的化合物或其盐的方法，其中，对使用（18)或（19)所述的 制备方法制备的化合物或其盐进行水解，制备下述式(XXI)表示的化合物或其盐，
[化学式36]
[化学式34]
[式(XXI)、及式(XXii)甲，
Μ及L与（18)或（19)所述的定义含义相同。]。
[0037]使式(XXI)表示的化合物或其盐与如下所示的化合物缩合，由此制备。
[003引[化学式35]
[0039] 发明的效果 通过本发明，可立体选择性地高效并且廉价地合成具有螺氧基吗I噪骨架的化合物、例 如具有螺氧基吗I噪骨架且具有抑制Mdm2蛋白与ρ53蛋白的相互作用的抗肿瘤活性的化合 物。
【具体实施方式】
[0040] 本发明中，"面素原子"为氣原子、氯原子、漠原子、或舰原子。
[0041] 本发明中，"Ci-Cs烷基"为碳原子数1~6个的直链或支链烷基，为甲基、乙基、丙基、 异丙基、下基、异下基、仲下基、叔下基、戊基、异戊基、2-甲基下基、新戊基、1-乙基丙基、己 基、异己基、或4-甲基戊基。
[0042] 本发明中，"C3-C6环烷基"为环丙基、环下基、环戊基、或环己基。
[0043] 本发明中，"C3-C4环烷基"为环丙基、或环下基。
[0044] 本发明中，"Ci-Cs烷氧基"是指1个上述Ci-Cs烷基取代氧基而得到的基团，为甲氧 基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、下氧基、异下氧基、仲下氧基、叔下氧基、戊氧基、异戊氧基、 2-甲基下氧基、己基氧基、或异己基氧基。
[004引本发明中，"C3-C6环烷氧基"是指1个上述C3-C6环烷基取代氧基而得到的基团，为 环丙氧基、环下氧基、环戊基氧基、或环己基氧基。
[0046] 本发明中，"C3-C4环烷氧基"为环丙氧基、或环下氧基。
[0047] 本发明中，"C3-C8环烷氧基"为环丙氧基、环下氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚 基氧基、或环辛基氧基。
[004引本发明中，"打-C6烷基硫基"是指1个上述Ci-Cs烷基取代硫基而得到的基团。例如， 可举出甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、或异丙基硫基等。
[0049] 本发明中，"C1-C6烷基横酷基"是指1个上述C1-C6烷基取代横酷基而得到的基团。 例如，可举出甲横酷基、乙横酷基、丙横酷基、或异丙横酷基等。
[0050] 本发明中，"C1-C6烷基横酷胺基"是指1个上述C1-C6烷基横酷基取代氨基而得到的 基团。例如，可举出甲横酷胺基、乙横酷胺基、丙横酷胺基、或异丙横酷胺基等。
[0051] 本发明中，"C1-C6烷基幾基"是指1个上述C1-C6烷基取代幾基而得到的基团。例如， 可举出乙酷基、乙基幾基、丙基幾基、或异丙基幾基等。
[0052] 本发明中，"C1-C6烷氧基幾基"是指1个上述C1-C6烷氧基取代幾基而得到的基团。 例如，可举出甲氧基幾基、乙氧基幾基、丙氧基幾基、或异丙氧基幾基等。
[0053] 本发明中，"C3-C6环烷基幾基"是指1个上述C3-C6环烷基取代幾基而得到的基团， 为环丙基幾基、环下基幾基、环戊基幾基、或环己基幾基。
[0054] 本发明中，"C3-C6环烷氧基幾基"是指1个上述C3-C6环烷氧基取代幾基而得到的基 团，为环丙氧基幾基、环下氧基幾基、环戊基氧基幾基、或环己基氧基幾基。
[0055] 本发明中，"C1-C6烷基氨基"是指1个上述C1-C6烷基取代氨基而得到的基团。例如， 可举出甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、或异丙基氨基等。
[0056] 本发明中，"二C1-C6烷基氨基"是指相同或不同的2个上述C1-C6烷基取代氨基而得 到的基团。例如，可举出二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、或二异丙基氨基等。
[0057] 本发明中，"C1-C6烷基氨基幾基"是指1个上述C1-C6烷基氨基取代幾基而得到的基 团。例如，可举出甲基氨基幾基、乙基氨基幾基、丙基氨基幾基、或异丙基氨基幾基等。
[0058] 本发明中，"C3-C6环烷基氨基幾基"是指1个上述C3-C6环烷基键合于（-NH-C( = 〇)-)基的氨基侧而得到的基团，为环丙基氨基幾基、环下基氨基幾基、环戊基氨基幾基、或 环己基氨基幾基。
[0059] 本发明中，"C3-C8环烷基氨基"是指1个上述C3-C8环烷基键合于氨基而得到的基 团，为环丙基氨基、环下基氨基、或环戊基氨基。
[0060] 本发明中，"C2-C6链締基氧基"是指碳原子数2~6个的直链或支链C2-C6链締基键合 于氧基而得到的基团。例如，可举出乙締基氧基、締丙基氧基、或异丙締基氧基等。
[0061] 本发明中，"C3-C6环締基"为环丙締基、环下締基、环戊締基、或环己締基。
[0062] 本发明中，"5元或6元的杂芳基"是指由在环的构成原子中除了碳W外还包含1~3 个从由氮原子、氧原子、及硫原子组成的组中各自独立地选择的原子的5元或6元的单环的 芳香族化合物衍生的基团。例如，可举出巧喃基、嚷吩基、化咯基、嗯挫基、异嗯挫基、嚷挫 基、异嚷挫基、咪挫基、化挫基、化晚基、化嗦基、喀晚基、或化嗦基等。
[0063] 本发明中，"3元~6元的饱和杂环基"是指由在环的构成原子中除了碳W外还包含1 个从由氮原子、氧原子、及硫原子组成的组中选择的原子的3元~6元的单环的饱和杂环式化 合物衍生的基团。例如，可举出氮丙晚基、环氧乙烷基、环硫乙烷基、氮杂环下基、氧杂环下 基、硫杂环下烷基、化咯烷基、四氨巧喃基、四氨嚷吩基、赃晚基、四氨化喃基、或四氨嚷喃基 等。
[0064] 本发明中，"不对称催化剂"是指不对称合成中使用的催化剂。例如，可举出在催化 剂中具有金属原子的催化剂等。
[006引本发明中，"路易斯酸"是指能接受电子对的物质。例如，可举出Zn(OTf)2、AgOAc、 Cu(OTf)2、CuOAc、Ni(OAc)2、Co(OAc)2、CuCl、CuBr、CuI、CuPF6、CuBF4、Cu(OAc)2、Cu(OTf)2、或 OiS04 等。
[0066] 本发明中，"不对称配体"是指具有不对称、且能与金属进行配位键合的物质，不仅 有单齿配体，还包括多齿配体。例如，可举出BINAP衍生物、MeBIP皿P衍生物、TuneP册S衍生 物、P-Phos衍生物、J0SIP册S衍生物、Walphos衍生物、阳洲LP册S衍生物、Tania曲OS衍生物、 Jospo地OS衍生物、F0XAP衍生物、Mandyphos衍生物、Fe;r;rocelane衍生物、PHOX衍生物、或 如inoxP衍生物等。
[0067] 本发明中，"具有不对称"是指具有不对称中屯、、不对称轴、或不对称面。
[0068] 本发明中，V'是指不对称中屯、、或不对称轴。
[0069] 本发明中，"Cy"是环戊基的简称。
[0070] 本发明中，"酬亚胺"是指由酬和胺生成的亚胺，是具有酬的幾基被胺的氮原子取 代而得到的结构的化合物。
[0071] 本发明的式（I)表示的化合物、式（II)表示的化合物、式（III)表示的化合物、式 (IV)表示的化合物或其盐、式(V)表示的化合物、式(VI)表示的化合物、式(VII)表示的化合 物、式(VIII)表示的化合物、式(IX)表示的化合物、式(X)表示的化合物、式(XI)表示的化合 物、式(ΧΠ )表示的化合物、式am)表示的化合物或其盐、式(XIV)表示的化合物或其盐、 式(XV)表示的化合物或其盐、式(XVI)表示的化合物、式(XVII)表示的化合物、式ανιιι)表 示的化合物、式(XIX)表示的化合物或其盐、式(XX)表示的化合物、式(XXI)表示的化合物或 其盐、及式(XXII)表示的化合物或其盐包含全部的异构体(非对映异构体、光学异构体、几 何异构体、旋转异构体(rotational isomer)等）。
[0072] 式(I)表示的化合物、式(II)表示的化合物、式(III)表示的化合物、式(IV)表示的 化合物或其盐、式（V)表示的化合物、式（VI)表示的化合物、式（VII)表示的化合物、式 (VIII)表示的化合物、式(IX)表示的化合物、式(X)表示的化合物、式(XI)表示的化合物、式 (XII)表示的化合物、式am)表示的化合物或其盐、式(XIV)表示的化合物或其盐、式(XV) 表示的化合物或其盐、式(XVI)表示的化合物、式(XVII)表示的化合物、式ανιιι)表示的化 合物、式(XIX)表示的化合物或其盐、式(XX)表示的化合物、通式(XXI)表示的化合物或其 盐、及式(XXII)表示的化合物或其盐中，它们的异构体及运些异构体的混合物全部W单一 的式子表示。因此，本发明还包含它们的异构体及运些异构体的任意的比例的混合物中的 全部。
[0073] 对于本发明的式(IV)表示的化合物、式am)表示的化合物、式(XIV)表示的化合 物、式(XV)表示的化合物、式(XIX)表示的化合物、式(XXI)表示的化合物、及式(XXII)表示 的化合物而言，在具有碱性的基团时，通过与酸反应而可形成盐，或者，在具有酸性的基团 时，通过与碱反应而可形成盐。
[0074] 作为基于碱性基团的盐，例如，可举出氨氣酸盐、盐酸盐、氨漠酸盐、氨舰酸盐运样 的氨面酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、憐酸盐运样的无机酸盐、甲横酸盐、Ξ氣甲横酸盐、 乙横酸盐运样的C1-C6烷基横酸盐、苯横酸盐、对甲苯横酸盐运样的芳基横酸盐、乙酸盐、草 酸盐、酒石酸盐、马来酸盐运样的簇酸盐。
[007引另一方面，作为基于酸性基团的盐，例如，可举出钢盐、钟盐、裡盐运样的碱金属 盐、巧盐、儀盐运样的碱±金属盐、侣盐、铁盐等金属盐;锭盐运样的无机盐、叔辛基胺盐、二 苄基胺盐、吗嘟盐、葡萄糖胺盐、苯基甘氨酸烷基醋盐、乙二胺盐、N-甲基还原葡糖胺盐、脈 盐、二乙基胺盐、Ξ乙基胺盐、二环己基胺盐、N，N'-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡 因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙基胺盐、赃嗦盐、四甲基锭盐、立巧圣基甲基)氨基甲烧盐运样 的有机盐等胺盐;及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐运样 的氨基酸盐。
