血糖值上升抑制剂在制造经口摄取用食品中的应用
血糖值上升抑制剂在制造经口摄取用食品中的应用
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2011年11月8日、申请号为201180053961. 3、发明名称为《血 糖值上升抑制剂》的中国专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及一种具有抑制血糖值上升的作用的经口摄取用组合物、特别是具有抑 制餐后的血糖值上升的作用的组合物。
【背景技术】
[0003] 以糖尿病、高血糖症及肥胖症等疾病的治疗或预防为目的，对抑制血糖值上升的 方法进行有许多研宄。
[0004] 以作为高度不饱和脂肪酸的二十碳五烯酸乙酯（EPA-E)作为活性成分的制剂（例 如epadel (注册商标）等）作为用于治疗或预防闭塞性动脉硬化症及高脂血症的药品使 用。EPA-E为了由肠道吸收且转移至血中，需要胆汁酸分泌、来自食物的成分作为载体，因 此，餐后立即（餐后30分钟以内）给药以用法、用量的形式决定。另外，关于对EPA-E制剂 的糖代谢造成的影响也已经进行了研宄，在餐后立即给药相同制剂的情况下，有造成不利 于糖代谢的影响的报告和至少没有不良影响的报告，关于相同制剂的影响进行有不同的报 告（非专利文献1及2)。
[0005] 胰高血糖素样肽I (GLP-I)已知作为参与经由胰岛素分泌的调节的糖代谢的活性 化的肽激素。W02005/083070A1 (专利文献1)报告有作为G蛋白质偶联受体的GPR120分布 于人肠内的GLP-I分泌细胞的表面，与GLP-I的分泌促进有关。进而，在相同文献中记载有 二十二碳六烯酸（DHA)、二十碳五烯酸（EPA)等游离脂肪酸作为GPR120的配体起作用。另 外，在使用了小鼠的实验中，报告有通过以二十二碳六烯酸（DHA)、二十碳五烯酸（EPA)作 为游离脂肪酸向大肠内直接给药，可促进GLP-I的分泌（非专利文献3)。进而，报告有将含 有紫苏油作为成分的制剂向禁食18小时以上的小鼠进行经口给药，结果确认到GLP-I的浓 度上升（非专利文献4)。
[0006] 现有技术文献
[0007] 专利文献
[0008] 专利文献1:国际公开第2005/083070A1号
[0009] 非专利文献
[0010] 非专利文献1:二田哲博等、"工彳3寸'y夕工y酸（EPA)製剤?彳'7y y非 依存性糖尿病患者t〔朽糖代謝t〔及比玄影響（二十碳五烯酸（EPA)制剂对胰岛素非依 赖性糖尿病患者中的糖代谢造成的影响）"、医学Φ歩办（医学的进展）、1994年、169卷、8 号、889-890 页
[0011] 非专利文献2:新城孝道等、"糖尿病C及玄工八尹一;L/?影響（印adel对糖尿 病造成的影响）"、臨床t研宄（临床和研宄）、1993年、71卷、10号、2716-2718页
[0012] 非专利文献 3:Morishita 等、Usefulness of colon targeted DNA and EPA as novel diabetes medications that promote intrinsic GLP-lsecretion、Journal of Controlled Release、2008 年、132 卷、99-104 页
[0013] 非专利文献 4:Adachi 等、Administration of Perilla Oil Coated with Calshell Increases Glucagon-Like Peptide SecretioruBiol. Pharm. Bull.、2008 年、31 卷、5 号、1021-1023 页
【发明内容】
[0014] 发明要解决的课题
[0015] 作为与GLP-I分泌促进有关的受体（GPR120)的配体，已知有游离脂肪酸，但EPA 及DHA为游离脂肪酸的形态时对于氧化极不稳定，因此，含有EPA及DHA作为游离脂肪酸的 制剂需要采用用于提高保存稳定性的对策。另一方面，尚未知通过经口给药EPA或DHA的 酯来抑制血糖值的方法。
[0016] 本发明的课题在于，提供一种安全性高且具有保存稳定性等优选的特性的血糖值 上升抑制剂、特别是用于抑制餐后高血糖的方法。
[0017] 用于解决课题的手段
[0018] 为了解决上述课题而进行了潜心研宄，结果本发明人等发现通过在特定的条件下 给药EPA酯或DHA酯，可得到血糖值上升抑制效果，完成了本发明。
[0019] 即，根据本发明的一方面，可提供以下的（1)~（4)的血糖值上升抑制剂。
[0020] (1) 一种血糖值上升抑制剂，其含有二十碳五烯酸（EPA)酯或二十二碳六烯酸 (DHA)酯作为有效成分，在两餐之间进行给药。
[0021] (2)根据上述（1)所述的血糖值上升抑制剂，其中，在餐后2小时~餐前1小时前 的两餐之间进行给药。
[0022] (3)根据上述⑴或⑵所述的血糖值上升抑制剂，其中，EPA酯或DHA酯为以EPA 或DHA作为构成脂肪酸的甘油三酯、或者EPA或DHA的CV5烷基酯。
[0023] (4)根据上述⑴~⑶中任一项所述的血糖值上升抑制剂，其中，以总脂肪酸中 的EPA及DHA的合计含量为20重量％以上的精制鱼油作为有效成分。
[0024] 进而，根据本发明的其它方面，可提供以下的（5)~（8)的血糖值上升抑制方法。
[0025] (5) -种血糖值上升抑制方法，其包括在两餐之间给药EPA酯或DHA酯。
