聚合物膜的制作方法
聚合物膜的制作方法
【专利说明】聚合物膜
[0001] 相关专利申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2013年9月19日提交的美国临时专利申请号61/880,029的权益，所述 专利申请的全部公开内容通过引用并入本文中。
[0003]
[0004] 描述了用于防止手术后组织粘连和/或用于递送治疗剂的可生物降解的聚合物 膜。
[0005] 懸
[0006] 本文广泛描述了可生物降解的交联膜。该膜可W是可生物降解的。该膜可用于防 止手术后污染和/或用于递送治疗剂。
[0007] 还可在手术期间或手术后使用运些膜，来覆盖创伤/擦伤、密封容器等。运些膜可 W是聚合的，且包含一种或多种单体和对化学水解或酶促作用敏感的交联剂且/或由一种 或多种单体和对化学水解或酶促作用敏感的交联剂形成。聚合物膜可用于防止手术后粘连 和/或递送治疗剂。
[000引膜可包含运样的聚合物，所述聚合物包括至少一种单体和至少一种交联剂的反应 产物;其中所述聚合物容易通过化学水解或酶促作用而被降解。本文所述的膜的厚度可因 具体用途而异，但通常在约如m和约1200μηι之间。
[0009] 还描述了制造本文所述聚合物膜的方法。运些方法包括:制备水基预聚合物溶液， 所述溶液包含至少一种单体、至少一种容易通过化学水解或酶促作用而被降解的交联剂、 和引发剂;并分散水基预聚合物溶液，从而通过聚合形成聚合物膜。
[0010] 其它方法可包括使预聚合物溶液反应W形成聚合物膜的步骤。预聚合物溶液可包 含至少一种含至少一个官能团的单体、至少一种对降解敏感的交联剂、和引发剂。
[0011] 用于形成聚合物膜的交联剂可赋予膜可生物降解性。例如，交联剂可包含至少一 种容易通过化学水解或酶促作用而被降解的连接键。交联剂可W基于缩水甘油基、缩水甘 油基氨基或蛋白质。基于缩水甘油基的交联剂可W是双缩水甘油基氨基醇。基于蛋白质的 交联剂可W是双官能甲基丙締酷基-Ala-Pro-Gly-Leu-AEE-甲基丙締酸醋。
[0012] 胜图
[0013] 示出不同聚合物膜的各种特征的图表。
[0014] 图2是示出不同聚合物膜的降解进程的图表。
[0015] 图3是示出不同聚合物膜完全降解的时间的图表。
[001 y 详细说明
[0017] 本文广泛描述了聚合物膜，其由下述聚合物材料形成或包含下述聚合物材料，所 述聚合物材料包含一种或多种单体和交联剂的反应产物。本文所述的聚合物膜可容易通过 水解、氧化或还原而裂解;通过酶促或非酶促手段被裂解。该膜也可W是可压缩的和/或可 生物降解的，W方便使用。
[0018] 聚合物或聚合物膜可由预聚合物混合物或溶液形成。预聚合物溶液可包含：（i) 一 种或多种单体，所述单体包含单个服从聚合的官能团和（ii) 一种或多种交联剂。在一些实 施方式中，可利用聚合引发剂。
[0019] 在一些实施方式中，如果单体和/或交联剂之一是固体，则在膜制备中可利用溶 剂。如果利用液态单体和交联剂，则可W不需要溶剂。在一些实施方式中，即使使用液态单 体和交联剂，仍然可使用溶剂。溶剂可包括能够溶解或实质上溶解单体、单体混合物和/或 交联剂的任何液体。可W使用溶解期望的单体、交联剂和/或聚合引发剂的任何水性或有机 溶剂。在一个实施方式中，溶剂可W是水。此外，可向溶剂中加入溶质(例如，氯化钢）W提高 聚合速率。
[0020] 预聚合物溶液中的溶剂浓度可W为溶液的约10%重量/重量(w/w)、约20%w/w、约 30%w/w、约 40%w/w、约 50%w/w、约 60%w/w、约 70%w/w、约 80%w/w、约 90%w/w、约 20%w/w 到约 80 % w/w、约 50 % w/w 到约 80 % w/w 或约 30 % w/w 到约 60 % w/w。
[0021] 可利用任何类型的交联化学来制备所述的聚合物膜。在一些实施方式中，可使用 例如交联化学，例如但不限于亲核物质/N-径基班巧酷亚胺醋、亲核物质/面化物、乙締基 讽/丙締酸醋或马来酷亚胺/丙締酸醋。在一个示例性实施方式中，可利用自由基聚合。照 此，当应用自由基聚合时，可使用具有单个締属不饱和基团的单体，例如丙締酸醋、丙締酷 胺、甲基丙締酸醋、甲基丙締酷胺和乙締基类化合物。
[0022] 可使用允许具有期望性质的期望的最终膜的任意量的单体。预聚合物溶液中溶剂 中的单体浓度可W为约1 % w/w、约2 % w/w、约3 % w/w、约4 % w/w、约5 % w/w、约10 % w/w、约 15%w/w、约 20%w/w、约 30%w/w、约 40%w/w、约 50%w/w、约 60%w/w、约 70%w/w、约 80%w/ W、约 90 % w/w、约 100 % w/w、约 1 % w/w到约 100 % w/w、约 40 % w/w到约 60 % w/w、约 50 % w/w到 约 60 % w/w 或约 40 % w/w 到约 50 % w/w。
[0023] 单体可基于赋予聚合物膜期望的化学和/或机械性质来选择。如果期望，可向膜中 引入不带电荷的反应性片段。例如，可利用向单体中加入2-径乙基丙締酸醋、2-径基甲基丙 締酸醋、其衍生物或其组合来将径基引入膜中。或者，可向膜中引入不带电荷的相对不反应 性片段。例如，可加入丙締酷胺、甲基丙締酷胺、甲基丙締酸甲醋、其衍生物或其组合。
[0024] 在一个实施方式中，可由具有单个适合聚合的官能团的单体制备膜。官能团可包 括适合自由基聚合的那些，例如丙締酸醋、丙締酷胺、甲基丙締酸醋和甲基丙締酷胺。其它 聚合方案可包括但不限于亲核物质/N-径基班巧酷亚胺醋、亲核物质/面化物、乙締基讽/丙 締酸醋或马来酷亚胺/丙締酸醋。单体的选择取决于产生的膜所期望的机械性质，并使降解 产物的生物效应最小化。
[0025] 在一些实施方式中，单体可额外包含碱性的可电离官能团（例如，胺、其衍生物或 其组合）。胺基团可在低于胺的地a的pH下被质子化，并在高于胺的地a的pH下被去质子化。 在其它实施方式中，单体可额外包含酸性的可电离官能团（例如，簇酸、横酸、其衍生物或其 组合）。酸基团可在高于酸的地a的抑下被去质子化，并在低于酸的地a的抑下被质子化。
[0026] 如果期望结合带正电荷的药物，则可将具有带负电荷的片段(例如簇酸或其它酸 性片段)的单体聚合到膜中。酸性的可电离的締属不饱和单体可包括但不限于丙締酸、甲基 丙締酸、3-横丙基丙締酸醋、3-横丙基甲基丙締酸醋、其衍生物、其组合和其盐。另一方面， 如果期望结合带负电荷的药物，则可包含具有带正电荷的片段(例如胺或其它碱性片段)的 单体。碱性的可电离的締属不饱和单体可包括但不限于氨乙基甲基丙締酸醋、氨丙基甲基 丙締酸醋、其衍生物、其组合和其盐。
[0027] 单体选择中的一个额外因素可W是期望引起宿主微不足道的反应的膜降解产物。 在其它实施方式中，可W是期望实质上不引起宿主反应的膜降解产物。
[0028] 交联剂可包含一种或多种可聚合基团，可将单体链连在一起，并允许膜的形成。可 通过利用下述交联剂来赋予膜生物降解性，所述交联剂具有在生理环境中容易降解的连接 键。在活体内，经过一段时间，连接键可断裂且聚合物链可能不再结合在一起。明智选择单 体允许水溶性降解产物的形成，所述水溶性降解产物扩散出治疗区域并被宿主清除。生物 可降解膜中可使用对水解敏感的连接键，例如醋、硫醋、氨基甲酸醋和碳酸醋，或被酶降解 的肤。
[0029] 在一个实施方式中，一种或多种交联剂可包含至少两种适合聚合的官能团和至少 一种容易断裂的连接键W赋予膜生物降解性。在生理环境中或者活体内容易断裂的连接键 可包括但不限于对水解敏感的那些(包括醋、硫醋、氨基甲酸醋和碳酸醋）和对酶促作用敏 感的那些(包括被基质金属蛋白酶、胶原酶、弹性蛋白酶和组织蛋白酶裂解的肤）。在一些实 施方式中，可利用多种交联剂来控制降解速率，运种方式在利用仅一种交联剂时是不可能 的。在一个实施方式中，至少一种交联剂对水解敏感且至少一种交联剂对酶促降解敏感。
[0030] 在一些实施方式中，至少一种连接键是可被基质金属蛋白酶裂解的肤、可被基质 胶原酶裂解的肤、可被基质弹性蛋白酶裂解的肤、可被基质组织蛋白酶裂解的肤或其组合。
[0031] 在一些实施方式中，用于形成膜的聚合物可包括第二交联剂，所述第二交联剂包 含选自醋、硫醋、碳酸醋、氨基甲酸醋、可被基质金属蛋白酶裂解的肤、可被基质胶原酶裂解 的肤、可被基质弹性蛋白酶裂解的肤和可被基质组织蛋白酶裂解的肤的第二连接键。
[0032] 在其它实施方式中，用于形成膜的聚合物可包括第Ξ交联剂、第四交联剂、第五交 联剂或更多交联剂，其中每种包含相同或不同的连接键。
[0033] 交联剂可包 括基于肤的交联剂、基于碳酸醋的交联剂、二缩水甘油基胺交联剂、 TMP gly醋交联剂、二硫醋交联剂或吉夫胺（jeffamine)缩水甘油基胺交联剂。终产物中交 联剂的优选浓度可W为约0. 〇5%w/w、约0.1 %w/w、约0.5%w/w、约1.0%w/w、约2.0%w/w、 约 3.0 % w/w、约 4.0 % w/w、约 0.1 % w/w到约 4.0 % w/w、约 0.5 % w/w到约 2 % w/w、或约 1 % w/w 到约1.5%w/w。本领域技术人员知道如何基于预聚合物溶液中使用的溶剂中的量来计算终 浓度。
[0034] 在一个实施方式中，交联剂可W是基于肤的化合物。在一个实施方式中，基于肤的 交联剂可W是
[0035]
[0036] 或其衍生物。在另一个实施方式中，基于肤的交联剂可W是
[0037]
[0038] 或其衍生物。
[0039] 在一些实施方式中，基于肤的交联剂可W是双官能甲基丙締酷基-Ala-Pro-Gly- Leu-AEE-甲基丙締酸醋。
[0040] 在另一个实施方式中，交联剂可具有W下结构
[0041]
[0042] 其中 η 为 1-20;
[0043] m 为 1-20;且
[0044] X 为0或 S。
[0045] 在另一个实施方式中，交联剂可具有W下结构
[0051] 其中0为1-20;且
[0052] P 为 1-20。
[0053] 在一个实施方式中，该结构可W是
[0057] 其中q为1-10。在一个实施方式中，q为1。
[0058] 交联剂还可W具有W下结构
[0化9]
[0060] 其中r为1-20;且
[0061 ] Y和Z各自独立地选自0、S和畑。
[0062] 在一个实施方式中，交联剂可具有W下结构
[0063]
[0064] 此外，在另一个实施方式中，交联剂可具有W下结构
[00 化]
[0066] 其中，G、H和J各自独立地为C也、0、S、NH或不存在，
[0067] a、b和C各自独立地为1-20;且
[006引 g 为 1-20。
