含有氟喹诺酮抗生素药物的药物组合物的制作方法
含有氟喹诺酮抗生素药物的药物组合物的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2009年5月29日、优先权日为2008年6月9日的中国发明专 利申请第200980121518. 8号的分案申请。
[0002] 相关申请的夺叉参考
[0003] 本申请要求于2008年6月9日提交的美国临时专利申请系列号61/059, 877的优 先权。
技术领域
[0004] 本发明涉及药物组合物。具体而言，本发明涉及在药物赋形剂中包含氟喹诺酮抗 生素药物的药物组合物，所述药物赋形剂提供了改善的均匀性、改善的生物利用度、较低的 浊度或其组合。
【背景技术】
[0005] 氟喹诺酮抗生素药物已经在多种药物应用中表现出疗效。对于本发明特别重要的 是，氟喹诺酮抗生素药物已经在用于治疗疾病如结膜炎的眼用、鼻用和耳用药物组合物方 面表现出疗效。但是，氟喹诺酮抗生素药物、特别是莫西沙星可以具有在设计适于递送药物 的药物赋形剂方面产生困难的特点。
[0006] 作为一个实例，当用于药物溶液、特别是粘稠水性溶液（例如，眼用多剂量水性溶 液）时，许多氟喹诺酮可以引起浑浊。作为另一个实例，许多氟喹诺酮、特别是疏水性氟喹 诺酮在这类溶液中趋于表现出较低的生物利用度。还例如，许多氟喹诺酮、同样特别是疏水 性氟喹诺酮在这类溶液中表现出明显缺乏均匀性。
[0007] 以前的研宄努力已经发现了可用于解决设计用于氟喹诺酮的药物赋形剂的困难 的成分。作为一个实例，美国专利6, 331，540 (其全文引入本文作为所有目的的参考）讨论 了使用黄原胶作为用于氟喹诺酮如环丙沙星的药物赋形剂的一部分的优点。
[0008] 虽然这样的发现是相当期望的，但是在配制用于氟喹诺酮的药物赋形剂方面仍留 下了缺点和困难。照此，本发明提供了用于氟喹诺酮药物的药物赋形剂或者包含氟喹诺酮 药物的药物组合物，其中所述赋形剂或组合物表现出改善的均匀性、改善的生物利用度、较 低的浊度或其组合。
【发明内容】
[0009] 发明概述
[0010] 因此，本发明涉及药物赋形剂和包含该赋形剂的药物组合物。所述药物组合物包 含氟喹诺酮抗生素药物。药物赋形剂通常包括下列物质中的一种或多种：i)氯化钠，其量 提供了 0. 8至2. 0的氯化钠对氟喹诺酮药物的重量/体积比；ii)促进组合物的均匀性和/ 或有助于使氟喹诺酮药物在整个药物赋形剂中均匀分布的表面活性剂；和/或硼酸化合物 /多元醇复合物抗微生物体系。
[0011] 药物组合物可以是眼用水性溶液。也可以将药物组合物装在以滴分配组合物的容 器内。在优选的实施方案中，氟喹诺酮药物包括莫西沙星，或者基本上全部是莫西沙星。还 认定氯化钠对氟喹诺酮药物的重量/体积比可以是1.0 至1. 7、更优选I. 1至1. 4。组合物 的赋形剂可以还包含增粘剂如黄原胶。还认定药物赋形剂可以基本上由氯化钠、硼酸化合 物/多元醇体系、黄原胶、表面活性剂、氢氧化钠和净化水组成。组合物、赋形剂或此二者还 可以呈现6. 8至7. 4的pH。
[0012] 发明详述
[0013] 所有成分的浓度均以重量体积（w/v)百分比（％)列出，另有说明除外。
[0014] 本发明的组合物中所包含的氟喹诺酮药物的量可以是治疗有效的任意量，并且将 取决于多种因素，包括所选药物本身及其效力。氟喹诺酮药物在组合物中的总浓度通常是 约1.5%或更少。在可局部施用的眼用组合物中，氟喹诺酮药物（例如莫西沙星）的典型 浓度将是至少约〇. 2%，更通常是至少约0. 4%，可能是至少约0. 5%，但是通常将低于约 2. 0 %，更通常低于约I. 0 %，还更通常低于约0. 7 %。
[0015] 潜在适宜的氟喹诺酮包括但不限于环丙沙星、莫西沙星、左氧氟沙星、恩氟沙星、 氧氟沙星、加替沙星和诺氟沙星。氟喹诺酮药物可以包括一种氟喹诺酮或者多种不同氟喹 诺酮的组合。此外，还应当理解：对于本发明而言，除非另有具体的指明，否则对具体氟喹诺 酮的称呼被认为包括该氟喹诺酮的盐和衍生物。例如，名称莫西沙星意味着包括莫西沙星、 盐酸莫西沙星和莫西沙星的衍生物。
