一种盐酸坦洛新缓释制剂及其制备方法和其应用
一种盐酸坦洛新缓释制剂及其制备方法和其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸坦洛新缓释制剂及其制备方法 和其应用。
【背景技术】
[0002] 盐酸坦洛新（结构如式I所示，又称盐酸坦索罗辛）是一种强效、高选择性的 α 1-肾上腺素受体抑制剂（阻断剂），临床用于治疗良性前列腺增生（BPH)和前列腺肥大 引起的排尿障碍。体外试验表明，与同类药物盐酸特拉唑嗪相比，盐酸坦洛新具有更好地疗 效。但盐酸坦洛新的口服制剂存在吸收迅速、起效快，可能引起低血压和眩晕等不良反应， 故临床多采用盐酸坦洛新缓释制剂。
[0003]
【主权项】
1. 一种盐酸坦洛新缓释制剂，该制剂由骨架型含药缓释微丸、膜控型缓释衣膜和含药 速释层组成，其中，制剂中骨架型含药缓释微丸的重量百分比为5-95%、膜控型缓释衣膜的 重量百分比为1-20%、含药速释层的重量百分比为1-10%，所述骨架型含药缓释微丸的组 成为：含有〇. 01-1 %的盐酸坦洛新、5-50 %的缓释材料、1-10 %的粘合剂和5-50%的致孔 齐[J，所述膜控型缓释衣膜的组成为：含有1-40%的缓释材料、1-5%的增塑剂、10-60%的致 孔剂和1-5%的抗粘剂，所述含药速释层的组成为：含有0.01-1%的盐酸坦洛新、1-95%的 速释材料和1-10%的粘合剂。
2. 根据权利要求1所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述缓释制剂中骨架型含药缓释微丸 的重量百分比为10-90%，优选为20-80%。
3. 根据权利要求1-2任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述缓释制剂中膜控型缓释 衣膜的重量百分比为5-15%，优选为8-12%。
4. 根据权利要求1-3任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，缓释制剂中含药速释层的重 量百分比为4-8%，优选为5-7%。
5. 根据权利要求1-4任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述缓释制剂中骨架型含药 缓释微丸中所含盐酸坦洛新：含药速释层中所含盐酸坦洛新的质量比为60-95 :5-40,优选 为 70-90 :10-30。
6. 根据权利要求1-5任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述缓释制剂中骨架型含药 缓释微丸的组成为：含有〇. 02-0. 5 %的盐酸坦洛新、10-35 %的缓释材料、2-8 %的粘合剂 和10-40%的致孔剂，优选骨架型含药缓释微丸的组成为：含有0. 05-0. 3%的盐酸坦洛新、 15-30 %的缓释材料、3-6 %的粘合剂和15-30 %的致孔剂。
7. 根据权利要求1-6任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述缓释制剂中膜控型缓 释衣膜的组成为：含有5-35%的缓释材料、2-4%的增塑剂、15-50%的致孔剂和2-4%的 抗粘剂，优选膜控型缓释衣膜的组成为：含有10-30 %的缓释材料、2. 5-3. 5 %的增塑剂、 20-40 %的致孔剂和2. 5-3. 5 %的抗粘剂。
8. 根据权利要求1-7任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述缓释制剂中含药速释层 的组成为：含有〇. 05-0. 8%的盐酸坦洛新、5-90%的速释材料和2-8%的粘合剂，优选含药 速释层的组成为：含有〇. 1-0. 6%的盐酸坦洛新、10-80%的速释材料和3-6%的粘合剂。
9. 根据权利要求1-8任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述缓释制剂中盐酸坦洛新 的含量为〇. 1-1. 2mg，优选为0. 2-1.Omg，更优选为0. 2-0. 8mg。
10. 根据权利要求1-9任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述的骨架型缓释材料选 自亲水型凝胶骨架材料，溶蚀性骨架材料、不溶性骨架材料的任一种或其组合，优选为果 胶、海藻酸钠、纤维素衍生物（如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、 羟丙甲基纤维素、微晶纤维素等）或其盐、非纤维素多糖（如甲壳素、壳聚糖等）或其盐、聚 乙烯醇、卡波普、蜂蜡、硬脂酸、聚乙二醇、蓖麻蜡、十八烷醇、巴西棕榈蜡、丙烯酸树脂、聚乙 烯、聚丙烯、聚硅氧烷、藻酸或其盐、聚羧乙烯、改性淀粉的任一种或其组合。