[0069] 在另一个实施方式中，a、b和c各自独立地为1-10。在另一个实施方式中，G、H和J各 自独立地为0或NH。
[0070] 在一个实施方式中，交联剂具有W下结构
[0071]
[0072] 其中，a、b和C各自独立地为1-20。
[0073] 此外，在另一个实施方式中，交联剂可具有W下结构
[0074]
[00巧]其中，L、M和N各自独立地为C出、0、S、NH或不存在，
[0076] d、e和f各自独立地为1-20;且
[0077] h 为 1-20。
[0078] 在另一个实施方式中，d、e和f各自独立地为1-10。在另一个实施方式中，L、M和N各 自独立地为0或NH。
[0079] 在一个实施方式中，交联剂具有W下结构
[0080]
[0081 ] 其中，d、e和f各自独立地为1-20。
[0082] 交联剂还可W具有W下结构
[0083]
[0084] 其中 S 为 1-20;
[0085] 其中t为1-20;且
[0086] χ?、Χ2、Χ3和X4各自独立地为0或S。
[0087] 在一个实施方式中，该结构可W是
[008引
[0089] 交联剂还可W具有W下结构
[0090]
[0091] 在一些实施方式中，交联剂可W是四硫、四硫醋或二硫醋。在其它实施方式中，交 联剂可W是肤交联剂或碳酸醋交联剂。基于缩水甘油基的交联剂可W是双缩水甘油基氨基 醇。
[0092] 可通过还原氧化、福射、热和本领域已知的任何其它方法来聚合预聚合物溶液。可 使用合适的引发剂用紫外光或可见光或者使用电离福射(例如电子束或丫射线)但不用引 发剂来实现对预聚合物溶液的福射交联。可通过使用热源(例如加热井)来常规加热溶液， 或通过对单体溶液应用红外光的方式应用热来实现交联。单体和交联剂的自由基聚合是优 选的，其需要引发剂来开始反应。在优选的实施方式中，交联方法利用偶氮二异下腊(ΑΙΒΝ) 或另外的水溶性ΑΙΒΝ衍生物例如(2,2'偶氮双(2-甲基丙脉)二盐酸盐）。其它交联剂或引发 剂可包括但不限于N，N，N'，N'-四甲基乙二胺、过硫酸锭、过氧化苯甲酯及其组合，包括偶氮 二异下腊。优选的引发剂可W是N，N，N'，N'-四甲基乙二胺与过硫酸锭的组合。
[0093] 可通过W下方法生产或形成聚合物膜，所述方法包括:使包含至少一种含有至少 一种官能团的单体、至少一种对降解敏感的交联剂、和引发剂的预聚合物溶液反应;和形成 聚合物膜。
[0094] 制备膜之后，可任选地将其染色W允许在医师准备期间的可视化。可使用与膜共 价结合的来自活性染料家族的任何染料。染料可包括但不限于活性蓝21、活性澄78、活性黄 15、活性蓝齡.19、活性蓝齡.4、(：.1.活性红11、(：.1活性黄86、(：.1.活性蓝163、(：.1.活性红 180、C. I.活性黑5、C. I.活性澄78、C. I.活性黄15、C. I.活性蓝No. 19、C. I.活性蓝21、或者任 何着色添加剂。一些着色添加剂被FDA部口73、子部口巧比准使用。在其它实施方式中，可W 使用可与膜的聚合物基质不可逆结合的染料。
[0095] 如果膜不与任何上述活性染料充分结合，则可向单体溶液中加入一定量的含胺单 体W实现期望的着色。在一些实施方式中，即使所公开的染料与膜充分结合，仍然可W向单 体溶液中加入含胺单体。合适的含胺单体的实例包括氨丙基甲基丙締酸醋、氨乙基甲基丙 締酸醋、氨丙基丙締酸醋、氨乙基丙締酸醋、其衍生物、其组合和其盐。终产物中含胺单体的 优选浓度可W为低于或等于约l%w/w。
[0096] 聚合物膜可通过空间分离的两块板之间的聚合来制备。板可W由金属、玻璃或塑 料形成。在一个实施方式中，板由玻璃形成。板可W是平的、弯曲的或具有其它合适的形状。 在一些实施方式中，板是平的。单体溶液被放置或注射在具有预放置的垫片（spacer)的平 板上。垫片可形成任何期望的形状。第二平板被放置在垫片的顶部，从而为单体溶液创造了 狭窄空间。
[0097] 聚合完成之后，移除顶部平板并从底部平板回收聚合物膜。然后可洗涂聚合物膜 W除去任何和/或所有残留的单体、溶剂或盐。洗涂液包括丙酬、醇、水及其组合。
[0098] 只要需要在板之间产生具有期望弹性的膜，便可允许进行聚合。可允许聚合进行 约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、 18小时、24小时、48小时、72小时、96小时、约1小时至约12小时、约1小时至约6小时、约4小时 至约12小时、约6小时至约24小时、约1小时至约96小时、约12小时至约72小时、或至少约6小 时。
[0099] 聚合可W在能够产生具有期望弹性的膜的溫度下进行。聚合可W在约10°C、约20 °C、约 30°C、约 40°C、约 50°C、约 60°C、约 70°C、约 80°C、约 90°C、约 100°C、约 10°C 至约 100°C、 约10°C至约30°C、最低约20°C、最高约100°C、或约室溫的溫度下进行。在一个实施方式中， 聚合在室溫下发生。
[0100] 此外，聚合物膜可允许被解育给定的一段时间W产生期望的弹性。可允许解育进 行约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小 时、18小时、2 4小时、48小时、7 2小时、96小时、约1小时至约12小时、约1小时至约6小时、约4 小时至约12小时、约6小时至约2 4小时、约1小时至约9 6小时、约12小时至约7 2小时、或至少 约6小时。
[0101] 解育可W在能够产生具有期望弹性的膜的溫度下进行。解育可W在约10°C、约20 °C、约 30°C、约 35°C、约 37°C、约 40°C、约 50°C、约 60°C、约 70°C、约 80°C、约 90°C、约 100°C、约 10°C至约100°C、约10°C至约30°C、最低约20°C、最高约100°C、或约室溫的溫度下进行。
[0102] 在一个实施方式中，允许聚合在室溫下进行至少2小时，随后在37°C下解育过夜。
[0103] 聚合完成之后，可洗涂膜W除去任何溶质、未反应的单体和/或未结合的低聚物。 可利用任何溶剂，但如果使用水溶液来洗涂包含具有对水解敏感的 连接键的聚合物的膜 时，应当小屯、。优选的洗涂液可包括但不限于丙酬、醇、水、盐水及其组合。
[0104] 任选地，然后可对经洗涂的膜进行染色W允许注射入微导管之前可视化。可通过 将碳酸钢和期望的染料溶解在水中来制备染色浴。将膜加入染色浴中并揽拌。染色过程之 后，通过洗涂除去任何未结合的染料。染色和洗涂之后，可将膜包装在小瓶或小袋中，并灭 困。
[0105] 期望的膜厚度可W为约1皿、约2皿、约3皿、约4皿、约扣m、约6皿、约7皿、约祉m、约9 皿、约10皿、约15皿、约20皿、约30皿、约40皿、约50皿、约100皿、约200皿、约300皿、约400皿、 约 δΟΟμL?、约 ΘΟΟμL?、约 700μπι、约 800μπι、约 900μπι、约 ΙΟΟΟμL?、约 Ι100μL?、约 1200μπι、约 1300μπι、 约 1400μηι、约 1500μηι、约 1600μηι、约扣m-约 1,500μηι、约 1 Ομηι-约 500μηι、约 1 ΟΟμL?-约 1 ΟΟΟμL?、至 少约Ιμηι、至少约5μηι、至少约50μηι、至少约80μηι、至多约1500μηι、或至多约1200μηι。
[0106] 膜可具有提供所需的生物学目的需要的任何形状。形状可W被预制包括但不限于 圆形、正方形、Ξ角形、楠圆形、五角形等。在一些实施方式中，可形成一种形状的膜，然后定 制切割W适合所期望的位置。
[0107] 本文所述的膜可被灭菌而不会使聚合物膜大幅降解。灭菌之后，至少约50%、约 60 %、约70 %、约80 %、约90 %、约95 %、约99 %、或约100 %的膜可保持完整。在一个实施方 式中，灭菌方法可W是高压灭菌法、丫福射或氧化乙締并可在施用前利用。
[0108] 在一些实施方式中，可能期望膜随时间降解，或者换言之，可生物降解的。在运些 实施方式中，膜可在约2天、约3天、约5天、约2周、约1个月、约2个月、约6个月、约9个月、约1 年、约2年、约5年、或约10年后降解到少于完整的约40%、约30%、约20%、约10%、约5%或 约1%。在一个实施方式中，膜可在短于约1个月内大幅降解。在另一个实施方式中，膜可在 短于约6个月内大幅降解。
[0109] 本文所述的膜可W是可压缩的但仍足够耐用而不会裂开或成碎片。在递送期间， 膜的大小或厚度实质上不发生变化。换言之，递送之后，本文所述的膜保留大于约60%、约 70%、约80%、约90%、约95%、约99%、或约100%的完整。
[0110] 此外，膜可W足够粘着W通过与组织或组织之间的摩擦力粘住组织和/或留在合 适的位置。膜还可W被制备为具有粘合面W加上粘性从而粘住组织。
[0111] 实施例1
[0…]制备基于缩水甘油基的交联剂
[0113]
[0114] 将10邑(67.6111111〇1)2,2'-亚乙二氧基双-乙胺与10邑(70.4111111〇1)甲基丙締酸缩水甘 油醋和3g硅胶(Aldrich 645524,60埃，200-425网目）混合。揽拌1小时之后，加入另外9g (63.4mmol)甲基丙締酸缩水甘油醋并揽拌悬浮液另外1.5小时。用200mL氯仿稀释混合物并 通过600mL烧结玻璃Buchner过滤W除去硅胶。产生的氯仿溶液的LC-MS分析显示了含量可 W忽略不计的单缩水甘油基氨基醇并示出主要的双-缩水甘油基氨基醇（[M+H]+m/z = 433.2)。将溶液在真空中浓缩至约50旨。用乙腊将产生的浓浆稀释至1001111^并储存在-80°〇 下。
[0115] 实施例2
[01W 制备基于肤的交联剂
[0117]
[0118] 提供异双官能四肤（甲基丙締酷基-Ala-Pro-Gly-Leu-AEE-甲基丙締酸醋） (Bachem，Torrance，CA)。将肤（653mg，Immo 1 e)溶解在5mL DMF中并加入N-(3-氨丙基）甲基 丙締酷胺盐酸盐（190mg，l.lmmol)和N，N-二异丙基乙胺α74化，lmmol)。2小时之后，加入 20mg下径甲苯。利用200mL乙酸沉淀反应混合物。利用离屯、收集固体。将粒状颗粒再次溶解 在氯仿/甲醇/甲醇+10%氨水的90/5/5溶液中并应用到5 X 20cm柱中的50g硅胶(Aldrich， 60埃，200-425网目）。利用500mL氯仿/甲醇/甲醇巧％氨水的90/5/5溶液冲洗硅胶柱并在真 空中浓缩含肤的洗脱液，从而产生了 llOmg浅黄色油。将浅黄色油溶解在lOmL甲醇中并储存 在-80°C下。产物的LC-MS分析显示了期望的在m/z = 680的[M+扣+和在m/z = 702的[M+Na] +。