[0026] (6)根据上述（5)所述的血糖值上升抑制方法，其中，在餐后2小时~餐前1小时 前的两餐之间给药EPA酯或DHA酯。
[0027] (7)根据上述（5)或（6)所述的血糖值上升抑制方法，其中，EPA酯或DHA酯为以 EPA或DHA作为构成脂肪酸的甘油三醋、或者EPA或DHA的Cp5烷基酯。
[0028] (8)根据上述（5)~（7)中任一项所述的血糖值上升抑制方法，其中，以总脂肪酸 中的EPA及DHA的合计含量为20重量％以上的精制鱼油作为有效成分。
[0029] 发明效果
[0030] 本发明的血糖值上升抑制剂具有优异的血糖值上升抑制作用，特别是对于抑制餐 后血糖值上升显示效果。另外，由于EPA及DHA具有闭塞性动脉硬化症及抗脂血症的治疗、 预防效果，因此，本发明的血糖值上升抑制剂可以为了治疗、预防高血压症、高血糖症、肥胖 症等生活习惯病而使用。
【附图说明】
[0031] 图1是表示受试者7名的血糖值平均的变化的图表。纵轴表示血糖值（mg/dL)、横 轴表不OGTT后的时间（分钟）；
[0032] 图2是表示图1的图表的AUC的图表；
[0033] 图3是表示受试者的血糖值的变化的图表。纵轴表示血糖值（mg/dL)、横轴表示 OGTT后的时间（分钟）；
[0034] 图4是表不受试者的血糖值的变化的图表。纵轴表不血糖值（mg/dL)、横轴表不 OGTT后的时间（分钟）。
【具体实施方式】
[0035] 本发明的血糖值上升抑制剂为含有EPA酯或DHA酯作为有效成分的经口摄取用组 合物。在本发明的一方式中，血糖值上升抑制剂含有EPA酯及DHA酯的混合物作为有效成 分。本发明中所使用的EPA酯及DHA酯制药只要能够用作经口摄取用就没有特别限定。作 为EPA酯或DHA酯，可以使用通过公知的方法从天然油中提取的酯、粗精制而成的酯、或将 它们进一步高度地精制而成的酯，可以使用例如以EPA或DHA作为构成脂肪酸的单酸甘油 酯、甘油二酯或甘油三酯等。例如可以将沙丁鱼油、金枪鱼油、秋刀鱼油、鲅鱼油、竹荚鱼油、 明太鱼油等鱼油通过脱氧、脱色、脱臭、脱胶、脱蜡等公知的精制方法进行处理并根据需要 进行溶剂分级法、尿素加成法、分子蒸馏法等，由此制备将EPA和DHA的酯浓缩而成的混合 物。
[0036] 作为本发明的成分，还可以使用含有EPA酯或DHA酯的可通过购入获得 的精制鱼油、例如 < > 夕 口 7 力、（Incromega)F2250、F2628、E2251、F2573、TG2162、 TG2779、TG2928、TG3525 及E5015(夕 口一夕M > 夕一于シ 3 于少匕。一工- (Croda International PLC, Yorkshire, England))、及 EPAX6000FA、EPAX5000TG、EPAX4510TG、 EPAX2050TG、EPAX7010EE、K85TG、K85EE 及 K80EE( 7。口 7 只只 < 才 7 7 Y (Pronova Biopharma, Lysaker, Norway))等。
[0037] 作为本发明的EPA酯或DHA酯，可以使用由微生物等生产的EPA或DHA的衍生物。
[0038] 在本发明的一方式中，可使用以EPA或DHA作为构成脂肪酸的甘油三酯。另外，例 如在将以EPA或DHA作为构成脂肪酸的甘油三酯设为有效成分的情况下，可以将含有EPA 和/或DHA的精制鱼油用作本制剂的成分。作为精制鱼油，例如可以将沙丁鱼油、金枪鱼油、 秋刀鱼油、鲅鱼油、竹荚鱼油、明太鱼油等鱼油精制而使用。作为精制方法，可以使用该技术 领域中公知的方法、例如W095/24459或W02007/119811等中记载的方法。
[0039] 作为本发明的血糖值上升抑制剂，也可以使用含有以EPA或DHA作为构成脂肪 酸的甘油三酯的市售的制剂。作为市售的制剂的例子，可以举出：持田制药" EPA&DHA "、 森下仁丹"DHA/EPA"、日本水产"Imark"、日本水产"海的元气EPA"、"海的元气DHA"、 Suntory "EPA&DHA+Sesamin E"、味之素 KK "DHA&EPA"、Raffinee "Epagold"、Fancl "EPA"、 DHC "EPA"等。EPA酯或DHA酯的纯度没有特别限定，甘油三酯等作为构成脂肪酸及游离脂 肪酸而包含于精制鱼油的总脂肪酸中的DHA及EPA的合计的含量例如为20重量％以上，优 选为30重量％以上，更优选为40重量％以上。
[0040] 在本发明的一方式中，可使用EPA或DHA的CV5烷基酯。作为EPA或DHA的CpJI 基酯，可优选使用EPA乙基酯或DHA乙基酯。EPA或DHA的Cp5烷基酯可通过公知的方法来 制造。例如，作为EPA乙基酯，可使用用作闭塞性动脉硬化症（ASO)及抗脂血症治疗药的高 纯度EPA乙基酯。
[0041] 作为本发明的血糖值上升抑制剂，也可以使用含有EPA酯或DHA酯的市售的制 剂。作为含有EPA酯的医药制剂的例子，可以举出：含有高纯度EPA乙基酯（96. 5重量％ 以上）的软胶囊剂（商品名印a del :持田制药制）。另外，作为EPA乙基酯及DHA乙基酯 的混合物的例子，可以举出：在美国作为高甘油三酯血症治疗药市售的口 （Lovaza : GlaxoSmithKline :含有EPA乙基酯约46重量％、DHA乙基酯约37重量％的软胶囊剂）及 才Y 3 -(Omacor :Pronova Biopharma :含有约46质量％的EPA乙基醋及约38质量％ 的DHA乙基酯的软质胶囊剂）等。
