栀子提取物冻干粉针剂及其制备方法
栀子提取物冻干粉针剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种栀子提取物冻干粉针剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]近年来随着社会与经济的进步和发展，人们的生活水平也显著提高，但竞争压力也越来越大，尤其是年青人生活不规律，饮食不科学，心脑血管疾病也随之年轻化，不少年轻人也开始患上心脑血管疾病，如心律失常、高血压等，老年人由于身体器官及各项生理机能开始下降，血管自行调节的能力大不如从前，极易造成血管堵塞，管壁脆性增加，从而导致血管破裂，引发各种心脑血管疾病，如脑溢血、中风等。
[0003]中药栀子系茜草科植物山栀(Gardenia jasminoides Ellis)的干燥成熟果实。具有泻火除烦、清热利湿、凉血解毒之功效；外用消肿止痛。临床用于热病心烦、湿热黄疸、淋证涩痛、血热吐衄、目赤肿痛、火毒疮痈等症；外治扭挫伤痛。栀子含有环烯醚萜类(栀子苷类)、黄酮类(栀子素灯)、有机酸酯类(绿原酸、西红花酸类)等化学成分。近年的研宄发现，栀子提取物具有对肝脏、脑组织、胰腺细胞保护作用，可以促进胆汁分泌、调节胃机能、增加内脏血流量、修复骨科软组织损伤、保护心脏、调节降压、解热、抗菌、抗炎等作用，具有广泛的药用价值。现代药理研宄证明，栀子苷是栀子的主要药效成份。栀子苷极性大，水溶性好，脂溶性差，口服给药存在肝肠循环，生物利用度极低，不足10%。
[0004]由栀子等组成的中药复方制剂在预防和治疗心脑血管疾病、肝胆疾病方面发挥了重要作用，但口服给药需经胃肠吸收后起效，起效时间长，吸收不完全，不能满足危重急症对速效的要求，而水针剂又因药物的稳定性问题而影响了药物的安全性。
【发明内容】
[0005]本发明的目的是提供一种用于预防或治疗心脑血管疾病的栀子提取物冻干粉针剂。
[0006]本发明所采取的技术方案是一种栀子提取物冻干粉针剂，由以下重量份数的组分组成:栀子提取物I?9份，填充剂I?10份。
[0007]作为优选，所述栀子提取物为栀子苷或西红花苷中的一种，或它们的任意比例混合物。
[0008]作为优选，所述栀子苷与西红花苷的质量比为1:0.1?I。
[0009]作为优选，所述填充剂选自甘露醇、乳糖、葡聚糖、肌醇、葡甲胺或葡萄糖中的一种，或它们的任意比例混合物。
[0010]本发明还提供一种所述栀子提取物冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤:浓配；粗滤；稀配；精滤；冻干。
[0011]作为优选，所述浓配是将填充剂溶于注射用水中，再加入栀子苷和/或西红花苷进行溶解，调节pH值至6?8，加入活性炭，加热搅拌，即得浓配液。
[0012]作为优选，所述粗滤是将所得浓配液先用孔径为1.0 μπι的钛棒过滤器脱碳过滤，再用孔径为0.45 μ m的微孔滤膜加压过滤，得粗滤液。
[0013]作为优选，所述精滤是将所得稀配液用孔径为0.22 μπι的微孔滤膜除菌过滤，得精滤液。
[0014]作为优选，所述冻干是将所得精滤液在_42°C?_45°C条件下保温0.5?I小时；再在SXKT1MPa以下的真空条件下，升温至_10°C，在-10°C保温I?3小时；继续升温至0°C，保温2?3小时，然后升温至3°C，保温I?2小时；最后以每半小时3°C的速度使温度升至42°C，保温10?12小时。
[0015]本发明的有益效果在于:(1)所得粉针剂疗效确切，可用于调节血压，心绞痛，冠心病的治疗，对心脑血管损伤有保护作用；所得药物组合物还可用于静脉给药，起效快。(2)采用该制备方法所得制剂稳定性好，安全可控，起效快，便于保管、贮存和运输。
【具体实施方式】
[0016]为使本领域技术人员详细了解本发明的生产工艺和技术效果，下面以具体的生产实例来进一步介绍本发明的应用和技术效果。
[0017]实施例1
[0018]准确称取甘露醇1500g置于浓配罐中，加注射用水9000ml，搅拌使完全溶解，加入栀子苷1500g，搅拌使完全溶解，调pH至8，搅拌使混合均匀，加入针用活性炭50g，在80°C的温度下边加热边搅拌30分钟，用孔径为1.0 μ m的钛棒过滤器脱碳过滤，再用孔径为0.45 μπι的微孔滤膜加压过滤，经管道导入稀配罐中，补注射用水10000ml，搅拌使混合均匀，再用孔径为0.22 μ m的微孔滤膜除菌过滤，按每瓶2ml分装于已经灭菌处理过的西林瓶中，半加已灭菌处理的胶塞，冻干，真空压胶塞，乳盖、包装，制得成品4982瓶，每瓶含栀子苷300mg。经长期稳定性考察，36个月时产品的各项指标与O个月时相比，基本没有发生变化。