[0119] 实施例3
[0120] MA-AEEAc-ALAL-AEEAc-MA，ALAL 四肤交联剂
[0121]
[0122]将 841mg(lmmol)NHS 醋 MA-AEEAc-ALAkAEEAc-NHS 和 179mg3-氨丙基甲基丙締酸 醋-HC1加入带有干燥揽拌棒和干燥隔膜的干净、干燥的15mL烧瓶中，接着加入5mL无水二甲 基甲酯胺。揽拌之后产生了清澈的溶液，然后立刻加入2(K)yl(lmmol)二异丙基乙胺。1小时 后，使用3X5mL MeO聞尋反应混合物转移到250mL梨形烧瓶中并放置在真空线上过夜。第二 天，利用2mL甲醇将反应混合物转移到闪烁管中，从而产生了约35%的固体，并储存在-80°C 下。上述粗交联剂给出了单个HPLC峰，所述HPLC峰给出了m/z = 869.9的[Μ+ΗΓ，关于 C41出2啦012计算的分子量为868.5。
[012引实施例4 [0124] 碳酸醋交联剂
[01巧]在良好揽拌下，经1小时向悬浮在500mL 1:1的乙腊：甲醇中的33g(1 OOmmo 1)碳酸 飽中加入17.2g(200mmol)甲基丙締酸。额外揽拌2小时之后，从反应混合物中除去溶剂，然 后将残余物悬浮在500mL干酸中并通过过滤收集到带有中等玻璃料(medium frit)的干燥 的600mL Buchner漏斗上。用200mL干酸小屯、冲洗漏斗上的固体数次之后，在真空干燥箱中 干燥固体过夜，从而产生了 45g吸湿性米黄色粉末(化合物A)，其必须被迅速放置在干燥环 境中。
[0126] HEMA-1-氯乙基碳酸醋：在氣气中，在4-10°C下，向lOOOmL干酸中的24mL HEMA (200mmo 1)中加入16.8mL (213mmo 1川比晚。通过揽拌经1 /2小时向该溶液中逐滴加入21.3mL (200mmol)l-氯乙基氯碳酸醋。在4-10°C下揽拌％小时之后，通过过滤除去粘稠的沉淀物 (化合物B)并在真空中将滤液浓缩为油，从而产生了 44g(100%)。
[0127] 在氣气中，在100°C下，通过良好的揽拌向40mL无水二甲基甲酯胺中的4.4g (201111]1〇1)化合物13中加入0.9邑(4.01111]1〇1)化合物4。15分钟之后，在氣气中，在100°(3下，通过 良好的揽拌加入另外1 . 2g(5.4mmol)化合物A，随后在相同条件下加入最后的0.9g (4.0mmol)，W达到共计2.9g化合物A(13.4mmol)。在100°C下加热黄褐色反应混合物额外3 小时，冷却至室溫之后，在真空中除去溶剂，并使残余物留在真空线上过夜。将残余物溶解 在50mL 1:1的氯仿：己烧中，然后应用到750g金柱上并利用己烧洗脱，然后利用己烧中的0- 20%乙酸乙醋洗脱。下列碳酸醋在27分钟时开始出现
[012 引
[0129] 且下列碳酸醋在32分钟时开始出现
[0130]
〇,
[0131] 实施例5
[0。。TMP Gly醋
[0133]
[0134] TMP-氯乙酷胺：向250mL干燥四氨巧喃(THF)中的13.2gS氨基立径甲基丙烷乙氧 基化物中加入6.32g(80mmol)化晚，然后在氣气中，在4-10°C下，通过良好的揽拌向该溶液 中加入在250mL THF中的6.4?氯乙酷氯。揽拌15分钟之后，将反应混合物加热至室溫并在 真空中除去THF和其它挥发性物质。将产生的固体溶解在200mL氯仿中，接着依次用lOOmL饱 和碳酸氨钢水溶液洗涂氯仿，然后通过硫酸儀干燥并在真空中除去溶剂。
[0135] TMP-NH-G1厂甲基丙締酸醋：将约15g上述物质溶解在75mL无水二甲基甲酯胺中， 然后向其中加入1始甲基丙締酸飽并在40-50°C下加热产生的悬浮液2小时。
[0136]利用500mL氯仿沉淀之后，通过过滤收集无机盐并在真空中将滤液浓缩为油，从而 产生了 1始红栋色油。运种油可与AIBN在80°C下在异丙醇中聚合，从而产生了坚硬的颗粒。 利用1200mL氯仿中的2 -20%甲醇通过上述硅胶塞对6g运种油进行色谱分析，产生了6g浅红 色的材料。
[0。7] 实施例6 [0刪离散的硫醋
[0139]
[0140] 向200mL四氨巧喃（THF)中的6.6mL(40mmol)2,2'-(亚乙二氧基）双乙硫醇中加入 20.9mL二异丙基乙胺，然后在-5°C下，通过良好的揽拌经1小时将产生的干溶液加入200mL 干燥THF中的11.5mL甲基丙締酷氯（120mmol)中。在0°C下揽拌反应混合物1小时，然后在20 °C下揽拌1小时，此时加入lOmL异丙醇并在真空中除去溶剂。
[0141] 在最小体积的氯仿中，将残余物应用到330g硅胶(金)柱上，然后利用二氯甲烧中 的0-5%异丙醇W200mL/分的速率洗脱柱。在第13-14分钟洗脱的作为单峰的级分被分离为 1.3g黄色油。50mg运种物质的AIBN引发反应展示出坚硬的颗粒。
[01创实施例7 [01创聚合的硫醋
[0144]
[0145] 在0°C下，通过快速揽拌，经5分钟向含有0.4mL(4mmol)甲基丙締酷氯的40mL干燥 四氨巧喃（THF)中逐滴加入含有2.0g(1.33mmol)聚（乙二醇）二硫醇(mw=1500)和0.7mL (4.0mmol)二异丙基乙胺的20mL干燥THF。揽拌2小时后，将反应混合物加热至室溫并在真空 中除去溶剂。然后，使用lOOmL氯仿来溶解反应混合物并在真空中除去W带走甲基丙締酷 氯。
[0146] 将反应混合物放在约30μπι的真空线上过夜，形成了黄色固体。50μ1异丙醇中的 50mg运种物质的ΑΙΒΝ引发反应产生了海绵状黄色凝胶。
[0147] 实施例8
[014引吉夫胺缩水甘油胺
[0149]
[0150] 向llg吉夫胺(25mmol)中加入10.5g甲基丙締酸缩水甘油醋(75mmol)，随后加入4g 硅胶和lOOmg下径甲苯。在20°C下揽拌反应混合物。2小时之后，向稠化的反应混合物中加入 50mL氯仿并继续揽拌。另外18小时之后，加入额外的200mL氯仿，然后过滤反应混合物W除 去硅胶并在真空中除去大部分溶剂。将残余物溶解在20mL异丙醇中，从而产生了40mL约 50%的期望化合物。
[0巧1] 实施例9
[0础利用基于缩水甘油基的交联剂制备的膜
[0153] 通过将1.4g 2-径丙基丙締酸醋化PA)、0.^丙締酸钢和0.015g来自实施例1的基 于缩水甘油基的交联剂溶解在4.Og蒸馈水中来制备预聚合物溶液。对运种溶液进行真空除 气5分钟并用氣气冲洗。
[0154] 通过将0.25g过硫酸锭溶解在l.Og蒸馈水中来制备引发剂溶液。此外，利用放置在 四个角落的4个小分割物(例如，玻璃插入物)制备两块玻璃板。利用异丙醇将其擦干净。
[0155] 将N，N，N'，N'-四甲基乙二胺（约50化)加入预聚合物溶液中并混合溶液。1分钟之 后，将约25化引发剂溶液加入预聚合物溶液中同时揽拌。然后将该溶液倒在一块之前制备 的玻璃板上，然后用第二块玻璃板覆盖并在顶上放置一定的重量。使其聚合2小时，然后放 置在37°C烘箱中过夜。
[0156] 实施例10
[0157] 利用肤交联剂制备的膜
[0158] 通过将1.9g丙締酷胺、l.lg丙締酸钢和O.lg来自实施例2的基于肤的交联剂溶解 在10.Og蒸馈水中来制备预聚合物溶液。对运种溶液进行真空除气5分钟并用氣气冲洗。
[0159] 通过将0.25g过硫酸锭溶解在l.Og蒸馈水中来制备引发剂溶液。此外，利用放置在 四个角落的4个小分割物(例如，玻璃插入物)制备两块玻璃板。利用异丙醇将其擦干净。
[0160] 将N，N，N'，N'-四甲基乙二胺（约64化)加入预聚合物溶液中并混合溶液。1分钟之 后，将约25化引发剂溶液加入预聚合物溶液中同时揽拌。然后将该溶液倒在一块之前制备 的玻璃板上，然后用第二块玻璃板覆盖并在顶上放置一定的重量。使其聚合2小时，然后放 置在37°C烘箱中过夜。
[0161] 实施例η [016。纯化膜
[0163]聚合完成之后，打开板并将膜切成期望的尺寸。然后将膜放在含有溶液的塑料烧 杯中洗涂。优选的洗涂方法是穿过丙酬溶液梯度放置膜。持续约2小时，将膜悬浮在75%的 溶剂、80 %的溶剂、85 %的溶剂、90 %的溶剂、95 %的溶剂和100 %的溶剂中。此时，允许膜留 在丙酬中过夜;第二天，将液体更换为新鲜的溶液。约6小时之后，使膜保持无溶剂W空气干 燥并/或放置在真空烘箱中过夜。随后，包装膜并灭菌。
[0164] 实施例12
[01化]测定膜对肝脏的粘着性
[0166] 为了模拟如实施例9中所制备的粘附阻挡膜的使用，将样品放置在猪或牛肝脏上。 膜在干燥或预水合状态下被应用，在器官上将其湿润。随时间检测样品的易处理性、柔初 性、坚固性和粘着性。样品的分级量表被分成Ξ个部分，且加起来达到总体满分为10点。如 下所述对柔初性进行评分：（4)再次水和后不易破裂，（2)再次水和后容易破裂，（1)僵硬、在 压力下为碎屑。如下所述对易处理性进行评分：（3)容易处理、无粘性，至（1)有粘性且粘住 自身。如下所述对粘着性进行评分：（3)强粘着性，（2)-定的粘着性，但容易移动，（1)无粘 着性。图1阐释了用于实施例9中的聚合物膜制品的各种单体的数据。
[0167] 实施例13
[01側测定体内降解性
[0169] 将如实施例9中所制备的聚合物膜的Γ XI"样品放置在含有45mL 0.01M憐酸盐缓 冲盐水的的50mL锥形管中。将样品放置在37°C和55°C烘箱中进行监测。视觉分析包括膜的 透明度、边缘完整性、膜的坚固性和膜在溶液中的粘度。样品的分级量表包括(5)边缘清晰 的坚固膜，（3)仍然维持膜结构的大凝胶状块，和（1)无明显固体块的粘性液体。图2中阐释 了分级结果。
[0170] 取决于膜特征例如所用交联剂的量，在某些情况下降解耗费超过160天，而在其它 情况下，降解耗费少于5天。图3阐释了基于缩水甘油基的交联剂膜样品降解所需的天数。
[0171] 实施例14 [01。] 四醋交联剂
[0173]
[0174] 向200mL梨形烧瓶中加入10g(84.8mmol)班巧酸、40g(0.689mol)締丙醇和30化 98 %出S〇4。使反应混合物回流6小时，然后通过加入25mLlM碳酸钢溶液来泽灭。利用4 X 50mL 乙酸乙醋萃取产物班巧酸二締丙醋。收集有机相并利用MgS〇4干燥，然后在真空中除去溶 剂，从而得到了 9.26g班巧酸二締丙醋。
