一种含有伊曲茶碱的药物组合物及其用图
一种含有伊曲茶碱的药物组合物及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物组合物及其用途，具体的说涉及一种含有伊曲茶碱的药物组 合物及其用途，属于医药领域。
【背景技术】
[0002] 帕金森氏病又称震颤麻痹，是中老年人最常见的中枢神经系统变性疾病。震颤是 指头及四肢颤动、振摇，麻痹是指肢体某一部分或全部肢体不能自主运动，包括运动障碍、 震颤和肌肉僵直。随着我国逐渐进入人口老龄化社会，其发病率近年来也是逐年升高，发病 率随年龄增长而逐渐增加。其发病年龄一般在50~65岁开始，，60岁发病率约为1%。，70 岁发病率达3%。~5%。，我国目前大概有170多万人患有这种疾病。资料显示，帕金森氏病 发病人群中男性稍高于女性，迄今为止临床上尚无根治方法可以使变性的神经细胞恢复， 对本病的治疗均为对症治疗。
[0003] 关于帕金森病的发病机制尚无定论，目前较公认的学说为"多巴胺学说"和"氧化 应激说"。前者指出DA合成减少使纹状体DA含量降低，黑质-纹状体通路多巴胺能与胆 碱能神经功能平衡失调，胆碱能神经元活性相对增高，使锥体外系功能亢进，发生震颤性麻 痹。后者解释了黑质多巴胺能神经元变性的原因，即在氧化应激时，患者DA氧化代谢过 程中产生大量H 2O2和超氧阴离子，在黑质部位Fe2+催化下，进一步生成毒性更大的羟自由 基，而此时黑质线粒体呼吸链的复合物I活性下降，抗氧化物（特别是谷胱甘肽）消失，无 法清除自由基，因此，自由基通过氧化神经膜类脂、破坏DA神经元膜功能或直接破坏细胞 DNA，最终导致神经元变性。谷氨酸、天冬氨酸以及甘氨酸浓度的升高被认为是引起神经细 胞产生自由基的原因。因此，谷氨酸受体拮抗剂类药物曾被认为是治疗帕金森病较有前途 的药物。
[0004] 目前临床上对于帕金森病的药物治疗常用复方左旋多巴或左旋多巴与其他辅助 药物联合治疗。左旋多巴是多巴胺的代谢前体，可以通过血脑屏障，进入基底节后经脱羧 而成多巴胺，起着补充多巴胺神经递质缺乏的作用。但在应用左旋多巴治疗2~5年后， 半数以上的病例开始体验到药效的波动性（开-关效应）。每次服药后症状改善持续的时 间愈来愈短，附加出现的动作困难的多动现象，使病人经常在严重的动作缺失与无法控制 的多动状态之间来回摆动。左旋多巴临床上与周围脱羧抑制剂卡比多巴合用后可降低左旋 多巴需用的剂量，并显著减少不良反应（恶心，心悸，面部潮红）。近年来，DA受体激动 剂是目前发展最快的ro治疗药物。目前临床使用的DA受体激动剂可分为两大类：（1)麦 角类DA受体激动剂：溴隐亭、培高利特、麦角乙脲（lisuride)、卡麦角林（cabergoline); (2)非麦角类DA受体激动剂：R比贝地尔（双哌喃啶，泰舒达，piribedil，trastal)、葛根素 (1'〇卩：[11；[1'016,31(&卩101468，1^(>)11丨卩）、普拉克索（卩四111丨卩6叉016，]\1;[四卩6叉/3丨;1^'01)等。0八受 体激动剂在延缓开关效应方面显示了较好的疗效，但其严重的不良反应使得其临床应用受 到限制。因此，目前已上市的帕金森病治疗药仍不能满足临床需求，在整个治疗过程中，没 有一种单一的治疗方法完全有效，因此应根据疾病不同阶段及病情的严重程度进行针对性 治疗。