11. 根据权利要求1-10任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述缓释制剂中盐酸坦洛 新的含量为〇. 1-1. 2mg，优选为0. 2-1.Omg，更优选为0. 2-0. 8mg。
12. 根据权利要求1-11任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述膜控型缓释材料选 自肠溶性材料、水不溶型高分子材料的任一种或其组合，优选为邻苯二甲酸醋酸纤维素 (CAP)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯（HPMCP)、聚丙烯酸树脂型肠溶材料、乙基纤维素的任一 种或其组合。
13. 根据权利要求1-12任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述的致孔剂选自蔗糖、 乳糖、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、淀粉、滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇6000、微 粉硅胶的任一种或其组合。
14. 根据权利要求1-13任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述的粘合剂选自聚乙烯 吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素或其盐、淀粉、蔗糖、糊精的任一种或其组合。
15. 根据权利要求1-14任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述的抗粘剂选自滑石 粉、微粉硅胶、二氧化钛、硬脂酸镁、硬脂酸、淀粉、聚二乙醇4000、聚二乙醇6000、液体石蜡 的任一种或其组合。
16. 根据权利要求1-15任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述的速释材料选自蔗 糖、乳糖、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚二乙醇4000、聚二乙醇6000的任一种或其组合。
17. 根据权利要求1-16任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述的缓释包衣材料选自 纤维素类衍生物、胃溶性丙烯酸树脂、不溶性微孔薄膜包衣材料、肠溶性薄膜包衣材料的任 一种或其组合，优选为甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素、乙基纤 维素（EC)、苯二甲酸醋酸纤维素、苯二甲酸羟丙甲基纤维素、肠溶性丙烯酸树脂或其胶乳水 分散体的任一种或其组合。
18. 根据权利要求1-17任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述的增塑剂选自邻苯二 甲酸二丁酯、聚乙二醇400、聚乙二醇600、苯甲酸酯、丙二醇的任一种或其组合。
19. 根据权利要求1-18任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，骨架膜控型缓释微丸：骨 架膜控速释缓释微丸的包衣材料的质量比为4-8 :3-6,优选为5-6 :4-5。
20. 根据权利要求1-19任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述的盐酸坦洛新缓释制 剂选自颗粒剂、胶囊剂、丸剂、片剂的任一种或其组合。
21. -种制备权利要求1-20任一项所述盐酸坦洛新缓释制剂的方法，包括下述步骤： 1) 将所需量的盐酸坦洛新与药学上可接受的载体均匀混合，采用挤压-滚圆成丸法、 离心-流化造丸法、热溶挤压法的任一种，将其制成缓释骨架微丸； 2) 将缓释骨架微丸包被控释衣膜，将其制成骨架膜控型微丸； 3) 将骨架膜控型缓释丸包被含药速释层，制得骨架膜控速释型缓释微丸。
22. 根据权利要求21所述的方法，将骨架膜控速释型缓释微丸制粒、装囊或压片，制得 所需的缓释制剂。
23. 根据权利要求21-22任一项所述的方法，其中，骨架缓释微丸的制备方法包括下述 步骤：将处方量的缓释材料（如羟丙基甲基纤维素等）分散于水中，加热至70-90°C(优选 为80°C)，搅拌条件下，加入总量60-80 % (优选为70%)的盐酸坦洛新，在制得的浆料中 加入致孔剂（如乳糖）及粘合剂（如聚乙烯吡咯烷酮），混合均匀后，采用挤压-滚圆成丸 法、离心-流化造丸法、热溶挤压法的任一种或其组合，将其制成小丸，干燥，制得骨架缓释 微丸。
