一种注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的冻干处理方法
一种注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的冻干处理方法
【技术领域】
[0001]本发明属于冻干粉针剂制备领域，特别涉及一种注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的冻干处理方法。
【背景技术】
[0002]目前市售的亚叶酸钙针剂不稳定，遇光易降解，存储期稳定性差，为进一步提高亚叶酸钙制剂的稳定性，临床使用时常采用冻干粉针的制剂形式。
[0003]经冻干处理后的亚叶酸钙，再溶于水中时，其复溶性较差，在低温环境中放置易析出大量晶体，使复溶后的制剂中存在较多的微小颗粒，这样在临床使用过程中易出现可见异物、不溶性微粒及澄清度不合格的现象，严重影响了临床中的正常使用。
[0004]并且这些微小的颗粒中直径大于5微米的颗粒在注射过程中，易在注射部位产生炎症并引起静脉血管阻塞，有个颗粒则能在通过肺毛细血管时阻塞血流，从而易引发肺栓塞等并发症，更严重的甚至会发生悴死。
[0005]目前，在无菌药品生产过程中，冻干粉针剂是以西林瓶作为内包装。现有的生产亚叶酸钙冻干粉针剂大都使用1ml西林瓶作为包装瓶，按照给药量的标准，通常灌装的药粉体积只有2ml，药粉体积仅占1ml西林瓶容积的1/5，当瓶子较大而灌装量较少时，会在降低生产效率的同时大大增加生产成本。若使用5ml西林瓶进行灌装，药液量也不会超过容积的1/2，符合药品灌装标准，但是采用现有的冻干处理方法却效果不佳。
【发明内容】
[0006]针对上述的需求，本发明特别提供了一种注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的冻干处理方法。本发明为了解决注射用亚叶酸钙冻干粉针剂由1ml西林瓶改成5ml西林瓶灌装后，在冷冻干燥过程出现的干缩、鼓泡、自溶等直接影响产品质量的现象。本发明的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的冻干处理方法既能有效避免制剂的冻干外观不良等现象，同时又解决了注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的复溶性不佳问题。
[0007]本发明的目的可以通过以下技术方案实现:
一种注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的冻干处理方法，包括以下步骤:
(1)将处理后的亚叶酸钙溶液，灌装到5ml的西林瓶中，并完成半加塞工作；
(2)在0°C条件下放入冻干机中，依次经过预冻、升华干燥、解析干燥，压塞，出箱，用铝塑组合盖轧盖密封，得到5ml的西林瓶装的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂。
[0008]所述预冻的具体操作过程包括:将温度在2小时10分钟内由O V降到-40?-50°C，并在-40?_50°C条件下保温2小时；所述升华干燥的具体操作过程包括:将温度在I小时内上升到-25?-20°C，并在-25?_20°C下保温1.5小时，将温度在I小时内上升到-19?-15°C，并-19?-15°C下在保温2小时，将温度在15分钟内上升到-12?_5°C，并在-12?_5°C下保温至水印完全消失，将温度在30分钟内上升到_4?2°C，并保温2小时；所述解析干燥的具体操作过程包括:将温度在15分钟内上升到10?15°C，并在10?15°C下保温I小时，将温度在30分钟内上升到20?30°C，并在20?30°C下保温I小时，将温度在30分钟内上升到31?35°C，并在31?35°C下保温2小时，抽真空至150e3?50e _3mbar后，进行升压，当升压速率小于每分钟30e]?50e _3mbar后，保温
1.5个小时。
[0009]所述预冻的具体操作过程包括:将温度在2.小时10分钟内由0°C降到-45°C，并在_45°C条件下保温2小时；所述升华干燥的具体操作过程包括:将温度在I小时内上升到_22°C，并在_22°C下保温1.5小时，将温度在I小时内上升到_17°C，并_17°C下在保温2小时，将温度在15分钟内上升到_10°C，并在-10°C下保温至水印完全消失，将温度在30分钟内上升到(TC，并保温2小时；所述解析干燥的具体操作过程包括:将温度在15分钟内上升到12°C，并在12°C下保温I小时，将温度在30分钟内上升到27°C，并在27°C下保温I小时，将温度在30分钟内上升到32°C，并在32°C下保温2小时，抽真空至80 e_3mbar后，进行升压，当升压速率小于每分钟50 e_3mbar后，保温1.5个小时。
[0010]所述升华干燥过程中的真空度小于400e_3mbar。
[0011]所述升华干燥过程和所述解析干燥过程中抽真空时的冷阱温度小于-50°C。
[0012]所述解析干燥过程中升压速率为小于每分钟50 e_3mbar。