[0019]实施例2
[0020]准确称取葡萄糖100g置于浓配罐中，加注射用水9000ml，搅拌使完全溶解，加入栀子苷150g，搅拌使完全溶解，调pH至7.8，搅拌使混合均匀，加入针用活性炭60g，在900C的温度下边加热边搅拌25分钟，用孔径为1.0 μ m的钛棒过滤器脱碳过滤，再用孔径为0.45 μπι的微孔滤膜加压过滤，经管道导入稀配罐中，补注射用水10000ml，搅拌使混合均匀，再用孔径为0.22 μ m的微孔滤膜除菌过滤，按每瓶2ml分装于已经灭菌处理过的西林瓶中，半加已灭菌处理的胶塞，冻干，真空压胶塞，乳盖、包装，制得成品4918瓶，每瓶含栀子苷30mg。经长期稳定性考察，36个月时产品的各项指标与O个月时相比，基本没有发生变化。
[0021]实施例3
[0022]准确称取葡聚糖100g置于浓配罐中，加注射用水9000ml，搅拌使完全溶解，加入西红花苷1500g，搅拌使完全溶解，调pH至8，搅拌使混合均匀，加入针用活性炭50g，在80°C的温度下边加热边搅拌35分钟，用孔径为1.0 μ m的钛棒过滤器脱碳过滤，再用孔径为0.45 μπι的微孔滤膜加压过滤，经管道导入稀配罐中，补注射用水10000ml，搅拌使混合均匀，再用孔径为0.22 μ m的微孔滤膜除菌过滤，按每瓶2ml分装于已经灭菌处理过的西林瓶中，半加已灭菌处理的胶塞，冻干，真空压胶塞，乳盖、包装，制得成品4916瓶，每瓶含西红花苷300mg。经长期稳定性考察，36个月时产品的各项指标与O个月时相比，基本没有发生变化。
[0023]实施例4
[0024]准确称取乳糖1500g置于浓配罐中，加注射用水9000ml，搅拌使完全溶解，加入西红花苷150g，搅拌使完全溶解，调pH至7.5，搅拌使混合均匀，加入针用活性炭40g，在930C的温度下边加热边搅拌30分钟，用孔径为1.0 μ m的钛棒过滤器脱碳过滤，再用孔径为0.45 μπι的微孔滤膜加压过滤，经管道导入稀配罐中，补注射用水10000ml，搅拌使混合均匀，再用孔径为0.22 μ m的微孔滤膜除菌过滤，按每瓶2ml分装于已经灭菌处理过的西林瓶中，半加已灭菌处理的胶塞，冻干，真空压胶塞，乳盖、包装，制得成品4966瓶，每瓶含西红花苷30mg。经长期稳定性考察，36个月时产品的各项指标与O个月时相比，基本没有发生变化。
[0025]实施例5
[0026]准确称取甘露醇700g、葡聚糖800g置于浓配罐中，加注射用水9000ml，搅拌使完全溶解，加入栀子苷1500g、西红花苷750g，搅拌使完全溶解，调pH至6，搅拌使混合均勾，加入针用活性炭50g，在80°C的温度下边加热边搅拌30分钟，用孔径为1.0 μ m的钛棒过滤器脱碳过滤，再用孔径为0.45 μπι的微孔滤膜加压过滤，经管道导入稀配罐中，补注射用水1000ml，搅拌使混合均匀，再用孔径为0.22 μ m的微孔滤膜除菌过滤，按每瓶2ml分装于已经灭菌处理过的西林瓶中，半加已灭菌处理的胶塞，冻干，真空压胶塞，轧盖、包装，制得成品4982瓶，每瓶含栀子苷300mg、西红花苷150mg。经长期稳定性考察，36个月时产品的各项指标与O个月时相比，基本没有发生变化。
[0027]实施例6
[0028]准确称取甘露醇700g、葡聚糖800g置于浓配罐中，加注射用水9000ml，搅拌使完全溶解，加入栀子苷1500g、西红花苷1500g，搅拌使完全溶解，调pH至6，搅拌使混合均勾，加入针用活性炭50g，在80°C的温度下边加热边搅拌30分钟，用孔径为1.0 μ m的钛棒过滤器脱碳过滤，再用孔径为0.45 μπι的微孔滤膜加压过滤，经管道导入稀配罐中，补注射用水1000ml，搅拌使混合均匀，再用孔径为0.22 μ m的微孔滤膜除菌过滤，按每瓶2ml分装于已经灭菌处理过的西林瓶中，半加已灭菌处理的胶塞，冻干，真空压胶塞，轧盖、包装，制得成品4982瓶，每瓶含栀子苷300mg、西红花苷300mg。经长期稳定性考察，36个月时产品的各项指标与O个月时相比，基本没有发生变化。
[0029]实施例7