[017引将5.2g(26.3mmol)班巧酸二締丙醋和20g(0.116mol)间氯过氧苯甲酸(mCPBA)溶 解在1L圆底烧瓶中的400mL二氯甲烧中。使反应混合物在40°C下回流过夜。然后，使反应混 合物通过Amberlyst游离碱柱W除去副产物间氯苯甲酸。在真空下除去溶剂W产生粗产物。 使用己烧中5 % -20 %的乙酸乙醋、在210nm下的色谱分析产生了纯净的二缩水甘油基班巧 酸醋。
[0176]向20mL小瓶中加入1.15g(5mmol)二缩水甘油基班巧酸醋、950mg(llmmol)甲基丙 締酸和1.5g(7mmol)l-下基-3-甲基咪挫漠化物（[bmim化r)。在75°C下揽拌反应混合物。1小 时之后，TLC显示不存在环氧化物。将反应混合物悬浮在50mL 1M碳酸钢溶液中并利用3 X 50mL的乙酸乙醋萃取产物。收集有机层并经过MgS化干燥，然后在真空中浓缩。利用50:50的 乙酸乙醋:二氯甲烧运行的化C仅显示出一个斑点。收集到了 2g四醋交联剂，产率为99 %。
[0177] 实施例15
[017引四硫醋交联剂
[0179]
[0180] 在冷冻为0°C的氣气中，向500血Ξ颈圆底烧瓶中加入100血干燥THF。在揽拌下，加 入20g(0.11mol)2,2'-(亚乙二氧基）二乙硫醇和16mL(0.09mol)二异丙基乙胺。将5mL (0.045mol)班巧酷氯溶解在40mL干燥THF中。在氣气中，剧烈揽拌下通过加料漏斗将溶液逐 滴加入到〇°C的反应混合物中。加入之后，在0°C下揽拌反应混合物1小时，然后允许其回溫 至室溫W揽拌过夜。然后在真空中浓缩反应混合物。使用DCM中0%-15%的乙酸乙醋、在 254nm下的快速色谱分析产生了二硫醇醋中间物。
[0181] 在冷冻为0°C的氣气中，向250mLS颈圆底烧瓶中加入50mL干燥THF。在揽拌下，加 入3.17g(7.1mol)二硫醇醋中间物和3.6mL(20mmol)二异丙基乙胺。将2血(20mmol)甲基丙 締酷氯溶解在50mL干燥THF中。在氣气中，剧烈揽拌下通过加料漏斗将溶液逐滴 加入到0°C 的反应混合物中。加入之后，在〇°C下揽拌反应混合物1小时，然后允许其回溫至室溫W揽拌 过夜。然后在真空中浓缩反应混合物。使用二氯甲烧中0 % -10 %的乙酸乙醋、在254nm下的 快速色谱分析在第4-12分钟洗脱期望的四硫醇醋交联剂。对应于C24出8〇8S4的计算质量的[M +Na] +，质谱分析给出了 605.1。
[0182] 前述公开内容是示例性实施方式。本领域技术人员应该理解:本文公开的设备、技 术和方法阐明了在本公开的实践中运行良好的代表性实施方式。然而，本领域技术人员根 据本说明书应该意识到:在公开的【具体实施方式】中可进行许多改变并仍然获得类似或相似 的结果而不脱离本发明的精神和范围。
[0183] 除非另有说明，本说明书和权利要求书中使用的表示成分数量，W及分子量、反应 条件等性质的所有数字都应当被理解为:在所有情况下由术语"约"修饰。因此，除非有相反 含义的说明，本说明书和所附权利要求书中所述的数值参数为近似值，其可W因本发明试 图得到的期望性质而异。至少，并不企图限制将等同原则应用于权利要求书的范围，每个数 值参数至少应按照经报导的有效数字的位数并通过应用常规约数技术解释。尽管阐述了本 发明广泛范围的数值范围和参数是近似值，但是具体实施例中阐述的数值范围和参数则是 尽可能精确地报导的。然而，任何数值固有地包含一定的误差，运是从它们各自的检测测量 中发现的标准差必然地产生的。
[0184] 在描述本发明的上下文中（特别是权利要求书的上下文中）所使用的术语"一个"、 "一种"、"该"和类似的指代对象W及不使用术语应被解释为同时包括单数和复数，除非在 本文中另有说明或上下文明显地否定。本文中数值范围的列举仅意欲作为分别指每个落入 所述范围内的单独数值的简略表达方法，除非本文另有说明，每个单独的数值均如其在本 文中被单独地引用一样纳入本说明书。本文描述的所有方法可W任意合适的顺序进行，除 非本文另有说明或上下文明确地否定。本文提供的任意和所有实施例，或示例性用语(例 如，"诸如"）的使用仅意欲更好地说明本发明并且不限制本发明原本要求保护的范围。本说 明书中的用语不应被解释为指示实施本发明所必需的任何未要求保护的元素。
[0185] 除非明确指出仅指某种替代方式或者替代方式之间互相排斥，否则权利要求中所 用术语"或"用来表示"和/或"，但是说明书支持仅指某种替代方式和"和/或"的限定。
[0186] 本文公开的本发明的替代要素或实施方式的分组不应被理解为限制。每个组成员 可被个别提到和要求保护，或W与该组其它成员或本文中找到的其它要素的任何组合被提 到和要求保护。可W预见到，为了方便和/或可专利性的理由，组中的一个或多个成员可被 包括进一组或从中删除。当任何此类包括或删除发生时，说明书在此被看作为含有经过改 动的组，因此满足对所附权利要求书中所用的全部马库什组的书面描述。
[0187] 本文中描述了本发明的优选实施方式，其包括发明人已知用来实施本发明的最佳 方式。当然，在阅读前述说明书的基础上，对运些优选实施方式的改动对于本领域普通技术 人员来说将是明显的。本发明的发明人预见了本领域技术人员合适地采用此类改动，发明 人预期本发明可除了本文具体描述的方式之外的方式被实现。因此，只要适用法律允 许，本发明包括对所附权利要求中提到的主题进行的所有改动和等同物。此外，所有可能的 变化中，上面提到的要素的任何组合都被包括进本发明，除非本文另有指明，或与上下文明 显矛盾。
[0188] 权利要求书中可使用语言"由…组成"或"基本上由…组成"进一步限制本文公开 的【具体实施方式】。当用于权利要求书时，每书写或增加一种修改，"由……组成"运一过渡术 语不包含权利要求书中没有明确的任何元件、步骤或成分。"基本上由…组成"运一过渡术 语把权利要求书的范围限定到具体的材料或步骤W及那些不会实质上影响基本特性和新 颖性特性的材料和步骤。本文中固有地或明确地描述和允许所要求保护的本发明的实施方 式。
[0189] 此外，本说明书中提到了大量参考文献，包括专利和印刷公开物。上述参考文献和 印刷公开物中的每种在此都通过引用被分别并入本文中。
[0190] 另外，应该理解:本文公开的本发明的实施方式说明了本发明的原理。可应用的其 它修改也在本发明的范围内。因此，通过示例而非限制的方式，可根据本文的教导利用本发 明的替代形式。因此，本发明并非被限制为如精确地所示和所述的。
【主权项】
1. 聚合物膜，其包含： 至少一种含有至少一种官能团的单体;和 至少一种交联剂. 其中所述聚合物膜的厚度为约40WI1至约1200μπι且所述聚合物膜是可生物降解的。2. 权利要求1所述的聚合物膜，其中所述聚合物膜的形状选自圆形、正方形、矩形、Ξ角 形、楠圆形或五角形。3. 权利要求1所述的聚合物膜，其中所述至少一种官能团是丙締酸醋、丙締酷胺、甲基 丙締酸醋或甲基丙締酷胺。4. 权利要求1所述的聚合物膜，其中所述至少一种单体包含可电离的官能团。5. 权利要求4所述的聚合物膜，其中所述可电离的官能团是碱性的。6. 权利要求4所述的聚合物膜，其中所述可电离的官能团是酸性的。7. 权利要求1所述的聚合物膜，其中所述至少一种交联剂包含至少两种官能团。8. 权利要求1所述的聚合物膜，其中所述交联剂包含至少一种容易通过水解或酶促作 用而降解的连接键。9. 权利要求8所述的聚合物膜，其中所述交联剂是双-缩水甘油基氨基醇。10. 权利要求8所述的聚合物膜，其中所述交联剂是其中a、b、c、d、e和f各自独立地为1-20。11. 权利要求8所述的聚合物膜，其中所述至少一种连接键是醋、硫醋、碳酸醋、氨基甲 酸醋、可被基质金属蛋白酶裂解的肤、可被基质胶原酶裂解的肤、可被基质弹性蛋白酶裂解 的肤、可被基质组织蛋白酶裂解的肤或其组合。12. 权利要求11所述的聚合物膜，其包含第二交联剂，所述第二交联剂包含选自醋、硫 醋、碳酸醋、氨基甲酸醋、可被基质金属蛋白酶裂解的肤、可被基质胶原酶裂解的肤、可被基 质弹性蛋白酶裂解的肤和可被基质组织蛋白酶裂解的肤的第二连接键。13. 权利要求1所述的聚合物膜，其中所述聚合物膜在植入约6个月内大幅降解。14. 权利要求1所述的聚合物膜，其中所述聚合物膜在植入约1个月内大幅降解。15. 权利要求1所述的聚合物膜，其中所述至少一种单体是丙締酷胺且所述至少一种交 联剂是双-缩水甘油基氨基醇。16. 权利要求1所述的聚合物膜，其中所述至少一种单体是丙締酷胺且所述至少一种交 联剂是双官能甲基丙締酷基-Ala-Pro-Gly-Leu-AEE-甲基丙締酸醋。17. 制造聚合物膜的方法，所述方法包括： 使包含至少一种含有至少一种官能团的单体、至少一种对降解敏感的交联剂、和引发 剂的预聚合物溶液反应;并 形成聚合物膜，其中所述聚合物膜的厚度为约40WI1至约1200WI1。18. 权利要求17所述的方法，其中所述膜在包含至少一个垫片的两块板之间形成。19. 权利要求17所述的方法，其中所述引发剂是N，N，N'，N'-四甲基乙二胺。20. 权利要求17所述的方法，其中所述聚合物膜的形状选自圆形、正方形、矩形、Ξ角 形、楠圆形或五角形。21. 权利要求17所述的方法，其中所述至少一种官能团是丙締酸醋、丙締酷胺、甲基丙 締酸醋或甲基丙締酷胺。22. 权利要求17所述的方法，其中所述至少一种交联剂是双-缩水甘油基氨基醇。23. 权利要求17所述的方法，其中所述至少一种交联剂是其中a、b、c、d、e和f各自独立地为1-20。24. 权利要求17所述的方法，其中所述聚合物膜是可生物降解的。25. 权利要求24所述的方法，其中所述聚合物膜在植入约1个月内大幅降解。26. 权利要求24所述的方法，其中所述至少一种单体是丙締酷胺且所述至少一种交联 剂是双-缩水甘油基氨基醇。27. 权利要求24所述的方法，其中所述至少一种单体是丙締酷胺且所述至少一种交联 剂是双官能甲基丙締酷基-Ala-Pro-Gly-Leu-AEE-甲基丙締酸醋。
【专利摘要】描述了可生物降解的交联聚合物膜及其制造方法。所述聚合物膜可用于防止手术后粘连和/或递送治疗剂。
【IPC分类】C08F220/38, C08G75/00, C08G63/91, C08F220/52, C08J5/18, C08G69/48, C08F220/26, C08F290/00, C08L101/16
【公开号】CN105555847
【申请号】CN201480051681
【发明人】格雷戈里·M·克鲁斯, 格洛里亚·辛卡皮, 克莱顿·哈里斯, 吴悦
【申请人】微温森公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2014年9月19日
【公告号】CA2923741A1, EP3046956A1, US20150079328, WO2015042462A1
【专利说明】聚合物膜