[0013]所述亚叶酸钙溶液的处理方法包括:调节pH值、脱炭、无菌过滤。
[0014]所述亚叶酸钙溶液的浓度为50mg/ml ;所述亚叶酸钙溶液的加入体积为50L。
[0015]所述处理后的亚叶酸钙溶液的共熔点温度为-15°C。
[0016]所述亚叶酸钙溶液的处理、灌装、预冻、升华干燥、解析干燥均在无菌条件下进行。
[0017]本发明与现有技术相比，其有益效果为:
Cl)本发明的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂由原来1ml西林瓶的包装改为由5ml西林瓶包装，并且通过对亚叶酸钙溶液冻干过程中的升华干燥和解析干燥中的温度和时间进行梯度控制，使制得的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂具有良好的复溶性和稳定性。
[0018](2 )本发明的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的冻干过程中，对冷冻干燥曲线优化，生产批量可增加42.9%，提高了生产效率，同时包装材料规格变小，使总生产成本降低了大约1/2。
[0019](3)相比于现有的1ml包装的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂，本发明的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂，其包装体积小、易包装运输，不易破损，临床使用配置方便，不易产生污染。
[0020](4)本发明的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂冻干处理方法简单，易于工业化生产。
【具体实施方式】
[0021]以下结合实施例对本发明作进一步的说明。
[0022]实施例1
将浓度为50mg/ml的亚叶酸钙溶液用0.lmol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6.0，加入活性炭，在80°C水浴中放置10分钟，迅速冷却至30°C后脱炭，无菌过滤，得到处理后的亚叶酸钙溶液，处理后的亚叶酸钙溶液的共熔点温度为_15°C。
[0023]实施例2
将浓度为50mg/ml的亚叶酸钙溶液用0.lmol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至9.0，加入活性炭，在80°C水浴中放置10分钟，迅速冷却至30°C后脱炭，无菌过滤，得到处理后的亚叶酸钙溶液，处理后的亚叶酸钙溶液的共熔点温度为_15°C。
[0024]实施例3
(1)将处理后的实施例1中的共熔点温度为-15°C、浓度为50mg/ml的亚叶酸钙溶液2ml灌装到5ml的西林瓶中，并完成半加塞工作；
(2)在0°C条件下放入冻干机中，将温度在2小时10分钟内由0°C降到-45°C，并在-45°C条件下保温2小时进行预冻；再进行升华干燥，整个升华干燥的过程中的真空度为300e_3mbar，用到的冷阱的温度为低于-50°C。具体步骤为:将温度在I小时内上升到_22°C，并在_22°C下保温1.5小时，将温度在I小时内上升到_17°C，并-17°C下在保温2小时，将温度在15分钟内上升到-10°C，并在-10°C下保温10小时至水印完全消失，将温度在30分钟内上升到0°C，并保温2小时；
(3)将温度在15分钟内上升到12°C，并在12°C下保温I小时，将温度在30分钟内上升到27°C，并在27°C下保温I小时，将温度在30分钟内上升到32°C，并在32°C下保温2小时，抽真空至80 e_3mbar后，以每分钟40 e_3mbar的速率进行升压，当升压速率小于每分钟50 e-3mbar后，保温1.5个小时，完成解析干燥，压塞，出箱，用铝塑组合盖轧盖密封，得到5ml的西林瓶装的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂。
[0025]实施例4
(1)将处理后的实施例2中的共熔点温度为_15°C、浓度为50gm/ml的亚叶酸钙溶液2ml灌装到5ml的西林瓶中，并完成半加塞工作；
(2)在0°C条件下放入冻干机中，将温度在2小时10分钟内由0°C降到-40°C，并在-40°C条件下保温2小时进行预冻；再进行升华干燥，整个升华干燥的过程中的真空度为300e_3mbar，用到的冷阱的温度为低于-50°C。具体步骤为:将温度在I小时内上升到_25°C，并在_25°C下保温1.5小时，将温度在I小时内上升到-19°C，并-19°C下在保温2小时，将温度在15分钟内上升到-12°C，并在_12°C下保温10小时至水印完全消失，将温度在 30分钟内上升到_4°C，并保温2小时；