[0030]准确称取甘露醇700g、葡聚糖800g置于浓配罐中，加注射用水9000ml，搅拌使完全溶解，加入栀子苷1500g、西红花苷150g ，搅拌使完全溶解，调pH至6，搅拌使混合均勾，加入针用活性炭50g，在80°C的温度下边加热边搅拌30分钟，用孔径为1.0 μ m的钛棒过滤器脱碳过滤，再用孔径为0.45 μπι的微孔滤膜加压过滤，经管道导入稀配罐中，补注射用水1000ml，搅拌使混合均匀，再用孔径为0.22 μ m的微孔滤膜除菌过滤，按每瓶2ml分装于已经灭菌处理过的西林瓶中，半加已灭菌处理的胶塞，冻干，真空压胶塞，轧盖、包装，制得成品4982瓶，每瓶含栀子苷300mg、西红花苷30mg。经长期稳定性考察，36个月时产品的各项指标与O个月时相比，基本没有发生变化。
[0031]上述实施例中的各项指标均指栀子苷和/或西红花苷的含量等。
[0032]上述实施例中的冻干是经孔径为0.22 μπι的微孔滤膜过滤所得精滤液在-42 °C?-45 °C条件下保温0.5?I小时；再在ZXlO-1MPa以下的真空条件下，升温至-10°C，在-10°C保温I?3小时；继续升温至0°C，保温2?3小时，然后升温至3°C，保温I?2小时；最后以每半小时3°C的速度使温度升至42°C，保温10?12小时。
[0033]为验证本发明的安全性和有效性，特作以下试验:
[0034]1、急毒研宄
[0035]试验方法:20只家兔，10只雌性，随机分为4个小组，每组5只，将药物用适量水溶后灌胃，每天一次观察7天，主要指标:动物的活动，进食，排便，毛皮、心率、血压、呼吸等有无异常等。
[0036]末次给药后放血处死家兔。解剖，观察肝、肾、心脏的变化。
[0037]受试样品:实施例1所得产品。以是人用量5倍、10倍、20倍的剂量分别给药。
[0038]阴性对照组:同体积的生理盐水。
[0039]结果:
[0040](I)全身反应:给药和观察期间，受试组和阴性对照组动物活动、进食、排便、皮毛等均无异常，体重、呼吸、心率无明显异常。
[0041](2)给药期间，受试药物血压略有下降，阴性对照组无明显的变化。
[0042](3)解剖观察，受试组和阴性对照组的肝、肾、心脏一切正常，不存在异常或损伤。
[0043]2、治疗高血压的临床效果研宄
[0044]对120例原发性高血压患者，采用实施例1-3和生理盐水静注，每组各30例，进行为期2周的观察。
[0045]血压达标指治疗后血压降低至< 135/85mmHg ;降压有效指治疗后收缩压比治疗前降低彡2OmmHg或/及舒张压彡1mmHg ;或收缩压彡1mmHg同时舒张压降低彡5mmHg。
[0046]结果:本发明各实施例的有效率平均为88%，达标率平均为76%，无效率平均为12%。生理盐水组无明显变化。
[0047]3、治疗冠心病的临床效果研宄
[0048]为了研宄本发明药物组合物的临床效果，按照实施例4制备了冻干粉针剂。
[0049]选择90例病例，其中男45例，女45例，年龄在30_65岁之间，诊断符合WHO命名的缺血性心脏病诊断标准，其中心绞痛患者30例，心力衰竭冠心病患者30例，伴有心肌梗塞冠心病30例。
[0050]统计学方法:采用t检验
[0051]治疗心绞痛患者的试验
[0052]将30例病患随机分为2组，每组各15例，两组在年龄、心疼次数、心电图上无统计学差异，对照组为生理盐水，受试组为实施例4所得产品。均为静脉注射给药。根据下列标准判定疗效:
[0053]显效:心绞痛消失，心电图恢复正常或ST段恢复上升0.05mv以上，T波由倒置、低平转为直立。
[0054]有效:心绞痛减轻或发作次数疼痛次数减少，心电图下移ST段治疗后回升0.05mv，但未达到正常水平。
[0055]无效:心绞痛未缓解，心电图无改变。
[0056]结果:
[0057]本发明实施例4的显效9例，有效4例，无效2例。对照组无明显变化。
[0058]治疗心力衰竭冠心病患者的试验
[0059]将30例病患随机分为2组，每组各15例，两组在年龄、心疼次数、心电图上无统计学差异，对照组为生理盐水，受试组为实施例4所得产品。均为静脉注射给药。观察如下指标:
[0060](I)测定治疗前后左室舒张末期内径、左室收缩末期内径、左室射血分数，作为观察患者心功能的指标。
[0061](2)观察平均心率及24小时心律失常数。给药3天后，比较治疗前后的变化。
[0062]结果:
[0063]经本发明实施例4静脉注射3天后，相比注射前，左室舒张末期内径、左室收缩末期内径、左室射血分数、平均心率及24小时心律失常数均有显著的改善。对照组无明显变化。
[0064]治疗心肌梗塞冠心病的试验