[0001] 相关专利申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2013年9月19日提交的美国临时专利申请号61/880,029的权益，所述 专利申请的全部公开内容通过引用并入本文中。
[0003]
[0004] 描述了用于防止手术后组织粘连和/或用于递送治疗剂的可生物降解的聚合物 膜。
[0005] 懸
[0006] 本文广泛描述了可生物降解的交联膜。该膜可W是可生物降解的。该膜可用于防 止手术后污染和/或用于递送治疗剂。
[0007] 还可在手术期间或手术后使用运些膜，来覆盖创伤/擦伤、密封容器等。运些膜可 W是聚合的，且包含一种或多种单体和对化学水解或酶促作用敏感的交联剂且/或由一种 或多种单体和对化学水解或酶促作用敏感的交联剂形成。聚合物膜可用于防止手术后粘连 和/或递送治疗剂。
[000引膜可包含运样的聚合物，所述聚合物包括至少一种单体和至少一种交联剂的反应 产物;其中所述聚合物容易通过化学水解或酶促作用而被降解。本文所述的膜的厚度可因 具体用途而异，但通常在约如m和约1200μηι之间。
[0009] 还描述了制造本文所述聚合物膜的方法。运些方法包括:制备水基预聚合物溶液， 所述溶液包含至少一种单体、至少一种容易通过化学水解或酶促作用而被降解的交联剂、 和引发剂;并分散水基预聚合物溶液，从而通过聚合形成聚合物膜。
[0010] 其它方法可包括使预聚合物溶液反应W形成聚合物膜的步骤。预聚合物溶液可包 含至少一种含至少一个官能团的单体、至少一种对降解敏感的交联剂、和引发剂。
[0011] 用于形成聚合物膜的交联剂可赋予膜可生物降解性。例如，交联剂可包含至少一 种容易通过化学水解或酶促作用而被降解的连接键。交联剂可W基于缩水甘油基、缩水甘 油基氨基或蛋白质。基于缩水甘油基的交联剂可W是双缩水甘油基氨基醇。基于蛋白质的 交联剂可W是双官能甲基丙締酷基-Ala-Pro-Gly-Leu-AEE-甲基丙締酸醋。
[0012] 胜图
[0013] 示出不同聚合物膜的各种特征的图表。
[0014] 图2是示出不同聚合物膜的降解进程的图表。
[0015] 图3是示出不同聚合物膜完全降解的时间的图表。
[001 y 详细说明
[0017] 本文广泛描述了聚合物膜，其由下述聚合物材料形成或包含下述聚合物材料，所 述聚合物材料包含一种或多种单体和交联剂的反应产物。本文所述的聚合物膜可容易通过 水解、氧化或还原而裂解;通过酶促或非酶促手段被裂解。该膜也可W是可压缩的和/或可 生物降解的，W方便使用。
[0018] 聚合物或聚合物膜可由预聚合物混合物或溶液形成。预聚合物溶液可包含：（i) 一 种或多种单体，所述单体包含单个服从聚合的官能团和（ii) 一种或多种交联剂。在一些实 施方式中，可利用聚合引发剂。
[0019] 在一些实施方式中，如果单体和/或交联剂之一是固体，则在膜制备中可利用溶 剂。如果利用液态单体和交联剂，则可W不需要溶剂。在一些实施方式中，即使使用液态单 体和交联剂，仍然可使用溶剂。溶剂可包括能够溶解或实质上溶解单体、单体混合物和/或 交联剂的任何液体。可W使用溶解期望的单体、交联剂和/或聚合引发剂的任何水性或有机 溶剂。在一个实施方式中，溶剂可W是水。此外，可向溶剂中加入溶质(例如，氯化钢）W提高 聚合速率。
[0020] 预聚合物溶液中的溶剂浓度可W为溶液的约10%重量/重量(w/w)、约20%w/w、约 30%w/w、约 40%w/w、约 50%w/w、约 60%w/w、约 70%w/w、约 80%w/w、约 90%w/w、约 20%w/w 到约 80 % w/w、约 50 % w/w 到约 80 % w/w 或约 30 % w/w 到约 60 % w/w。
[0021] 可利用任何类型的交联化学来制备所述的聚合物膜。在一些实施方式中，可使用 例如交联化学，例如但不限于亲核物质/N-径基班巧酷亚胺醋、亲核物质/面化物、乙締基 讽/丙締酸醋或马来酷亚胺/丙締酸醋。在一个示例性实施方式中，可利用自由基聚合。照 此，当应用自由基聚合时，可使用具有单个締属不饱和基团的单体，例如丙締酸醋、丙締酷 胺、甲基丙締酸醋、甲基丙締酷胺和乙締基类化合物。
[0022] 可使用允许具有期望性质的期望的最终膜的任意量的单体。预聚合物溶液中溶剂 中的单体浓度可W为约1 % w/w、约2 % w/w、约3 % w/w、约4 % w/w、约5 % w/w、约10 % w/w、约 15%w/w、约 20%w/w、约 30%w/w、约 40%w/w、约 50%w/w、约 60%w/w、约 70%w/w、约 80%w/ W、约 90 % w/w、约 100 % w/w、约 1 % w/w到约 100 % w/w、约 40 % w/w到约 60 % w/w、约 50 % w/w到 约 60 % w/w 或约 40 % w/w 到约 50 % w/w。
[0023] 单体可基于赋予聚合物膜期望的化学和/或机械性质来选择。如果期望，可向膜中 引入不带电荷的反应性片段。例如，可利用向单体中加入2-径乙基丙締酸醋、2-径基甲基丙 締酸醋、其衍生物或其组合来将径基引入膜中。或者，可向膜中引入不带电荷的相对不反应 性片段。例如，可加入丙締酷胺、甲基丙締酷胺、甲基丙締酸甲醋、其衍生物或其组合。
[0024] 在一个实施方式中，可由具有单个适合聚合的官能团的单体制备膜。官能团可包 括适合自由基聚合的那些，例如丙締酸醋、丙締酷胺、甲基丙締酸醋和甲基丙締酷胺。其它 聚合方案可包括但不限于亲核物质/N-径基班巧酷亚胺醋、亲核物质/面化物、乙締基讽/丙 締酸醋或马来酷亚胺/丙締酸醋。单体的选择取决于产生的膜所期望的机械性质，并使降解 产物的生物效应最小化。
[0025] 在一些实施方式中，单体可额外包含碱性的可电离官能团（例如，胺、其衍生物或 其组合）。胺基团可在低于胺的地a的pH下被质子化，并在高于胺的地a的pH下被去质子化。 在其它实施方式中，单体可额外包含酸性的可电离官能团（例如，簇酸、横酸、其衍生物或其 组合）。酸基团可在高于酸的地a的抑下被去质子化，并在低于酸的地a的抑下被质子化。
[0026] 如果期望结合带正电荷的药物，则可将具有带负电荷的片段(例如簇酸或其它酸 性片段)的单体聚合到膜中。酸性的可电离的締属不饱和单体可包括但不限于丙締酸、甲基 丙締酸、3-横丙基丙締酸醋、3-横丙基甲基丙締酸醋、其衍生物、其组合和其盐。另一方面， 如果期望结合带负电荷的药物，则可包含具有带正电荷的片段(例如胺或其它碱性片段)的 单体。碱性的可电离的締属不饱和单体可包括但不限于氨乙基甲基丙締酸醋、氨丙基甲基 丙締酸醋、其衍生物、其组合和其盐。
[0027] 单体选择中的一个额外因素可W是期望引起宿主微不足道的反应的膜降解产物。 在其它实施方式中，可W是期望实质上不引起宿主反应的膜降解产物。
[0028] 交联剂可包含一种或多种可聚合基团，可将单体链连在一起，并允许膜的形成。可 通过利用下述交联剂来赋予膜生物降解性，所述交联剂具有在生理环境中容易降解的连接 键。在活体内，经过一段时间，连接键可断裂且聚合物链可能不再结合在一起。明智选择单 体允许水溶性降解产物的形成，所述水溶性降解产物扩散出治疗区域并被宿主清除。生物 可降解膜中可使用对水解敏感的连接键，例如醋、硫醋、氨基甲酸醋和碳酸醋，或被酶降解 的肤。
[0029] 在一个实施方式中，一种或多种交联剂可包含至少两种适合聚合的官能团和至少 一种容易断裂的连接键W赋予膜生物降解性。在生理环境中或者活体内容易断裂的连接键 可包括但不限于对水解敏感的那些(包括醋、硫醋、氨基甲酸醋和碳酸醋）和对酶促作用敏 感的那些(包括被基质金属蛋白酶、胶原酶、弹性蛋白酶和组织蛋白酶裂解的肤）。在一些实 施方式中，可利用多种交联剂来控制降解速率，运种方式在利用仅一种交联剂时是不可能 的。在一个实施方式中，至少一种交联剂对水解敏感且至少一种交联剂对酶促降解敏感。
[0030] 在一些实施方式中，至少一种连接键是可被基质金属蛋白酶裂解的肤、可被基质 胶原酶裂解的肤、可被基质弹性蛋白酶裂解的肤、可被基质组织蛋白酶裂解的肤或其组合。
[0031] 在一些实施方式中，用于形成膜的聚合物可包括第二交联剂，所述第二交联剂包 含选自醋、硫醋、碳酸醋、氨基甲酸醋、可被基质金属蛋白酶裂解的肤、可被基质胶原酶裂解 的肤、可被基质弹性蛋白酶裂解的肤和可被基质组织蛋白酶裂解的肤的第二连接键。
[0032] 在其它实施方式中，用于形成膜的聚合物可包括第Ξ交联剂、第四交联剂、第五交 联剂或更多交联剂，其中每种包含相同或不同的连接键。
[0033] 交联剂可包 括基于肤的交联剂、基于碳酸醋的交联剂、二缩水甘油基胺交联剂、 TMP gly醋交联剂、二硫醋交联剂或吉夫胺（jeffamine)缩水甘油基胺交联剂。终产物中交 联剂的优选浓度可W为约0. 〇5%w/w、约0.1 %w/w、约0.5%w/w、约1.0%w/w、约2.0%w/w、 约 3.0 % w/w、约 4.0 % w/w、约 0.1 % w/w到约 4.0 % w/w、约 0.5 % w/w到约 2 % w/w、或约 1 % w/w 到约1.5%w/w。本领域技术人员知道如何基于预聚合物溶液中使用的溶剂中的量来计算终 浓度。
[0034] 在一个实施方式中，交联剂可W是基于肤的化合物。在一个实施方式中，基于肤的 交联剂可W是
[0035]
[0036] 或其衍生物。在另一个实施方式中，基于肤的交联剂可W是
[0037]
[0038] 或其衍生物。
[0039] 在一些实施方式中，基于肤的交联剂可W是双官能甲基丙締酷基-Ala-Pro-Gly- Leu-AEE-甲基丙締酸醋。
[0040] 在另一个实施方式中，交联剂可具有W下结构
[0041]
[0042] 其中 η 为 1-20;
[0043] m 为 1-20;且
[0044] X 为0或 S。
[0045] 在另一个实施方式中，交联剂可具有W下结构
[0051] 其中0为1-20;且
[0052] P 为 1-20。
[0053] 在一个实施方式中，该结构可W是
[0057] 其中q为1-10。在一个实施方式中，q为1。
[0058] 交联剂还可W具有W下结构
[0化9]
[0060] 其中r为1-20;且
[0061 ] Y和Z各自独立地选自0、S和畑。
[0062] 在一个实施方式中，交联剂可具有W下结构
[0063]
[0064] 此外，在另一个实施方式中，交联剂可具有W下结构
[00 化]
[0066] 其中，G、H和J各自独立地为C也、0、S、NH或不存在，
[0067] a、b和C各自独立地为1-20;且
[006引 g 为 1-20。