(3)将温度在15分钟内上升到10°C，并在10°C下保温I小时，将温度在30分钟内上升到20°C，并在20°C下保温I小时，将温度在30分钟内上升到31°C，并在31°C下保温2小时，抽真空至150e_3mbar后，以每分钟30e_3mbar的速率进行升压，当升压速率小于每分钟30e_3mbar后，保温1.5个小时，完成解析干燥，压塞，出箱，用铝塑组合盖轧盖密封，得到5ml的西林瓶装的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂。
[0026]实施例5
(1)将处理后的实施例1中的共熔点温度为_15°C、浓度为50mg/ml的亚叶酸钙溶液2ml灌装到5ml的西林瓶中，并完成半加塞工作；
(2)在0°C条件下放入冻干机中，将温度在2小时10分钟内由0°C降到-50°C，并在-50°C条件下保温2小时进行预冻；再进行升华干燥，整个升华干燥的过程中的真空度为300e_3mbar，用到的冷阱的温度为低于-50°C。具体步骤为:将温度在I小时内上升到_20°C，并在_20°C下保温1.5小时，将温度在I小时内上升到-15°C，并-15°C下在保温2小时，将温度在15分钟内上升到_5°C，并在_5°C下保温10小时至水印完全消失，将温度在30分钟内上升到2°C，并保温2小时； (3 )将温度在15分钟内上升到15 °C，并在15 °C下保温I小时，将温度在30分钟内上升到30 0C，并在30 0C下保温I小时，将温度在30分钟内上升到35 °C，并在35 °C下保温2小时，抽真空至80 e_3mbar后，以每分钟40 e_3mbar的速率进行升压，当升压速率小于每分钟50e_3mbar后，保温1.5个小时，完成解析干燥，压塞，出箱，用铝塑组合盖轧盖密封，得到5ml的西林瓶装的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂。
[0027]对比例
将实施例1中的共熔点温度为_15°C、体积浓度为50mg/ml的亚叶酸钙溶液2ml灌装到1ml的西林瓶中，并完成半加塞工作；放入0°C冻干机中，进行预冻、升华干燥、解析干燥，
压塞出箱。
[0028]其中，预冻的具体操作过程为将温度在2.5小时内从(TC降到_45°C，保温2小时；升华干燥的具体操作过程为:将温度在I小时内上升到_25°C，并保温I小时，在2小时内上升到-15°C，并保温3小时，在15分钟内上升到-8°C，保持8小时至水印完全消失；解析干燥的具体操作过程为:30分钟升到10°C，保持2小时；30分钟升到30°C，保持3小时；将真空设定为100 e_3mbar，真空到达100 e_3mbar时进行压力回升试验，压力升合格后，保持2个小时，冻干程序结束，压塞，出箱，用铝塑组合盖轧盖密封，得到1ml的西林瓶装的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂。
[0029]将实施例3、4、5和对比例得到的西林瓶装的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂中分别注入相同量的注射用水进行复溶性测试。实施例3、4和5得到的5ml西林瓶装的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂与对比例中的1ml西林瓶装的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的复溶性相同。
[0030]结果分析:
本发明的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂由1ml西林瓶变更为5ml西林瓶包装后，由于瓶子的直径减少近1/2，在相同装载量的冻干机下，可增加批量42.9%，提高了生产效率。同时由于包装材料规格变小，瓶子及胶塞、纸盒、纸箱等包材的价格也下降45%，使总生产成本降低了大约1/2。相比于现有的1ml包装的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂，本发明的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂在具有相同的复溶性和稳定性的同时，其包装体积减少，不仅更方便包装运输，而且更不容易破损。本发明的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂由1ml西林瓶包装变更为5ml西林瓶包装后，其临床使用配置方便，不易产生污染。
[0031]本发明不限于这里的实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1.一种注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的冻干处理方法，其特征在于，包括以下步骤: (1)将处理后的亚叶酸钙溶液，灌装到5ml的西林瓶中，并完成半加塞工作； (2)在0°C条件下放入冻干机中，依次经过预冻、升华干燥、解析干燥，压塞，出箱，用铝塑组合盖轧盖密封，得到5ml的西林瓶封装的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂。