[0005] 伊曲茶碱是一种目前作用最强的新的A2a受体拮抗剂，能通过改变神经元的活动 而改善ro患者的运动机能，能明显缩短关期，延长开期，且耐受性和安全性良好。临床试验 结果显示可显著降低左旋多巴治疗的剂末现象，用于治疗ro和改善ro初期的运动障碍。在 灵长类动物帕金森病模型中，其可改善其运动不能症状。给由MPTP诱导的帕金森病狨猴口 服其，可剂量依赖性的逆转其运动无能，其综合运动能力已有改善，且无异常运动。在相同 的帕金森病模型中，其对左旋多巴或选择性Dl和D2受体激动剂联用，可增强这些拟多巴胺 药物的抗帕金森病作用，尤其是与左旋多巴和喹吡罗联用，在猕猴帕金森病模型中，其与左 旋多巴和苄丝肼联用，可增强左旋多巴改善运动的药效，且并不加剧运动障碍症状。以上运 用帕金森病动物模型的研宄结果表明，其的使用可以减少左旋多巴的用量，从而可以防止 或延迟运动障碍的发生。在2期与3期临床试验中伊曲茶碱与左旋多巴及其它抗帕金森药 物联用于那些症状得不到很好控制的患者，该药表现出的安全性与有效性均达到了申报需 求。另外，单用其可对该疾病进行早期治疗。它可单纯用于治疗早期ro症状，也可治疗ro 患者的精神症状，如焦虑、抑郁等，还能逆转抗精神病药物引起的木僵。葛根素是从豆科植 物野葛根中提取的一种单一成份黄酮苷，具有活血化瘀、改善微循环、扩张冠状动脉和脑血 管、降低心肌耗氧量等作用，其制剂葛根素注射剂临床用于治疗心脑血管疾病及视网膜血 管病、眼底病及突发性耳聋等。
[0006] 目前的神经退行性疾病治疗药物特别是帕金森治疗药物中未发现伊曲茶碱与葛 根素的组合物药物。
【发明内容】
[0007] 为了解决现有神经退行性疾病治疗药物在临床应用中的缺点，特别是帕金森治疗 药物存在副作用大，治疗成本高的缺陷，本发明提供治疗效果确切，副作用更小的用于帕金 森治疗的药物组合物。
[0008] 本发明通过下述技术方案实现本发明的目的：
[0009] -种治疗神经退行性疾病的药物组合物，其含有如下有效量的药物活性成分：
[0010] 1)伊曲茶碱；
[0011] 2)葛根素。
[0012] 作为本发明所优选的一种实施方式，上述所述的药物组合物中，伊曲茶碱与葛根 素的重量比为1:10-500,进一步优选为1:50-100。
[0013] 本发明的药物组合物可以制备成口服制剂用于帕金森病的治疗，药物制剂可以为 其片剂、缓控释片剂、胶囊剂、颗粒剂。所述片剂含有一种或多种如下辅料：淀粉、糊精、低取 代羟丙基纤维素、硬脂酸镁，微晶纤维素，羟丙基纤维素，淀粉浆乳糖、甘露醇、微粉硅胶、交 联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮。所述胶囊剂或颗粒剂含有一种或多种如下辅料： 可压性淀粉、乳糖、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶。所述缓释剂或控释剂含有 一种或多种如下辅料：可压性淀粉、乳糖、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶、卡 波姆，海藻酸钠、海藻酸钙，甲壳素。
[0014] 按照本发明所提供的药物组合物制备成的药物剂型中，所述制剂中每一制剂单位 含有伊曲茶碱的有效量为0. lmg-50mg，含有葛根素的有效量为5mg-500mg。
[0015] 本发明的目的之二是公开上述药物组合物用于制备治疗神经性退行疾病药物的 用途，特别是制备治疗帕金森症的药物中的用途。本发明药物组合物提供了一种治疗神经 退行性疾病特别是帕金森病的新的治疗药物和治疗方法，打破了神经退行性疾病特别是帕 金森病临床治疗必须使用左旋多巴的金规则。