[0016] 莫西沙星是特别优选的氟喹诺酮药物。因此，在优选的实施方案中，氟喹诺酮药物 可以是至少50 %、更通常是至少70 %、甚至更通常是至少90 %重量的莫西沙星。当然，在该 实施方案中，氟喹诺酮药物可以基本上全部是或者全部是莫西沙星。
[0017] 如本文所用的术语"基本上"当用于修饰术语如"全部"时意欲表示全部的、但是 是标称的量。
[0018] 本发明的组合物和/或赋形剂通常还包含增粘剂。增粘剂可以使用各种成分、特 别是聚合物或烃，并且增粘剂可以包含一种或多种成分。增粘剂通常是本发明的组合物和 /或赋形剂的至少〇. 1 %、更通常是至少〇. 3%、甚至更通常是至少0. 6%。增粘剂通常低于 本发明的组合物和/或赋形剂的4. 0%、更通常低于1. 2%、甚至更通常低于0. 75%。
[0019] 多糖且特别是黄原胶作为增粘剂是所期望的。因此，在优选的实施方案中，增粘剂 可以是至少50 %、更通常是至少70 %、甚至更通常是至少90 %重量的多糖且更特别是黄原 胶。当然，在该实施方案中，增粘剂可以基本上全部是或者全部是多糖且特别是黄原胶。
[0020] 黄原胶通常可以以至少两种级别从一些商业供应商处获得，即食用或工业级和 药用级。当使用时，优选将滤器精制（polish)以便所完成的药物产品将具有增加的澄明 度，即使对于药用级材料也如此。如本领域技术人员所理解的那样，对于精制过滤（polish filtration)而言适当的滤器尺寸取决于原料中所含有的不期望的杂质的尺寸。例如，在 溶液组合物的情况下已经发现：为了除去细胞碎片和杂质，应当使来自罗纳-普朗克公司 (Rhone-Poulenc Inc.)的Rhodigel Clear级黄原胶通过0.45 μ m滤器过滤。可以使用多 个阶段的滤器来提高精制过滤过程的综合效率。
[0021] 本发明的组合物和/或赋形剂还可以包含抗微生物体系如硼酸化合物/多元醇复 合物体系。美国专利6, 143, 799中讨论了一种潜在适宜的体系的实例，该专利引入本文作 为所有目的的参考。
[0022] 如本文所用的术语"硼酸化合物"应当指硼酸、硼酸盐、硼酸化合物衍生物和其它 可药用的硼酸化合物或它们的组合。最适宜的有：硼酸、硼酸钠、硼酸钾、硼酸钙、硼酸镁、硼 酸锰以及其它这类硼酸盐。硼酸化合物与多元醇如丙三醇、丙二醇、山梨醇和甘露醇相互作 用，形成硼酸化合物多元醇复合物。该复合物的类型和比例取决于在相互不是反式构型的 相邻碳原子上多元醇OH基团的数目。应当理解，成分多元醇和硼酸化合物的重量/体积百 分比包括作为或不作为复合物的一部分的那些量。
[0023] 如本文所用的术语"多元醇"包括在相互不是反式构型的两个相邻碳原子的每一 个上具有至少一个羟基的任意化合物。多元醇可以是线性的或环状的、取代或未取代的或 其混合物，只要所生成的复合物是水溶性的和可药用的即可。这类化合物的实例包括：糖、 糖醇、糖酸（sugar acids)和糖醛酸。优选的多元醇有糖、糖醇和糖酸，包括但不限于：甘露 醇、丙三醇、木糖醇、山梨醇和丙二醇。在一项实施方案中，硼酸化合物/多元醇体系中的多 元醇基本上全部是或者全部是至少70%重量、更特别是至少90%重量的甘露醇、山梨醇或 其组合。
[0024] 当使用硼酸化合物/多元醇复合物抗微生物体系（即硼酸化合物和多元醇一起） 时，其通常是组合物、赋形剂或此二者的至少〇. 03W/V%、更通常是至少0. 2w/v%、甚至可 能是至少〇. 5w/v%。当使用硼酸化合物/多元醇复合物抗微生物体系时，其通常低于赋形 剂、组合物或此二者的3w/v%、更通常低于lw/v%、甚至可能低于0. 7w/v%。
[0025] 本发明的组合物和/或赋形剂通常包含卤化物、更特别是优选改善组合物和/ 或赋形剂的澄明度的非氢卤化物盐。如本文所用的非氢卤化物包括除氢卤化物如氯化氢 (HCl)以外的所有卤化物，在氢卤化物中，氢为卤化物提供了与卤素的负电荷匹配的正电 荷。认定非氢卤化物或卤化物盐可以包括一种卤化物或者可以由多种不同的卤化物组成。 非氢卤化物或卤化物盐通常是组合物、赋形剂或此二者的至少〇. lw/v%、更通常是至少 0. 4w/v%、甚至可能是至少 0. 5w/v%、甚至更可能是至少0. 65w/v%。卤化物或卤化物盐通 常低于赋形剂、组合物或此二者的3w/v%、更通常低于I. 5w/v%、甚至可能低于1.0 w/v%。