[0076]对于本发明的式（IV)表示的化合物或其盐、式am)表示的化合物或其盐、式 (XIV)表示的化合物或其盐、式(XV)表示的化合物或其盐、式(XIX)表示的化合物或其盐、式 (XXI)表示的化合物或其盐、及式(XXII)表示的化合物或其盐而言，通过在大气中放置，或 者，进行重结晶，由此，有时引入水分子，形成水合物，盐中也包括运样的水合物。
[OOW]对于本发明的式（IV)表示的化合物或其盐、式am)表示的化合物或其盐、式 (XIV)表示的化合物或其盐、式(XV)表示的化合物或其盐、式(XIX)表示的化合物或其盐、式 (XXI)表示的化合物或其盐、及式(XXII)表示的化合物或其盐而言，通过在溶剂中放置，或 者，进行重结晶，由此，有时吸收某种溶剂，形成溶剂合物，盐中也包括运样的溶剂合物。
[007引作为溶剂，例如，可举出四氨巧喃、1,2-二甲氧基乙烧等酸系溶剂、甲醇、乙醇、2- 丙醇等醇系溶剂、甲苯等控系溶剂、乙腊等腊系溶剂、W及乙酸乙醋等脂肪族醋系溶剂、或 N，N-二甲基乙酷胺、N，N-二甲基甲酯胺等酷胺系溶剂等等。
[0079 ]接下来，对本发明中的优选方式进行说明。
[0080] 式(I)表示的化合物、式(II)表示的化合物、式(III)表示的化合物、式(IV)表示的 化合物、式(V)表示的化合物、式am)表示的化合物、式(XIV)表示的化合物、及式(XV)表 示的化合物的优选的各取代基如下所示。
[0081] Ri表示氨原子、C1-C6烷基幾基、或可W具有1个苯基的C1-C6烷氧基幾基。更优选为 氨原子、乙酷基、叔下氧基幾基、或苄基氧基幾基。进一步优选为氨原子。
[0082] R2表示在环上具有^3个从由氮原子、氧原子、及硫原子组成的组中独立地选择的 杂原子的5元或6元的杂芳基、苯基，该5元或6元的杂芳基、该苯基可W具有1~3个从由面素 原子、径基、氨基、氨基幾基、及C1-C6烷基组成的组中独立地选择的取代基。
[0083] 更优选为可W具有1~3个面素原子的苯基、或可W具有1~3个面素原子的化晚基。 进一步优选为具有1个氣原子及1个氯原子的苯基、或具有1个氣原子及1个氯原子的化晚 基。
[0084] 环Z为可W具有^4个面素原子的苯环，更优选为具有1个氯原子的苯环。
[0085] R3及R4各自独立地表示可W具有1~3个从由面素原子、径基、及氨基组成的组中独 立地选择的取代基的C广C6烷基。更优选均为同一 Ci-Cs烷基。进一步优选均为甲基。
[0086] 作为R3及R4的其他方式之一，R3及R4优选一起形成可W在环上具有^3个Ci-Cs烷基 的C3-C6环烷基环、可W在环上具有1~3个Ci-Cs烷基的1~3个赃晚环、或可W在环上具有1~3 个C1-C6烷基的四氨化喃环。作为形成的环，更优选为可W在环上具有1~3个C1-C6烷基的环 戊烧环、可W在环上具有1~3个Ci-Cs烷基的环己烧环、可W在环上具有^3个Ci-Cs烷基的四 氨化喃环，进一步优选形成4，4-二甲基环己烧环。
[0087 ] R5表不Ci-Cs烷氧基、C3-C8环烷氧基、C2-C6链締基氧基、Ci-Cs烷基氨基、C3-C8环烷基 氨基、或四氨化喃基氨基。更优选为Ci-Cs烷氧基或四氨化喃基氨基，进一步优选为Ci-Cs烧 氧基。
[0088] R22及R23各自独立地表示氨原子、可W具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代 基的C1-C6烷基、可W具有^3个从下述I组中独立地选择的取代基的C1-C6烷基横酷基、可W 具有^3个从下述I组中独立地选择的取代基的C3-C6环烷基、可W具有^3个从下述I组中独 立地选择的取代基的氮杂环下基、可W具有^3个从下述I组中独立地选择的取代基的化咯 烷基、可W具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的赃晚基、可W具有1~3个从下述I 组中独立地选择的取代基的赃嗦基、可W具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的吗 嘟代基团、可W具有^3个从下述I组中独立地选择的取代基的苯基、可W具有^3个从下述 I组中独立地选择的取代基的化晚基、可W具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的 喀晚基、可W具有^3个从下述I组中独立地选择的取代基的化嗦基、可W具有^3个从下述 I组中独立地选择的取代基的化咯基、可W具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的 化挫基、可W具有^3个从下述I组中独立地选择的取代基的咪挫基、可W具有^3个从下述 I组中独立地选择的取代基的嗯挫基、可W具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的 嗯二挫基、或可W具有^3个从下述I组中独立地选择的取代基的Ξ挫基。
[0089] I组:面素原子、径基、氧代基、簇 基、甲酯基、氨基、氨基幾基、氯基、C1-C6烷基氨基、 Ci-Cs烷基横酷基、Ci-Cs烷基横酷胺基、可W具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的 C1-C6烷基、可W具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的C1-C6烷氧基、可W具有1~3 个从下述J组中独立地选择的取代基的C1-C6烷基幾基、可W具有1~3个从下述J组中独立地 选择的取代基的C3-C6环烷基幾基、可W具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的C4- C6环烷基、可W具有^3个从下述J组中独立地选择的取代基的C1-C6烷氧基幾基、可W具有1 ~3个从下述J组中独立地选择的取代基的赃晚基、可W具有1~3个从下述J组中独立地选择 的取代基的化咯烷基、可W具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的赃嗦基、可W具 有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的苯基、四挫基、可W具有1~3个从下述J组中独 立地选择的取代基的氮杂环下基、可W具有^3个从下述J组中独立地选择的取代基的吗嘟 基、可W具有^3个从下述J组中独立地选择的取代基的二氨化挫基、嗯二挫基 J组:面素原子、径基、氨基、簇基、氨基幾基、苯基、Ci-Cs烷基、Ci-Cs烷基氨基、二Ci-Cs烧 基氨基、Ci-Cs烷基幾基、C3-C6环烷基、Ci-Cs烷基横酷基、Ci-Cs烷基横酷胺基 R22及R23更优选各自独立地为氨原子、甲基、甲横酷基、或下述Ti~T35中的任一种。
[0090] [化学式 37-1]
Μ为氮原子或CH，更优选为氮原子。
[0091] L为C也或C(C也)2,更优选为C(C也)2。
[0092] R53 为 C 广C6烷基。
[0093] 式(I)表示的化合物的优选的取代基的组合为:Ri为氨原子，R2为具有1个氣原子及 1个氯原子的苯基，环Z为具有1个氯原子的苯环。
[0094] 式(V)表示的化合物的优选的取代基的组合为:R3及R4形成4,4-二甲基环己烧环， R5为C广C6烷氧基。
[0095] 本发明中，式（IV)表示的化合物、式am)表示的化合物的优选的取代基的组合 为:Ri为氨原子，R2为具有1个氣原子及1个氯原子的苯基，环Z为具有1个氯原子的苯环，R3及 R4形成4，4-二甲基环己烧环，R5为Ci-Cs烷氧基。
[0096] 式(XIV)表示的化合物的优选的取代基的组合为:Ri为氨原子，R2为具有1个氣原子 及1个氯原子的苯基，环Z为具有1个氯原子的苯环，R3及R4为形成了 4,4-二甲基环己烧环的 基团。
[0097] 式(XV)表示的化合物的优选的各取代基的组合为:Ri为氨原子，R2为具有1个氣原 子及1个氯原子的苯基，环Z为具有1个氯原子的苯环，R3及R4形成了 4,4-二甲基环己烧环， R22 及 R2% 上述 T24。
[0098] 式(XIX)表示的化合物的优选的各取代基的组合为:M为氮原子，L为C(C出)2，R53为 C广Cs烷基。
[0099] 式(XX)表示的化合物的优选的取代基的组合为:L为C(C出)2，R53为Ci-Cs烷基。
[0100] 式(XXI)表示的化合物及式(XXII)表示的化合物的优选的取代基的组合为:Μ为氮 原子，L为C(C出)2。
[0101] 接下来，对式(VI)表示的化合物、式(VII)表示的化合物、式(VIII)表示的化合物、 式(IX)表示的化合物、式(X)表示的化合物、式(XI)、及式(XII)表示的化合物的优选的化合 物进行说明。
[0102] 式(VI)表示的化合物为BINAP衍生物，优选为如下所示的任一种化合物。
[0103] [化学式3引
更优选为如下所示的任一种化合物。 [0104][化学式 39]
式(VII)表示的化合物为MeBIOP肥P衍生物、P-Phos衍生物、及化nePHOS衍生物，优选为 如下所示的任一种化合物。
[010引[化学式40]
更优选为如下所示的任一种化合物。 [0106][化学式 42]
式（VΠI)表示的化合物为JOSIPHOS衍生物、Walphos衍生物、FESULPHOS衍生物、 Tania地os衍生物、Jospo地os衍生物、FOXAP衍生物，优选为如下所示的任一种化合物。 [0107][化学式 43] L化学式44-2」
更优选为如下所示的任一种化合物。 [010引[化学式47]
式(IX)表示的化合物为Mandyphos衍生物，优选为如下所示的任一种化合物。 [0109][化学式4引
式(X)表示的化合物为化rrocelane衍生物，优选为如下所示的任一种化合物。 [0110][化学式 49-1]
[化学式49-2]
式(XI)表示的化合物为PHOX衍生物，优选为如下所示的任一种化合物。
[0111][化学式 50]
式(ΧΠ )表示的化合物为如inoxP衍生物，优选为如下所示的化合物。
[011引[化学式51]
本发明中，路易斯酸为Cu0Ac、CuCl、CuBr、CuI、Cu0Tf、CuPF6、CuBF4、Cu(0Ac)2、Cu (OTf )2、或 CuS〇4,更优选为化 OAc、或 Cu(0Ac)2。