2.根据权利要求1所述的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的冻干处理方法，其特征在于， 所述预冻的具体操作过程包括:将温度在2小时10分钟内由0°C降到-40?-50°C，并在-40?-50 °C条件下保温2小时； 所述升华干燥的具体操作过程包括:将温度在I小时内上升到-25?-20°C，并在-25?-20°C下保温1.5小时，将温度在I小时内上升到-19?-15°C，并-19?-15°C下在保温2小时，将温度在15分钟内上升到-12?_5°C，并在-12?_5°C下保温至水印完全消失，将温度在30分钟内上升到-4?2°C，并保温2小时； 所述解析干燥的具体操作过程包括:将温度在15分钟内上升到10?15°C，并在10?15°C下保温I小时，将温度在30分钟内上升到20?30°C，并在20?30°C下保温I小时，将温度在30分钟内上升到31?35°C，并在31?35°C下保温2小时，抽真空至150e_3?50e_3mbar后，进行升压，当升压速率小于每分钟30e_3?50e _3mbar后，保温1.5个小时。
3.根据权利要求2所述的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的冻干处理方法，其特征在于， 所述预冻的具体操作过程包括:将温度在2.小时10分钟内由0°C降到_45°C，并在_45°C条件下保温2小时； 所述升华干燥的具体操作过程包括:将温度在I小时内上升到_22°C，并在_22°C下保温1.5小时，将温度在I小时内上升到_17°C，并-17°C下在保温2小时，将温度在15分钟内上升到-10°C，并在-10°C下保温至水印完全消失，将温度在30分钟内上升到(TC，并保温2小时； 所述解析干燥的具体操作过程包括:将温度在15分钟内上升到12°C，并在12°C下保温I小时，将温度在30分钟内上升到27°C，并在27°C下保温I小时，将温度在30分钟内上升到32°C，并在32°C下保温2小时，抽真空至80 e_3mbar后，进行升压，当升压速率小于每分钟50 e_3mbar后，保温1.5个小时。
4.根据权利要求2所述的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的冻干处理方法，其特征在于，所述升华干燥过程中的真空度小于400e_3mbar。
5.根据权利要求4所述的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的冻干处理方法，其特征在于，所述升华干燥过程和所述解析干燥过程中抽真空时的冷阱温度小于-50°C。
6.根据权利要求2所述的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的冻干处理方法，其特征在于，所述解析干燥过程中升压速率为小于每分钟50 e_3mbar。
7.根据权利要求1所述的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的冻干处理方法，其特征在于，所述亚叶酸钙溶液的处理方法包括:调节pH值、脱炭、无菌过滤。
8.根据权利要求1所述的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的冻干处理方法，其特征在于，所述亚叶酸妈溶液的浓度为50mg/ml ;所述亚叶酸妈溶液的加入体积为50L。
9.根据权利要求1所述的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的冻干处理方法，其特征在于，所述处理后的亚叶酸钙溶液的共熔点温度为_15°C。
10.根据权利要求1所述的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的冻干处理方法，其特征在于，所述亚叶酸钙溶液的处理、灌装、预冻、升华干燥、解析干燥均在无菌条件下进行。
【专利摘要】本发明公开了一种注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的冻干处理方法，该方法包括以下步骤：（1）将处理后的亚叶酸钙溶液，灌装到5ml的西林瓶中，并完成半加塞工作；（2）在0℃条件下放入冻干机中，依次经过预冻、升华干燥、解析干燥，压塞，出箱，用铝塑组合盖轧盖密封，得到5ml西林瓶装的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂。本发明将注射用亚叶酸钙冻干粉针剂由10ml西林瓶改成5ml西林瓶灌装，避免了亚叶酸钙冻干粉针剂在冷冻干燥过程的干缩、鼓泡、自溶现象。
【IPC分类】F26B5-06, A61K9-19, A61K31-519
【公开号】CN104814932
【申请号】CN201510191326
【发明人】夏春森, 施猛, 陈伙德, 孙大鹏, 钟艳红