[0042] 制剂的脂质成分中所含的EPA或DHA的乙基酯的量以DHA及EPA的酯的合计计例 如为20重量％以上，优选为50重量％以上，更优选为80重量％以上。
[0043] 本发明的血糖值上升抑制剂的特征在于，在两餐之间给药。例如，本发明的血糖值 上升抑制剂在餐后2小时~下次进餐的餐前1小时前的两餐之间、优选餐后2~6小时但 下次进餐的餐前1小时前的两餐之间、更优选餐后3~5小时但下次进餐的餐前1小时前 的两餐之间进行给药。在一方式中，本发明的血糖值上升抑制剂在晚餐后2~6小时但就 寝前摄取。
[0044] 本发明的血糖值上升抑制剂的给药量可以根据其剂型、给药方法、每1日的给药 次数、症状的程度、体重、年龄等适宜增减。本发明的1日给药量中所含的有效成分量将EPA 酯或DHA酯换算为游离的EPA或DHA，可例示100~2700mg/天，优选为200~1800mg/天， 进一步优选为300~1200mg/天。日药量可以根据需要一次给药全部量，或者也可以分多 次进行给药。优选早餐和午餐的两餐之间、午餐和晚餐的两餐之间、及晚餐后~就寝等1天 3次的摄取。本发明的血糖值上升抑制剂的有效成分的安全性极高，因此适于长期给药，例 如适于1周以上、优选1个月以上、更优选3个月以上的连续给药。
[0045] 根据本发明，通过在两餐之间给药EPA或DHA的酯，可抑制因胆汁酸分泌导致的 EPA或DHA在上部消化管中向血中的吸收或者引起向血中的吸收延迟，增加到达下部消化 管的游离EPA或DHA的量，发挥优异的血糖值上升抑制效果。
[0046] 作为制剂的剂型，只要为可经口给药的剂型就没有特别限定，可以形成片剂、胶 囊剂（硬胶囊、软胶囊）、微胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、经口用液体制剂（乳液、悬浮液 等）、糖浆剂、胶剂等形态。例如优选制成胶囊、特别是封入软胶囊或微胶囊的剂型。各制剂 可通过该技术领域中公知的方法，使用通常所使用的赋形剂、稀释剂、粘合剂、湿润剂、崩解 剂、崩解抑制剂、吸收促进剂、润滑剂、助溶剂、缓冲剂、乳化剂、悬浮剂等来制备。另外，作为 添加剂，可以根据剂型使用通常所使用的稳定化剂、保存剂、缓冲剂、等渗剂、螯合剂、PH调 节剂、表面活性剂、着色剂、香料、调味剂、甜味剂等。
[0047] 本发明的血糖值上升抑制剂的有效成分的安全性极高，因此，使用对象没有特别 限定，例如为了缓和高血糖倾向或为了预防高血糖症，可用于健康人。例如以对血糖值的空 腹时126mg/dL以上、或者经口的葡萄糖负荷试验（0GTT)2小时值为200mg/dL以上的高血 糖症患者的治疗为目的，可以使用本发明的血糖值上升抑制剂。另外，在对象的血糖值以 0GTT2小时值计为140~199mg/dL的情况（前驱型）、具有高血糖以外的风险因素（例如高 血压症、肥胖症、酒精摄取或吸烟等生活习惯等）的情况也可优选使用本发明的血糖值上 升抑制剂。另外，餐后高血糖与动脉硬化有关，提高心肌梗塞及中风的风险，因此，即使血糖 值为前驱型或非糖尿病性，从预防风险的观点考虑，抑制餐后的血糖值上升也有用。因此， 本发明的血糖值上升抑制剂可以为了维持健康人的健康而使用。
[0048] 本发明可以用于与血糖值上升有关的疾病、例如糖尿病、高血糖、糖耐量异常、胰 岛素耐受性、空腹时血糖异常、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变、酮酸中 毒、尚脂血症、尚胆留醇血症、尚甘油二醋血症、异常血脂症、尚脂蛋白血症、代谢综合征、肥 胖、动脉粥样硬化症等的预防或治疗。特别是本发明可以为了治疗或预防糖尿病、高血糖、 糖耐量异常、空腹时血糖异常、及糖尿病的并发症而使用。在此作为对象的糖尿病优选为胰 岛素非依赖性的2型糖尿病。另外，糖尿病并发症是指以糖尿病（优选为胰岛素非依赖性 的2型糖尿病）为直接或间接性主要原因而并发的全身性或者局部性的疾病，具体而言，可 以例示：糖尿病酸中毒、糖尿病黄瘤、糖尿病性肌萎缩症、糖尿病性酮症、糖尿病性昏迷、糖 尿病性胃病、糖尿病性坏疽、糖尿病性溃疡、糖尿病性并发症、糖尿病性腹泻症、糖尿病性细 小血管症、糖尿病性子宫体硬化症、糖尿病性心肌病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿 病性水疱、糖尿病性白内障、糖尿病性皮肤损伤、糖尿病性浮肿性硬化症、糖尿病性视网膜 病变、糖尿病脂性渐进性坏死、糖尿病性血液循环障碍等。
[0049] 本发明的血糖值上升抑制剂可以与其它的药剂、特别是其它的血糖值上升抑制 剂或糖尿病的治疗剂或者预防剂并用。作为并用药剂，可以举出例如：胰岛素制剂（注射 剂）、果糖-1，6-二磷酸酯酶（FBPase)抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、糖皮质激素受体拮 抗剂、葡萄糖激酶活性剂、谷氨酰胺：果糖-6-磷酸酰胺转移酶（GFAT)抑制剂、糖原磷酸化 酶（GP)抑制剂、糖原合酶激酶3 (GSK-3)抑制剂、GPR40激动剂、磷酸烯醇丙酮酸磷酸羧激酶 (PEPCK)抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶IB(PTPase 1B)抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶（PDHK)抑制 剂、SGLUT抑制剂、含SH2结构域的肌醇磷酸酶（SHIP2)抑制剂、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑 制剂、tGLP-Ι肽类似物、α葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂、磺酰脲受体激动剂（SU剂）、 短效型胰岛素分泌促进剂（那格列胺）、低分子tGLP-Ι受体激动剂、低分子胰岛素经口剂、 双胍剂、11 β -HSD-I抑制剂、脂联素受体激动剂、AMP-活化蛋白激酶（AMPK)活性剂、PPARy 受体激动剂、拮抗剂、β 3肾上腺素受体激动剂等。