[0113]本发明中，路易斯酸与不对称配体的优选的组合为：路易斯酸为CuOAc、或Cu (0Ac)2,不对称配体为如下所示的化合物。
[0114][化学式 52]
[化学式53]
[011引本发明中，优选的溶剂为从由N，N-二甲基乙酷胺、四氨巧喃、二甲氧基乙烧、2-丙 醇、甲苯、及乙酸乙醋组成的组中选择的1或巧巾。更优选为从由N，N-二甲基乙酷胺、及乙酸 乙醋组成的组中选择的1或巧巾。另外，溶剂也可使用W任意的比例混合而成的溶剂。
[0116] 接下来对本发明进行说明。不应当将本发明的反应条件解释为限定于运些。本发 明中，有时用适当的保护基保护化合物的官能团。作为运样的官能团，例如，可举出径基、簇 基、氨基等，对于保护基的种类、W及运些保护基的导入和除去的条件而言，可将例如 Protective Groups in Organic SynthesisCT.W.Green and P.G.M.Wuts,John Wiley & Sons，Inc.，New化rk，2006)中记载的内容作为参考。
[0117] [制备法] 1)式(IV )表示的化合物的制备方法 [化学式54]
式（IV)表示的化合物可通过在由路易斯酸和不对称配体制备的不对称催化剂及溶剂 的存在下、使式（I)表示的化合物和式（II)表示的化合物、及式（III)表示的化合物反应而 得到。另外，式（IV)表示的化合物也可通过预先由式（II)表示的化合物、及式（III)表示的 化合物生成式(V)表示的化合物(酬亚胺)后、与式(I)表示的化合物反应而得到。
[0118] 反应优选可在碱存在下进行。
[0119] 式(I)表示的化合物可基于各种文献制备。（例如，W02006/091646、W02012/121361 等)。
[0120] 式(II)表示的化合物的使用量为相对于式(I)表示的化合物为0.5等量~10等量的 范围，优选为相对于式(I)表示的化合物为1.0等量~3.0等量的范围。
[0121] 式（III)表示的化合物的使用量为相对于式（I)表示的化合物为0.5等量~10等量 的范围，优选为相对于式(I)表示的化合物为1.0等量~3.0等量的范围。
[0122] 路易斯酸例如可使用化（II)路易斯酸、Ag(I)路易斯酸、Ni(II)路易斯酸、Co(II) 路易斯酸、Ru (I)路易斯酸、Cu (I)路易斯酸、Cu (II)路易斯酸等，优选为CuOAc、CuCl、CuBr、 Cu I、CuOTf、Cu (OfeCN )4PF6、Cu (OfeCN )4BF4、Cu (OAc ) 2、Cu (OTf ) 2、或 CuS〇4。
[0123] 对于路易斯酸与不对称配体的使用量而言，相对于式（I)表示的化合物，路易斯酸 为0.01~1 OOmo 1%的范围时，可W W路易斯酸的0.8~3.0等量的范围添加配体，优选的是，相 对于化合物（I)，路易斯酸为0.5~20mol%的范围时，可路易斯酸的1.01~2.4等量的范围 添加配体。
[0124] 不对称配体例如可使用BINAP衍生物、MeBIP肥P衍生物、TuneP册S衍生物、P-Phos 衍生物、J0SIP册S衍生物、Walphos衍生物、阳SULP册S衍生物、Tania地os衍生物、Jospo曲os 衍生物、F0XAP衍生物、Mandyphos衍生物、Ferroce lane衍生物、PH0X衍生物、QuinoxP衍生 物，优选为BINAP衍生物、Tun邱hos衍生物、MeBIP肥P衍生物、P-I%os衍生物、J0SIPH0S衍生 物、F0XAP衍生物、阳SULP册S衍生物等。
[012引不对称配体例如可由A1化1油、1'(：1、胖41(0、5了1?6]\1等购入。
[0126] 碱例如可使用Ξ乙胺、N，N-二异丙基乙胺等叔胺、乙醇钢、叔下醇钟等有机碱、氨 氧化钢、碳酸钢、碳酸氨钢、乙酸钢、氨氧化钟、碳酸钟、碳酸氨钟、乙酸钟等无机碱等，优选 为Ξ乙胺、N，N-二异丙基乙胺等叔胺，更优选为Ξ乙胺。
[0127] 碱使用量为相对于式(I)表示的化合物为0.01等量~10等量的范围，优选为相对于 式(I)表示的化合物为0.01等量~0.2等量的范围。
[0128] 溶剂例如可单独使用或W任意的比率混合使用四氨巧喃、1,2-二甲氧基乙烧等酸 系、W及甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶剂、甲苯等控系溶剂、乙腊等腊系溶剂、W及乙酸乙醋 等脂肪族醋系溶剂、或N，N-二甲基乙酷胺、N，N-二甲基甲酯胺等酷胺系溶剂等，优选的是， 可W单独使用或W任意的比率混合使用四氨巧喃等酸系溶剂、N，N-二甲基乙酷胺等酷胺系 溶剂、及乙酸乙醋等脂肪族醋系溶剂。
[0129] 溶剂使用量为相对于化合物（I)为1倍量~100倍量的范围，优选为相对于式（I)表 示的化合物为5倍量~50倍量的范围，更优选为相对于式（I)表示的化合物为8倍量~25倍量 的范围。
[0130] 反应溫度为-88°C~使用溶剂的沸点的范围，优选为-20°C~60°C的范围。
[0131] 反应时间为30分钟~96小时的范围，优选为30分钟~64小时的范围，更优选为30分 钟~48小时的范围。
[0132] 2)式(XIV)表示的化合物的制备方法
[化学式55]
式(XIV)表示的化合物可通过将式(IV)表示的化合物(R5不是-NRSIR52时)水解而得到。
[0133] 水解可在溶剂中添加碱或酸而进行。
[0134] 碱例如可使用乙醇钢、叔下醇钟等有机碱、氨氧化钢、氨氧化裡、碳酸钢、氨氧化 钟、碳酸钟等无机碱等，优选为氨氧化钢、氨氧化裡、氨氧化钟等无机碱，更优选为氨氧化 钢。
[0135] 碱使用量为相对于式（IV)表示的化合物为1等量~10等量的范围，优选为相对于式 (IV)表示的化合物为1等量~5等量的范围，更优选为相对于式(IV)表示的化合物为1等量~3 等量的范围。
[0136] 酸例如为氨氣酸、盐酸、氨漠酸、氨舰酸运样的氨面酸、硝酸、高氯酸、硫酸、憐酸运 样的无机酸、甲横酸、Ξ氣甲横酸、乙横酸运样的Ci-Cs烷基横酸、苯横酸、对甲苯横酸运样的 芳基横酸、乙酸、Ξ氣乙酸、草酸、酒石酸、马来酸运样的簇酸，优选为Ξ氣乙酸、盐酸。
[0137] 酸使用量为相对于式（IV)表示的化合物为1等量~100等量的范围，优选为相对于 式(IV)表示的化合物为1等量~10等量的范围。
[0138] 溶剂例如可单独使用或W任意的比率混合使用四氨巧喃、1,2-二甲氧基乙烧等酸 系、W及甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶剂、甲苯等控系溶剂、乙腊等腊系溶剂、W及乙酸乙醋 等脂肪族醋系溶剂、或N，N-二甲基乙酷胺、N，N-二甲基甲酯胺等酷胺系溶剂等、二氯甲烧、 氯仿等面素系溶剂等，优选的是，可W是二氯甲烧等面素系溶剂、甲醇等醇系溶剂、四氨巧 喃等酸系溶剂W及甲醇等醇系溶剂的混合溶剂。
[0139] 溶剂使用量为相对于式（IV)表示的化合物为1倍量~100倍量的范围，优选为相对 于式（IV)表示的化合物为5倍量~50倍量的范围，更优选为相对于式（IV)表示的化合物为8 倍量~25倍量的范围。
[0140] 反应溫度为-88°C~使用溶剂的沸点的范围，优选为-20°C~60°C的范围。
[0141] 反应时间为30分钟~96小时的范围，优选为30分钟~64小时的范围，更优选为30分 钟~48小时的范围。
[0142] 3 )式(XV)表示的化合物的制备方法 [化学式56]
式αν)表示的化合物可通过在溶剂中使用缩合剂将式αιν)表示的化合物与作为胺的 NHR22R23缩合而得到。胺可基于各种文献而制备。（例如，W02006/091646、W02012/121361 等)。
[0143] 胺的使用量为相对于式(XIV)表示的化合物为0.5等量~10等量的范围，优选为相 对于式(XIV)表示的化合物为1.0等量~2.0等量的范围。
[0144] 缩合剂例如为偶氮二甲酸二乙醋-Ξ苯基麟运样的偶氮二甲酸二低级烷基醋-Ξ 苯基麟类、N，N'-二环己基碳二亚胺(DCCX1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI) 运样的碳二亚胺衍生物、2-氯-1-甲基化晚鐵舰化物运样的2-面代-1-低级烷基化晚鐵面化 物类、二苯基憐酷基叠氮化物(DPPA)运样的二芳基憐酷基叠氮化物类、二乙基憐酷氯运样 的憐酷氯类、N，N'-幾基二咪挫(CDI)运样的咪挫衍生物、苯并Ξ挫-1-基氧基-Ξ(二甲基氨 基)鱗六氣憐酸盐(B0P)、0-(苯并Ξ挫-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脈鐵六氣憐酸盐(皿TU)、 0- (7-氮杂苯并Ξ挫-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脈鐵六氣憐酸盐(HATU)、（1H-苯并Ξ挫-1- 基氧基)Ξ化咯烷基(pyrrolidino)鱗六氣憐酸盐(PyBOP)运样的苯并Ξ挫衍生物等、4-(4， 6-二甲氧基-1，3,5-Ξ嗦-2-基)-4-甲基吗嘟鐵氯化物(DM-TMM)运样的Ξ嗦衍生物。优选为 1- 乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、〇-(苯并Ξ挫-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基 脈鐵六氣憐酸盐(皿TU)、0-(7-氮杂苯并Ξ挫-1-基）-N，N，N'，N'-四甲基脈鐵六氣憐酸盐 (HATU)、（ 1H-苯并Ξ挫-1-基氧基)Ξ化咯烷基鱗六氣憐酸盐(PyBOP)、二苯基憐酷基叠氮化 物(DPPA)、4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-Ξ嗦-2-基)-4-甲基吗嘟鐵氯化物(DM-TMM)。
[0145] 缩合剂使用量为相对于式(XIV)表示的化合物为1等量~10等量的范围，优选为相 对于式(XIV)表示的化合物为1等量~5等量的范围，更优选为相对于式(XIV)表示的化合物 为1等量~2等量的范围。
[0146] 溶剂例如可使用四氨巧喃、1，2-二甲氧基乙烧等酸系、W及甲醇、乙醇、2-丙醇等 醇系溶剂、甲苯等控系溶剂、乙腊等腊系溶剂、W及乙酸乙醋等脂肪族醋系溶剂、或N，N-二 甲基乙酷胺、N，N-二甲基甲酯胺等酷胺系溶剂等，优选可W是N，N-二甲基乙酷胺等酷胺系 溶剂。