【申请人】扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2015年4月22日
【技术领域】
[0001]本发明属于冻干粉针剂制备领域，特别涉及一种注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的冻干处理方法。
【背景技术】
[0002]目前市售的亚叶酸钙针剂不稳定，遇光易降解，存储期稳定性差，为进一步提高亚叶酸钙制剂的稳定性，临床使用时常采用冻干粉针的制剂形式。
[0003]经冻干处理后的亚叶酸钙，再溶于水中时，其复溶性较差，在低温环境中放置易析出大量晶体，使复溶后的制剂中存在较多的微小颗粒，这样在临床使用过程中易出现可见异物、不溶性微粒及澄清度不合格的现象，严重影响了临床中的正常使用。
[0004]并且这些微小的颗粒中直径大于5微米的颗粒在注射过程中，易在注射部位产生炎症并引起静脉血管阻塞，有个颗粒则能在通过肺毛细血管时阻塞血流，从而易引发肺栓塞等并发症，更严重的甚至会发生悴死。
[0005]目前，在无菌药品生产过程中，冻干粉针剂是以西林瓶作为内包装。现有的生产亚叶酸钙冻干粉针剂大都使用1ml西林瓶作为包装瓶，按照给药量的标准，通常灌装的药粉体积只有2ml，药粉体积仅占1ml西林瓶容积的1/5，当瓶子较大而灌装量较少时，会在降低生产效率的同时大大增加生产成本。若使用5ml西林瓶进行灌装，药液量也不会超过容积的1/2，符合药品灌装标准，但是采用现有的冻干处理方法却效果不佳。
【发明内容】
[0006]针对上述的需求，本发明特别提供了一种注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的冻干处理方法。本发明为了解决注射用亚叶酸钙冻干粉针剂由1ml西林瓶改成5ml西林瓶灌装后，在冷冻干燥过程出现的干缩、鼓泡、自溶等直接影响产品质量的现象。本发明的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的冻干处理方法既能有效避免制剂的冻干外观不良等现象，同时又解决了注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的复溶性不佳问题。
[0007]本发明的目的可以通过以下技术方案实现:
一种注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的冻干处理方法，包括以下步骤:
(1)将处理后的亚叶酸钙溶液，灌装到5ml的西林瓶中，并完成半加塞工作；
(2)在0°C条件下放入冻干机中，依次经过预冻、升华干燥、解析干燥，压塞，出箱，用铝塑组合盖轧盖密封，得到5ml的西林瓶装的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂。
[0008]所述预冻的具体操作过程包括:将温度在2小时10分钟内由O V降到-40?-50°C，并在-40?_50°C条件下保温2小时；所述升华干燥的具体操作过程包括:将温度在I小时内上升到-25?-20°C，并在-25?_20°C下保温1.5小时，将温度在I小时内上升到-19?-15°C，并-19?-15°C下在保温2小时，将温度在15分钟内上升到-12?_5°C，并在-12?_5°C下保温至水印完全消失，将温度在30分钟内上升到_4?2°C，并保温2小时；所述解析干燥的具体操作过程包括:将温度在15分钟内上升到10?15°C，并在10?15°C下保温I小时，将温度在30分钟内上升到20?30°C，并在20?30°C下保温I小时，将温度在30分钟内上升到31?35°C，并在31?35°C下保温2小时，抽真空至150e3?50e _3mbar后，进行升压，当升压速率小于每分钟30e]?50e _3mbar后，保温
1.5个小时。
[0009]所述预冻的具体操作过程包括:将温度在2.小时10分钟内由0°C降到-45°C，并在_45°C条件下保温2小时；所述升华干燥的具体操作过程包括:将温度在I小时内上升到_22°C，并在_22°C下保温1.5小时，将温度在I小时内上升到_17°C，并_17°C下在保温2小时，将温度在15分钟内上升到_10°C，并在-10°C下保温至水印完全消失，将温度在30分钟内上升到(TC，并保温2小时；所述解析干燥的具体操作过程包括:将温度在15分钟内上升到12°C，并在12°C下保温I小时，将温度在30分钟内上升到27°C，并在27°C下保温I小时，将温度在30分钟内上升到32°C，并在32°C下保温2小时，抽真空至80 e_3mbar后，进行升压，当升压速率小于每分钟50 e_3mbar后，保温1.5个小时。
[0010]所述升华干燥过程中的真空度小于400e_3mbar。
[0011]所述升华干燥过程和所述解析干燥过程中抽真空时的冷阱温度小于-50°C。
[0012]所述解析干燥过程中升压速率为小于每分钟50 e_3mbar。
[0013]所述亚叶酸钙溶液的处理方法包括:调节pH值、脱炭、无菌过滤。
[0014]所述亚叶酸钙溶液的浓度为50mg/ml ;所述亚叶酸钙溶液的加入体积为50L。