作为其它的并用药剂，可以举出例如：高 脂血症的治疗剂或预防剂、肥胖症的治疗剂或预防剂、糖尿病并发症的治疗剂或预防剂、高 血压症的治疗剂或预防剂等。上述并用药剂可以与本发明的血糖值上升抑制剂分开给药， 另外，也可以作为含有本发明的血糖值上升抑制剂的配合剂的成分进行给药。
[0050] 根据本发明的1方面，可以提供一种含有EPA的酯或DHA的酯作为有效成分，在两 餐之间进行给药的用于抑制血糖值上升的药物组合物。该药物组合物可用于与血糖值上升 有关的疾病、例如糖尿病、高血糖、糖耐量异常、胰岛素耐受性、空腹时血糖异常、糖尿病神 经病变、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变、酮酸中毒、高脂血症、高胆留醇血症、高甘油三 酯血症、异常血脂症、高脂蛋白血症、代谢综合征、肥胖、动脉粥样硬化症等的预防或治疗。
[0051] 本发明的血糖值上升抑制剂的有效成分的安全性极高，因此，也可以用作食品的 成分。作为适于本发明的使用的食品，除进餐增强剂、一般食品以外，也可以举出：功能性食 品、特定保健用食品、营养辅助食品、老人用食品、或准药品等。
[0052] 本发明可特别优选用作功能性食品、特定保健用食品或营养辅助食品等的有效成 分。该食品例如能够以片剂、胶囊剂（软胶囊、硬胶囊）、微胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、 经口用液体制剂（乳液、悬浮液、自乳化型液剂等）、糖浆剂、胶剂等剂型制备。含有本发明 的血糖值上升抑制剂的食品例如可以进行作为健康食品、功能性食品、经肠营养食品、特定 保健用食品、营养辅助食品、老人用食品或准药品等的声明，其它的由厚生劳动省批准的声 明、例如作为特定保健用食品的声明、或由与其类似的制度所批准的声明。作为后者的例 子，可以例示：作为附加条件的特定保健用食品的声明、对身体的结构及功能造成影响的主 旨的声明、疾病风险降低声明等。例如本发明可以用于附加了为了抑制血糖值上升而使用 的主旨的声明、例如面向"给注意餐后的血糖值的患者"、面向"给开始注意血糖值的患者" 等的声明的食品。
[0053] 实施例
[0054] 接着，通过实施例具体地说明本发明，但本发明并不限定于这些实施例。
[0055] 血糖上升抑制效果试验
[0056] 以空腹时血糖值为126mg/dL以下，且糖负荷试验30分钟后的血糖值为130~ 200mg/dL的健康人（男性4名、女性3名合计7名、43~60岁）为对象进行确认EPA酯或 DHA酯相对于OGTT后的血糖值上升的效果的试验。
[0057] 作为供于试验的制剂，使用市售的持田制药EPA&DHA及森下仁丹DHA/EPA。关于其 详细情况示于表1。
[0058] [表 1]
[0059] 表1试验制剂
[0060]
【主权项】
1. 二十碳五烯酸的酯或二十二碳六烯酸的酯在制造抑制血糖值上升所使用的经口摄 取用食品中的应用，该食品在两餐之间进行给药。
2. 根据权利要求1所述的应用，其中，食品为健康食品、进餐增强剂、功能性食品、经肠 营养食品、特定保健用食品、营养辅助食品、老人用食品或准药品。
3. 根据权利要求1所述的应用，其中，食品在餐后2小时~餐前1小时前的两餐之间进 行给药。
4. 根据权利要求1或2所述的应用，其中，二十碳五烯酸的酯或二十二碳六烯酸的酯 为以二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸作为构成脂肪酸的甘油三酯、或者二十碳五烯酸或 二十二碳六烯酸的Cp5烷基酯。
5. 根据权利要求1或2所述的应用，其中，食品以总脂肪酸中的二十碳五烯酸及二十二 碳六烯酸的合计含量为20重量％以上的精制鱼油作为有效成分。
6. 根据权利要求4所述的应用，其中，食品以总脂肪酸中的二十碳五烯酸及二十二碳 六烯酸的合计含量为20重量％以上的精制鱼油作为有效成分。
【专利摘要】本发明涉及血糖值上升抑制剂在制造经口摄取用食品中的应用。具体涉及二十碳五烯酸的酯或二十二碳六烯酸的酯在制造抑制血糖值上升所使用的经口摄取用食品中的应用，该食品在两餐之间进行给药。本发明的血糖值上升抑制剂具有优异的血糖值上升抑制作用，特别是对于抑制餐后血糖值上升显示效果。
【IPC分类】A61P3-10, A61K31-232, A61P9-12, A61P3-06, A61P3-04, A23L1-29, A61P9-10
【公开号】CN104814950
【申请号】CN201510115370
【发明人】兼广秀生, 今井真理子
【申请人】持田制药株式会社, 日本水产株式会社
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2011年11月8日
【公告号】CN103338762A, CN103338762B, EP2638903A1, EP2638903A4, US20130303614, WO2012063820A1