[0016] 通过实施例9可以看出，本发明的组合物复方高组和组合物复方低组在治疗帕金 森病时，从细胞形态上，神经元数目明显提高，小胶质细胞数明显降低；从大鼠行为学上，帕 金森症状明显改善。组合物对帕金森病治疗效果显著优于伊曲茶碱单药以及葛根素单药治 疗帕金森病的效果，伊曲茶碱与葛根素存在显著的协同作用。
[0017] 通过实施例9可以看出，本发明的组合物在治疗左旋多巴致异动性大鼠有显著治 疗作用，并在治疗过程中表现出组合物具有神经保护以及降低单药不良反应作用，提示组 合物在治疗其它神经退行性疾病有明显作用。
[0018] 本发明所提供的一种治疗神经退行性疾病特别是帕金森病的新的治疗药物和治 疗方法，打破了神经退行性疾病特别是帕金森病临床治疗必须使用左旋多巴的金规则，降 低了神经退行性疾病特别是帕金森治疗过程中药物治疗帕金森病的副作用，降低了该类疾 病治疗成本，具有良好的医学应用前景。
[0019] 本发明将伊曲茶碱与葛根素的组合物用于治疗神经退行性疾病特别是帕金森病， 取得了意想不到的效果。药物组合物能够显著改善帕金森病的病情，并对对于左旋多巴不 耐性的帕金森病患者有显著疗效。组合物在神经保护、降低多巴胺受体激动剂单独用药时 的不良反应方面也有重要作用，暗示本组合物亦可用于其他以神经元机能退化的神经退行 性疾病。本发明所提供的组合物在治疗帕金森病时，具有以下优势：
[0020] 1.本发明提供了一种治疗神经退行性疾病特别是帕金森病的新的治疗药物和治 疗方法，其打破了神经退行性疾病特别是帕金森病临床治疗必须使用左旋多巴的金规则， 可以为临床上帕金森病的治疗提供一种新的用药选择。
[0021] 2.本发明所述的伊曲茶碱与葛根素组成的药物组合物可以显著改善临床上的帕 金森症状，升高神经元的数目，两种药物在治疗帕金森病体现出显著的协同作用。更难能可 贵的是，两种药物组合后可以对左旋多巴致异动性大鼠起到显著的治疗作用，且治疗过程 中表现出组合物具有神经保护以及降低单药不良反应作用，这表明，两种药物组合后可以 对存在开关效应的患者具有积极的治疗效果，并且暗示组合物在治疗其它神经退行性疾病 有明显作用。
[0022] 3.两种药物组合后降低了伊曲茶碱治疗帕金森病的治疗剂量，从而显著降低其药 物的副作用，使得帕金森病的治疗成本大大降低，并同时提高了患者的依从性。
【具体实施方式】
[0023] 现通过如下实施例进一步说明本发明的组合物及其制备方法以及治疗效果，但本 发明的保护范围并不限于实施例。
[0024] 制剂实施例部分
[0025] 实施例1伊曲茶碱葛根素缓释片
[0026] 伊曲茶碱 0.5g 葛根素 250g 淀粉 25g 海藻酸钠 35g 低取代羟丙基纤维 5g 素 60%乙醇 适量 硬脂酸镁 Ig 制得 1000 片
[0027] 制备工艺：称取处方量的伊曲茶碱，葛根素，淀粉，海藻酸钠和低取代羟丙基纤维 素混合均匀。另取适宜量的60%乙醇，加入于混 合粉末中，混合均匀后制软材，通过16目筛 制粒，60°C以下干燥。干燥后完成后用18目筛进行整粒，筛出干粒中的细粉，与过筛的硬脂 酸镁混匀，然后再与干颗粒混和均匀，压片，即得。
[0028] 实施例2伊曲茶碱葛根素片剂
[0029] 伊曲茶碱 05g 葛根素 5 g 淀粉 25g 糊精 35g 低取代羟丙基纤维 5g 素 60%乙醇 适量 硬脂酸镁 Ig 制得 1000 片
[0030] 制备工艺：称取处方量的伊曲茶碱，葛根素，淀粉，糊精和低取代羟丙基纤维素混 合均匀。另取适宜量的60%乙醇，加入于混合粉末中，混合均匀后制软材，通过16目筛制 粒，60°C以下干燥。干燥后完成后用18目筛进行整粒，筛出干粒中的细粉，与过筛的硬脂酸 镁混匀，然后再与干颗粒混和均匀，压片，即得。