24. 根据权利要求21-23任一项所述的方法，其中，骨架膜控型缓释微丸的制备方法， 包括下述步骤：1)将处方量的缓释材料（如乙基纤维素）制成2-5% (优选为3-4%) 的乙醇溶液，再加入致孔剂、增塑剂、抗粘剂，搅拌混匀后，制成缓释衣膜包衣液；2)在 40-60°C(优选为50-55°C)条件下，用缓释衣膜包衣液对骨架缓释微丸喷浆包衣，制得骨架 膜控型缓释微丸，其中，包衣液的用量为（以干物质计）干微丸4-8% (优选为5-6%)。
25. 根据权利要求21-22任一项所述的方法，其中，骨架膜控速释型缓释微丸的制备方 法，包括下述步骤：1)将粘合剂（如聚乙烯吡咯烷酮K30)加水制成3-10%浆液（优选为 5-8%)，加入余量盐酸坦洛新，搅拌，均匀混合后，制成含药速释包衣液；2)在40-60°C(优 选为50-55°C)条件下，将骨架膜控型微丸用含药速释包衣液喷浆包衣，制得骨架膜控速释 型缓释制剂，即得。
26. 权利要求1-20任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂或者权利要求21-25任一项制备 所得的盐酸坦洛新缓释制剂用于制备治疗良性前列腺增生（BPH)、前列腺肥大引起的排尿 障碍的药物中的应用。
【专利摘要】本发明涉及盐酸坦洛新缓释制剂及其制备方法和其应用，该制剂由骨架型含药缓释微丸、膜控型缓释衣膜和含药速释层组成，其中，制剂中骨架型含药缓释微丸的重量百分比为5-95％、膜控型缓释衣膜的重量百分比为1-20％、含药速释层的重量百分比为1-10％，所述骨架型含药缓释微丸的组成为：含有0.01-1％的盐酸坦洛新、5-50％的缓释材料、1-10％的粘合剂和5-50％的致孔剂，所述膜控型缓释衣膜的组成为：含有1-40％的缓释材料、1-5％的增塑剂、10-60％的致孔剂和1-5％的抗粘剂，所述含药速释层的组成为：含有0.01-1％的盐酸坦洛新、1-95％的速释材料和1-10％的粘合剂。具有快速、平稳、持续、药物作用持久、副作用低、质量可控、适合大规模生产等优点。
【IPC分类】A61K47-32, A61P13-00, A61K47-38, A61K47-34, A61K31-18, A61K9-00
【公开号】CN104814923
【申请号】CN201410422665
【发明人】郑海辉, 夏志国, 迟玉峰, 周波
【申请人】浙江海力生制药有限公司
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2014年8月21日
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸坦洛新缓释制剂及其制备方法 和其应用。
【背景技术】
[0002] 盐酸坦洛新（结构如式I所示，又称盐酸坦索罗辛）是一种强效、高选择性的 α 1-肾上腺素受体抑制剂（阻断剂），临床用于治疗良性前列腺增生（BPH)和前列腺肥大 引起的排尿障碍。体外试验表明，与同类药物盐酸特拉唑嗪相比，盐酸坦洛新具有更好地疗 效。但盐酸坦洛新的口服制剂存在吸收迅速、起效快，可能引起低血压和眩晕等不良反应， 故临床多采用盐酸坦洛新缓释制剂。
[0003]
【主权项】
1. 一种盐酸坦洛新缓释制剂，该制剂由骨架型含药缓释微丸、膜控型缓释衣膜和含药 速释层组成，其中，制剂中骨架型含药缓释微丸的重量百分比为5-95%、膜控型缓释衣膜的 重量百分比为1-20%、含药速释层的重量百分比为1-10%，所述骨架型含药缓释微丸的组 成为：含有〇. 01-1 %的盐酸坦洛新、5-50 %的缓释材料、1-10 %的粘合剂和5-50%的致孔 齐[J，所述膜控型缓释衣膜的组成为：含有1-40%的缓释材料、1-5%的增塑剂、10-60%的致 孔剂和1-5%的抗粘剂，所述含药速释层的组成为：含有0.01-1%的盐酸坦洛新、1-95%的 速释材料和1-10%的粘合剂。
2. 根据权利要求1所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述缓释制剂中骨架型含药缓释微丸 的重量百分比为10-90%，优选为20-80%。
3. 根据权利要求1-2任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述缓释制剂中膜控型缓释 衣膜的重量百分比为5-15%，优选为8-12%。
4. 根据权利要求1-3任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，缓释制剂中含药速释层的重 量百分比为4-8%，优选为5-7%。
5. 根据权利要求1-4任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述缓释制剂中骨架型含药 缓释微丸中所含盐酸坦洛新：含药速释层中所含盐酸坦洛新的质量比为60-95 :5-40,优选 为 70-90 :10-30。