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2011年11月8日、申请号为201180053961. 3、发明名称为《血 糖值上升抑制剂》的中国专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及一种具有抑制血糖值上升的作用的经口摄取用组合物、特别是具有抑 制餐后的血糖值上升的作用的组合物。
【背景技术】
[0003] 以糖尿病、高血糖症及肥胖症等疾病的治疗或预防为目的，对抑制血糖值上升的 方法进行有许多研宄。
[0004] 以作为高度不饱和脂肪酸的二十碳五烯酸乙酯（EPA-E)作为活性成分的制剂（例 如epadel (注册商标）等）作为用于治疗或预防闭塞性动脉硬化症及高脂血症的药品使 用。EPA-E为了由肠道吸收且转移至血中，需要胆汁酸分泌、来自食物的成分作为载体，因 此，餐后立即（餐后30分钟以内）给药以用法、用量的形式决定。另外，关于对EPA-E制剂 的糖代谢造成的影响也已经进行了研宄，在餐后立即给药相同制剂的情况下，有造成不利 于糖代谢的影响的报告和至少没有不良影响的报告，关于相同制剂的影响进行有不同的报 告（非专利文献1及2)。
[0005] 胰高血糖素样肽I (GLP-I)已知作为参与经由胰岛素分泌的调节的糖代谢的活性 化的肽激素。W02005/083070A1 (专利文献1)报告有作为G蛋白质偶联受体的GPR120分布 于人肠内的GLP-I分泌细胞的表面，与GLP-I的分泌促进有关。进而，在相同文献中记载有 二十二碳六烯酸（DHA)、二十碳五烯酸（EPA)等游离脂肪酸作为GPR120的配体起作用。另 外，在使用了小鼠的实验中，报告有通过以二十二碳六烯酸（DHA)、二十碳五烯酸（EPA)作 为游离脂肪酸向大肠内直接给药，可促进GLP-I的分泌（非专利文献3)。进而，报告有将含 有紫苏油作为成分的制剂向禁食18小时以上的小鼠进行经口给药，结果确认到GLP-I的浓 度上升（非专利文献4)。
[0006] 现有技术文献
[0007] 专利文献
[0008] 专利文献1:国际公开第2005/083070A1号
[0009] 非专利文献
[0010] 非专利文献1:二田哲博等、"工彳3寸'y夕工y酸（EPA)製剤?彳'7y y非 依存性糖尿病患者t〔朽糖代謝t〔及比玄影響（二十碳五烯酸（EPA)制剂对胰岛素非依 赖性糖尿病患者中的糖代谢造成的影响）"、医学Φ歩办（医学的进展）、1994年、169卷、8 号、889-890 页
[0011] 非专利文献2:新城孝道等、"糖尿病C及玄工八尹一;L/?影響（印adel对糖尿 病造成的影响）"、臨床t研宄（临床和研宄）、1993年、71卷、10号、2716-2718页
[0012] 非专利文献 3:Morishita 等、Usefulness of colon targeted DNA and EPA as novel diabetes medications that promote intrinsic GLP-lsecretion、Journal of Controlled Release、2008 年、132 卷、99-104 页
[0013] 非专利文献 4:Adachi 等、Administration of Perilla Oil Coated with Calshell Increases Glucagon-Like Peptide SecretioruBiol. Pharm. Bull.、2008 年、31 卷、5 号、1021-1023 页
【发明内容】
[0014] 发明要解决的课题
[0015] 作为与GLP-I分泌促进有关的受体（GPR120)的配体，已知有游离脂肪酸，但EPA 及DHA为游离脂肪酸的形态时对于氧化极不稳定，因此，含有EPA及DHA作为游离脂肪酸的 制剂需要采用用于提高保存稳定性的对策。另一方面，尚未知通过经口给药EPA或DHA的 酯来抑制血糖值的方法。
[0016] 本发明的课题在于，提供一种安全性高且具有保存稳定性等优选的特性的血糖值 上升抑制剂、特别是用于抑制餐后高血糖的方法。
[0017] 用于解决课题的手段
[0018] 为了解决上述课题而进行了潜心研宄，结果本发明人等发现通过在特定的条件下 给药EPA酯或DHA酯，可得到血糖值上升抑制效果，完成了本发明。
[0019] 即，根据本发明的一方面，可提供以下的（1)~（4)的血糖值上升抑制剂。
[0020] (1) 一种血糖值上升抑制剂，其含有二十碳五烯酸（EPA)酯或二十二碳六烯酸 (DHA)酯作为有效成分，在两餐之间进行给药。
[0021] (2)根据上述（1)所述的血糖值上升抑制剂，其中，在餐后2小时~餐前1小时前 的两餐之间进行给药。
[0022] (3)根据上述⑴或⑵所述的血糖值上升抑制剂，其中，EPA酯或DHA酯为以EPA 或DHA作为构成脂肪酸的甘油三酯、或者EPA或DHA的CV5烷基酯。
[0023] (4)根据上述⑴~⑶中任一项所述的血糖值上升抑制剂，其中，以总脂肪酸中 的EPA及DHA的合计含量为20重量％以上的精制鱼油作为有效成分。
[0024] 进而，根据本发明的其它方面，可提供以下的（5)~（8)的血糖值上升抑制方法。
[0025] (5) -种血糖值上升抑制方法，其包括在两餐之间给药EPA酯或DHA酯。
[0026] (6)根据上述（5)所述的血糖值上升抑制方法，其中，在餐后2小时~餐前1小时 前的两餐之间给药EPA酯或DHA酯。