[0026] 适宜的非氢卤化物（例如卤化物盐）包括但不限于氯化钠、氯化钾、氯化钙或其组 合或类似物。尽管认定本发明的非氢卤化物可以由多种不同成分形成，但是已经有利地发 现：单独或基本上单独的氯化钠（NaCl)可以使组合物和/或赋形剂的浑浊度或浊度高度期 望的下降而不需要其它非氢卤化物。因此，认定本发明的组合物和/或赋形剂完全或基本 上不含除NaCl以外的任意非氢卤化物。
[0027] 为了获得期望的低水平浊度，优选地使组合物中非氢卤化物的w/v%相对于组合 物中氟喹诺酮药物的w/v%的比例是特定的。该比例通常是0. 7至2. 2、更通常是I. 0至 1. 7、还更通常是I. 1至1. 4。这些比例已经被证明对于黄原胶存在下莫西沙星与NaCl的组 合是特别重要的。
[0028] 当根据European Standard EN ISO 7027:1999以比池法池度单位（NTU)测定时， 组合物、赋形剂或此二者的浊度是可期望地低的。组合物、赋形剂或此二者的浊度通常低于 20NTU、更通常低于13NTU、还更通常低于10NTU、甚至可能低于8NTU。根据第6版欧洲药典 的第2. 2. 1章，目测澄明度优选低于或等于（< )PIII、更优选< PII、还更优选< PI。
[0029] 本发明的组合物和/或赋形剂溶解可以包括表面活性剂或其它适当的潜溶剂。表 面活性剂可以是非离子型、阴离子型、阳离子型、两性或两亲性的。示例性的非离子型表面 活性剂或潜溶剂包括泰洛沙泊、聚氧乙烯失水山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖 麻油如HC0-40、泊洛沙姆、聚氧乙烯/聚氧丙烯表面活性剂、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯 硬脂酸醋、聚氧乙稀丙二醇硬脂酸醋（polyoxyethylene propylene glycol stearate)、轻 基烷基膦酸酯、其组合或本领域技术人员已知的其它物质。
[0030] 当包含表面活性剂时，其通常是组合物、赋形剂或此二者的至少0. 005W/V%、更通 常是至少〇. 〇2w/v%、甚至可能是至少0. 04w/v%。当包含表面活性剂时，其还通常低于赋 形剂、组合物或此二者的lw/v%、更通常低于0. lw/v%、甚至可能低于0. 07w/v%。
[0031] 已经发现：聚醚醇（例如烷基芳基聚醚醇）表面活性剂在本发明的赋形剂和组合 物中是特别有用的。已经发现这类表面活性剂有助于将氟喹诺酮药物、特别是莫西沙星分 散于整个组合物中，以便整个组合物具有更高的均匀性。当组合物是装在容器（例如滴管） 内并以滴形式施用的多剂量溶液（例如眼用溶液）时，这是特别重要的。较高的均匀度可 以在每滴中提供更均一的施用药量。表面活性剂促进滴管尖端处的均匀性就特别是这种 情况，已经发现本文讨论的表面活性剂、特别是烷基芳基聚醚醇如泰洛沙泊已经被发现在 滴管尖端处促进了更高的均匀性。因此，认定表面活性剂可以是至少50%、更通常是至少 70%、甚至更通常是至少90%重量的聚醚醇（例如烷基芳基聚醚醇如泰洛沙泊）。当然，在 该实施方案中，表面活性剂可以基本上全部是或者全部是聚醚醇（例如烷基芳基聚醚醇如 泰洛沙泊）。
[0032] 除上述成分外，认定本发明的组合物或赋形剂中还可以使用多种另外的或可选择 的成分。可以包括其它另外的治疗剂、抗微生物剂、助悬剂等。对于组合物或赋形剂而言可 能的其它示例性成分包括但不限于张度剂、缓冲剂、抗氧化剂其组合或类似物。水将补足水 性溶液的大部分，如从下文实施例将变得显而易见的那样。可以使用盐酸、氢氧化钠或者其 它酸或碱来调节pH。
[0033] 本文所述的成分可用于形成各种类型的药物组合物或赋形剂如眼用、耳用、鼻用 和皮肤用组合物或赋形剂，但是对于眼用溶液是特别有用的，所述眼用溶液通常是水性的。 这类溶液的实例包括但不限于：可用于治疗青光眼、干眼、感染、过敏或炎症（例如结膜炎） 的眼用局部用药物溶液；用于增加患者眼舒适性的溶液；和各种其它类型的眼用溶液，例 如眼润滑产品、人工泪液、收敛剂等。