[0069] 在另一个实施方式中，a、b和c各自独立地为1-10。在另一个实施方式中，G、H和J各 自独立地为0或NH。
[0070] 在一个实施方式中，交联剂具有W下结构
[0071]
[0072] 其中，a、b和C各自独立地为1-20。
[0073] 此外，在另一个实施方式中，交联剂可具有W下结构
[0074]
[00巧]其中，L、M和N各自独立地为C出、0、S、NH或不存在，
[0076] d、e和f各自独立地为1-20;且
[0077] h 为 1-20。
[0078] 在另一个实施方式中，d、e和f各自独立地为1-10。在另一个实施方式中，L、M和N各 自独立地为0或NH。
[0079] 在一个实施方式中，交联剂具有W下结构
[0080]
[0081 ] 其中，d、e和f各自独立地为1-20。
[0082] 交联剂还可W具有W下结构
[0083]
[0084] 其中 S 为 1-20;
[0085] 其中t为1-20;且
[0086] χ?、Χ2、Χ3和X4各自独立地为0或S。
[0087] 在一个实施方式中，该结构可W是
[008引
[0089] 交联剂还可W具有W下结构
[0090]
[0091] 在一些实施方式中，交联剂可W是四硫、四硫醋或二硫醋。在其它实施方式中，交 联剂可W是肤交联剂或碳酸醋交联剂。基于缩水甘油基的交联剂可W是双缩水甘油基氨基 醇。
[0092] 可通过还原氧化、福射、热和本领域已知的任何其它方法来聚合预聚合物溶液。可 使用合适的引发剂用紫外光或可见光或者使用电离福射(例如电子束或丫射线)但不用引 发剂来实现对预聚合物溶液的福射交联。可通过使用热源(例如加热井)来常规加热溶液， 或通过对单体溶液应用红外光的方式应用热来实现交联。单体和交联剂的自由基聚合是优 选的，其需要引发剂来开始反应。在优选的实施方式中，交联方法利用偶氮二异下腊(ΑΙΒΝ) 或另外的水溶性ΑΙΒΝ衍生物例如(2,2'偶氮双(2-甲基丙脉)二盐酸盐）。其它交联剂或引发 剂可包括但不限于N，N，N'，N'-四甲基乙二胺、过硫酸锭、过氧化苯甲酯及其组合，包括偶氮 二异下腊。优选的引发剂可W是N，N，N'，N'-四甲基乙二胺与过硫酸锭的组合。
[0093] 可通过W下方法生产或形成聚合物膜，所述方法包括:使包含至少一种含有至少 一种官能团的单体、至少一种对降解敏感的交联剂、和引发剂的预聚合物溶液反应;和形成 聚合物膜。
[0094] 制备膜之后，可任选地将其染色W允许在医师准备期间的可视化。可使用与膜共 价结合的来自活性染料家族的任何染料。染料可包括但不限于活性蓝21、活性澄78、活性黄 15、活性蓝齡.19、活性蓝齡.4、(：.1.活性红11、(：.1活性黄86、(：.1.活性蓝163、(：.1.活性红 180、C. I.活性黑5、C. I.活性澄78、C. I.活性黄15、C. I.活性蓝No. 19、C. I.活性蓝21、或者任 何着色添加剂。一些着色添加剂被FDA部口73、子部口巧比准使用。在其它实施方式中，可W 使用可与膜的聚合物基质不可逆结合的染料。
[0095] 如果膜不与任何上述活性染料充分结合，则可向单体溶液中加入一定量的含胺单 体W实现期望的着色。在一些实施方式中，即使所公开的染料与膜充分结合，仍然可W向单 体溶液中加入含胺单体。合适的含胺单体的实例包括氨丙基甲基丙締酸醋、氨乙基甲基丙 締酸醋、氨丙基丙締酸醋、氨乙基丙締酸醋、其衍生物、其组合和其盐。终产物中含胺单体的 优选浓度可W为低于或等于约l%w/w。
[0096] 聚合物膜可通过空间分离的两块板之间的聚合来制备。板可W由金属、玻璃或塑 料形成。在一个实施方式中，板由玻璃形成。板可W是平的、弯曲的或具有其它合适的形状。 在一些实施方式中，板是平的。单体溶液被放置或注射在具有预放置的垫片（spacer)的平 板上。垫片可形成任何期望的形状。第二平板被放置在垫片的顶部，从而为单体溶液创造了 狭窄空间。
[0097] 聚合完成之后，移除顶部平板并从底部平板回收聚合物膜。然后可洗涂聚合物膜 W除去任何和/或所有残留的单体、溶剂或盐。洗涂液包括丙酬、醇、水及其组合。
[0098] 只要需要在板之间产生具有期望弹性的膜，便可允许进行聚合。可允许聚合进行 约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、 18小时、24小时、48小时、72小时、96小时、约1小时至约12小时、约1小时至约6小时、约4小时 至约12小时、约6小时至约24小时、约1小时至约96小时、约12小时至约72小时、或至少约6小 时。
[0099] 聚合可W在能够产生具有期望弹性的膜的溫度下进行。聚合可W在约10°C、约20 °C、约 30°C、约 40°C、约 50°C、约 60°C、约 70°C、约 80°C、约 90°C、约 100°C、约 10°C 至约 100°C、 约10°C至约30°C、最低约20°C、最高约100°C、或约室溫的溫度下进行。在一个实施方式中， 聚合在室溫下发生。
[0100] 此外，聚合物膜可允许被解育给定的一段时间W产生期望的弹性。可允许解育进 行约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小 时、18小时、2 4小时、48小时、7 2小时、96小时、约1小时至约12小时、约1小时至约6小时、约4 小时至约12小时、约6小时至约2 4小时、约1小时至约9 6小时、约12小时至约7 2小时、或至少 约6小时。
[0101] 解育可W在能够产生具有期望弹性的膜的溫度下进行。解育可W在约10°C、约20 °C、约 30°C、约 35°C、约 37°C、约 40°C、约 50°C、约 60°C、约 70°C、约 80°C、约 90°C、约 100°C、约 10°C至约100°C、约10°C至约30°C、最低约20°C、最高约100°C、或约室溫的溫度下进行。
[0102] 在一个实施方式中，允许聚合在室溫下进行至少2小时，随后在37°C下解育过夜。
[0103] 聚合完成之后，可洗涂膜W除去任何溶质、未反应的单体和/或未结合的低聚物。 可利用任何溶剂，但如果使用水溶液来洗涂包含具有对水解敏感的 连接键的聚合物的膜 时，应当小屯、。优选的洗涂液可包括但不限于丙酬、醇、水、盐水及其组合。
[0104] 任选地，然后可对经洗涂的膜进行染色W允许注射入微导管之前可视化。可通过 将碳酸钢和期望的染料溶解在水中来制备染色浴。将膜加入染色浴中并揽拌。染色过程之 后，通过洗涂除去任何未结合的染料。染色和洗涂之后，可将膜包装在小瓶或小袋中，并灭 困。
[0105] 期望的膜厚度可W为约1皿、约2皿、约3皿、约4皿、约扣m、约6皿、约7皿、约祉m、约9 皿、约10皿、约15皿、约20皿、约30皿、约40皿、约50皿、约100皿、约200皿、约300皿、约400皿、 约 δΟΟμL?、约 ΘΟΟμL?、约 700μπι、约 800μπι、约 900μπι、约 ΙΟΟΟμL?、约 Ι100μL?、约 1200μπι、约 1300μπι、 约 1400μηι、约 1500μηι、约 1600μηι、约扣m-约 1,500μηι、约 1 Ομηι-约 500μηι、约 1 ΟΟμL?-约 1 ΟΟΟμL?、至 少约Ιμηι、至少约5μηι、至少约50μηι、至少约80μηι、至多约1500μηι、或至多约1200μηι。
[0106] 膜可具有提供所需的生物学目的需要的任何形状。形状可W被预制包括但不限于 圆形、正方形、Ξ角形、楠圆形、五角形等。在一些实施方式中，可形成一种形状的膜，然后定 制切割W适合所期望的位置。
[0107] 本文所述的膜可被灭菌而不会使聚合物膜大幅降解。灭菌之后，至少约50%、约 60 %、约70 %、约80 %、约90 %、约95 %、约99 %、或约100 %的膜可保持完整。在一个实施方 式中，灭菌方法可W是高压灭菌法、丫福射或氧化乙締并可在施用前利用。
[0108] 在一些实施方式中，可能期望膜随时间降解，或者换言之，可生物降解的。在运些 实施方式中，膜可在约2天、约3天、约5天、约2周、约1个月、约2个月、约6个月、约9个月、约1 年、约2年、约5年、或约10年后降解到少于完整的约40%、约30%、约20%、约10%、约5%或 约1%。在一个实施方式中，膜可在短于约1个月内大幅降解。在另一个实施方式中，膜可在 短于约6个月内大幅降解。
[0109] 本文所述的膜可W是可压缩的但仍足够耐用而不会裂开或成碎片。在递送期间， 膜的大小或厚度实质上不发生变化。换言之，递送之后，本文所述的膜保留大于约60%、约 70%、约80%、约90%、约95%、约99%、或约100%的完整。
[0110] 此外，膜可W足够粘着W通过与组织或组织之间的摩擦力粘住组织和/或留在合 适的位置。膜还可W被制备为具有粘合面W加上粘性从而粘住组织。
[0111] 实施例1
[0…]制备基于缩水甘油基的交联剂
[0113]
[0114] 将10邑(67.6111111〇1)2,2'-亚乙二氧基双-乙胺与10邑(70.4111111〇1)甲基丙締酸缩水甘 油醋和3g硅胶(Aldrich 645524,60埃，200-425网目）混合。揽拌1小时之后，加入另外9g (63.4mmol)甲基丙締酸缩水甘油醋并揽拌悬浮液另外1.5小时。用200mL氯仿稀释混合物并 通过600mL烧结玻璃Buchner过滤W除去硅胶。产生的氯仿溶液的LC-MS分析显示了含量可 W忽略不计的单缩水甘油基氨基醇并示出主要的双-缩水甘油基氨基醇（[M+H]+m/z = 433.2)。将溶液在真空中浓缩至约50旨。用乙腊将产生的浓浆稀释至1001111^并储存在-80°〇 下。
[0115] 实施例2
[01W 制备基于肤的交联剂
[0117]
[0118] 提供异双官能四肤（甲基丙締酷基-Ala-Pro-Gly-Leu-AEE-甲基丙締酸醋） (Bachem，Torrance，CA)。将肤（653mg，Immo 1 e)溶解在5mL DMF中并加入N-(3-氨丙基）甲基 丙締酷胺盐酸盐（190mg，l.lmmol)和N，N-二异丙基乙胺α74化，lmmol)。2小时之后，加入 20mg下径甲苯。利用200mL乙酸沉淀反应混合物。利用离屯、收集固体。将粒状颗粒再次溶解 在氯仿/甲醇/甲醇+10%氨水的90/5/5溶液中并应用到5 X 20cm柱中的50g硅胶(Aldrich， 60埃，200-425网目）。利用500mL氯仿/甲醇/甲醇巧％氨水的90/5/5溶液冲洗硅胶柱并在真 空中浓缩含肤的洗脱液，从而产生了 llOmg浅黄色油。将浅黄色油溶解在lOmL甲醇中并储存 在-80°C下。产物的LC-MS分析显示了期望的在m/z = 680的[M+扣+和在m/z = 702的[M+Na] +。