[0147] 溶剂使用量为相对于式(XIV)表示的化合物为1倍量~100倍量的范围，优选为相对 于式(XIV)表示的化合物为3倍量~50倍量的范围，更优选为相对于式(XIV)表示的化合物为 5倍量~25倍量的范围。
[0148] 反应溫度为-88°C~使用溶剂的沸点的范围，优选为-20°C~60°C的范围。
[0149] 反应时间为30分钟~96小时的范围，优选为30分钟~64小时的范围，更优选为30分 钟~48小时的范围。 实施例
[0150] W下，举出实施例进一步详细地说明本发明，但本发明的范围不受它们的限制。
[0151] 实施例中使用的缩写具有下述运样的意义。
[015引 mg:毫克，g:克，ml:毫升，U升，MHz:兆赫。
[0153] W下的实施例中，对于核磁共振下，iH醒R:500M化）波谱而言，W四甲基硅烷 为标准物质，用S值(ppm)记载化学位移值。对于分裂图案而言，用S表示单峰，用d表示二重 峰，用t表示Ξ重峰，用q表示四重峰，用m表示多重峰，用br表示 宽峰。本实施例的"UHPLC"或 "超高效液相色谱法"使用Prominence UFLC(岛津制作所）。
[0154] [实施例1] (3'R，4'S，5'R)-6' '-氯-4'-(3-氯-2-氣苯基)-2' '-氧代-1 ' '，2' 二氨二螺[环己烧- 1，2'-化咯烧-3'，3''-吗|噪]-5'-甲酸乙醋 [化学式57]
在氮气气氛下，向（3E/Z)-6-氯-3-(3-氯-2-氣亚苄基（benz;ylidene))-l ,3-二氨-2H- 吗I噪-2-酬（W02006/091646K99.9 mg，0.32mmol)、（R)-BINAP(12.1mg，0.019mmol)、Cu0Ac (2.0mg，0.016mmol)的混合物中，添加环己酬（50.4μL，0.49mmol)、甘氨酸乙醋（39.化L， 0.39mmol)、Ξ乙胺（6.祉L，0.049mmol)的N，N-二甲基乙酷胺（2.0血)溶液，在室溫下揽拌40 小时。向反应混合物中添加乙酸乙醋(2mL)、水（ImL)、20%氯化锭水溶液（ImL)，剧烈揽拌，分 离有机层。用乙酸乙醋萃取水层2次（各2mL)，合并全部有机层，然后用水洗涂3次(各5mL)。 减压下浓缩得到的有机层，向残渣中添加乙酸乙醋（6mL)、硅胶巧OOmg)，滤出硅胶。减压下 浓缩滤液，向残渣中添加乙醇（1.25mL)，滴加水（1 mL)，在室溫下揽拌一夜。过滤析出的固 体，在40°(3下减压干燥，由此，^固体形式得到标题化合物（102.9 11^,收率65%，91%66)。
[01巧](光学纯度测定用高效液相色谱法(HPLC)条件） 柱：CHIRALPAK 1C 4.6 X 250 mm, δμL? 流动相：10mM AcOH 缓冲液:MeCN = 40:60 流量：1 ·〇 min/min 柱溫:40°C 检测波长:254皿 注入量：扣L 保留时间:标题化合物=14.1 min,对映异构体=11.4 min。
[0156] [实施例2] (3'R，4' S，5'R)-6' 氯-4'-(3-氯-2-氣苯基)-4,4-二甲基-2' 氧代-1 ' '，2' 二氨 二螺两己烧-1,2'-化咯烧-3'，3''-吗I噪]-5'-甲酸乙醋 [化学式5引
在氮气气氛下，向（3E/Z)-6-氯-3-(3-氯-2-氣亚苄基）-1,3-二氨-2H-吗I噪-2-酬 (W02006/091646)(98.7 111邑）、（10-81酷口（12.1111邑，0.019臟01)、加 04。（2.0111邑，0.016臟01)的 混合物中，添加 4，4-二甲基环己酬(61.4mg，0.48mmo 1)、甘氨酸乙醋（39.5化，0.39mmo 1)、Ξ 乙胺(6.祉L，0.049mmo 1)的N，N-二甲基乙酷胺（2. OmL)溶液，在室溫下揽拌22小时。向反应 混合物中添加乙酸乙醋（2mL)、水（ImL)、20%氯化锭水溶液（ImL)，剧烈揽拌，分离有机层。用 乙酸乙醋萃取水层2次(各2mL)，合并全部有机层，然后用水洗涂3次(各5mL)。减压下浓缩得 到的有机层，向残渣中添加乙酸乙醋(6mL)、硅胶巧OOmg)，滤出硅胶。减压下浓缩滤液，向残 渣中添加乙醇（1. OmL)，滴加水（1 mL)，在室溫下揽拌一夜。过滤析出的固体，在40°C下减压 干燥，由此，W固体形式得到标题化合物（137 mg,收率82%，94%ee)。
[0157] (光学纯度测定用HPLC条件） 柱：CHIRALPAK 孤-3R 4.6 X 150 mm, 3μπι 流动相：10mM憐酸缓冲液:MeCN = 40:60 流量：1 ·〇 min/min 柱溫:40°C 检测波长:254皿 注入量：扣L 保留时间:标题化合物=13.8 min,对映异构体=12.9 min。
[0158] [实施例3] (3'R，4'S，5'R)-6' '-氯-4'-(2-氯-3-氣R比晚-4-基)-2' '-氧代-1 ' '，2' '-二氨二螺[环 己烧-1，2 ' -化咯烧-3 '，3 ' ' -吗I噪]-5 ' -甲酸乙醋 [化学式59]
在氮气气氛下，向（3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氣R比晚-4-基)亚甲基]-1,3-二氨-2H-吗I 噪-2-酬（胖02012/121361)(99.2 111邑）、（1〇-81麻口（12.1111邑，0.019111111〇1)、加04。（2.0111邑， 0.016mmol)的混合物中，添加环己酬巧0.4：yL，0.49mmol)、甘氨酸乙醋（39.化L，0.39mmol)、 Ξ乙胺(6.祉L，0.049mmol)的N，N-二甲基乙酷胺(2.0mL)溶液，在0°C下揽拌18小时。向反应 混合物中添加乙酸乙醋（2mL)、水（ImL)、20%氯化锭水溶液（ImL)，剧烈揽拌，分离有机层。用 乙酸乙醋萃取水层2次(各2mL)，合并全部有机层，然后用水洗涂3次(各5mL)。减压下浓缩得 到的有机层，利用硅胶色谱法[庚烧：乙酸乙醋= l:l(v/v)]进行纯化。向得到的残渣中添加 乙醇（1. OmL)，滴加水（1 mL)，在室溫下揽拌一夜。过滤析出的固体，在40°C下减压干燥，由 此，^固体形式得到标题化合物（1〇1.2 111旨，收率64%，99%66)。
[0159] (光学纯度测定用HPLC条件） 柱：CHIRALPAK 孤-3R 4.6 X 150 mm, 3μπι 流动相：10mM憐酸缓冲液:MeCN = 40:60 流量：1 ·〇 min/min 柱溫:40°C 检测波长:254皿 注入量：扣L 保留时间:标题化合物=7.7 min,对映异构体=8.7 min。
[0160] [实施例4] (3'R，4'S，5'R)-6' 氯-4'-(2-氯-3-氣化晚-4-基)-4,4-二甲基-2' 氧代-Γ '，2' 二氨二螺两己烧-1,2'-化咯烧-3'，3''-吗I噪]-5'-甲酸乙醋 [化学式60]
在氮气气氛下，向（3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氣化晚-4-基)亚甲基]-1，3-二氨-2H-吗I 噪-2-酬（胖02012/121361)(100.7 111邑）、（1〇-81麻口（12.1111邑，0.019111111〇1)、加04。（2.0111邑， 0.0161111]1〇1)的混合物中，添加4,4-二甲基环己酬(61.4111邑，0.481111]1〇1)、甘氨酸乙醋（39.扣1^， 0.39mmol)、Ξ乙胺（6.祉L，0.049mmol)的N，N-二甲基乙酷胺（2.0mL)溶液，在0°C下揽拌14 小时。向反应混合物中添加乙酸乙醋(2mL)、水（ImL)、20%氯化锭水溶液（ImL)，剧烈揽拌，分 离有机层。用乙酸乙醋萃取水层2次（各2mL)，合并全部有机层，然后用水洗涂3次(各5mL)。 减压下浓缩得到的有机层，向残渣中添加乙酸乙醋（6mL)、硅胶巧OOmg)，滤出硅胶。减压下 浓缩滤液，向残渣中添加乙醇（l.OmL)，滴加水（1 mL)，在室溫下揽拌一夜。过滤析出的固 体，在40°(3下减压干燥，由此，^固体形式得到标题化合物（134.9 111邑，收率80%，99%66)。
[0161] (光学纯度测定用HPLC条件） 柱：CHIRALPAK 孤-3R 4.6 X 150 mm, 3μπι 流动相：10mM憐酸缓冲液:MeCN = 40:60 流量：1 ·〇 min/min 柱溫:40°C 检测波长:254皿 注入量：扣L 保留时间:标题化合物=9.4 min,对映异构体=10.5 min。
[0162] [实施例5] (3 ' R，4' S，5 ' R)-6-氯-4' -(3-氯-2-氣苯基)-3 '，3 ' -二甲基-2-氧代-1，2-二氨螺[吗I 噪-3,3'-化咯烧]-5'-甲酸乙醋 [化学式61]
在氮气气氛下，向（3E/Z)-6-氯-3-(3-氯-2-氣亚苄基）-1,3-二氨-2H-吗I噪-2-酬 (W02006/091646)(50.8mg，0.16mmo1)、（R)_BINAP(6.Img，0.Olmmol)、CuOAc(1.Omg， 0.008111111〇1)的混合物中，添加丙酬（23.祉1^，0.32111111〇1)、甘氨酸乙醋（26.化1^，0.26111111〇1)、^ 乙胺(3.4化，0.024mmol)的N，N-二甲基乙酷胺（1.0血)溶液，在0°C下揽拌42小时。向反应混 合物中添加乙酸乙醋（ImL)、水(0.5mL)、20%氯化锭水溶液(0.5mL)，剧烈揽拌，分离有机层。 用乙酸乙醋萃取水层2次(各ImL)，合并全部有机层，然后用水洗涂3次(各2.5mL)。减压下浓 缩得到的有机层，利用硅胶色谱法[庚烧：乙酸乙醋:Ξ乙胺= 50:50: l(v/v)]进行纯化，在 40°C下减压干燥，由此，W油状化合物形式得到标题化合物和非对映异构体的混合物(66.8 mg,收率90%，非对映异构体比84(标题化合物）：13:3,标题化合物的光学纯度92%ee)。
[0163] (光学纯度测定用HPLC条件） 柱：CHIRALPAK 1C 4.6 X 250 mm, δμL? 流动相：0.1% 肥ΟΟΗ aq.:MeCN = 70:30 流量：1 ·〇 min/min 柱溫:27°C 检测波长:254皿 注入量：扣L 保留时间:标题化合物=10.3 min,对映异构体=11.1 min。