6. 根据权利要求1-5任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述缓释制剂中骨架型含药 缓释微丸的组成为：含有〇. 02-0. 5 %的盐酸坦洛新、10-35 %的缓释材料、2-8 %的粘合剂 和10-40%的致孔剂，优选骨架型含药缓释微丸的组成为：含有0. 05-0. 3%的盐酸坦洛新、 15-30 %的缓释材料、3-6 %的粘合剂和15-30 %的致孔剂。
7. 根据权利要求1-6任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述缓释制剂中膜控型缓 释衣膜的组成为：含有5-35%的缓释材料、2-4%的增塑剂、15-50%的致孔剂和2-4%的 抗粘剂，优选膜控型缓释衣膜的组成为：含有10-30 %的缓释材料、2. 5-3. 5 %的增塑剂、 20-40 %的致孔剂和2. 5-3. 5 %的抗粘剂。
8. 根据权利要求1-7任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述缓释制剂中含药速释层 的组成为：含有〇. 05-0. 8%的盐酸坦洛新、5-90%的速释材料和2-8%的粘合剂，优选含药 速释层的组成为：含有〇. 1-0. 6%的盐酸坦洛新、10-80%的速释材料和3-6%的粘合剂。
9. 根据权利要求1-8任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述缓释制剂中盐酸坦洛新 的含量为〇. 1-1. 2mg，优选为0. 2-1.Omg，更优选为0. 2-0. 8mg。
10. 根据权利要求1-9任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述的骨架型缓释材料选 自亲水型凝胶骨架材料，溶蚀性骨架材料、不溶性骨架材料的任一种或其组合，优选为果 胶、海藻酸钠、纤维素衍生物（如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、 羟丙甲基纤维素、微晶纤维素等）或其盐、非纤维素多糖（如甲壳素、壳聚糖等）或其盐、聚 乙烯醇、卡波普、蜂蜡、硬脂酸、聚乙二醇、蓖麻蜡、十八烷醇、巴西棕榈蜡、丙烯酸树脂、聚乙 烯、聚丙烯、聚硅氧烷、藻酸或其盐、聚羧乙烯、改性淀粉的任一种或其组合。
11. 根据权利要求1-10任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述缓释制剂中盐酸坦洛 新的含量为〇. 1-1. 2mg，优选为0. 2-1.Omg，更优选为0. 2-0. 8mg。
12. 根据权利要求1-11任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述膜控型缓释材料选 自肠溶性材料、水不溶型高分子材料的任一种或其组合，优选为邻苯二甲酸醋酸纤维素 (CAP)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯（HPMCP)、聚丙烯酸树脂型肠溶材料、乙基纤维素的任一 种或其组合。
13. 根据权利要求1-12任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述的致孔剂选自蔗糖、 乳糖、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、淀粉、滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇6000、微 粉硅胶的任一种或其组合。
14. 根据权利要求1-13任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述的粘合剂选自聚乙烯 吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素或其盐、淀粉、蔗糖、糊精的任一种或其组合。
15. 根据权利要求1-14任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述的抗粘剂选自滑石 粉、微粉硅胶、二氧化钛、硬脂酸镁、硬脂酸、淀粉、聚二乙醇4000、聚二乙醇6000、液体石蜡 的任一种或其组合。
16. 根据权利要求1-15任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述的速释材料选自蔗 糖、乳糖、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚二乙醇4000、聚二乙醇6000的任一种或其组合。