[0065]将30例病患随机分为2组，每组各15例，两组在年龄、心疼次数、心电图上无统计学差异，对照组为生理盐水，受试组为实施例5所得产品。均为静脉注射给药。根据下列标准判定疗效:
[0066]显效:疼痛消失，心电图恢复正常或ST段恢复上升0.05mv以上，T波由倒置、低平转为直立，心肌梗塞症状消失。
[0067]有效:疼痛减轻或发作次数疼痛次数减少，心电图下移ST段治疗后回升0.05mv,但未达到正常水平，心肌梗塞症状为消失。
[0068]无效:疼痛未缓解，心电图无改变，心肌梗塞症状无变化。
[0069]结果:
[0070]本发明实施例5的显效10例，有效5例，无效O例。对照组无明显变化。
[0071 ] 在治疗心绞痛、冠心病的过程中发现，本发明可以减少体内血栓数量，使形成的血栓部分或全部溶解，降低全血和血浆黏度。说明，本发明有明显的抗血栓形成作用。
[0072]综上，本发明冻干粉针剂在治疗心脑血管疾病方面具有突出的效果，药物经静脉注射后，安全可靠，还未发现毒副作用。
[0073]最后应说明的是，以上实施例仅用以说明而非限制本发明的技术方案，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细说明，本领域技术人员应当理解，依然可以对本发明进行修改或者等同替换，而不脱离本发明的精神和范围的任何修改或局部替换，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。
【主权项】
1.一种栀子提取物冻干粉针剂，其特征在于:由以下重量份数的组分组成:栀子提取物I?9份，填充剂I?10份。
2.根据权利要求1所述的一种栀子提取物冻干粉针剂，其特征在于:所述栀子提取物为栀子苷或西红花苷中的一种，或它们的任意比例混合物。
3.根据权利要求2所述的一种栀子提取物冻干粉针剂，其特征在于:所述栀子苷与西红花苷的质量比为1:0.1?I。
4.根据权利要求1所述的一种栀子提取物冻干粉针剂，其特征在于:所述填充剂选自甘露醇、乳糖、葡聚糖、肌醇、葡甲胺或葡萄糖中的一种，或它们的任意比例混合物。
5.一种基于权利要求1-4任意一项所述栀子提取物冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:浓配；粗滤；稀配；精滤；冻干。
6.根据权利要求5所述栀子提取物冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述浓配是将填充剂溶于注射用水中，再加入栀子苷和/或西红花苷进行溶解，调节pH值至6?8，加入活性炭，加热搅拌，即得浓配液。
7.根据权利要求5所述栀子提取物冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述粗滤是将所得浓配液先用孔径为1.0 μ m的钛棒过滤器脱碳过滤，再用孔径为0.45 μ m的微孔滤膜加压过滤，得粗滤液。
8.根据权利要求5所述栀子提取物冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述精滤是将所得稀配液用孔径为0.22 μ m的微孔滤膜除菌过滤，得精滤液。
9.根据权利要求5所述栀子提取物冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述冻干是将所得精滤液在_42°C?_45°C条件下保温0.5?I小时；再在2X KT1MPa以下的真空条件下，升温至-10°C，在-10°C保温I?3小时；继续升温至0°C，保温2?3小时，然后升温至3°C，保温I?2小时；最后以每半小时3°C的速度使温度升至42°C，保温10?12小时。
【专利摘要】本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种栀子提取物冻干粉针剂及其制备方法。它由以下重量份数的组分组成：栀子提取物1～9份，填充剂1～10份。本发明的优点是：所得粉针剂具有预防或治疗心脑血管疾病的作用，且疗效确切，可用于静脉给药。
【IPC分类】A61P9-10, A61P9-14, A61K31-7024, A61P9-00, A61K31-7048, A61K36-744, A61K9-19
【公开号】CN104814933
【申请号】CN201510194279
【发明人】张永胜
【申请人】张永胜
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2015年4月22日