[0031] 实施例3伊曲茶碱葛根素胶囊剂
[0032] 伊曲茶碱 O.lg 葛根素 200g 微晶纤维素 70g 乳糖 40 微粉硅胶 0 4g
[0033] 制备工艺：将处方中的主药和辅料过100目筛，分别称取伊曲茶碱、葛根素与微晶 纤维素、乳糖、微粉硅胶混合均匀后，装填胶囊，即得。
[0034] 实施例4伊曲茶碱葛根素缓释片
[0035] 伊曲茶碱 100g 葛根素 Ig 卡波姆 180
[0036] 羟丙基纤维素 15g 8%淀粉衆 适量 硬脂酸镁 1.5g
[0037] 制备工艺：称取处方量的伊曲茶碱，葛根素，卡波姆，羟丙基纤维素混合均匀。另取 适宜量的8%淀粉浆溶液，加入混合粉末中，混合均匀后制软材，通过16目筛制粒，60°C以 下干燥。干燥后完成后用18目筛进行整粒，筛出干粒中的细粉，与过筛的硬脂酸镁混匀，然 后再与干颗粒混和均匀，压片，即得。
[0038] 实施例5伊曲茶碱葛根素片剂
[0039] 伊曲茶碱 Ig 葛根素 100g 微晶纤维素 180 羟丙基纤维素 15g 8%淀粉楽 适量 硬脂酸镁 1.5g
[0040] 制备工艺：称取处方量的伊曲茶碱，葛根素，微晶纤维素，羟丙基纤维素混合均匀。 另取适宜量的8%淀粉浆溶液，加入混合粉末中，混合均匀后制软材，通过16目筛制粒， 60°C以下干燥。干燥后完成后用18目筛进行整粒，筛出干粒中的细粉，与过筛的硬脂酸镁 混匀，然后再与干颗粒混和均匀，压片，即得。
[0041] 实施例6伊曲茶碱葛根素胶囊剂
[0042] 伊曲茶碱 Ig 葛根素 500g 微晶纤维素 70g 乳糖 40 微粉硅胶 0 4g
[0043] 制备工艺：将处方中的主药和辅料过100目筛，分别称取伊曲茶碱、葛根素与微晶 纤维素、乳糖、微粉硅胶混合均匀后，装填胶囊，即得。
[0044] 实施例7伊曲茶碱葛根素缓释片
[0045] 伊曲茶碱 0.05g 葛根素 50g 乳糖 80g
[0046] 卡波姆 IOg 微粉硅胶 20g 微晶纤维素 100g 交联羧甲基纤维素 25g 钠 交联聚乙烯吡咯烷 25g 酮 60%乙醇 适量 硬酯酸镁 2g
[0047] 制备工艺：将处方中的各辅料过100目筛，称取伊曲茶碱、葛根素与乳糖、卡波姆 混合均匀后，再分别加入处方量的微粉硅胶、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲 基纤维素钠，混合均匀，加入60%乙醇溶液制软材，18目筛制颗粒，湿颗粒于60°C干燥，16 目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。
[0048] 实施例8伊曲茶碱葛根素胶囊剂
[0049] 伊曲茶碱 IOg 葛根素 Ig 微晶纤维素 70g 乳糖 40 微粉硅胶 0.4g
[0050] 制备工艺：将处方中的主药和辅料过100目筛，分别称取伊曲茶碱、葛根素与微晶 纤维素、乳糖、微粉硅胶混合均匀后，装填胶囊，即得。
[0051] 药效实施例部分
[0052] 实施例9本发明药物组合物对帕金森病的治疗作用
[0053] iro大鼠模型制作