17. 根据权利要求1-16任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述的缓释包衣材料选自 纤维素类衍生物、胃溶性丙烯酸树脂、不溶性微孔薄膜包衣材料、肠溶性薄膜包衣材料的任 一种或其组合，优选为甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素、乙基纤 维素（EC)、苯二甲酸醋酸纤维素、苯二甲酸羟丙甲基纤维素、肠溶性丙烯酸树脂或其胶乳水 分散体的任一种或其组合。
18. 根据权利要求1-17任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述的增塑剂选自邻苯二 甲酸二丁酯、聚乙二醇400、聚乙二醇600、苯甲酸酯、丙二醇的任一种或其组合。
19. 根据权利要求1-18任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，骨架膜控型缓释微丸：骨 架膜控速释缓释微丸的包衣材料的质量比为4-8 :3-6,优选为5-6 :4-5。
20. 根据权利要求1-19任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述的盐酸坦洛新缓释制 剂选自颗粒剂、胶囊剂、丸剂、片剂的任一种或其组合。
21. -种制备权利要求1-20任一项所述盐酸坦洛新缓释制剂的方法，包括下述步骤： 1) 将所需量的盐酸坦洛新与药学上可接受的载体均匀混合，采用挤压-滚圆成丸法、 离心-流化造丸法、热溶挤压法的任一种，将其制成缓释骨架微丸； 2) 将缓释骨架微丸包被控释衣膜，将其制成骨架膜控型微丸； 3) 将骨架膜控型缓释丸包被含药速释层，制得骨架膜控速释型缓释微丸。
22. 根据权利要求21所述的方法，将骨架膜控速释型缓释微丸制粒、装囊或压片，制得 所需的缓释制剂。
23. 根据权利要求21-22任一项所述的方法，其中，骨架缓释微丸的制备方法包括下述 步骤：将处方量的缓释材料（如羟丙基甲基纤维素等）分散于水中，加热至70-90°C(优选 为80°C)，搅拌条件下，加入总量60-80 % (优选为70%)的盐酸坦洛新，在制得的浆料中 加入致孔剂（如乳糖）及粘合剂（如聚乙烯吡咯烷酮），混合均匀后，采用挤压-滚圆成丸 法、离心-流化造丸法、热溶挤压法的任一种或其组合，将其制成小丸，干燥，制得骨架缓释 微丸。
24. 根据权利要求21-23任一项所述的方法，其中，骨架膜控型缓释微丸的制备方法， 包括下述步骤：1)将处方量的缓释材料（如乙基纤维素）制成2-5% (优选为3-4%) 的乙醇溶液，再加入致孔剂、增塑剂、抗粘剂，搅拌混匀后，制成缓释衣膜包衣液；2)在 40-60°C(优选为50-55°C)条件下，用缓释衣膜包衣液对骨架缓释微丸喷浆包衣，制得骨架 膜控型缓释微丸，其中，包衣液的用量为（以干物质计）干微丸4-8% (优选为5-6%)。
25. 根据权利要求21-22任一项所述的方法，其中，骨架膜控速释型缓释微丸的制备方 法，包括下述步骤：1)将粘合剂（如聚乙烯吡咯烷酮K30)加水制成3-10%浆液（优选为 5-8%)，加入余量盐酸坦洛新，搅拌，均匀混合后，制成含药速释包衣液；2)在40-60°C(优 选为50-55°C)条件下，将骨架膜控型微丸用含药速释包衣液喷浆包衣，制得骨架膜控速释 型缓释制剂，即得。
26. 权利要求1-20任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂或者权利要求21-25任一项制备 所得的盐酸坦洛新缓释制剂用于制备治疗良性前列腺增生（BPH)、前列腺肥大引起的排尿 障碍的药物中的应用。
【专利摘要】本发明涉及盐酸坦洛新缓释制剂及其制备方法和其应用，该制剂由骨架型含药缓释微丸、膜控型缓释衣膜和含药速释层组成，其中，制剂中骨架型含药缓释微丸的重量百分比为5-95％、膜控型缓释衣膜的重量百分比为1-20％、含药速释层的重量百分比为1-10％，所述骨架型含药缓释微丸的组成为：含有0.01-1％的盐酸坦洛新、5-50％的缓释材料、1-10％的粘合剂和5-50％的致孔剂，所述膜控型缓释衣膜的组成为：含有1-40％的缓释材料、1-5％的增塑剂、10-60％的致孔剂和1-5％的抗粘剂，所述含药速释层的组成为：含有0.01-1％的盐酸坦洛新、1-95％的速释材料和1-10％的粘合剂。具有快速、平稳、持续、药物作用持久、副作用低、质量可控、适合大规模生产等优点。
【IPC分类】A61K47-32, A61P13-00, A61K47-38, A61K47-34, A61K31-18, A61K9-00
【公开号】CN104814923
【申请号】CN201410422665
【发明人】郑海辉, 夏志国, 迟玉峰, 周波
【申请人】浙江海力生制药有限公司
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2014年8月21日
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