[0027] (7)根据上述（5)或（6)所述的血糖值上升抑制方法，其中，EPA酯或DHA酯为以 EPA或DHA作为构成脂肪酸的甘油三醋、或者EPA或DHA的Cp5烷基酯。
[0028] (8)根据上述（5)~（7)中任一项所述的血糖值上升抑制方法，其中，以总脂肪酸 中的EPA及DHA的合计含量为20重量％以上的精制鱼油作为有效成分。
[0029] 发明效果
[0030] 本发明的血糖值上升抑制剂具有优异的血糖值上升抑制作用，特别是对于抑制餐 后血糖值上升显示效果。另外，由于EPA及DHA具有闭塞性动脉硬化症及抗脂血症的治疗、 预防效果，因此，本发明的血糖值上升抑制剂可以为了治疗、预防高血压症、高血糖症、肥胖 症等生活习惯病而使用。
【附图说明】
[0031] 图1是表示受试者7名的血糖值平均的变化的图表。纵轴表示血糖值（mg/dL)、横 轴表不OGTT后的时间（分钟）；
[0032] 图2是表示图1的图表的AUC的图表；
[0033] 图3是表示受试者的血糖值的变化的图表。纵轴表示血糖值（mg/dL)、横轴表示 OGTT后的时间（分钟）；
[0034] 图4是表不受试者的血糖值的变化的图表。纵轴表不血糖值（mg/dL)、横轴表不 OGTT后的时间（分钟）。
【具体实施方式】
[0035] 本发明的血糖值上升抑制剂为含有EPA酯或DHA酯作为有效成分的经口摄取用组 合物。在本发明的一方式中，血糖值上升抑制剂含有EPA酯及DHA酯的混合物作为有效成 分。本发明中所使用的EPA酯及DHA酯制药只要能够用作经口摄取用就没有特别限定。作 为EPA酯或DHA酯，可以使用通过公知的方法从天然油中提取的酯、粗精制而成的酯、或将 它们进一步高度地精制而成的酯，可以使用例如以EPA或DHA作为构成脂肪酸的单酸甘油 酯、甘油二酯或甘油三酯等。例如可以将沙丁鱼油、金枪鱼油、秋刀鱼油、鲅鱼油、竹荚鱼油、 明太鱼油等鱼油通过脱氧、脱色、脱臭、脱胶、脱蜡等公知的精制方法进行处理并根据需要 进行溶剂分级法、尿素加成法、分子蒸馏法等，由此制备将EPA和DHA的酯浓缩而成的混合 物。
[0036] 作为本发明的成分，还可以使用含有EPA酯或DHA酯的可通过购入获得 的精制鱼油、例如 < > 夕 口 7 力、（Incromega)F2250、F2628、E2251、F2573、TG2162、 TG2779、TG2928、TG3525 及E5015(夕 口一夕M > 夕一于シ 3 于少匕。一工- (Croda International PLC, Yorkshire, England))、及 EPAX6000FA、EPAX5000TG、EPAX4510TG、 EPAX2050TG、EPAX7010EE、K85TG、K85EE 及 K80EE( 7。口 7 只只 < 才 7 7 Y (Pronova Biopharma, Lysaker, Norway))等。
[0037] 作为本发明的EPA酯或DHA酯，可以使用由微生物等生产的EPA或DHA的衍生物。
[0038] 在本发明的一方式中，可使用以EPA或DHA作为构成脂肪酸的甘油三酯。另外，例 如在将以EPA或DHA作为构成脂肪酸的甘油三酯设为有效成分的情况下，可以将含有EPA 和/或DHA的精制鱼油用作本制剂的成分。作为精制鱼油，例如可以将沙丁鱼油、金枪鱼油、 秋刀鱼油、鲅鱼油、竹荚鱼油、明太鱼油等鱼油精制而使用。作为精制方法，可以使用该技术 领域中公知的方法、例如W095/24459或W02007/119811等中记载的方法。
[0039] 作为本发明的血糖值上升抑制剂，也可以使用含有以EPA或DHA作为构成脂肪 酸的甘油三酯的市售的制剂。作为市售的制剂的例子，可以举出：持田制药" EPA&DHA "、 森下仁丹"DHA/EPA"、日本水产"Imark"、日本水产"海的元气EPA"、"海的元气DHA"、 Suntory "EPA&DHA+Sesamin E"、味之素 KK "DHA&EPA"、Raffinee "Epagold"、Fancl "EPA"、 DHC "EPA"等。EPA酯或DHA酯的纯度没有特别限定，甘油三酯等作为构成脂肪酸及游离脂 肪酸而包含于精制鱼油的总脂肪酸中的DHA及EPA的合计的含量例如为20重量％以上，优 选为30重量％以上，更优选为40重量％以上。
[0040] 在本发明的一方式中，可使用EPA或DHA的CV5烷基酯。作为EPA或DHA的CpJI 基酯，可优选使用EPA乙基酯或DHA乙基酯。EPA或DHA的Cp5烷基酯可通过公知的方法来 制造。例如，作为EPA乙基酯，可使用用作闭塞性动脉硬化症（ASO)及抗脂血症治疗药的高 纯度EPA乙基酯。
[0041] 作为本发明的血糖值上升抑制剂，也可以使用含有EPA酯或DHA酯的市售的制 剂。作为含有EPA酯的医药制剂的例子，可以举出：含有高纯度EPA乙基酯（96. 5重量％ 以上）的软胶囊剂（商品名印a del :持田制药制）。另外，作为EPA乙基酯及DHA乙基酯 的混合物的例子，可以举出：在美国作为高甘油三酯血症治疗药市售的口 （Lovaza : GlaxoSmithKline :含有EPA乙基酯约46重量％、DHA乙基酯约37重量％的软胶囊剂）及 才Y 3 -(Omacor :Pronova Biopharma :含有约46质量％的EPA乙基醋及约38质量％ 的DHA乙基酯的软质胶囊剂）等。
[0042] 制剂的脂质成分中所含的EPA或DHA的乙基酯的量以DHA及EPA的酯的合计计例 如为20重量％以上，优选为50重量％以上，更优选为80重量％以上。