[0119] 实施例3
[0120] MA-AEEAc-ALAL-AEEAc-MA，ALAL 四肤交联剂
[0121]
[0122]将 841mg(lmmol)NHS 醋 MA-AEEAc-ALAkAEEAc-NHS 和 179mg3-氨丙基甲基丙締酸 醋-HC1加入带有干燥揽拌棒和干燥隔膜的干净、干燥的15mL烧瓶中，接着加入5mL无水二甲 基甲酯胺。揽拌之后产生了清澈的溶液，然后立刻加入2(K)yl(lmmol)二异丙基乙胺。1小时 后，使用3X5mL MeO聞尋反应混合物转移到250mL梨形烧瓶中并放置在真空线上过夜。第二 天，利用2mL甲醇将反应混合物转移到闪烁管中，从而产生了约35%的固体，并储存在-80°C 下。上述粗交联剂给出了单个HPLC峰，所述HPLC峰给出了m/z = 869.9的[Μ+ΗΓ，关于 C41出2啦012计算的分子量为868.5。
[012引实施例4 [0124] 碳酸醋交联剂
[01巧]在良好揽拌下，经1小时向悬浮在500mL 1:1的乙腊：甲醇中的33g(1 OOmmo 1)碳酸 飽中加入17.2g(200mmol)甲基丙締酸。额外揽拌2小时之后，从反应混合物中除去溶剂，然 后将残余物悬浮在500mL干酸中并通过过滤收集到带有中等玻璃料(medium frit)的干燥 的600mL Buchner漏斗上。用200mL干酸小屯、冲洗漏斗上的固体数次之后，在真空干燥箱中 干燥固体过夜，从而产生了 45g吸湿性米黄色粉末(化合物A)，其必须被迅速放置在干燥环 境中。
[0126] HEMA-1-氯乙基碳酸醋：在氣气中，在4-10°C下，向lOOOmL干酸中的24mL HEMA (200mmo 1)中加入16.8mL (213mmo 1川比晚。通过揽拌经1 /2小时向该溶液中逐滴加入21.3mL (200mmol)l-氯乙基氯碳酸醋。在4-10°C下揽拌％小时之后，通过过滤除去粘稠的沉淀物 (化合物B)并在真空中将滤液浓缩为油，从而产生了 44g(100%)。
[0127] 在氣气中，在100°C下，通过良好的揽拌向40mL无水二甲基甲酯胺中的4.4g (201111]1〇1)化合物13中加入0.9邑(4.01111]1〇1)化合物4。15分钟之后，在氣气中，在100°(3下，通过 良好的揽拌加入另外1 . 2g(5.4mmol)化合物A，随后在相同条件下加入最后的0.9g (4.0mmol)，W达到共计2.9g化合物A(13.4mmol)。在100°C下加热黄褐色反应混合物额外3 小时，冷却至室溫之后，在真空中除去溶剂，并使残余物留在真空线上过夜。将残余物溶解 在50mL 1:1的氯仿：己烧中，然后应用到750g金柱上并利用己烧洗脱，然后利用己烧中的0- 20%乙酸乙醋洗脱。下列碳酸醋在27分钟时开始出现
[012 引
[0129] 且下列碳酸醋在32分钟时开始出现
[0130]
〇,
[0131] 实施例5
[0。。TMP Gly醋
[0133]
[0134] TMP-氯乙酷胺：向250mL干燥四氨巧喃(THF)中的13.2gS氨基立径甲基丙烷乙氧 基化物中加入6.32g(80mmol)化晚，然后在氣气中，在4-10°C下，通过良好的揽拌向该溶液 中加入在250mL THF中的6.4?氯乙酷氯。揽拌15分钟之后，将反应混合物加热至室溫并在 真空中除去THF和其它挥发性物质。将产生的固体溶解在200mL氯仿中，接着依次用lOOmL饱 和碳酸氨钢水溶液洗涂氯仿，然后通过硫酸儀干燥并在真空中除去溶剂。
[0135] TMP-NH-G1厂甲基丙締酸醋：将约15g上述物质溶解在75mL无水二甲基甲酯胺中， 然后向其中加入1始甲基丙締酸飽并在40-50°C下加热产生的悬浮液2小时。
[0136]利用500mL氯仿沉淀之后，通过过滤收集无机盐并在真空中将滤液浓缩为油，从而 产生了 1始红栋色油。运种油可与AIBN在80°C下在异丙醇中聚合，从而产生了坚硬的颗粒。 利用1200mL氯仿中的2 -20%甲醇通过上述硅胶塞对6g运种油进行色谱分析，产生了6g浅红 色的材料。
[0。7] 实施例6 [0刪离散的硫醋
[0139]
[0140] 向200mL四氨巧喃（THF)中的6.6mL(40mmol)2,2'-(亚乙二氧基）双乙硫醇中加入 20.9mL二异丙基乙胺，然后在-5°C下，通过良好的揽拌经1小时将产生的干溶液加入200mL 干燥THF中的11.5mL甲基丙締酷氯（120mmol)中。在0°C下揽拌反应混合物1小时，然后在20 °C下揽拌1小时，此时加入lOmL异丙醇并在真空中除去溶剂。
[0141] 在最小体积的氯仿中，将残余物应用到330g硅胶(金)柱上，然后利用二氯甲烧中 的0-5%异丙醇W200mL/分的速率洗脱柱。在第13-14分钟洗脱的作为单峰的级分被分离为 1.3g黄色油。50mg运种物质的AIBN引发反应展示出坚硬的颗粒。
[01创实施例7 [01创聚合的硫醋
[0144]
[0145] 在0°C下，通过快速揽拌，经5分钟向含有0.4mL(4mmol)甲基丙締酷氯的40mL干燥 四氨巧喃（THF)中逐滴加入含有2.0g(1.33mmol)聚（乙二醇）二硫醇(mw=1500)和0.7mL (4.0mmol)二异丙基乙胺的20mL干燥THF。揽拌2小时后，将反应混合物加热至室溫并在真空 中除去溶剂。然后，使用lOOmL氯仿来溶解反应混合物并在真空中除去W带走甲基丙締酷 氯。
[0146] 将反应混合物放在约30μπι的真空线上过夜，形成了黄色固体。50μ1异丙醇中的 50mg运种物质的ΑΙΒΝ引发反应产生了海绵状黄色凝胶。
[0147] 实施例8
[014引吉夫胺缩水甘油胺
[0149]
[0150] 向llg吉夫胺(25mmol)中加入10.5g甲基丙締酸缩水甘油醋(75mmol)，随后加入4g 硅胶和lOOmg下径甲苯。在20°C下揽拌反应混合物。2小时之后，向稠化的反应混合物中加入 50mL氯仿并继续揽拌。另外18小时之后，加入额外的200mL氯仿，然后过滤反应混合物W除 去硅胶并在真空中除去大部分溶剂。将残余物溶解在20mL异丙醇中，从而产生了40mL约 50%的期望化合物。
[0巧1] 实施例9
[0础利用基于缩水甘油基的交联剂制备的膜
[0153] 通过将1.4g 2-径丙基丙締酸醋化PA)、0.^丙締酸钢和0.015g来自实施例1的基 于缩水甘油基的交联剂溶解在4.Og蒸馈水中来制备预聚合物溶液。对运种溶液进行真空除 气5分钟并用氣气冲洗。
[0154] 通过将0.25g过硫酸锭溶解在l.Og蒸馈水中来制备引发剂溶液。此外，利用放置在 四个角落的4个小分割物(例如，玻璃插入物)制备两块玻璃板。利用异丙醇将其擦干净。
[0155] 将N，N，N'，N'-四甲基乙二胺（约50化)加入预聚合物溶液中并混合溶液。1分钟之 后，将约25化引发剂溶液加入预聚合物溶液中同时揽拌。然后将该溶液倒在一块之前制备 的玻璃板上，然后用第二块玻璃板覆盖并在顶上放置一定的重量。使其聚合2小时，然后放 置在37°C烘箱中过夜。
[0156] 实施例10
[0157] 利用肤交联剂制备的膜
[0158] 通过将1.9g丙締酷胺、l.lg丙締酸钢和O.lg来自实施例2的基于肤的交联剂溶解 在10.Og蒸馈水中来制备预聚合物溶液。对运种溶液进行真空除气5分钟并用氣气冲洗。
[0159] 通过将0.25g过硫酸锭溶解在l.Og蒸馈水中来制备引发剂溶液。此外，利用放置在 四个角落的4个小分割物(例如，玻璃插入物)制备两块玻璃板。利用异丙醇将其擦干净。
[0160] 将N，N，N'，N'-四甲基乙二胺（约64化)加入预聚合物溶液中并混合溶液。1分钟之 后，将约25化引发剂溶液加入预聚合物溶液中同时揽拌。然后将该溶液倒在一块之前制备 的玻璃板上，然后用第二块玻璃板覆盖并在顶上放置一定的重量。使其聚合2小时，然后放 置在37°C烘箱中过夜。
[0161] 实施例η [016。纯化膜
[0163]聚合完成之后，打开板并将膜切成期望的尺寸。然后将膜放在含有溶液的塑料烧 杯中洗涂。优选的洗涂方法是穿过丙酬溶液梯度放置膜。持续约2小时，将膜悬浮在75%的 溶剂、80 %的溶剂、85 %的溶剂、90 %的溶剂、95 %的溶剂和100 %的溶剂中。此时，允许膜留 在丙酬中过夜;第二天，将液体更换为新鲜的溶液。约6小时之后，使膜保持无溶剂W空气干 燥并/或放置在真空烘箱中过夜。随后，包装膜并灭菌。
[0164] 实施例12
[01化]测定膜对肝脏的粘着性
[0166] 为了模拟如实施例9中所制备的粘附阻挡膜的使用，将样品放置在猪或牛肝脏上。 膜在干燥或预水合状态下被应用，在器官上将其湿润。随时间检测样品的易处理性、柔初 性、坚固性和粘着性。样品的分级量表被分成Ξ个部分，且加起来达到总体满分为10点。如 下所述对柔初性进行评分：（4)再次水和后不易破裂，（2)再次水和后容易破裂，（1)僵硬、在 压力下为碎屑。如下所述对易处理性进行评分：（3)容易处理、无粘性，至（1)有粘性且粘住 自身。如下所述对粘着性进行评分：（3)强粘着性，（2)-定的粘着性，但容易移动，（1)无粘 着性。图1阐释了用于实施例9中的聚合物膜制品的各种单体的数据。
[0167] 实施例13
[01側测定体内降解性
[0169] 将如实施例9中所制备的聚合物膜的Γ XI"样品放置在含有45mL 0.01M憐酸盐缓 冲盐水的的50mL锥形管中。将样品放置在37°C和55°C烘箱中进行监测。视觉分析包括膜的 透明度、边缘完整性、膜的坚固性和膜在溶液中的粘度。样品的分级量表包括(5)边缘清晰 的坚固膜，（3)仍然维持膜结构的大凝胶状块，和（1)无明显固体块的粘性液体。图2中阐释 了分级结果。
[0170] 取决于膜特征例如所用交联剂的量，在某些情况下降解耗费超过160天，而在其它 情况下，降解耗费少于5天。图3阐释了基于缩水甘油基的交联剂膜样品降解所需的天数。
[0171] 实施例14 [01。] 四醋交联剂
[0173]
[0174] 向200mL梨形烧瓶中加入10g(84.8mmol)班巧酸、40g(0.689mol)締丙醇和30化 98 %出S〇4。使反应混合物回流6小时，然后通过加入25mLlM碳酸钢溶液来泽灭。利用4 X 50mL 乙酸乙醋萃取产物班巧酸二締丙醋。收集有机相并利用MgS〇4干燥，然后在真空中除去溶 剂，从而得到了 9.26g班巧酸二締丙醋。
[017引将5.2g(26.3mmol)班巧酸二締丙醋和20g(0.116mol)间氯过氧苯甲酸(mCPBA)溶 解在1L圆底烧瓶中的400mL二氯甲烧中。使反应混合物在40°C下回流过夜。然后，使反应混 合物通过Amberlyst游离碱柱W除去副产物间氯苯甲酸。在真空下除去溶剂W产生粗产物。 使用己烧中5 % -20 %的乙酸乙醋、在210nm下的色谱分析产生了纯净的二缩水甘油基班巧 酸醋。