[0015]所述处理后的亚叶酸钙溶液的共熔点温度为-15°C。
[0016]所述亚叶酸钙溶液的处理、灌装、预冻、升华干燥、解析干燥均在无菌条件下进行。
[0017]本发明与现有技术相比，其有益效果为:
Cl)本发明的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂由原来1ml西林瓶的包装改为由5ml西林瓶包装，并且通过对亚叶酸钙溶液冻干过程中的升华干燥和解析干燥中的温度和时间进行梯度控制，使制得的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂具有良好的复溶性和稳定性。
[0018](2 )本发明的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的冻干过程中，对冷冻干燥曲线优化，生产批量可增加42.9%，提高了生产效率，同时包装材料规格变小，使总生产成本降低了大约1/2。
[0019](3)相比于现有的1ml包装的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂，本发明的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂，其包装体积小、易包装运输，不易破损，临床使用配置方便，不易产生污染。
[0020](4)本发明的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂冻干处理方法简单，易于工业化生产。
【具体实施方式】
[0021]以下结合实施例对本发明作进一步的说明。
[0022]实施例1
将浓度为50mg/ml的亚叶酸钙溶液用0.lmol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6.0，加入活性炭，在80°C水浴中放置10分钟，迅速冷却至30°C后脱炭，无菌过滤，得到处理后的亚叶酸钙溶液，处理后的亚叶酸钙溶液的共熔点温度为_15°C。
[0023]实施例2
将浓度为50mg/ml的亚叶酸钙溶液用0.lmol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至9.0，加入活性炭，在80°C水浴中放置10分钟，迅速冷却至30°C后脱炭，无菌过滤，得到处理后的亚叶酸钙溶液，处理后的亚叶酸钙溶液的共熔点温度为_15°C。
[0024]实施例3
(1)将处理后的实施例1中的共熔点温度为-15°C、浓度为50mg/ml的亚叶酸钙溶液2ml灌装到5ml的西林瓶中，并完成半加塞工作；
(2)在0°C条件下放入冻干机中，将温度在2小时10分钟内由0°C降到-45°C，并在-45°C条件下保温2小时进行预冻；再进行升华干燥，整个升华干燥的过程中的真空度为300e_3mbar，用到的冷阱的温度为低于-50°C。具体步骤为:将温度在I小时内上升到_22°C，并在_22°C下保温1.5小时，将温度在I小时内上升到_17°C，并-17°C下在保温2小时，将温度在15分钟内上升到-10°C，并在-10°C下保温10小时至水印完全消失，将温度在30分钟内上升到0°C，并保温2小时；
(3)将温度在15分钟内上升到12°C，并在12°C下保温I小时，将温度在30分钟内上升到27°C，并在27°C下保温I小时，将温度在30分钟内上升到32°C，并在32°C下保温2小时，抽真空至80 e_3mbar后，以每分钟40 e_3mbar的速率进行升压，当升压速率小于每分钟50 e-3mbar后，保温1.5个小时，完成解析干燥，压塞，出箱，用铝塑组合盖轧盖密封，得到5ml的西林瓶装的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂。
[0025]实施例4
(1)将处理后的实施例2中的共熔点温度为_15°C、浓度为50gm/ml的亚叶酸钙溶液2ml灌装到5ml的西林瓶中，并完成半加塞工作；
(2)在0°C条件下放入冻干机中，将温度在2小时10分钟内由0°C降到-40°C，并在-40°C条件下保温2小时进行预冻；再进行升华干燥，整个升华干燥的过程中的真空度为300e_3mbar，用到的冷阱的温度为低于-50°C。具体步骤为:将温度在I小时内上升到_25°C，并在_25°C下保温1.5小时，将温度在I小时内上升到-19°C，并-19°C下在保温2小时，将温度在15分钟内上升到-12°C，并在_12°C下保温10小时至水印完全消失，将温度在 30分钟内上升到_4°C，并保温2小时；
(3)将温度在15分钟内上升到10°C，并在10°C下保温I小时，将温度在30分钟内上升到20°C，并在20°C下保温I小时，将温度在30分钟内上升到31°C，并在31°C下保温2小时，抽真空至150e_3mbar后，以每分钟30e_3mbar的速率进行升压，当升压速率小于每分钟30e_3mbar后，保温1.5个小时，完成解析干燥，压塞，出箱，用铝塑组合盖轧盖密封，得到5ml的西林瓶装的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂。