[0043] 本发明的血糖值上升抑制剂的特征在于，在两餐之间给药。例如，本发明的血糖值 上升抑制剂在餐后2小时~下次进餐的餐前1小时前的两餐之间、优选餐后2~6小时但 下次进餐的餐前1小时前的两餐之间、更优选餐后3~5小时但下次进餐的餐前1小时前 的两餐之间进行给药。在一方式中，本发明的血糖值上升抑制剂在晚餐后2~6小时但就 寝前摄取。
[0044] 本发明的血糖值上升抑制剂的给药量可以根据其剂型、给药方法、每1日的给药 次数、症状的程度、体重、年龄等适宜增减。本发明的1日给药量中所含的有效成分量将EPA 酯或DHA酯换算为游离的EPA或DHA，可例示100~2700mg/天，优选为200~1800mg/天， 进一步优选为300~1200mg/天。日药量可以根据需要一次给药全部量，或者也可以分多 次进行给药。优选早餐和午餐的两餐之间、午餐和晚餐的两餐之间、及晚餐后~就寝等1天 3次的摄取。本发明的血糖值上升抑制剂的有效成分的安全性极高，因此适于长期给药，例 如适于1周以上、优选1个月以上、更优选3个月以上的连续给药。
[0045] 根据本发明，通过在两餐之间给药EPA或DHA的酯，可抑制因胆汁酸分泌导致的 EPA或DHA在上部消化管中向血中的吸收或者引起向血中的吸收延迟，增加到达下部消化 管的游离EPA或DHA的量，发挥优异的血糖值上升抑制效果。
[0046] 作为制剂的剂型，只要为可经口给药的剂型就没有特别限定，可以形成片剂、胶 囊剂（硬胶囊、软胶囊）、微胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、经口用液体制剂（乳液、悬浮液 等）、糖浆剂、胶剂等形态。例如优选制成胶囊、特别是封入软胶囊或微胶囊的剂型。各制剂 可通过该技术领域中公知的方法，使用通常所使用的赋形剂、稀释剂、粘合剂、湿润剂、崩解 剂、崩解抑制剂、吸收促进剂、润滑剂、助溶剂、缓冲剂、乳化剂、悬浮剂等来制备。另外，作为 添加剂，可以根据剂型使用通常所使用的稳定化剂、保存剂、缓冲剂、等渗剂、螯合剂、PH调 节剂、表面活性剂、着色剂、香料、调味剂、甜味剂等。
[0047] 本发明的血糖值上升抑制剂的有效成分的安全性极高，因此，使用对象没有特别 限定，例如为了缓和高血糖倾向或为了预防高血糖症，可用于健康人。例如以对血糖值的空 腹时126mg/dL以上、或者经口的葡萄糖负荷试验（0GTT)2小时值为200mg/dL以上的高血 糖症患者的治疗为目的，可以使用本发明的血糖值上升抑制剂。另外，在对象的血糖值以 0GTT2小时值计为140~199mg/dL的情况（前驱型）、具有高血糖以外的风险因素（例如高 血压症、肥胖症、酒精摄取或吸烟等生活习惯等）的情况也可优选使用本发明的血糖值上 升抑制剂。另外，餐后高血糖与动脉硬化有关，提高心肌梗塞及中风的风险，因此，即使血糖 值为前驱型或非糖尿病性，从预防风险的观点考虑，抑制餐后的血糖值上升也有用。因此， 本发明的血糖值上升抑制剂可以为了维持健康人的健康而使用。
[0048] 本发明可以用于与血糖值上升有关的疾病、例如糖尿病、高血糖、糖耐量异常、胰 岛素耐受性、空腹时血糖异常、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变、酮酸中 毒、尚脂血症、尚胆留醇血症、尚甘油二醋血症、异常血脂症、尚脂蛋白血症、代谢综合征、肥 胖、动脉粥样硬化症等的预防或治疗。特别是本发明可以为了治疗或预防糖尿病、高血糖、 糖耐量异常、空腹时血糖异常、及糖尿病的并发症而使用。在此作为对象的糖尿病优选为胰 岛素非依赖性的2型糖尿病。另外，糖尿病并发症是指以糖尿病（优选为胰岛素非依赖性 的2型糖尿病）为直接或间接性主要原因而并发的全身性或者局部性的疾病，具体而言，可 以例示：糖尿病酸中毒、糖尿病黄瘤、糖尿病性肌萎缩症、糖尿病性酮症、糖尿病性昏迷、糖 尿病性胃病、糖尿病性坏疽、糖尿病性溃疡、糖尿病性并发症、糖尿病性腹泻症、糖尿病性细 小血管症、糖尿病性子宫体硬化症、糖尿病性心肌病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿 病性水疱、糖尿病性白内障、糖尿病性皮肤损伤、糖尿病性浮肿性硬化症、糖尿病性视网膜 病变、糖尿病脂性渐进性坏死、糖尿病性血液循环障碍等。
[0049] 本发明的血糖值上升抑制剂可以与其它的药剂、特别是其它的血糖值上升抑制 剂或糖尿病的治疗剂或者预防剂并用。作为并用药剂，可以举出例如：胰岛素制剂（注射 剂）、果糖-1，6-二磷酸酯酶（FBPase)抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、糖皮质激素受体拮 抗剂、葡萄糖激酶活性剂、谷氨酰胺：果糖-6-磷酸酰胺转移酶（GFAT)抑制剂、糖原磷酸化 酶（GP)抑制剂、糖原合酶激酶3 (GSK-3)抑制剂、GPR40激动剂、磷酸烯醇丙酮酸磷酸羧激酶 (PEPCK)抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶IB(PTPase 1B)抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶（PDHK)抑制 剂、SGLUT抑制剂、含SH2结构域的肌醇磷酸酶（SHIP2)抑制剂、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑 制剂、tGLP-Ι肽类似物、α葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂、磺酰脲受体激动剂（SU剂）、 短效型胰岛素分泌促进剂（那格列胺）、低分子tGLP-Ι受体激动剂、低分子胰岛素经口剂、 双胍剂、11 β -HSD-I抑制剂、脂联素受体激动剂、AMP-活化蛋白激酶（AMPK)活性剂、PPARy 受体激动剂、拮抗剂、β 3肾上腺素受体激动剂等。作为其它的并用药剂，可以举出例如：高 脂血症的治疗剂或预防剂、肥胖症的治疗剂或预防剂、糖尿病并发症的治疗剂或预防剂、高 血压症的治疗剂或预防剂等。上述并用药剂可以与本发明的血糖值上升抑制剂分开给药， 另外，也可以作为含有本发明的血糖值上升抑制剂的配合剂的成分进行给药。