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种栀子提取物冻干粉针剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]近年来随着社会与经济的进步和发展，人们的生活水平也显著提高，但竞争压力也越来越大，尤其是年青人生活不规律，饮食不科学，心脑血管疾病也随之年轻化，不少年轻人也开始患上心脑血管疾病，如心律失常、高血压等，老年人由于身体器官及各项生理机能开始下降，血管自行调节的能力大不如从前，极易造成血管堵塞，管壁脆性增加，从而导致血管破裂，引发各种心脑血管疾病，如脑溢血、中风等。
[0003]中药栀子系茜草科植物山栀(Gardenia jasminoides Ellis)的干燥成熟果实。具有泻火除烦、清热利湿、凉血解毒之功效；外用消肿止痛。临床用于热病心烦、湿热黄疸、淋证涩痛、血热吐衄、目赤肿痛、火毒疮痈等症；外治扭挫伤痛。栀子含有环烯醚萜类(栀子苷类)、黄酮类(栀子素灯)、有机酸酯类(绿原酸、西红花酸类)等化学成分。近年的研宄发现，栀子提取物具有对肝脏、脑组织、胰腺细胞保护作用，可以促进胆汁分泌、调节胃机能、增加内脏血流量、修复骨科软组织损伤、保护心脏、调节降压、解热、抗菌、抗炎等作用，具有广泛的药用价值。现代药理研宄证明，栀子苷是栀子的主要药效成份。栀子苷极性大，水溶性好，脂溶性差，口服给药存在肝肠循环，生物利用度极低，不足10%。
[0004]由栀子等组成的中药复方制剂在预防和治疗心脑血管疾病、肝胆疾病方面发挥了重要作用，但口服给药需经胃肠吸收后起效，起效时间长，吸收不完全，不能满足危重急症对速效的要求，而水针剂又因药物的稳定性问题而影响了药物的安全性。
【发明内容】
[0005]本发明的目的是提供一种用于预防或治疗心脑血管疾病的栀子提取物冻干粉针剂。
[0006]本发明所采取的技术方案是一种栀子提取物冻干粉针剂，由以下重量份数的组分组成:栀子提取物I?9份，填充剂I?10份。
[0007]作为优选，所述栀子提取物为栀子苷或西红花苷中的一种，或它们的任意比例混合物。
[0008]作为优选，所述栀子苷与西红花苷的质量比为1:0.1?I。
[0009]作为优选，所述填充剂选自甘露醇、乳糖、葡聚糖、肌醇、葡甲胺或葡萄糖中的一种，或它们的任意比例混合物。
[0010]本发明还提供一种所述栀子提取物冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤:浓配；粗滤；稀配；精滤；冻干。
[0011]作为优选，所述浓配是将填充剂溶于注射用水中，再加入栀子苷和/或西红花苷进行溶解，调节pH值至6?8，加入活性炭，加热搅拌，即得浓配液。
[0012]作为优选，所述粗滤是将所得浓配液先用孔径为1.0 μπι的钛棒过滤器脱碳过滤，再用孔径为0.45 μ m的微孔滤膜加压过滤，得粗滤液。
[0013]作为优选，所述精滤是将所得稀配液用孔径为0.22 μπι的微孔滤膜除菌过滤，得精滤液。
[0014]作为优选，所述冻干是将所得精滤液在_42°C?_45°C条件下保温0.5?I小时；再在SXKT1MPa以下的真空条件下，升温至_10°C，在-10°C保温I?3小时；继续升温至0°C，保温2?3小时，然后升温至3°C，保温I?2小时；最后以每半小时3°C的速度使温度升至42°C，保温10?12小时。
[0015]本发明的有益效果在于:(1)所得粉针剂疗效确切，可用于调节血压，心绞痛，冠心病的治疗，对心脑血管损伤有保护作用；所得药物组合物还可用于静脉给药，起效快。(2)采用该制备方法所得制剂稳定性好，安全可控，起效快，便于保管、贮存和运输。
【具体实施方式】
[0016]为使本领域技术人员详细了解本发明的生产工艺和技术效果，下面以具体的生产实例来进一步介绍本发明的应用和技术效果。
[0017]实施例1
[0018]准确称取甘露醇1500g置于浓配罐中，加注射用水9000ml，搅拌使完全溶解，加入栀子苷1500g，搅拌使完全溶解，调pH至8，搅拌使混合均匀，加入针用活性炭50g，在80°C的温度下边加热边搅拌30分钟，用孔径为1.0 μ m的钛棒过滤器脱碳过滤，再用孔径为0.45 μπι的微孔滤膜加压过滤，经管道导入稀配罐中，补注射用水10000ml，搅拌使混合均匀，再用孔径为0.22 μ m的微孔滤膜除菌过滤，按每瓶2ml分装于已经灭菌处理过的西林瓶中，半加已灭菌处理的胶塞，冻干，真空压胶塞，乳盖、包装，制得成品4982瓶，每瓶含栀子苷300mg。经长期稳定性考察，36个月时产品的各项指标与O个月时相比，基本没有发生变化。