[0034] 通常将本发明的组合物或赋形剂进行配制，以便与将用其治疗的眼和/或其它组 织相容。将意欲直接应用于眼的眼用组合物或赋形剂进行配制，以便具有与眼相容的PH和 张度。
[0035] 组合物通常将具有4至9、优选5. 5至8. 5、最优选5. 5至8. 0的pH。特别期望的 pH范围是6. 0至7. 8之间，更特别是6. 4或甚至是6. 7至7. 5或甚至是7. 2之间。组合物 将具有200至400或450毫渗透压摩尔/千克（mOsm/kg)、更优选240至360m0sm/kg的渗 透压。
[0036] 对于本发明的组合物或赋形剂而言，通常优选具有足够的抗微生物活性以允许它 们满足某些防腐效力要求、特别是USP防腐效力要求和/或Ph. Eur. B。
[0037] 下表列出了美国和其它国家/地区的多剂量眼用溶液防腐效力标准：
[0038] 防腐效力试骀（"PET"）标准
[0039] (微牛物接种物随时间的Log级减Φ )
[0040]
【主权项】
1.水性药物组合物，其包含： 氟喹诺酮抗生素药物，所述氟喹诺酮药物是盐酸莫西沙星，其在组合物中的浓度为至 少 0. 4w/v%、但是低于 0. 7w/v% ; 用于所述抗生素药物的药物赋形剂，所述药物赋形剂包含下列物质：
1. 氯化钠，其量提供了I. 〇至1. 7的氯化钠对氟喹诺酮药物的重量/体积比； ii. 有助于使氟喹诺酮药物在整个药物赋形剂中均匀分布的表面活性剂，其中表面活 性剂是聚醚醇，并且其中表面活性剂在组合物中的浓度为至少〇. 〇2w/v%、但是低于0.Iw/ v% ； iii. 硼酸化合物和多元醇，其中多元醇的至少90%重量是甘露醇、山梨醇或其组合， 并且其中硼酸化合物和多元醇一起在组合物中的浓度为至少〇. 2w/v%、但是低于lw/v% ; 和 iv. 黄原胶，其在组合物中的浓度为至少0. 3w/v%、但是低于I. 2w/v% ;其中所述水性 药物组合物是水性眼用溶液。
2. 权利要求1的组合物，其中组合物中氯化钠对氟喹诺酮药物的比是I. 1至1. 4。
3. 权利要求1的组合物，其中表面活性剂在组合物中的浓度为至少0. 04w/v%、但是低 于 0. 07w/v%。
4. 权利要求1的组合物，其中黄原胶在组合物中的浓度为至少0. 6w/v%、但是低于 0? 75w/v% 〇
5. 权利要求1的组合物，其中硼酸化合物和多元醇一起在组合物中的浓度为至少 0? 5w/v%、可能低于 0? 7w/v%。
6. 权利要求5的组合物，其中所述的多元醇是山梨醇。
7. 权利要求1-6任一项的组合物，其中所述的药物赋形剂基本上仅包含氯化钠、硼酸 化合物/多元醇体系、黄原胶、表面活性剂、氢氧化钠和净化水。
8. 权利要求1-6任一项的组合物，其中所述的组合物具有6. 8至7. 4的pH。
9. 权利要求7的组合物，其中所述的组合物具有6. 8至7. 4的pH。
【专利摘要】公开了含有氟喹诺酮抗生素药物的药物组合物。该组合物显示出改善的均匀性、改善的生物利用度、较低的浊度或其组合。该组合物可用作耳用或鼻用组合物，但是特别可用作眼用组合物。
【IPC分类】A61K47-34, A61P11-02, A61P27-02, A61K31-4709, A61P27-16, A61K47-02, A61P31-04
【公开号】CN104814961
【申请号】CN201510106767
【发明人】I·坎平斯, N·吉梅尼兹, R·维达尔, N·卡雷拉斯, C·马尔蒂尼兹, F·J·加兰
【申请人】爱尔康公司
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2009年5月29日
【公告号】CA2726616A1, CN102056590A, CN103550141A, EP2299974A1, US8450311, US9114168, US20090306128, US20130137715, WO2009151974A1