[0054] 将大鼠经20%乌拉坦（5ml/kg)腹腔注射麻醉后，将头颅固定于脑立体定向仪上， 头顶部剃毛，消毒，取正中直切口切开头皮和筋膜，显露颅骨，确认前囱位置，小颅骨钻钻 孔，参照鼠脑立体定向图谱，确定右侧黑质致密部坐标：前囱后4. 5mm，矢状缝右I. 6mm，卢页 骨下8. 0mm。借助立体定向仪，用微量注射器将含0. 2 %抗坏血酸的6-OHDA 10 μ g (2 μ g/ μ 1)共5 μ 1缓慢注入右侧黑质致密部，注射速度1 μ 1/min，注毕留针lOmin，按lmm/min的 速度退针，缝合头皮，清醒后置笼喂养。对照组用上述同样方法确定坐标，但仅注射含0. 2% 抗坏血酸的生理盐水5 μ 1。
[0055] 术后1周开始观察各组大鼠的行为变化及异常行为表现，同时腹腔注射阿朴吗啡 (0. 5mg/kg)，IOmin后观察其旋转行为，连续观察30min，以动物向健侧（左侧）旋转为标 准，平均旋转圈数超过7r/min为成功的模型，连续观察4周。实验组和对照组动物术后 均正常存活，无死亡。实验组部分大鼠术后即出现行动迟缓、少动、竖毛、躬身、尾部强直、 肢体震颤、嗅探、易激惹等异常行为。对照组动物饮食行为如常。阿扑吗啡诱导时，实验组 大鼠出现一种无法控制的旋转行为，表现为向健侧顺时针旋转，首尾相连，以左后肢为支点 匀速旋转。术后1周时有13只大鼠在30min内的平均旋转圈数>7r/min，视为成功模型；随 着时间的延长，达到此旋转圈数的大鼠数量逐渐增加，且旋转圈数较前增加，术后4周时， 共115只大鼠达到成功模型的标准，模型成功率为82. 1%。空白对照组没有观察到诱导后 大鼠的旋转行为。
[0056] 2PD大鼠分组及给药
[0057] 随机选取造模成功的大鼠 90只，分为8个治疗组和1个模型对照组，每组10只， 分别给药。给药种类和给药剂量如下所示：
[0058] 伊曲茶碱高组：灌胃给药伊曲茶碱0. 5mg/kg
[0059] 伊曲茶碱低组：灌胃给药伊曲茶碱0. lmg/kg
[0060] 葛根素高组：灌胃给药伊曲茶碱〇· 5mg/kg
[0061] 葛根素低组：灌胃给药伊曲茶碱0. 5mg/kg
[0062] 伊曲茶碱葛根素复方一组：灌胃给药伊曲茶碱0· 5mg/kg和葛根素 5mg/kg
[0063] 伊曲茶碱葛根素复方二组：灌胃给药伊曲茶碱0. lmg/kg和葛根素 5mg/kg
[0064] 伊曲茶碱葛根素复方三组：灌胃给药伊曲茶碱0. 5mg/kg和葛根素50mg/kg
[0065] 伊曲茶碱葛根素复方四组：灌胃给药含伊曲茶碱0. lmg/kg和葛根素 50mg/kg
[0066] 实验中药品均用蒸馏水配制，各组药物均灌胃给药，模型对照组给与同等剂量的 生理盐水。每组大鼠每天给药两次，早6 :00,晚18 :00。
[0067] 3检测指标
[0068] 治疗30天后处死观察大鼠行为学变化后处死，观察大鼠黑质部DA神经元数量以 及小胶质细胞数。
[0069] 大鼠行为学变化：观察给药组大鼠每0. 5时旋转圈数。
[0070] DA神经元数量：观察每只DA神经元数量，每只大鼠取10张切片，每张切片在高 倍镜下（X200)选取5个视野，用图像分析仪（Q550CW，德国莱卡公司），计数单位面积神经 元的数量。
[0071] HE染色：选黑质部组织切片常规脱蜡至水，苏木素和伊红染色，酒精分色.镜下控 制.中性树胶封片。观察小胶质细胞并计数。
[0072] 表1复方对大鼠帕金森模型的治疗效果
[0073]
【主权项】
1. 一种治疗神经退行性疾病的药物组合物，其含有如下有效量的药物活性成分： 1) 伊曲茶碱； 2) 葛根素。
2. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的神经性退行性疾病为帕金森 病。
3. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中伊曲茶碱与葛 根素的重量比为1:10-500。
4. 如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中伊曲茶碱与葛 根素的重量比为1:50-100。
5. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为口服制剂。
6. 如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的口服制剂为其片剂、缓控释片 剂、胶囊剂、颗粒剂。
7. 如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述口服制剂中每一制剂单位含有 伊曲茶碱的有效量为0.lmg-50mg，含有葛根素的有效量为5mg-500mg。
8. 权利要求1所述药物组合物用于制备治疗神经性退行性疾病药物的用途。
9. 如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的神经性退行性疾病为帕金森病。
【专利摘要】本发明涉及一种药物组合物及其用途，具体的说涉及一种含有伊曲茶碱的药物组合物及其用途，属于医药领域。为了解决现有神经退行性疾病治疗药物在临床应用中的缺点，特别是帕金森治疗药物存在副作用大，治疗成本高的缺陷，本发明提供一种含有伊曲茶碱的药物组合物,将其用于帕金森治疗时显著降低了帕金森病治疗过程中药物的副作用，同时降低了该类疾病治疗成本，并打破了帕金森病临床治疗必须使用左旋多巴的金规则，因此具有良好的医学应用前景。
【IPC分类】A61P25-28, A61P25-16, A61K31-522, A61K31-352
【公开号】CN104814963
【申请号】CN201510131131
【发明人】程浩
【申请人】南京昂谷医药科技有限公司
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2015年3月24日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物组合物及其用途，具体的说涉及一种含有伊曲茶碱的药物组 合物及其用途，属于医药领域。
【背景技术】
[0002] 帕金森氏病又称震颤麻痹，是中老年人最常见的中枢神经系统变性疾病。震颤是 指头及四肢颤动、振摇，麻痹是指肢体某一部分或全部肢体不能自主运动，包括运动障碍、 震颤和肌肉僵直。随着我国逐渐进入人口老龄化社会，其发病率近年来也是逐年升高，发病 率随年龄增长而逐渐增加。其发病年龄一般在50~65岁开始，，60岁发病率约为1%。，70 岁发病率达3%。~5%。，我国目前大概有170多万人患有这种疾病。资料显示，帕金森氏病 发病人群中男性稍高于女性，迄今为止临床上尚无根治方法可以使变性的神经细胞恢复， 对本病的治疗均为对症治疗。
[0003] 关于帕金森病的发病机制尚无定论，目前较公认的学说为"多巴胺学说"和"氧化 应激说"。前者指出DA合成减少使纹状体DA含量降低，黑质-纹状体通路多巴胺能与胆 碱能神经功能平衡失调，胆碱能神经元活性相对增高，使锥体外系功能亢进，发生震颤性麻 痹。后者解释了黑质多巴胺能神经元变性的原因，即在氧化应激时，患者DA氧化代谢过 程中产生大量H 2O2和超氧阴离子，在黑质部位Fe2+催化下，进一步生成毒性更大的羟自由 基，而此时黑质线粒体呼吸链的复合物I活性下降，抗氧化物（特别是谷胱甘肽）消失，无 法清除自由基，因此，自由基通过氧化神经膜类脂、破坏DA神经元膜功能或直接破坏细胞 DNA，最终导致神经元变性。谷氨酸、天冬氨酸以及甘氨酸浓度的升高被认为是引起神经细 胞产生自由基的原因。因此，谷氨酸受体拮抗剂类药物曾被认为是治疗帕金森病较有前途 的药物。