[0164] [实施例6] (3 'R，4' S，5'R)-6-氯-4' -(2-氯-3-氣R比晚-4-基)-2-氧代-1,2-二氨二螺[吗I 噪-3，3' - 化咯烧-2'，4' 化喃]-5'-甲酸乙醋 [化学式62]
在氮气气氛下，向（3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氣R比晚-4-基)亚甲基]-1,3-二氨-2H-吗I 噪-2-酬（W02012/121361)(48.7 mg, 0.16mmol)、（R)-BINAP(6.1mg， 0.01mmol)、Cu0Ac (1. Omg，0.0 OSmmo 1)的混合物中，添加四氨-4H-化喃-4-酬(22.化L，0.24mmo 1)、甘氨酸乙醋 (20μL，0.20mmol)、Ξ乙胺（3.4化，0.024mmol)的N，N-二甲基乙酷胺（1.0mL)溶液，在0°C下 揽拌42小时。向反应混合物中添加乙酸乙醋（ImL)、水(0.5mL)、20%氯化锭水溶液(0.5mL)， 剧烈揽拌，分离有机层。用乙酸乙醋萃取水层2次(各ImL)，合并全部有机层，然后用水洗涂3 次（各2.5mL)。减压下浓缩得到的有机层，利用硅胶色谱法[庚烧：乙酸乙醋：Ξ乙胺= 50: 50:1 (v/v)]进行纯化，在40°C下进行减压干燥，由此，W油状化合物形式得到标题化合物和 非对映异构体的混合物(74.9 mg,收率96%，非对映异构体比75(标题化合物）：20:5,标 题化合物的光学纯度98%ee)。
[0165] (光学纯度测定用HPLC条件） 柱：CHIRALPAK 1C 4.6 X 250 mm, δμL? 流动相：10mM AcOH 缓冲液:MeCN = 40:60 流量：1 ·〇 min/min 柱溫:27°C 检测波长:220皿 注入量：扣L 保留时间:标题化合物=26.2 min,对映异构体=22.8 min。
[0166] [实施例7] (3'R，4'S，5'R)-6-氯-4'-(2-氯-3-氣R比晚-4-基)-3'，3'-二甲基-2-氧代-1，2-二氨螺 [吗I噪-3,3'-化咯烧]-5'-甲酸乙醋 [化学式63]
在氮气气氛下，向（3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氣化晚-4-基)亚甲基]-1,3-二氨-2H-吗I 噪-2-酬（W02012/121361)(51 mg, 0.16mmol)、（R)-BINAP(6.1mg， 0.01mmol)、Cu0Ac (1.0111邑，0.008111111〇1)的混合物中，添加丙酬（17.841^，0.24111111〇1)、甘氨酸乙醋（2041^， 0.20mmol)、Ξ乙胺（3.化L，0.024mmol)的N，N-二甲基乙酷胺（1.0mL)溶液，在0°C下揽拌42 小时。向反应混合物中添加乙酸乙醋（ImL)、水(0.5mL)、20%氯化锭水溶液(0.5mL)，剧烈揽 拌，分离有机层。用乙酸乙醋萃取水层2次（各ImL)，合并全部有机层，然后用水洗涂3次（各 2.5mL)。减压下浓缩得到的有机层，利用硅胶色谱法[庚烧：乙酸乙醋:Ξ乙胺= 50:50: l(v/ V)]进行纯化，在40°C下减压干燥，由此，W油状化合物形式得到标题化合物和非对映异构 体的混合物(68.9 mg,收率92%，非对映异构体比87(标题化合物）：13，标题化合物的光 学纯度98%ee)。
[0167](光学纯度测定用HPLC条件） 柱：CHIRALPAK AS-RH 4.6 X 150 mm, δμL? 流动相：10 ml AcOH 缓冲液:MeCN = 60:40 流量：1 ·〇 min/min 柱溫:40°C 检测波长:254皿 注入量：扣L 保留时间:标题化合物=8.4 min,对映异构体=7.1 min。
[016引[实施例8] (3'R，4'S，5'R)-6' '-氯-4'-(3-氯-2-氣苯基)-2' '-氧代-1 ' '，2' 二氨二螺[环戊烧- 1，2'-化咯烧-3'，3''-吗|噪]-5'-甲酸乙醋 [化学式641
在氮气气氛下，向（3E/Z)-6-氯-3-(3-氯-2-氣亚苄基）-1,3-二氨-2H-吗I噪-2-酬 (W02006/091646)(52.1 mg，0.17mmol)、（R)-BINAP(6.Img，0.Olmmol)、CuOAc(1.Omg， 0.00抽imol)的混合物中，添加环戊酬（28.化L，0.32臟ol)、甘氨酸乙醋（26.化L，0.26mmo1 )、 Ξ乙胺（3.4化，0.024mmol)的N，N-二甲基乙酷胺（l.OmL)溶液，在0°C下揽拌42小时。向反应 混合物中添加乙酸乙醋（ImL)、水(0.5mL)、20%氯化锭水溶液(0.5mL)，剧烈揽拌，分离有机 层。用乙酸乙醋萃取水层2次(各ImL)，合并全部有机层，然后用水洗涂3次(各2.5mL)。减压 下浓缩得到的有机层，利用硅胶色谱法[庚烧：乙酸乙醋:Ξ乙胺=100:50:1.5(v/v)]进行 纯化，在40°C下减压干燥，由此，W油状化合物形式得到标题化合物和非对映异构体的混合 物(69 mg,收率86%，非对映异构体比84(标题化合物）：14:2,标题化合物的光学纯度99% ee)。
[0169] (光学纯度测定用HPLC条件） 柱：CHIRALPAK 1C 4.6 X 250 mm, δμL? 流动相：0.1% 肥ΟΟΗ aq.:MeCN = 50:50 流量：1 ·〇 min/min 柱溫:27°C 检测波长:220皿 注入量：扣L 保留时间:标题化合物=6.0 min,对映异构体=5.6 min。
[0170] [实施例9] (3'R，4'S，5'R)-6' '-氯-4'-(2-氯-3-氣R比晚-4-基)-2' '-氧代-1 ' '，2' '-二氨二螺[环 戊烧-1，2' -化咯烧-3'，3' ' -吗I噪]-5' -甲酸乙醋 [化学式65]
在氮气气氛下，向（3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氣R比晚-4-基)亚甲基]-1,3-二氨-2H-吗I 噪-2-酬（W02012/121361)巧0.9 mg, 0.16mmol)、（R)-BINAP(6.1mg，， 0.01mmol)、Cu0Ac (1.0mg，0.008mmol)的混合物中，添加环戊酬（21.化L，0.24mmol)、甘氨酸乙醋（20yL， 0.20mmol)、Ξ乙胺（3.化L，0.024mmol)的N，N-二甲基乙酷胺（1.0mL)溶液，在0°C下揽拌42 小时。向反应混合物中添加乙酸乙醋（ImL)、水(0.5mL)、20%氯化锭水溶液(0.5mL)，剧烈揽 拌，分离有机层。用乙酸乙醋萃取水层2次（各ImL)，合并全部有机层，然后用水洗涂3次（各 2.5mL)。减压下浓缩得到的有机层，利用硅胶色谱法[庚烧：乙酸乙醋:Ξ乙胺=50:50:1 (V/ V)]进行纯化，在40°C下减压干燥，由此，W油状化合物形式得到标题化合物和非对映异构 体的混合物(69.1 mg,收率88%，非对映异构体比87(标题化合物）：13，标题化合物的光 学纯度98%ee)。
[0171](光学纯度测定用HPLC条件） 柱：CHIRALPAK 1C 4.6 X 250 mm, δμL? 流动相：0.1% 肥ΟΟΗ aq.:MeCN = 50:50 流量：1 ·〇 min/min 柱溫:27°C 检测波长:220皿 注入量：扣L 保留时间:标题化合物=6.7 min,对映异构体=13.3 min。
[017引[实施例10] (3 ' R，4 ' S，5 ' R)-N-[ (3R，6S)-6-氨基甲酯基四氨-2H-R比喃-3-基]-6 ' ' -氯-4 ' -(2-氯- 3-氣化晚-4-基)-4,4-二甲基-2' 氧代-1 ' '，2' 二氨二螺[环己烧-1，2'-R比咯烧-3'， 3''-吗|噪]-5'-甲酯胺 [化学式66]
[工序1] (4'S，5'R)-6' '-氯-4'-(2-氯-3-氣R比晚-4-基)-4,4-二甲基-2' '-氧代-1 ' '，2' '-二氨 二螺[环己烧-1，2' -化咯烧-3'，3' ' -吗I噪]-5' -甲酸 在冰冷却下，向实施例4中得到的化合物巧.OOg，9.6Immo 1)的甲醇（25mL)、四氨巧喃 (25血）的溶液中，添加1当量氨氧化钢水溶液（18.3mL、18.3mmol)，在0°C下揽拌41.5小时。 在冰冷却下，向反应混合物中添加浓盐酸，中和至抑3，滴加水(75mL)后，在室溫下揽拌4小 时。在0°C下过滤析出的固体，在40°C下减压干燥，由此，W固体形式得到标题化合物 (4.52g,收率96%)。
[0173] [工序 2] (3 ' R，4 ' S，5 ' R)-N-[ (3R，6S)-6-氨基甲酯基四氨-2H-化喃-3-基]-6 ' ' -氯-4 ' -(2-氯- 3- 氣化晚-4-基)-4,4-二甲基-2' 氧代-Γ '，2' 二氨二螺[环己烧-1,2'-化咯烧-3'， 3''-吗|噪]-5'-甲酯胺 向上述工序1中得到的化合物(2. OOg，4.06mmo 1)的N，N-二甲基乙酷胺(20mL)溶液中， 添加1-径基苯并Ξ挫一水合物(310mg，2.02mmol)、（2S，5R)-5-氨基四氨-2H-化喃-2-甲酯 胺（胖02012/121361)(707111邑，4.90臟〇1)、二异丙基乙胺（850化，4.88臟〇1)及1-乙基-3-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(934mg，4.87mmol)，在0°C下揽拌47.5小时。向反应混合 物中添加乙酸乙醋（20mL)、水（lOmL)，进行揽拌，分离有机层。用乙酸乙醋萃取水层2次（各 20mL)，合并全部有机层，然后用水洗涂3次（各20mL)。减压蒸馈去除溶剂后，添加乙腊 (30mL)，在60°C下揽拌2小时。放置冷却后，过滤析出的固体，在40°C下减压干燥，由此，W固 体形式得到标题化合物(2.13 g，收率80%)。
[0174] [实施例11] 11-1)因各种不对称催化剂而导致的影响 [化学式67]