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2009年5月29日、优先权日为2008年6月9日的中国发明专 利申请第200980121518. 8号的分案申请。
[0002] 相关申请的夺叉参考
[0003] 本申请要求于2008年6月9日提交的美国临时专利申请系列号61/059, 877的优 先权。
技术领域
[0004] 本发明涉及药物组合物。具体而言，本发明涉及在药物赋形剂中包含氟喹诺酮抗 生素药物的药物组合物，所述药物赋形剂提供了改善的均匀性、改善的生物利用度、较低的 浊度或其组合。
【背景技术】
[0005] 氟喹诺酮抗生素药物已经在多种药物应用中表现出疗效。对于本发明特别重要的 是，氟喹诺酮抗生素药物已经在用于治疗疾病如结膜炎的眼用、鼻用和耳用药物组合物方 面表现出疗效。但是，氟喹诺酮抗生素药物、特别是莫西沙星可以具有在设计适于递送药物 的药物赋形剂方面产生困难的特点。
[0006] 作为一个实例，当用于药物溶液、特别是粘稠水性溶液（例如，眼用多剂量水性溶 液）时，许多氟喹诺酮可以引起浑浊。作为另一个实例，许多氟喹诺酮、特别是疏水性氟喹 诺酮在这类溶液中趋于表现出较低的生物利用度。还例如，许多氟喹诺酮、同样特别是疏水 性氟喹诺酮在这类溶液中表现出明显缺乏均匀性。
[0007] 以前的研宄努力已经发现了可用于解决设计用于氟喹诺酮的药物赋形剂的困难 的成分。作为一个实例，美国专利6, 331，540 (其全文引入本文作为所有目的的参考）讨论 了使用黄原胶作为用于氟喹诺酮如环丙沙星的药物赋形剂的一部分的优点。
[0008] 虽然这样的发现是相当期望的，但是在配制用于氟喹诺酮的药物赋形剂方面仍留 下了缺点和困难。照此，本发明提供了用于氟喹诺酮药物的药物赋形剂或者包含氟喹诺酮 药物的药物组合物，其中所述赋形剂或组合物表现出改善的均匀性、改善的生物利用度、较 低的浊度或其组合。
【发明内容】
[0009] 发明概述
[0010] 因此，本发明涉及药物赋形剂和包含该赋形剂的药物组合物。所述药物组合物包 含氟喹诺酮抗生素药物。药物赋形剂通常包括下列物质中的一种或多种：i)氯化钠，其量 提供了 0. 8至2. 0的氯化钠对氟喹诺酮药物的重量/体积比；ii)促进组合物的均匀性和/ 或有助于使氟喹诺酮药物在整个药物赋形剂中均匀分布的表面活性剂；和/或硼酸化合物 /多元醇复合物抗微生物体系。
[0011] 药物组合物可以是眼用水性溶液。也可以将药物组合物装在以滴分配组合物的容 器内。在优选的实施方案中，氟喹诺酮药物包括莫西沙星，或者基本上全部是莫西沙星。还 认定氯化钠对氟喹诺酮药物的重量/体积比可以是1.0 至1. 7、更优选I. 1至1. 4。组合物 的赋形剂可以还包含增粘剂如黄原胶。还认定药物赋形剂可以基本上由氯化钠、硼酸化合 物/多元醇体系、黄原胶、表面活性剂、氢氧化钠和净化水组成。组合物、赋形剂或此二者还 可以呈现6. 8至7. 4的pH。
[0012] 发明详述
[0013] 所有成分的浓度均以重量体积（w/v)百分比（％)列出，另有说明除外。
[0014] 本发明的组合物中所包含的氟喹诺酮药物的量可以是治疗有效的任意量，并且将 取决于多种因素，包括所选药物本身及其效力。氟喹诺酮药物在组合物中的总浓度通常是 约1.5%或更少。在可局部施用的眼用组合物中，氟喹诺酮药物（例如莫西沙星）的典型 浓度将是至少约〇. 2%，更通常是至少约0. 4%，可能是至少约0. 5%，但是通常将低于约 2. 0 %，更通常低于约I. 0 %，还更通常低于约0. 7 %。
[0015] 潜在适宜的氟喹诺酮包括但不限于环丙沙星、莫西沙星、左氧氟沙星、恩氟沙星、 氧氟沙星、加替沙星和诺氟沙星。氟喹诺酮药物可以包括一种氟喹诺酮或者多种不同氟喹 诺酮的组合。此外，还应当理解：对于本发明而言，除非另有具体的指明，否则对具体氟喹诺 酮的称呼被认为包括该氟喹诺酮的盐和衍生物。例如，名称莫西沙星意味着包括莫西沙星、 盐酸莫西沙星和莫西沙星的衍生物。