[0050] 根据本发明的1方面，可以提供一种含有EPA的酯或DHA的酯作为有效成分，在两 餐之间进行给药的用于抑制血糖值上升的药物组合物。该药物组合物可用于与血糖值上升 有关的疾病、例如糖尿病、高血糖、糖耐量异常、胰岛素耐受性、空腹时血糖异常、糖尿病神 经病变、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变、酮酸中毒、高脂血症、高胆留醇血症、高甘油三 酯血症、异常血脂症、高脂蛋白血症、代谢综合征、肥胖、动脉粥样硬化症等的预防或治疗。
[0051] 本发明的血糖值上升抑制剂的有效成分的安全性极高，因此，也可以用作食品的 成分。作为适于本发明的使用的食品，除进餐增强剂、一般食品以外，也可以举出：功能性食 品、特定保健用食品、营养辅助食品、老人用食品、或准药品等。
[0052] 本发明可特别优选用作功能性食品、特定保健用食品或营养辅助食品等的有效成 分。该食品例如能够以片剂、胶囊剂（软胶囊、硬胶囊）、微胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、 经口用液体制剂（乳液、悬浮液、自乳化型液剂等）、糖浆剂、胶剂等剂型制备。含有本发明 的血糖值上升抑制剂的食品例如可以进行作为健康食品、功能性食品、经肠营养食品、特定 保健用食品、营养辅助食品、老人用食品或准药品等的声明，其它的由厚生劳动省批准的声 明、例如作为特定保健用食品的声明、或由与其类似的制度所批准的声明。作为后者的例 子，可以例示：作为附加条件的特定保健用食品的声明、对身体的结构及功能造成影响的主 旨的声明、疾病风险降低声明等。例如本发明可以用于附加了为了抑制血糖值上升而使用 的主旨的声明、例如面向"给注意餐后的血糖值的患者"、面向"给开始注意血糖值的患者" 等的声明的食品。
[0053] 实施例
[0054] 接着，通过实施例具体地说明本发明，但本发明并不限定于这些实施例。
[0055] 血糖上升抑制效果试验
[0056] 以空腹时血糖值为126mg/dL以下，且糖负荷试验30分钟后的血糖值为130~ 200mg/dL的健康人（男性4名、女性3名合计7名、43~60岁）为对象进行确认EPA酯或 DHA酯相对于OGTT后的血糖值上升的效果的试验。
[0057] 作为供于试验的制剂，使用市售的持田制药EPA&DHA及森下仁丹DHA/EPA。关于其 详细情况示于表1。
[0058] [表 1]
[0059] 表1试验制剂
[0060]
【主权项】
1. 二十碳五烯酸的酯或二十二碳六烯酸的酯在制造抑制血糖值上升所使用的经口摄 取用食品中的应用，该食品在两餐之间进行给药。
2. 根据权利要求1所述的应用，其中，食品为健康食品、进餐增强剂、功能性食品、经肠 营养食品、特定保健用食品、营养辅助食品、老人用食品或准药品。
3. 根据权利要求1所述的应用，其中，食品在餐后2小时~餐前1小时前的两餐之间进 行给药。
4. 根据权利要求1或2所述的应用，其中，二十碳五烯酸的酯或二十二碳六烯酸的酯 为以二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸作为构成脂肪酸的甘油三酯、或者二十碳五烯酸或 二十二碳六烯酸的Cp5烷基酯。
5. 根据权利要求1或2所述的应用，其中，食品以总脂肪酸中的二十碳五烯酸及二十二 碳六烯酸的合计含量为20重量％以上的精制鱼油作为有效成分。
6. 根据权利要求4所述的应用，其中，食品以总脂肪酸中的二十碳五烯酸及二十二碳 六烯酸的合计含量为20重量％以上的精制鱼油作为有效成分。
【专利摘要】本发明涉及血糖值上升抑制剂在制造经口摄取用食品中的应用。具体涉及二十碳五烯酸的酯或二十二碳六烯酸的酯在制造抑制血糖值上升所使用的经口摄取用食品中的应用，该食品在两餐之间进行给药。本发明的血糖值上升抑制剂具有优异的血糖值上升抑制作用，特别是对于抑制餐后血糖值上升显示效果。
【IPC分类】A61P3-10, A61K31-232, A61P9-12, A61P3-06, A61P3-04, A23L1-29, A61P9-10
【公开号】CN104814950
【申请号】CN201510115370
【发明人】兼广秀生, 今井真理子
【申请人】持田制药株式会社, 日本水产株式会社
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2011年11月8日
【公告号】CN103338762A, CN103338762B, EP2638903A1, EP2638903A4, US20130303614, WO2012063820A1
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