在氮气气氛下，向（3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氣化晚-4-基)亚甲基]-1,3-二氨-2H-吗I 噪-2-酬(胖02012/121361)、4,4-二甲基环己酬（1.569.)、甘氨酸乙醋（1.269.)、^乙胺 (15mol%)的THF溶液（10倍量）中，添加另行在氮气气氛下揽拌路易斯酸巧mol%)、不对称配 体(6mol%)、THF(10倍量）1小时而制备成的催化剂溶液，在室溫下揽拌12-16小时。然后，利 用HPLC测定得到的 trans 1 化合物（（（3 ' S，4 ' R，5 ' S)-6 ' ' -氯-4 ' -(2-氯-3-氣化晚-4-基)-4， 4- 二甲基-2' 氧代-Γ '，2' 二氨二螺[环己烧-1,2'-化咯烧-3'，3' 吗I噪]-5'-甲酸乙 醋）的光学纯度及HPLC收率。
[0Π 日](光学纯度测定用HPLC条件） 柱：CHIRALPAK 孤-3R 4.6 X 150 mm, 3μπι 流动相：10mM憐酸缓冲液:MeCN = 40:60 流量：1 ·〇 min/min 柱溫:40°C 检测波长:254皿 注入量：扣L 保留时间:标题化合物=13.8 min,对映异构体=12.9 min。
[0176] 主要结果示于表1。
[0177] [表 1-1]
[017 引[表 1-2]
[0179] 11-2)因各种溶剂而导致的影响 [化学式6引
在氮气气氛下，向（3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氣R比晚-4-基)亚甲基]-1,3-二氨-2H-吗I 噪-2-酬(胖02012/121361)、4,4-二甲基环己酬（1.569.)、甘氨酸乙醋（1.269.)、^乙胺 (15111〇1%)、溶剂（10倍量）中，添加另行在氮气气氛下揽拌加04(3(5111〇1%)、（5)-81歴口 (6mol%)、溶剂（10倍量）1小时而制备成的催化剂溶液，在室溫下揽拌21.5小时。然后，利用 HPLC测定得到的1:rans2化合物（（3'S，4'R，5'S)-6' '-氯-4'-(2-氯-3-氣R比晚-4-基)-4，4- 二甲基-2' 氧代-Γ '，2' 二氨二螺[环己烧-1，2'-化咯烧-3'，3' 吗I噪]-5'-甲酸乙醋） 的HPLC收率及光学纯度。
[0180] 主要结果示于表2。
[0181] [表 2]
[0182] ll-3)Cu(I)路易斯酸的探讨 [化学式69]
在氮气气氛下，向（3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氣化晚-4-基)亚甲基]-1,3-二氨-2H-吗I 噪-2-酬(胖02012/121361)、4,4-二甲基环己酬（1.569.)、甘氨酸乙醋（1.269.)、^乙胺 (15mol%)、N，N-二甲基乙酷胺（10倍量）中，添加另行在氮气气氛下揽拌Cu(I)路易斯酸 巧mo 1%)、（ S ) -B IMP (6mo 1 %)、N，N-二甲基乙酷胺（10倍量）1小时而制备成的催化剂溶液，在 室溫下揽拌17-21.5小时。然后，利用HPLC测定得到的化ans2化合物（（3'S，4'R，5'S)-6''- 氯-4'-(2-氯-3-氣化晚-4-基)-4,4-二甲基-2' 氧代-Γ '，2' 二氨二螺[环己烧-1,2'- 化咯烧-3'，3' 吗I噪]-5'-甲酸乙醋）的HPLC收率及光学纯度。
[0183] 主要结果示于表3。
[0184] [表 3]
[0185] ll-4)Cu(II)路易斯酸的研究 [化学式70]
在氮气气氛下，将(3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氣化晚-4-基)亚甲基]-1，3-二氨-2H-吗I 噪-2-酬(胖02012/121361)、4,4-二甲基环己酬（1.569.)、甘氨酸乙醋（1.269.)、加(11)路易 斯酸巧mol%)、（R)-BINAP(6mol%)、N，N-二甲基乙酷胺（20倍量)在氮气气氛下、在室溫下揽 拌15小时。然后，利用^1切则定得到的付曰邮2化合物（（3'1?，4'5,5'1〇-6''-氯-4'-(2-氯-3- 氣化晚-4-基)-4,4-二甲基-2' 氧代-Γ '，2' 二氨二螺[环己烧-1,2'-化咯烧-3'，3' 吗隙]-5'-甲酸乙醋）的UPLC收率，W及，利用HPLC测定光学纯度。
[0186] 主要结果示于表4。
[0187] [表 4]
*66的符号:-表示付日1132化合物（（3'8,4'1?，5'5)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氣化晚-4-基)- 4,4-二甲基-2' 氧代-Γ '，2' 二氨二螺[环己烧-1,2'-化咯烧-3'，3' 吗隙]-5'-甲酸 乙醋)成为主要产物。
[018引11-5)使用化OAc及各种不对称配体的探讨 「化举式71?
在氮气气氛下，向（3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氣R比晚-4-基)亚甲基]-1,3-二氨-2H-吗I 噪-2-酬(胖02012/121361)、4,4-二甲基环己酬（1.569.)、甘氨酸乙醋（1.269.)、^乙胺 (15mol%)的THF溶液（10倍量）中，添加另行在氮气气氛下揽拌CuOAc巧mol%)、不对称配体 (6mol%)、THF( 10倍量）1小时而制备成的催化剂溶液，在室溫下揽拌12-16小时。然后，利用 HPLC测定得到的 1:rans 1 化合物（（3'S，4'R，5'S)-6' ' -氯-4 ' -(2-氯-3-氣R比晚-4-基)-4，4- 二甲基-2' 氧代-Γ '，2' 二氨二螺[环己烧-1，2'-化咯烧-3'，3' 吗I噪]-5'-甲酸乙醋） 的收率及光学纯度。
[0189] 主要结果示于表5。
[0190] [表 5-1]
[0191] [表 5-2]
....................................................................................................................................................................
[0192][表 5-3]
[0193][表 5-4] .....................·. . . .... . . ...... ... . . . . .... .... . . ... . . . . .
*66的符号:-表示付日1132化合物（（3'8,4'1?，5'5)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氣化晚-4-基)- 4,4-二甲基-2' 氧代-Γ '，2' 二氨二螺[环己烧-1，2'-化咯烧-3'，3' 吗隙]-5'-甲酸 乙醋)成为主要产物。
[0194] [实施例12] (3'R，4'S，5'R)-6' '-氯-4'-(2-氯-3-氣R比晚-4-基)-4,4-二甲基-2' '-氧代-1 ' '，2' '- 二氨二螺[环己烧-1,2'-化咯烧-3'，3''-吗I噪]-5'-甲酸叔下醋 [化学式72]
在氮气气氛下，向（3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氣化晚-4-基)亚甲基]-1,3-二氨-2H-吗I 噪-2-酬（W02012/121361)(50.0mg，0.16mmol)、（R)-BINAP(6.0mg，0.009mmol)、Cu0Ac (1. Omg，0.0 OSmmol)的混合物中，添加4，4-二甲基环己酬(31. Omg，0.25mmo 1)、甘氨酸叔下 醋（27.8mg，0.21mmol)、ミ乙胺（3.化l，0.024mmol)的N，N-二甲基乙酷胺（1.0ml)溶液，在0 °C下揽拌19.5小时。向反应混合物中添加乙酸乙醋（2.0ml)、水(0.5ml)、20%氯化锭水溶液 (0.5ml)，剧烈揽拌，分离有机层。用乙酸乙醋萃取水层2次(各2.0ml)，合并全部有机层，然 后用水洗涂3次(各2.0ml)。减压下浓缩得到的有机层，利用硅胶色谱法[庚烧：乙酸乙醋:Ξ 乙胺= 50:50: l(v/v)]进行纯化，在40°C下减压干燥，由此，W油状化合物形式得到标题化 合物和非对映异构体的混合物(61. Omg，收率69%，非对映异构体比90(标题化合物）：10，标 题化合物的光学纯度97%ee)。
[0195] (光学纯度测定用HPLC条件） 柱：CHIRALPAK 孤-3R 4.6X150mm，3皿 流动相：0.1%(v/v)肥OOH aq.:MeCN=50:50 流量：1 -Oml/min 柱溫:40°C 检测波长:254皿 注入量：扣1 保留时间:标题化合物=9.4min，对映异构体=11.4min。
[0196] [参考例1] (2S，5R)-5-[ (2-氨基乙酷基)氨基]四氨-2H-化喃-2-甲酯胺 [化学式73]
[0197] [工序 1] N-(2-{[(3R，6S)-6-氨基甲酯基四氨-2H-化喃-3-基]氨基}-2-氧代乙基）氨基甲酸叔 下醋 向N-(叔下氧基幾基)甘氨酸（1.01邑，5.77臟〇1)，（25,51〇-5-氨基四氨-2护化喃-2-甲 酷胺（胖02012/121361)(0.85邑，5.90111111〇1)、二异丙基乙胺（99441，5.71111111〇1)的四氨巧喃 (40ml)的浆料液中，添加0-(7-氮杂苯并Ξ挫-1-基)-N，N，N'，N'，-四甲基脈鐵六氣憐酸盐 (2.21g，5.83mmol)，在室溫下揽拌18小时。减压下浓缩反应混合物，利用硅胶色谱法[乙酸 乙醋：甲醇=98:2一 80:20 (v/v )]进行纯化。向得到的固体中添加乙酸乙醋（20ml )，在室溫 下揽拌4小时。过滤得到的浆料液，在40°C下减压干燥，由此，W白色固体形式得到标题化合 物（1.47g，收率 83%)。
[019引[工序2] (2S，5R)-5-[ (2-氨基乙酷基)氨基]四氨-2H-化喃-2-甲酯胺 向上述工序1中得到的化合物巧〇〇mg，1.66mmol)中添加4当量氯化氨/环戊基甲基酸溶 液巧ml，20mmo 1 )，在室溫下揽拌15小时。过滤反应混合物，用环戊基甲基酸巧ml)洗涂。向得 到的固体的甲醇（5ml)溶液中添加甲醇钢甲醇溶液(810μ1，3.32mmol)，在室溫下揽拌2 小时。向得到的反应混合物中添加中性硅胶巧OOmg )，在减压下浓缩，添加乙酸乙醋巧0ml) 和甲醇巧ml),滤出硅胶。减压下浓缩滤液，向残渣中添加四氨巧喃(2.0ml)，在室溫下揽拌 17小时。过滤得到的浆料液，在40°C下减压干燥，由此，W白色固体形式得到标题化合物 (lllmg，收率 33%)。