[0019]实施例2
[0020]准确称取葡萄糖100g置于浓配罐中，加注射用水9000ml，搅拌使完全溶解，加入栀子苷150g，搅拌使完全溶解，调pH至7.8，搅拌使混合均匀，加入针用活性炭60g，在900C的温度下边加热边搅拌25分钟，用孔径为1.0 μ m的钛棒过滤器脱碳过滤，再用孔径为0.45 μπι的微孔滤膜加压过滤，经管道导入稀配罐中，补注射用水10000ml，搅拌使混合均匀，再用孔径为0.22 μ m的微孔滤膜除菌过滤，按每瓶2ml分装于已经灭菌处理过的西林瓶中，半加已灭菌处理的胶塞，冻干，真空压胶塞，乳盖、包装，制得成品4918瓶，每瓶含栀子苷30mg。经长期稳定性考察，36个月时产品的各项指标与O个月时相比，基本没有发生变化。
[0021]实施例3
[0022]准确称取葡聚糖100g置于浓配罐中，加注射用水9000ml，搅拌使完全溶解，加入西红花苷1500g，搅拌使完全溶解，调pH至8，搅拌使混合均匀，加入针用活性炭50g，在80°C的温度下边加热边搅拌35分钟，用孔径为1.0 μ m的钛棒过滤器脱碳过滤，再用孔径为0.45 μπι的微孔滤膜加压过滤，经管道导入稀配罐中，补注射用水10000ml，搅拌使混合均匀，再用孔径为0.22 μ m的微孔滤膜除菌过滤，按每瓶2ml分装于已经灭菌处理过的西林瓶中，半加已灭菌处理的胶塞，冻干，真空压胶塞，乳盖、包装，制得成品4916瓶，每瓶含西红花苷300mg。经长期稳定性考察，36个月时产品的各项指标与O个月时相比，基本没有发生变化。
[0023]实施例4
[0024]准确称取乳糖1500g置于浓配罐中，加注射用水9000ml，搅拌使完全溶解，加入西红花苷150g，搅拌使完全溶解，调pH至7.5，搅拌使混合均匀，加入针用活性炭40g，在930C的温度下边加热边搅拌30分钟，用孔径为1.0 μ m的钛棒过滤器脱碳过滤，再用孔径为0.45 μπι的微孔滤膜加压过滤，经管道导入稀配罐中，补注射用水10000ml，搅拌使混合均匀，再用孔径为0.22 μ m的微孔滤膜除菌过滤，按每瓶2ml分装于已经灭菌处理过的西林瓶中，半加已灭菌处理的胶塞，冻干，真空压胶塞，乳盖、包装，制得成品4966瓶，每瓶含西红花苷30mg。经长期稳定性考察，36个月时产品的各项指标与O个月时相比，基本没有发生变化。
[0025]实施例5
[0026]准确称取甘露醇700g、葡聚糖800g置于浓配罐中，加注射用水9000ml，搅拌使完全溶解，加入栀子苷1500g、西红花苷750g，搅拌使完全溶解，调pH至6，搅拌使混合均勾，加入针用活性炭50g，在80°C的温度下边加热边搅拌30分钟，用孔径为1.0 μ m的钛棒过滤器脱碳过滤，再用孔径为0.45 μπι的微孔滤膜加压过滤，经管道导入稀配罐中，补注射用水1000ml，搅拌使混合均匀，再用孔径为0.22 μ m的微孔滤膜除菌过滤，按每瓶2ml分装于已经灭菌处理过的西林瓶中，半加已灭菌处理的胶塞，冻干，真空压胶塞，轧盖、包装，制得成品4982瓶，每瓶含栀子苷300mg、西红花苷150mg。经长期稳定性考察，36个月时产品的各项指标与O个月时相比，基本没有发生变化。
[0027]实施例6
[0028]准确称取甘露醇700g、葡聚糖800g置于浓配罐中，加注射用水9000ml，搅拌使完全溶解，加入栀子苷1500g、西红花苷1500g，搅拌使完全溶解，调pH至6，搅拌使混合均勾，加入针用活性炭50g，在80°C的温度下边加热边搅拌30分钟，用孔径为1.0 μ m的钛棒过滤器脱碳过滤，再用孔径为0.45 μπι的微孔滤膜加压过滤，经管道导入稀配罐中，补注射用水1000ml，搅拌使混合均匀，再用孔径为0.22 μ m的微孔滤膜除菌过滤，按每瓶2ml分装于已经灭菌处理过的西林瓶中，半加已灭菌处理的胶塞，冻干，真空压胶塞，轧盖、包装，制得成品4982瓶，每瓶含栀子苷300mg、西红花苷300mg。经长期稳定性考察，36个月时产品的各项指标与O个月时相比，基本没有发生变化。
[0029]实施例7