[0016] 莫西沙星是特别优选的氟喹诺酮药物。因此，在优选的实施方案中，氟喹诺酮药物 可以是至少50 %、更通常是至少70 %、甚至更通常是至少90 %重量的莫西沙星。当然，在该 实施方案中，氟喹诺酮药物可以基本上全部是或者全部是莫西沙星。
[0017] 如本文所用的术语"基本上"当用于修饰术语如"全部"时意欲表示全部的、但是 是标称的量。
[0018] 本发明的组合物和/或赋形剂通常还包含增粘剂。增粘剂可以使用各种成分、特 别是聚合物或烃，并且增粘剂可以包含一种或多种成分。增粘剂通常是本发明的组合物和 /或赋形剂的至少〇. 1 %、更通常是至少〇. 3%、甚至更通常是至少0. 6%。增粘剂通常低于 本发明的组合物和/或赋形剂的4. 0%、更通常低于1. 2%、甚至更通常低于0. 75%。
[0019] 多糖且特别是黄原胶作为增粘剂是所期望的。因此，在优选的实施方案中，增粘剂 可以是至少50 %、更通常是至少70 %、甚至更通常是至少90 %重量的多糖且更特别是黄原 胶。当然，在该实施方案中，增粘剂可以基本上全部是或者全部是多糖且特别是黄原胶。
[0020] 黄原胶通常可以以至少两种级别从一些商业供应商处获得，即食用或工业级和 药用级。当使用时，优选将滤器精制（polish)以便所完成的药物产品将具有增加的澄明 度，即使对于药用级材料也如此。如本领域技术人员所理解的那样，对于精制过滤（polish filtration)而言适当的滤器尺寸取决于原料中所含有的不期望的杂质的尺寸。例如，在 溶液组合物的情况下已经发现：为了除去细胞碎片和杂质，应当使来自罗纳-普朗克公司 (Rhone-Poulenc Inc.)的Rhodigel Clear级黄原胶通过0.45 μ m滤器过滤。可以使用多 个阶段的滤器来提高精制过滤过程的综合效率。
[0021] 本发明的组合物和/或赋形剂还可以包含抗微生物体系如硼酸化合物/多元醇复 合物体系。美国专利6, 143, 799中讨论了一种潜在适宜的体系的实例，该专利引入本文作 为所有目的的参考。
[0022] 如本文所用的术语"硼酸化合物"应当指硼酸、硼酸盐、硼酸化合物衍生物和其它 可药用的硼酸化合物或它们的组合。最适宜的有：硼酸、硼酸钠、硼酸钾、硼酸钙、硼酸镁、硼 酸锰以及其它这类硼酸盐。硼酸化合物与多元醇如丙三醇、丙二醇、山梨醇和甘露醇相互作 用，形成硼酸化合物多元醇复合物。该复合物的类型和比例取决于在相互不是反式构型的 相邻碳原子上多元醇OH基团的数目。应当理解，成分多元醇和硼酸化合物的重量/体积百 分比包括作为或不作为复合物的一部分的那些量。
[0023] 如本文所用的术语"多元醇"包括在相互不是反式构型的两个相邻碳原子的每一 个上具有至少一个羟基的任意化合物。多元醇可以是线性的或环状的、取代或未取代的或 其混合物，只要所生成的复合物是水溶性的和可药用的即可。这类化合物的实例包括：糖、 糖醇、糖酸（sugar acids)和糖醛酸。优选的多元醇有糖、糖醇和糖酸，包括但不限于：甘露 醇、丙三醇、木糖醇、山梨醇和丙二醇。在一项实施方案中，硼酸化合物/多元醇体系中的多 元醇基本上全部是或者全部是至少70%重量、更特别是至少90%重量的甘露醇、山梨醇或 其组合。
[0024] 当使用硼酸化合物/多元醇复合物抗微生物体系（即硼酸化合物和多元醇一起） 时，其通常是组合物、赋形剂或此二者的至少〇. 03W/V%、更通常是至少0. 2w/v%、甚至可 能是至少〇. 5w/v%。当使用硼酸化合物/多元醇复合物抗微生物体系时，其通常低于赋形 剂、组合物或此二者的3w/v%、更通常低于lw/v%、甚至可能低于0. 7w/v%。
[0025] 本发明的组合物和/或赋形剂通常包含卤化物、更特别是优选改善组合物和/ 或赋形剂的澄明度的非氢卤化物盐。如本文所用的非氢卤化物包括除氢卤化物如氯化氢 (HCl)以外的所有卤化物，在氢卤化物中，氢为卤化物提供了与卤素的负电荷匹配的正电 荷。认定非氢卤化物或卤化物盐可以包括一种卤化物或者可以由多种不同的卤化物组成。 非氢卤化物或卤化物盐通常是组合物、赋形剂或此二者的至少〇. lw/v%、更通常是至少 0. 4w/v%、甚至可能是至少 0. 5w/v%、甚至更可能是至少0. 65w/v%。卤化物或卤化物盐通 常低于赋形剂、组合物或此二者的3w/v%、更通常低于I. 5w/v%、甚至可能低于1.0 w/v%。