[0199] [实施例 13] (3 ' R，4 ' S，5 ' R)-N-[ (3R，6S)-6-氨基甲酯基四氨-2H-化喃-3-基]-6 ' ' -氯-4 ' -(2-氯- 3-氣化晚-4-基)-4,4-二甲基-2' 氧代-Γ '，2' 二氨二螺[环己烧-1,2'-化咯烧-3'， 3''-吗|噪]-5'-甲酯胺 [化学式74]
在氮气气氛下，向参考例1中得到的化合物(39. Img，0.19mmol)，（3E/Z)-6-氯-3-(3- 氯-2-氣亚苄基）-1,3-二氨-2H-吗I 噪-2-酬（胖02006/091646)(48.6111邑，0.16111111〇1)、（1〇- 81魁口（6.6111邑，0.011111111〇1)、加04。（1.2111邑，0.010111111〇1)的混合物中，添加4,4-二甲基环己酬 (30.6mg，0.24mmo 1)的N，N-二甲基乙酷胺（1.0ml)溶液，在室溫下揽拌17小时。在甲醇 (100ml)中稀释全部量的反应混合物，W甲醇溶液的形式得到标题化合物(超高效液相色谱 法(U册 LC)收率 65%，96%de )。
[0200] (UHPLC收率计算用的UHPL切则定条件） 柱：CAPCE化 CORE ADME 2.1 X 100mm，2.7皿 流动相：0.1%(v/v)肥00H aq.:MeCN 梯度:MeCN 20%一92〇/〇 梯度条件：0-2.5minMeCN20%，2.5-7.3minMeCN20一92%，7.3-14minMeCN92o/o， 14.01-17min MeCN 20% 流量:〇.6ml/min 柱溫:40°C 检测波长:254皿 注入量：扣1 保留时间:标题化合物=6.6min (de测定用HPLC条件） 柱：CHIRALPAK 孤-3R 4.6X150mm，3皿 流动相：0.1%(v/v)肥OOH aq.:MeCN=60:40 流量：1 -Oml/min 柱溫:40°C 检测波长:254皿 注入量：1〇μ1 保留时间:标题化合物=17.7min，非对映异构体=8.5min。
[0201][实施例1糾 (3 ' R，4 ' S，5 ' R)-6 ' ' -氯-4 ' -(3-氯-2-氣苯基)-N-(化ans-4-径基环己基)-2 ' ' -氧代- Γ '，2' 二氨二螺[环己烧-1,2'-化咯烧-3'，3' 吗隙]-5'-甲酯胺 [化学式75]
[工序1] (4' S，5 ' R)-6 ' ' -氯-4' -(3-氯-2-氣苯基)-N-(trans-4-径基环己基)-2 ' ' -氧代-Γ '， 2' 二氨二螺[环己烧-1,2'-化咯烧-3'，3' 吗I噪]-5' 甲酸 在冰冷却下，向实施例1中得到的化合物（1. OOg，2.04mmo 1)和甲醇（10ml)的浆料液中， 添加25%(w/v)氨氧化钢水溶液（1.0ml、6.25mmol)，在0°C下揽拌27.5小时。在冰冷却下，向 反应混合物中添加35%(w/w)浓盐酸(651mg、6.25mmol)，进行中和，滴加水（15ml)后，在0°C 下揽拌18小时。在0°C下过滤析出的结晶，在40°C下减压干燥，由此，W淡黄色固体的形式得 到标题化合物(0.90g，收率95%，>99.5%ee)。
[02 02] (光学纯度测定用HPLC条件） 柱：CHIRALPAK QN-AX 4.6X150mm，3皿 流动相：0.1%(v/v)肥00H aq.:MeCN=60:40 流量：1 -Oml/min 柱溫:40°C 检测波长:254皿 注入量：扣1 保留时间:标题化合物=7.5min，对映异构体=4. Omin。
[0203] [工序 2] (3 ' R，4 ' S，5 ' R)-6 ' ' -氯-4 ' -(3-氯-2-氣苯基)-N-(化ans-4-径基环己基)-2 ' ' -氧代- Γ '，2' 二氨二螺[环己烧-1,2'-化咯烧-3'，3' 吗隙]-5'-甲酯胺 在冰冷却下，向上述工序1中得到的化合物巧Olmg，1 .OSmmol，99%ee)和化ans-4-氨基 环己醇（157mg，1.36mmol)的N，N-二甲基乙酷胺巧ml)溶液中，添加4-(4,6-二甲氧基-1,3， 5-Ξ嗦-2-基)-4-甲基吗嘟鐵氯化物(392mg，1.42mmo 1)，在0°C下揽拌1小时。向反应混合物 中添加乙酸乙醋（10ml)、水巧ml),进行揽拌，分离有机层。用乙酸乙醋萃取水层（10ml)，合 并全部的有机层后，用水洗涂3次(各10ml)。减压蒸馈去除溶剂后，添加乙腊(15ml)，在室溫 下揽拌18小时。过滤析出的结晶，在40°C下减压干燥，由此，W白色固体形式得到标题化合 物(426g，收率70%，> 99.5%ee)。
[0204] (光学纯度测定用HPLC条件） 柱：CHIRALPAK 孤-3R 4.6X150mm，3皿 流动相：0.1%(v/v)肥OOH aq.:MeCN=60:40 流量：1 -Oml/min 柱溫:40°C 检测波长:254皿 注入量：扣1 保留时间:标题化合物=4.9min，对映异构体=4.2min。
【主权项】
1.立体选择性地制备式（IV)表示的化合物或其盐的方法，其中，在溶剂中，使用不对称 催化剂，使式（I)表示的化合物、式（II)表示的化合物、及式（III)表示的化合物反应，由此 制备， [化学式1]式(I)、式(II)、式(III)及式(IV)中， Ri表示氨原子、可W具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C1-C6烷基幾基、或 可W具有^3个从下述A组中独立地选择的取代基的C广C6烷氧基幾基， R2表示在环上具有1~3个从由氮原子、氧原子、及硫原子组成的组中独立地选择的杂原 子的5元或6元的杂芳基、苯基、C3-C6环烷基、或C3-C6环締基，此处， 该5元或6元的杂芳基、该苯基、该C3-C6环烷基、及该C3-C6环締基可W具有1~3个从下述 组中独立地选择的取代基：面素原子、乙締基、乙烘基、氯基、径基、氨基、簇基、氨基幾基、可 W具有个从下述A组中独立地选择的取代基的打-C6烷基、可W具有个从下述A组中独 立地选择的取代基的C3-C4环烷基、可W具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的Ci- C6烷氧基、可W具有个从下述A组中独立地选择的取代基的C3-C4环烷氧基、可W具有 个从下述A组中独立地选择的取代基的C1-C6烷基氨基、可W具有1~3个从下述A组中独立地 选择的取代基的二C1-C6烷基氨基、可W具有^3个从下述B组中独立地选择的取代基的在环 上包含1个氮原子的4元~7元的饱和杂环基、可W具有^3个从下述A组中独立地选择的取代 基的Ci-(^烷氧基幾基、可W具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C3-C4环烷氧基 幾基、可W具有^3个从下述A组中独立地选择的取代基的C1-C6烷基氨基幾基、及可W具有1 ~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C3-C4环烷基氨基幾基， R3及R4各自独立地表示可W具有1~3个从下述C组中独立地选择的取代基的Ci-Cs烷基， 或者， R3与R4可W-起形成C4-C6环烷基环、四氨巧喃环、四氨化喃环、或赃晚环， 该C4-C6环烷基环、该四氨巧喃环、该四氨化喃环、及该赃晚环可W具有1~8个从下述D组 中独立地选择的取代基， R5表示可W具有1~3个从下述E组中独立地选择的取代基的Ci-Cs烷氧基、可W具有1~3 个从下述E组中独立地选择的取代基的C3-C8环烷氧基、C2-C6链締基氧基、或-NRSIr52， RSi及R52各自独立地表示氨原子、可W具有1~3个从下述E组中独立地选择的取代基的 Ci-Cs烷基、可W具有^3个从下述E组中独立地选择的取代基的C3-C8环烷基、或可W具有^ 3个从下述E组中独立地选择的取代基的在环上具有1个从由氮原子、氧原子、及硫原子组成 的组中独立地选择的杂原子的3元~6元的饱和杂环基， 环Z表示可W具有^4个从下述E组中独立地选择的取代基的苯环、可W具有1~3个从下 述E组中独立地选择的取代基的化晚环、或可W具有1或2个从下述E组中独立地选择的取代 基的喀晚环， A组:面素原子、径基、C广C6烷基、氨基、苯基 B组:&-C6烷基、径基 C组:面素原子、径基、苯基、化晚基、氨基 D组:面素原子、可W具有^3个面素原子的C1-C6烷基、 E组：面素原子、径基、乙締基、乙烘基、氯基、C1-C6烷氧基、氨基幾基、可W具有1~3个面 素原子的Ci-Cs烷基。2.立体选择性地制备式（IV)表示的化合物或其盐的方法，其中，在溶剂中，使用不对称 催化剂，使式(I)表示的化合物及式(V)表示的化合物反应，由此制备， [化学式5][化学式6]式(I)、式(V)、及式(IV)中，护、护、护、护、护、及2与权利要求1中记载的含义相同。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，不对称催化剂是由路易斯酸及不对称配 体制备的催化剂， 该路易斯酸为从由化（II)路易斯酸、Ag(I)路易斯酸、Ni(II)路易斯酸、Co(II)路易斯 酸、Ru(I)路易斯酸、化(I)路易斯酸、及化(II)路易斯酸组成的组中选择的1种路易斯酸， 该不对称配体为从由下述式(VI)表示的化合物、下述式(VII)表示的化合物、下述式 (VIII)表示的化合物、下述式（IX)表示的化合物、下述式(X)表示的化合物、下述式(XI)表 示的化合物、及下述式(XII)表示的化合物组成的组中选择的1种不对称配体， [化学式引[化学式9]式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、及式 αιι)中， R6表示可W具有^3个从下述F组中独立地选择的取代基的苯基， 环Υ表示苯环、环己烧环、或可W具有^4个面素原子的二氧杂环戊烧环， R7表示可W具有^3个从下述始且中独立地选择的取代基的苯基、或可W具有1~3个从下 述G组中独立地选择的取代基的巧喃基， R8表不氨原子、或Ci-Cs烷氧基， R嗦示C广C6烷氧基，或者， 2个R9可W-起形成在环上包含2个氧原子的7元~12元的杂环， X表不ch、crid、或氮原子， R"表示打-C6烷氧基， V表示具有1个p(rii)2、ph(0)r12、或p(rii)2的苯基， Rii表示Ci-Cs烷基、环己基、或可W具有2个Ξ氣甲基的苯基， RU表示打-C6烷基、或苯基， W表示Ci-Cs烷基硫基、可W具有1个Ci-Cs烷基的二氨嗯挫基、CH(CH3)P(R13)2、或 CHRMr 化， Ris表示环己基、Ci-Cs烷基、或可W具有1或2个从下述Η组中独立地选择的取代基的苯 基， rm表示可W被1个p(ris)2取代的苯基， R15表示打-C6烷基、或二&-C6烷基氨基， Ris表示苯基、或环己基， U表示下述护~Ijd中的任1个， [化学式15]RU表示可W具有个从下述F组中独立地选择的取代基的苯基， Ri嗦示C广C6烷基、或苯基， R"表示氨原子、或C广C6烷基， RW及护1各自独立地表示C广C6烷基， F组:C^6烷基、打-C6烷氧基 G组:打-Cs烷基、打-Cs烷氧基、二打-Cs烷基氨基 Η组:C广C6烷基、可W具有3个面素原子的打-C6烷基。