[0030]准确称取甘露醇700g、葡聚糖800g置于浓配罐中，加注射用水9000ml，搅拌使完全溶解，加入栀子苷1500g、西红花苷150g ，搅拌使完全溶解，调pH至6，搅拌使混合均勾，加入针用活性炭50g，在80°C的温度下边加热边搅拌30分钟，用孔径为1.0 μ m的钛棒过滤器脱碳过滤，再用孔径为0.45 μπι的微孔滤膜加压过滤，经管道导入稀配罐中，补注射用水1000ml，搅拌使混合均匀，再用孔径为0.22 μ m的微孔滤膜除菌过滤，按每瓶2ml分装于已经灭菌处理过的西林瓶中，半加已灭菌处理的胶塞，冻干，真空压胶塞，轧盖、包装，制得成品4982瓶，每瓶含栀子苷300mg、西红花苷30mg。经长期稳定性考察，36个月时产品的各项指标与O个月时相比，基本没有发生变化。
[0031]上述实施例中的各项指标均指栀子苷和/或西红花苷的含量等。
[0032]上述实施例中的冻干是经孔径为0.22 μπι的微孔滤膜过滤所得精滤液在-42 °C?-45 °C条件下保温0.5?I小时；再在ZXlO-1MPa以下的真空条件下，升温至-10°C，在-10°C保温I?3小时；继续升温至0°C，保温2?3小时，然后升温至3°C，保温I?2小时；最后以每半小时3°C的速度使温度升至42°C，保温10?12小时。
[0033]为验证本发明的安全性和有效性，特作以下试验:
[0034]1、急毒研宄
[0035]试验方法:20只家兔，10只雌性，随机分为4个小组，每组5只，将药物用适量水溶后灌胃，每天一次观察7天，主要指标:动物的活动，进食，排便，毛皮、心率、血压、呼吸等有无异常等。
[0036]末次给药后放血处死家兔。解剖，观察肝、肾、心脏的变化。
[0037]受试样品:实施例1所得产品。以是人用量5倍、10倍、20倍的剂量分别给药。
[0038]阴性对照组:同体积的生理盐水。
[0039]结果:
[0040](I)全身反应:给药和观察期间，受试组和阴性对照组动物活动、进食、排便、皮毛等均无异常，体重、呼吸、心率无明显异常。
[0041](2)给药期间，受试药物血压略有下降，阴性对照组无明显的变化。
[0042](3)解剖观察，受试组和阴性对照组的肝、肾、心脏一切正常，不存在异常或损伤。
[0043]2、治疗高血压的临床效果研宄
[0044]对120例原发性高血压患者，采用实施例1-3和生理盐水静注，每组各30例，进行为期2周的观察。
[0045]血压达标指治疗后血压降低至< 135/85mmHg ;降压有效指治疗后收缩压比治疗前降低彡2OmmHg或/及舒张压彡1mmHg ;或收缩压彡1mmHg同时舒张压降低彡5mmHg。
[0046]结果:本发明各实施例的有效率平均为88%，达标率平均为76%，无效率平均为12%。生理盐水组无明显变化。
[0047]3、治疗冠心病的临床效果研宄
[0048]为了研宄本发明药物组合物的临床效果，按照实施例4制备了冻干粉针剂。
[0049]选择90例病例，其中男45例，女45例，年龄在30_65岁之间，诊断符合WHO命名的缺血性心脏病诊断标准，其中心绞痛患者30例，心力衰竭冠心病患者30例，伴有心肌梗塞冠心病30例。
[0050]统计学方法:采用t检验
[0051]治疗心绞痛患者的试验
[0052]将30例病患随机分为2组，每组各15例，两组在年龄、心疼次数、心电图上无统计学差异，对照组为生理盐水，受试组为实施例4所得产品。均为静脉注射给药。根据下列标准判定疗效:
[0053]显效:心绞痛消失，心电图恢复正常或ST段恢复上升0.05mv以上，T波由倒置、低平转为直立。
[0054]有效:心绞痛减轻或发作次数疼痛次数减少，心电图下移ST段治疗后回升0.05mv，但未达到正常水平。
[0055]无效:心绞痛未缓解，心电图无改变。
[0056]结果:
[0057]本发明实施例4的显效9例，有效4例，无效2例。对照组无明显变化。
[0058]治疗心力衰竭冠心病患者的试验
[0059]将30例病患随机分为2组，每组各15例，两组在年龄、心疼次数、心电图上无统计学差异，对照组为生理盐水，受试组为实施例4所得产品。均为静脉注射给药。观察如下指标:
[0060](I)测定治疗前后左室舒张末期内径、左室收缩末期内径、左室射血分数，作为观察患者心功能的指标。
[0061](2)观察平均心率及24小时心律失常数。给药3天后，比较治疗前后的变化。
[0062]结果:
[0063]经本发明实施例4静脉注射3天后，相比注射前，左室舒张末期内径、左室收缩末期内径、左室射血分数、平均心率及24小时心律失常数均有显著的改善。对照组无明显变化。
[0064]治疗心肌梗塞冠心病的试验
[0065]将30例病患随机分为2组，每组各15例，两组在年龄、心疼次数、心电图上无统计学差异，对照组为生理盐水，受试组为实施例5所得产品。均为静脉注射给药。根据下列标准判定疗效:
[0066]显效:疼痛消失，心电图恢复正常或ST段恢复上升0.05mv以上，T波由倒置、低平转为直立，心肌梗塞症状消失。
[0067]有效:疼痛减轻或发作次数疼痛次数减少，心电图下移ST段治疗后回升0.05mv,但未达到正常水平，心肌梗塞症状为消失。
[0068]无效:疼痛未缓解，心电图无改变，心肌梗塞症状无变化。
[0069]结果:
[0070]本发明实施例5的显效10例，有效5例，无效O例。对照组无明显变化。
[0071 ] 在治疗心绞痛、冠心病的过程中发现，本发明可以减少体内血栓数量，使形成的血栓部分或全部溶解，降低全血和血浆黏度。说明，本发明有明显的抗血栓形成作用。
[0072]综上，本发明冻干粉针剂在治疗心脑血管疾病方面具有突出的效果，药物经静脉注射后，安全可靠，还未发现毒副作用。
[0073]最后应说明的是，以上实施例仅用以说明而非限制本发明的技术方案，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细说明，本领域技术人员应当理解，依然可以对本发明进行修改或者等同替换，而不脱离本发明的精神和范围的任何修改或局部替换，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。
【主权项】
1.一种栀子提取物冻干粉针剂，其特征在于:由以下重量份数的组分组成:栀子提取物I?9份，填充剂I?10份。
2.根据权利要求1所述的一种栀子提取物冻干粉针剂，其特征在于:所述栀子提取物为栀子苷或西红花苷中的一种，或它们的任意比例混合物。
3.根据权利要求2所述的一种栀子提取物冻干粉针剂，其特征在于:所述栀子苷与西红花苷的质量比为1:0.1?I。
4.根据权利要求1所述的一种栀子提取物冻干粉针剂，其特征在于:所述填充剂选自甘露醇、乳糖、葡聚糖、肌醇、葡甲胺或葡萄糖中的一种，或它们的任意比例混合物。
5.一种基于权利要求1-4任意一项所述栀子提取物冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:浓配；粗滤；稀配；精滤；冻干。
6.根据权利要求5所述栀子提取物冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述浓配是将填充剂溶于注射用水中，再加入栀子苷和/或西红花苷进行溶解，调节pH值至6?8，加入活性炭，加热搅拌，即得浓配液。
7.根据权利要求5所述栀子提取物冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述粗滤是将所得浓配液先用孔径为1.0 μ m的钛棒过滤器脱碳过滤，再用孔径为0.45 μ m的微孔滤膜加压过滤，得粗滤液。
8.根据权利要求5所述栀子提取物冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述精滤是将所得稀配液用孔径为0.22 μ m的微孔滤膜除菌过滤，得精滤液。
9.根据权利要求5所述栀子提取物冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述冻干是将所得精滤液在_42°C?_45°C条件下保温0.5?I小时；再在2X KT1MPa以下的真空条件下，升温至-10°C，在-10°C保温I?3小时；继续升温至0°C，保温2?3小时，然后升温至3°C，保温I?2小时；最后以每半小时3°C的速度使温度升至42°C，保温10?12小时。
【专利摘要】本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种栀子提取物冻干粉针剂及其制备方法。它由以下重量份数的组分组成：栀子提取物1～9份，填充剂1～10份。本发明的优点是：所得粉针剂具有预防或治疗心脑血管疾病的作用，且疗效确切，可用于静脉给药。
【IPC分类】A61P9-10, A61P9-14, A61K31-7024, A61P9-00, A61K31-7048, A61K36-744, A61K9-19
【公开号】CN104814933
【申请号】CN201510194279
【发明人】张永胜
【申请人】张永胜
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2015年4月22日
最新回复(0)