[0026]实施例5
(1)将处理后的实施例1中的共熔点温度为_15°C、浓度为50mg/ml的亚叶酸钙溶液2ml灌装到5ml的西林瓶中，并完成半加塞工作；
(2)在0°C条件下放入冻干机中，将温度在2小时10分钟内由0°C降到-50°C，并在-50°C条件下保温2小时进行预冻；再进行升华干燥，整个升华干燥的过程中的真空度为300e_3mbar，用到的冷阱的温度为低于-50°C。具体步骤为:将温度在I小时内上升到_20°C，并在_20°C下保温1.5小时，将温度在I小时内上升到-15°C，并-15°C下在保温2小时，将温度在15分钟内上升到_5°C，并在_5°C下保温10小时至水印完全消失，将温度在30分钟内上升到2°C，并保温2小时； (3 )将温度在15分钟内上升到15 °C，并在15 °C下保温I小时，将温度在30分钟内上升到30 0C，并在30 0C下保温I小时，将温度在30分钟内上升到35 °C，并在35 °C下保温2小时，抽真空至80 e_3mbar后，以每分钟40 e_3mbar的速率进行升压，当升压速率小于每分钟50e_3mbar后，保温1.5个小时，完成解析干燥，压塞，出箱，用铝塑组合盖轧盖密封，得到5ml的西林瓶装的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂。
[0027]对比例
将实施例1中的共熔点温度为_15°C、体积浓度为50mg/ml的亚叶酸钙溶液2ml灌装到1ml的西林瓶中，并完成半加塞工作；放入0°C冻干机中，进行预冻、升华干燥、解析干燥，
压塞出箱。
[0028]其中，预冻的具体操作过程为将温度在2.5小时内从(TC降到_45°C，保温2小时；升华干燥的具体操作过程为:将温度在I小时内上升到_25°C，并保温I小时，在2小时内上升到-15°C，并保温3小时，在15分钟内上升到-8°C，保持8小时至水印完全消失；解析干燥的具体操作过程为:30分钟升到10°C，保持2小时；30分钟升到30°C，保持3小时；将真空设定为100 e_3mbar，真空到达100 e_3mbar时进行压力回升试验，压力升合格后，保持2个小时，冻干程序结束，压塞，出箱，用铝塑组合盖轧盖密封，得到1ml的西林瓶装的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂。
[0029]将实施例3、4、5和对比例得到的西林瓶装的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂中分别注入相同量的注射用水进行复溶性测试。实施例3、4和5得到的5ml西林瓶装的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂与对比例中的1ml西林瓶装的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的复溶性相同。
[0030]结果分析:
本发明的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂由1ml西林瓶变更为5ml西林瓶包装后，由于瓶子的直径减少近1/2，在相同装载量的冻干机下，可增加批量42.9%，提高了生产效率。同时由于包装材料规格变小，瓶子及胶塞、纸盒、纸箱等包材的价格也下降45%，使总生产成本降低了大约1/2。相比于现有的1ml包装的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂，本发明的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂在具有相同的复溶性和稳定性的同时，其包装体积减少，不仅更方便包装运输，而且更不容易破损。本发明的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂由1ml西林瓶包装变更为5ml西林瓶包装后，其临床使用配置方便，不易产生污染。
[0031]本发明不限于这里的实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1.一种注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的冻干处理方法，其特征在于，包括以下步骤: (1)将处理后的亚叶酸钙溶液，灌装到5ml的西林瓶中，并完成半加塞工作； (2)在0°C条件下放入冻干机中，依次经过预冻、升华干燥、解析干燥，压塞，出箱，用铝塑组合盖轧盖密封，得到5ml的西林瓶封装的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂。