[0026] 适宜的非氢卤化物（例如卤化物盐）包括但不限于氯化钠、氯化钾、氯化钙或其组 合或类似物。尽管认定本发明的非氢卤化物可以由多种不同成分形成，但是已经有利地发 现：单独或基本上单独的氯化钠（NaCl)可以使组合物和/或赋形剂的浑浊度或浊度高度期 望的下降而不需要其它非氢卤化物。因此，认定本发明的组合物和/或赋形剂完全或基本 上不含除NaCl以外的任意非氢卤化物。
[0027] 为了获得期望的低水平浊度，优选地使组合物中非氢卤化物的w/v%相对于组合 物中氟喹诺酮药物的w/v%的比例是特定的。该比例通常是0. 7至2. 2、更通常是I. 0至 1. 7、还更通常是I. 1至1. 4。这些比例已经被证明对于黄原胶存在下莫西沙星与NaCl的组 合是特别重要的。
[0028] 当根据European Standard EN ISO 7027:1999以比池法池度单位（NTU)测定时， 组合物、赋形剂或此二者的浊度是可期望地低的。组合物、赋形剂或此二者的浊度通常低于 20NTU、更通常低于13NTU、还更通常低于10NTU、甚至可能低于8NTU。根据第6版欧洲药典 的第2. 2. 1章，目测澄明度优选低于或等于（< )PIII、更优选< PII、还更优选< PI。
[0029] 本发明的组合物和/或赋形剂溶解可以包括表面活性剂或其它适当的潜溶剂。表 面活性剂可以是非离子型、阴离子型、阳离子型、两性或两亲性的。示例性的非离子型表面 活性剂或潜溶剂包括泰洛沙泊、聚氧乙烯失水山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖 麻油如HC0-40、泊洛沙姆、聚氧乙烯/聚氧丙烯表面活性剂、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯 硬脂酸醋、聚氧乙稀丙二醇硬脂酸醋（polyoxyethylene propylene glycol stearate)、轻 基烷基膦酸酯、其组合或本领域技术人员已知的其它物质。
[0030] 当包含表面活性剂时，其通常是组合物、赋形剂或此二者的至少0. 005W/V%、更通 常是至少〇. 〇2w/v%、甚至可能是至少0. 04w/v%。当包含表面活性剂时，其还通常低于赋 形剂、组合物或此二者的lw/v%、更通常低于0. lw/v%、甚至可能低于0. 07w/v%。
[0031] 已经发现：聚醚醇（例如烷基芳基聚醚醇）表面活性剂在本发明的赋形剂和组合 物中是特别有用的。已经发现这类表面活性剂有助于将氟喹诺酮药物、特别是莫西沙星分 散于整个组合物中，以便整个组合物具有更高的均匀性。当组合物是装在容器（例如滴管） 内并以滴形式施用的多剂量溶液（例如眼用溶液）时，这是特别重要的。较高的均匀度可 以在每滴中提供更均一的施用药量。表面活性剂促进滴管尖端处的均匀性就特别是这种 情况，已经发现本文讨论的表面活性剂、特别是烷基芳基聚醚醇如泰洛沙泊已经被发现在 滴管尖端处促进了更高的均匀性。因此，认定表面活性剂可以是至少50%、更通常是至少 70%、甚至更通常是至少90%重量的聚醚醇（例如烷基芳基聚醚醇如泰洛沙泊）。当然，在 该实施方案中，表面活性剂可以基本上全部是或者全部是聚醚醇（例如烷基芳基聚醚醇如 泰洛沙泊）。
[0032] 除上述成分外，认定本发明的组合物或赋形剂中还可以使用多种另外的或可选择 的成分。可以包括其它另外的治疗剂、抗微生物剂、助悬剂等。对于组合物或赋形剂而言可 能的其它示例性成分包括但不限于张度剂、缓冲剂、抗氧化剂其组合或类似物。水将补足水 性溶液的大部分，如从下文实施例将变得显而易见的那样。可以使用盐酸、氢氧化钠或者其 它酸或碱来调节pH。
[0033] 本文所述的成分可用于形成各种类型的药物组合物或赋形剂如眼用、耳用、鼻用 和皮肤用组合物或赋形剂，但是对于眼用溶液是特别有用的，所述眼用溶液通常是水性的。 这类溶液的实例包括但不限于：可用于治疗青光眼、干眼、感染、过敏或炎症（例如结膜炎） 的眼用局部用药物溶液；用于增加患者眼舒适性的溶液；和各种其它类型的眼用溶液，例 如眼润滑产品、人工泪液、收敛剂等。