4. 根据权利要求1~3中任一项所述的制备方法，其中，用于不对称催化剂的制备的路易 斯酸为化(I)路易斯酸、或化(II)路易斯酸。5. 根据权利要求1~4中任一项所述的制备方法，其中，用于不对称催化剂的制备的路易 斯酸为从由 CuOAc、CuCl、Cu化、Cu I、CuOTf、CuPFs、Cu邸4、Cu (OAc ) 2、Cu (OTf ) 2、及CuS〇4组成的 组中选择的1种路易斯酸。6. 根据权利要求1~5中任一项所述的制备方法，其中，用于不对称催化剂的制备的不对 称配体为从由前述式(V)表示的化合物、前述式(VI)表示的化合物、前述式(VII)表示的化 合物、前述式(VIII)表示的化合物、前述式(IX)表示的化合物、前述式(X)表示的化合物、及 前述式(XI)表示的化合物组成的组中选择的1种不对称配体， 式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、及式(XI)中， R6表示可W具有1~3个从由甲基、叔下基、及甲氧基组成的组中独立地选择的取代基的 苯基， 环Y表示苯环、环己烧环、或二氧杂环戊烧环， 护表示苯基、或巧喃基， 该苯基、及该巧喃基可W具有1~3个从由甲基、叔下基、及甲氧基组成的组中独立地选 择的取代基， R8表示氨原子、或甲氧基， R9表示甲氧基，或者， 2个R9可W-起形成在环上包含2个氧原子的9元的杂环， X表示CH、CRW、或氮原子， rw表示甲氧基， V 表示 p(rii)2， Rii表示可W具有2个Ξ氣甲基的苯基， W表示叔下基硫基、可被1个异丙基取代的二氨嗯挫基、或CH(CH3)P(R13)2， Ri嗦示可W具有1或2个甲基的苯基， U表示前述护或Ijd， ru表示苯基， Ris表示异丙基、叔下基、或苯基， rw表示氨原子， RW及护1各自独立地表示甲基或叔下基。7.根据权利要求1~6中任一项所述的制备方法，其中，用于不对称催化剂的制备的不对 称配体为从下述中选择的1种不对称配体， [化学式16][化学式17]8. 根据权利要求中任一项所述的制备方法，其中，反应中使用的溶剂为从由N，N-二 甲基乙酷胺、四氨巧喃、二甲氧基乙烧、2-丙醇、甲苯、及乙酸乙醋组成的组中选择的1种或 多种溶剂。9. 根据权利要求1~8中任一项所述的制备方法，其中，制备的化合物或其盐具有如下所 示的立体构型， [化学式1引式am)中，1?1、护、护、於、护、及2与权利要求1中记载的含义相同。10. 根据权利要求^9中任一项所述的制备方法，其中，Ri为氨原子。11. 根据权利要求^10中任一项所述的制备方法，其中，前述式(I)中， 环Z为可W具有1个~4个面素原子的苯环。12. 根据权利要求^11中任一项所述的制备方法，其中，前述式(II)或前述式(V)中， R2为可w具有个面素原子的化晚基、可w具有个面素原子的苯基。13. 根据权利要求^12中任一项所述的制备方法，其中，前述式(II)或前述式(V)中， R3及R4分别表示甲基，或者，R3与R4-起形成环戊烧环、环己烧环、或四氨化喃环， 该环戊烧环、该环己烧环、及该四氨化喃环可W在环上具有^4个Ci-Cs烷基。14. 根据权利要求^13中任一项所述的制备方法，其中，前述式(III)或前述式(V)中， R5为如下所示的取代基， [化学式19]15. 根据权利要求^13中任一项所述的制备方法，其中，前述式(III)或前述式(V)中， R5为&-C6烷氧基。16. 制备下述式(XV)表示的化合物或其盐的方法，所述方法通过W下方式进行:对使用 权利要求15所述的制备方法制备的化合物或其盐进行水解，制备下述式(XIV)表示的化合 物或其盐，使其与NHR22R23表示的化合物缩合， [化学式20][化学式21]式(XIV)、及式(XV)中， 护、护、护、护、及2与权利要求^13中任一项所述的定义含义相同， R22及R23各自独立地表示氨原子、可W具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的 Ci-Cs烷基、可W具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的C广C6烷基横酷基、可W具有 1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的C3-C6环烷基、可W具有1~3个从下述I组中独立地 选择的取代基的在环上具有1个从由氮原子、氧原子、及硫原子组成的组中独立地选择的杂 原子的3元~6元的饱和杂环基、可W具有^3个从下述I组中独立地选择的取代基的苯基、或 可W具有^3个从下述I组中独立地选择的取代基的在环上具有^3个从由氮原子、氧原子、 及硫原子组成的组中独立地选择的杂原子的5元或6元的杂芳基，或者， R22与R23可W-起形成可W具有^3个从下述I组中独立地选择的取代基的赃嗦环， I组：面素原子、径基、氧代基、簇基、甲酯基、氨基、氨基幾基、氯基、C广C6烷基氨基、C广C6 烷基横酷基、Ci-Cs烷基横酷胺基、可W具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的C广C6 烷基、可W具有^3个从下述J组中独立地选择的取代基的C广C6烷氧基、可W具有^3个从下 述J组中独立地选择的取代基的Ci-Cs烷基幾基、可W具有1~3个从下述J组中独立地选择的 取代基的C3-C6环烷基幾基、可W具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的C4-C6环烧 基、可W具有^3个从下述J组中独立地选择的取代基的C广C6烷氧基幾基、可W具有^3个从 下述J组中独立地选择的取代基的赃晚基、可W具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代 基的化咯烷基、可W具有^3个从下述J组中独立地选择的取代基的赃嗦基、可W具有^3个 从下述J组中独立地选择的取代基的苯基、四挫基、可W具有1~3个从下述J组中独立地选择 的取代基的氮杂环下基、可W具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的吗嘟代基团、 可W具有^3个从下述J组中独立地选择的取代基的二氨化挫基、嗯二挫基 J组：面素原子、径基、氨基、簇基、氨基幾基、苯基、Ci-Cs烷基、Ci-Cs烷基氨基、二C广C6烧 基氨基、Ci-Cs烷基幾基、C3-C6环烷基、Ci-Cs烷基横酷基、Ci-Cs烷基横酷胺基。17.根据权利要求16所述的制备方法，其中，R22表示氨原子， R23为如下所示的取代基， [化学式22]ο18.立体选择性地制备式αιχ)表示的化合物或其盐的方法，其中，在溶剂中，使用不对 称催化剂，使式(XVI)表示的化合物、式(XVII)表示的化合物、及式(XVIII)表示的化合物反 应，由此制备， [化学式23][化学式2引式(XVI)、式(XVII)、式(XVIII)及式 αιχ)中， Μ表不氮原子或CH， L表示单键、氧原子、C也、或C(C也)2， R53表示C广C6烷基； 所述不对称催化剂由从由Cu(I)路易斯酸及Cu(II)路易斯酸组成的组中选择的1种路 易斯酸、和从下述中选择的1种不对称配体制备， [化学式26][化学式27]19.立体选择性地制备式αιχ)表示的化合物或其盐的方法，其中，在溶剂中，使用不对 称催化剂，使式(XVI)表示的化合物、及式(XX)表示的化合物反应， [化学式29][化学式33]式(XVI)、式(XX)、及式(XIX)中， M、L、及R53与权利要求19中记载的含义相同； 所述不对称催化剂由从由Cu(I)路易斯酸及Cu(II)路易斯酸组成的组中选择的1种路 易斯酸、和从下述中选择的1种不对称配体制备， [化学式31] [化学式32]20.制备下述式(XXII)表示的化合物或其盐的方法，其中，对使用权利要求18或19所述 的制备方法制备的化合物或其盐进行水解，制备下述式(XXI)表示的化合物或其盐， [化学式36] [化学式34]式(XXI)、式(XXII)中， Μ及L与权利要求18或19所述的定义含义相同； 使式(XXI)表示的化合物或其盐与如下所示的化合物缩合，由此制备， [化学式35]
【专利摘要】本发明提供一种使用不对称催化剂高效地制造并提供具有螺氧基吲哚骨架的化合物、例如具有螺氧基吲哚骨架且具有抑制Mdm2蛋白与p53蛋白的相互作用的抗肿瘤活性的化合物或其中间体的方法。通过使用酮亚胺作为反应底物，进行使用了不对称配体及路易斯酸的催化的不对称1，3-偶极环加成反应，从而高效地得到光学活性的具有三环式二螺吲哚骨架的化合物。
【IPC分类】B01J31/02, C07B61/00, C07B53/00, C07D491/20, C07D487/10, B01J27/122, B01J31/22, B01J23/72, B01J31/04
【公开号】CN105555789
【申请号】CN201480049022
【发明人】山内元志, 中山敬司
【申请人】第一三共株式会社
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2014年9月3日
【公告号】CA2923398A1, EP3042906A1, US20160194331, WO2015033974A1
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