2.根据权利要求1所述的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的冻干处理方法，其特征在于， 所述预冻的具体操作过程包括:将温度在2小时10分钟内由0°C降到-40?-50°C，并在-40?-50 °C条件下保温2小时； 所述升华干燥的具体操作过程包括:将温度在I小时内上升到-25?-20°C，并在-25?-20°C下保温1.5小时，将温度在I小时内上升到-19?-15°C，并-19?-15°C下在保温2小时，将温度在15分钟内上升到-12?_5°C，并在-12?_5°C下保温至水印完全消失，将温度在30分钟内上升到-4?2°C，并保温2小时； 所述解析干燥的具体操作过程包括:将温度在15分钟内上升到10?15°C，并在10?15°C下保温I小时，将温度在30分钟内上升到20?30°C，并在20?30°C下保温I小时，将温度在30分钟内上升到31?35°C，并在31?35°C下保温2小时，抽真空至150e_3?50e_3mbar后，进行升压，当升压速率小于每分钟30e_3?50e _3mbar后，保温1.5个小时。
3.根据权利要求2所述的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的冻干处理方法，其特征在于， 所述预冻的具体操作过程包括:将温度在2.小时10分钟内由0°C降到_45°C，并在_45°C条件下保温2小时； 所述升华干燥的具体操作过程包括:将温度在I小时内上升到_22°C，并在_22°C下保温1.5小时，将温度在I小时内上升到_17°C，并-17°C下在保温2小时，将温度在15分钟内上升到-10°C，并在-10°C下保温至水印完全消失，将温度在30分钟内上升到(TC，并保温2小时； 所述解析干燥的具体操作过程包括:将温度在15分钟内上升到12°C，并在12°C下保温I小时，将温度在30分钟内上升到27°C，并在27°C下保温I小时，将温度在30分钟内上升到32°C，并在32°C下保温2小时，抽真空至80 e_3mbar后，进行升压，当升压速率小于每分钟50 e_3mbar后，保温1.5个小时。
4.根据权利要求2所述的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的冻干处理方法，其特征在于，所述升华干燥过程中的真空度小于400e_3mbar。
5.根据权利要求4所述的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的冻干处理方法，其特征在于，所述升华干燥过程和所述解析干燥过程中抽真空时的冷阱温度小于-50°C。
6.根据权利要求2所述的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的冻干处理方法，其特征在于，所述解析干燥过程中升压速率为小于每分钟50 e_3mbar。
7.根据权利要求1所述的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的冻干处理方法，其特征在于，所述亚叶酸钙溶液的处理方法包括:调节pH值、脱炭、无菌过滤。
8.根据权利要求1所述的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的冻干处理方法，其特征在于，所述亚叶酸妈溶液的浓度为50mg/ml ;所述亚叶酸妈溶液的加入体积为50L。
9.根据权利要求1所述的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的冻干处理方法，其特征在于，所述处理后的亚叶酸钙溶液的共熔点温度为_15°C。
10.根据权利要求1所述的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的冻干处理方法，其特征在于，所述亚叶酸钙溶液的处理、灌装、预冻、升华干燥、解析干燥均在无菌条件下进行。
【专利摘要】本发明公开了一种注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的冻干处理方法，该方法包括以下步骤：（1）将处理后的亚叶酸钙溶液，灌装到5ml的西林瓶中，并完成半加塞工作；（2）在0℃条件下放入冻干机中，依次经过预冻、升华干燥、解析干燥，压塞，出箱，用铝塑组合盖轧盖密封，得到5ml西林瓶装的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂。本发明将注射用亚叶酸钙冻干粉针剂由10ml西林瓶改成5ml西林瓶灌装，避免了亚叶酸钙冻干粉针剂在冷冻干燥过程的干缩、鼓泡、自溶现象。
【IPC分类】F26B5-06, A61K9-19, A61K31-519
【公开号】CN104814932
【申请号】CN201510191326
【发明人】夏春森, 施猛, 陈伙德, 孙大鹏, 钟艳红
【申请人】扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2015年4月22日
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