[0034] 通常将本发明的组合物或赋形剂进行配制，以便与将用其治疗的眼和/或其它组 织相容。将意欲直接应用于眼的眼用组合物或赋形剂进行配制，以便具有与眼相容的PH和 张度。
[0035] 组合物通常将具有4至9、优选5. 5至8. 5、最优选5. 5至8. 0的pH。特别期望的 pH范围是6. 0至7. 8之间，更特别是6. 4或甚至是6. 7至7. 5或甚至是7. 2之间。组合物 将具有200至400或450毫渗透压摩尔/千克（mOsm/kg)、更优选240至360m0sm/kg的渗 透压。
[0036] 对于本发明的组合物或赋形剂而言，通常优选具有足够的抗微生物活性以允许它 们满足某些防腐效力要求、特别是USP防腐效力要求和/或Ph. Eur. B。
[0037] 下表列出了美国和其它国家/地区的多剂量眼用溶液防腐效力标准：
[0038] 防腐效力试骀（"PET"）标准
[0039] (微牛物接种物随时间的Log级减Φ )
[0040]
【主权项】
1.水性药物组合物，其包含： 氟喹诺酮抗生素药物，所述氟喹诺酮药物是盐酸莫西沙星，其在组合物中的浓度为至 少 0. 4w/v%、但是低于 0. 7w/v% ; 用于所述抗生素药物的药物赋形剂，所述药物赋形剂包含下列物质：
1. 氯化钠，其量提供了I. 〇至1. 7的氯化钠对氟喹诺酮药物的重量/体积比； ii. 有助于使氟喹诺酮药物在整个药物赋形剂中均匀分布的表面活性剂，其中表面活 性剂是聚醚醇，并且其中表面活性剂在组合物中的浓度为至少〇. 〇2w/v%、但是低于0.Iw/ v% ； iii. 硼酸化合物和多元醇，其中多元醇的至少90%重量是甘露醇、山梨醇或其组合， 并且其中硼酸化合物和多元醇一起在组合物中的浓度为至少〇. 2w/v%、但是低于lw/v% ; 和 iv. 黄原胶，其在组合物中的浓度为至少0. 3w/v%、但是低于I. 2w/v% ;其中所述水性 药物组合物是水性眼用溶液。
2. 权利要求1的组合物，其中组合物中氯化钠对氟喹诺酮药物的比是I. 1至1. 4。
3. 权利要求1的组合物，其中表面活性剂在组合物中的浓度为至少0. 04w/v%、但是低 于 0. 07w/v%。
4. 权利要求1的组合物，其中黄原胶在组合物中的浓度为至少0. 6w/v%、但是低于 0? 75w/v% 〇
5. 权利要求1的组合物，其中硼酸化合物和多元醇一起在组合物中的浓度为至少 0? 5w/v%、可能低于 0? 7w/v%。
6. 权利要求5的组合物，其中所述的多元醇是山梨醇。
7. 权利要求1-6任一项的组合物，其中所述的药物赋形剂基本上仅包含氯化钠、硼酸 化合物/多元醇体系、黄原胶、表面活性剂、氢氧化钠和净化水。
8. 权利要求1-6任一项的组合物，其中所述的组合物具有6. 8至7. 4的pH。
9. 权利要求7的组合物，其中所述的组合物具有6. 8至7. 4的pH。
【专利摘要】公开了含有氟喹诺酮抗生素药物的药物组合物。该组合物显示出改善的均匀性、改善的生物利用度、较低的浊度或其组合。该组合物可用作耳用或鼻用组合物，但是特别可用作眼用组合物。
【IPC分类】A61K47-34, A61P11-02, A61P27-02, A61K31-4709, A61P27-16, A61K47-02, A61P31-04
【公开号】CN104814961
【申请号】CN201510106767
【发明人】I·坎平斯, N·吉梅尼兹, R·维达尔, N·卡雷拉斯, C·马尔蒂尼兹, F·J·加兰
【申请人】爱尔康公司
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2009年5月29日
【公告号】CA2726616A1, CN102056590A, CN103550141A, EP2299974A1, US8450311, US9114168, US20090306128, US20130137715, WO2009151974A1
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