[0176]向20mL小瓶中加入1.15g(5mmol)二缩水甘油基班巧酸醋、950mg(llmmol)甲基丙 締酸和1.5g(7mmol)l-下基-3-甲基咪挫漠化物（[bmim化r)。在75°C下揽拌反应混合物。1小 时之后，TLC显示不存在环氧化物。将反应混合物悬浮在50mL 1M碳酸钢溶液中并利用3 X 50mL的乙酸乙醋萃取产物。收集有机层并经过MgS化干燥，然后在真空中浓缩。利用50:50的 乙酸乙醋:二氯甲烧运行的化C仅显示出一个斑点。收集到了 2g四醋交联剂，产率为99 %。
[0177] 实施例15
[017引四硫醋交联剂
[0179]
[0180] 在冷冻为0°C的氣气中，向500血Ξ颈圆底烧瓶中加入100血干燥THF。在揽拌下，加 入20g(0.11mol)2,2'-(亚乙二氧基）二乙硫醇和16mL(0.09mol)二异丙基乙胺。将5mL (0.045mol)班巧酷氯溶解在40mL干燥THF中。在氣气中，剧烈揽拌下通过加料漏斗将溶液逐 滴加入到〇°C的反应混合物中。加入之后，在0°C下揽拌反应混合物1小时，然后允许其回溫 至室溫W揽拌过夜。然后在真空中浓缩反应混合物。使用DCM中0%-15%的乙酸乙醋、在 254nm下的快速色谱分析产生了二硫醇醋中间物。
[0181] 在冷冻为0°C的氣气中，向250mLS颈圆底烧瓶中加入50mL干燥THF。在揽拌下，加 入3.17g(7.1mol)二硫醇醋中间物和3.6mL(20mmol)二异丙基乙胺。将2血(20mmol)甲基丙 締酷氯溶解在50mL干燥THF中。在氣气中，剧烈揽拌下通过加料漏斗将溶液逐滴 加入到0°C 的反应混合物中。加入之后，在〇°C下揽拌反应混合物1小时，然后允许其回溫至室溫W揽拌 过夜。然后在真空中浓缩反应混合物。使用二氯甲烧中0 % -10 %的乙酸乙醋、在254nm下的 快速色谱分析在第4-12分钟洗脱期望的四硫醇醋交联剂。对应于C24出8〇8S4的计算质量的[M +Na] +，质谱分析给出了 605.1。
[0182] 前述公开内容是示例性实施方式。本领域技术人员应该理解:本文公开的设备、技 术和方法阐明了在本公开的实践中运行良好的代表性实施方式。然而，本领域技术人员根 据本说明书应该意识到:在公开的【具体实施方式】中可进行许多改变并仍然获得类似或相似 的结果而不脱离本发明的精神和范围。
[0183] 除非另有说明，本说明书和权利要求书中使用的表示成分数量，W及分子量、反应 条件等性质的所有数字都应当被理解为:在所有情况下由术语"约"修饰。因此，除非有相反 含义的说明，本说明书和所附权利要求书中所述的数值参数为近似值，其可W因本发明试 图得到的期望性质而异。至少，并不企图限制将等同原则应用于权利要求书的范围，每个数 值参数至少应按照经报导的有效数字的位数并通过应用常规约数技术解释。尽管阐述了本 发明广泛范围的数值范围和参数是近似值，但是具体实施例中阐述的数值范围和参数则是 尽可能精确地报导的。然而，任何数值固有地包含一定的误差，运是从它们各自的检测测量 中发现的标准差必然地产生的。
[0184] 在描述本发明的上下文中（特别是权利要求书的上下文中）所使用的术语"一个"、 "一种"、"该"和类似的指代对象W及不使用术语应被解释为同时包括单数和复数，除非在 本文中另有说明或上下文明显地否定。本文中数值范围的列举仅意欲作为分别指每个落入 所述范围内的单独数值的简略表达方法，除非本文另有说明，每个单独的数值均如其在本 文中被单独地引用一样纳入本说明书。本文描述的所有方法可W任意合适的顺序进行，除 非本文另有说明或上下文明确地否定。本文提供的任意和所有实施例，或示例性用语(例 如，"诸如"）的使用仅意欲更好地说明本发明并且不限制本发明原本要求保护的范围。本说 明书中的用语不应被解释为指示实施本发明所必需的任何未要求保护的元素。
[0185] 除非明确指出仅指某种替代方式或者替代方式之间互相排斥，否则权利要求中所 用术语"或"用来表示"和/或"，但是说明书支持仅指某种替代方式和"和/或"的限定。
[0186] 本文公开的本发明的替代要素或实施方式的分组不应被理解为限制。每个组成员 可被个别提到和要求保护，或W与该组其它成员或本文中找到的其它要素的任何组合被提 到和要求保护。可W预见到，为了方便和/或可专利性的理由，组中的一个或多个成员可被 包括进一组或从中删除。当任何此类包括或删除发生时，说明书在此被看作为含有经过改 动的组，因此满足对所附权利要求书中所用的全部马库什组的书面描述。
[0187] 本文中描述了本发明的优选实施方式，其包括发明人已知用来实施本发明的最佳 方式。当然，在阅读前述说明书的基础上，对运些优选实施方式的改动对于本领域普通技术 人员来说将是明显的。本发明的发明人预见了本领域技术人员合适地采用此类改动，发明 人预期本发明可除了本文具体描述的方式之外的方式被实现。因此，只要适用法律允 许，本发明包括对所附权利要求中提到的主题进行的所有改动和等同物。此外，所有可能的 变化中，上面提到的要素的任何组合都被包括进本发明，除非本文另有指明，或与上下文明 显矛盾。
[0188] 权利要求书中可使用语言"由…组成"或"基本上由…组成"进一步限制本文公开 的【具体实施方式】。当用于权利要求书时，每书写或增加一种修改，"由……组成"运一过渡术 语不包含权利要求书中没有明确的任何元件、步骤或成分。"基本上由…组成"运一过渡术 语把权利要求书的范围限定到具体的材料或步骤W及那些不会实质上影响基本特性和新 颖性特性的材料和步骤。本文中固有地或明确地描述和允许所要求保护的本发明的实施方 式。
[0189] 此外，本说明书中提到了大量参考文献，包括专利和印刷公开物。上述参考文献和 印刷公开物中的每种在此都通过引用被分别并入本文中。
[0190] 另外，应该理解:本文公开的本发明的实施方式说明了本发明的原理。可应用的其 它修改也在本发明的范围内。因此，通过示例而非限制的方式，可根据本文的教导利用本发 明的替代形式。因此，本发明并非被限制为如精确地所示和所述的。
【主权项】
1. 聚合物膜，其包含： 至少一种含有至少一种官能团的单体;和 至少一种交联剂. 其中所述聚合物膜的厚度为约40WI1至约1200μπι且所述聚合物膜是可生物降解的。2. 权利要求1所述的聚合物膜，其中所述聚合物膜的形状选自圆形、正方形、矩形、Ξ角 形、楠圆形或五角形。3. 权利要求1所述的聚合物膜，其中所述至少一种官能团是丙締酸醋、丙締酷胺、甲基 丙締酸醋或甲基丙締酷胺。4. 权利要求1所述的聚合物膜，其中所述至少一种单体包含可电离的官能团。5. 权利要求4所述的聚合物膜，其中所述可电离的官能团是碱性的。6. 权利要求4所述的聚合物膜，其中所述可电离的官能团是酸性的。7. 权利要求1所述的聚合物膜，其中所述至少一种交联剂包含至少两种官能团。8. 权利要求1所述的聚合物膜，其中所述交联剂包含至少一种容易通过水解或酶促作 用而降解的连接键。9. 权利要求8所述的聚合物膜，其中所述交联剂是双-缩水甘油基氨基醇。10. 权利要求8所述的聚合物膜，其中所述交联剂是其中a、b、c、d、e和f各自独立地为1-20。11. 权利要求8所述的聚合物膜，其中所述至少一种连接键是醋、硫醋、碳酸醋、氨基甲 酸醋、可被基质金属蛋白酶裂解的肤、可被基质胶原酶裂解的肤、可被基质弹性蛋白酶裂解 的肤、可被基质组织蛋白酶裂解的肤或其组合。12. 权利要求11所述的聚合物膜，其包含第二交联剂，所述第二交联剂包含选自醋、硫 醋、碳酸醋、氨基甲酸醋、可被基质金属蛋白酶裂解的肤、可被基质胶原酶裂解的肤、可被基 质弹性蛋白酶裂解的肤和可被基质组织蛋白酶裂解的肤的第二连接键。13. 权利要求1所述的聚合物膜，其中所述聚合物膜在植入约6个月内大幅降解。14. 权利要求1所述的聚合物膜，其中所述聚合物膜在植入约1个月内大幅降解。15. 权利要求1所述的聚合物膜，其中所述至少一种单体是丙締酷胺且所述至少一种交 联剂是双-缩水甘油基氨基醇。16. 权利要求1所述的聚合物膜，其中所述至少一种单体是丙締酷胺且所述至少一种交 联剂是双官能甲基丙締酷基-Ala-Pro-Gly-Leu-AEE-甲基丙締酸醋。17. 制造聚合物膜的方法，所述方法包括： 使包含至少一种含有至少一种官能团的单体、至少一种对降解敏感的交联剂、和引发 剂的预聚合物溶液反应;并 形成聚合物膜，其中所述聚合物膜的厚度为约40WI1至约1200WI1。18. 权利要求17所述的方法，其中所述膜在包含至少一个垫片的两块板之间形成。19. 权利要求17所述的方法，其中所述引发剂是N，N，N'，N'-四甲基乙二胺。20. 权利要求17所述的方法，其中所述聚合物膜的形状选自圆形、正方形、矩形、Ξ角 形、楠圆形或五角形。21. 权利要求17所述的方法，其中所述至少一种官能团是丙締酸醋、丙締酷胺、甲基丙 締酸醋或甲基丙締酷胺。22. 权利要求17所述的方法，其中所述至少一种交联剂是双-缩水甘油基氨基醇。23. 权利要求17所述的方法，其中所述至少一种交联剂是其中a、b、c、d、e和f各自独立地为1-20。24. 权利要求17所述的方法，其中所述聚合物膜是可生物降解的。25. 权利要求24所述的方法，其中所述聚合物膜在植入约1个月内大幅降解。26. 权利要求24所述的方法，其中所述至少一种单体是丙締酷胺且所述至少一种交联 剂是双-缩水甘油基氨基醇。27. 权利要求24所述的方法，其中所述至少一种单体是丙締酷胺且所述至少一种交联 剂是双官能甲基丙締酷基-Ala-Pro-Gly-Leu-AEE-甲基丙締酸醋。
【专利摘要】描述了可生物降解的交联聚合物膜及其制造方法。所述聚合物膜可用于防止手术后粘连和/或递送治疗剂。
【IPC分类】C08F220/38, C08G75/00, C08G63/91, C08F220/52, C08J5/18, C08G69/48, C08F220/26, C08F290/00, C08L101/16
【公开号】CN105555847
【申请号】CN201480051681
【发明人】格雷戈里·M·克鲁斯, 格洛里亚·辛卡皮, 克莱顿·哈里斯, 吴悦
【申请人】微温森公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2014年9月19日
【公告号】CA2923741A1, EP3046956A1, US20150079328, WO2015042462A1
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