[0004] 目前临床上对于帕金森病的药物治疗常用复方左旋多巴或左旋多巴与其他辅助 药物联合治疗。左旋多巴是多巴胺的代谢前体，可以通过血脑屏障，进入基底节后经脱羧 而成多巴胺，起着补充多巴胺神经递质缺乏的作用。但在应用左旋多巴治疗2~5年后， 半数以上的病例开始体验到药效的波动性（开-关效应）。每次服药后症状改善持续的时 间愈来愈短，附加出现的动作困难的多动现象，使病人经常在严重的动作缺失与无法控制 的多动状态之间来回摆动。左旋多巴临床上与周围脱羧抑制剂卡比多巴合用后可降低左旋 多巴需用的剂量，并显著减少不良反应（恶心，心悸，面部潮红）。近年来，DA受体激动 剂是目前发展最快的ro治疗药物。目前临床使用的DA受体激动剂可分为两大类：（1)麦 角类DA受体激动剂：溴隐亭、培高利特、麦角乙脲（lisuride)、卡麦角林（cabergoline); (2)非麦角类DA受体激动剂：R比贝地尔（双哌喃啶，泰舒达，piribedil，trastal)、葛根素 (1'〇卩：[11；[1'016,31(&卩101468，1^(>)11丨卩）、普拉克索（卩四111丨卩6叉016，]\1;[四卩6叉/3丨;1^'01)等。0八受 体激动剂在延缓开关效应方面显示了较好的疗效，但其严重的不良反应使得其临床应用受 到限制。因此，目前已上市的帕金森病治疗药仍不能满足临床需求，在整个治疗过程中，没 有一种单一的治疗方法完全有效，因此应根据疾病不同阶段及病情的严重程度进行针对性 治疗。
[0005] 伊曲茶碱是一种目前作用最强的新的A2a受体拮抗剂，能通过改变神经元的活动 而改善ro患者的运动机能，能明显缩短关期，延长开期，且耐受性和安全性良好。临床试验 结果显示可显著降低左旋多巴治疗的剂末现象，用于治疗ro和改善ro初期的运动障碍。在 灵长类动物帕金森病模型中，其可改善其运动不能症状。给由MPTP诱导的帕金森病狨猴口 服其，可剂量依赖性的逆转其运动无能，其综合运动能力已有改善，且无异常运动。在相同 的帕金森病模型中，其对左旋多巴或选择性Dl和D2受体激动剂联用，可增强这些拟多巴胺 药物的抗帕金森病作用，尤其是与左旋多巴和喹吡罗联用，在猕猴帕金森病模型中，其与左 旋多巴和苄丝肼联用，可增强左旋多巴改善运动的药效，且并不加剧运动障碍症状。以上运 用帕金森病动物模型的研宄结果表明，其的使用可以减少左旋多巴的用量，从而可以防止 或延迟运动障碍的发生。在2期与3期临床试验中伊曲茶碱与左旋多巴及其它抗帕金森药 物联用于那些症状得不到很好控制的患者，该药表现出的安全性与有效性均达到了申报需 求。另外，单用其可对该疾病进行早期治疗。它可单纯用于治疗早期ro症状，也可治疗ro 患者的精神症状，如焦虑、抑郁等，还能逆转抗精神病药物引起的木僵。葛根素是从豆科植 物野葛根中提取的一种单一成份黄酮苷，具有活血化瘀、改善微循环、扩张冠状动脉和脑血 管、降低心肌耗氧量等作用，其制剂葛根素注射剂临床用于治疗心脑血管疾病及视网膜血 管病、眼底病及突发性耳聋等。
[0006] 目前的神经退行性疾病治疗药物特别是帕金森治疗药物中未发现伊曲茶碱与葛 根素的组合物药物。
【发明内容】
[0007] 为了解决现有神经退行性疾病治疗药物在临床应用中的缺点，特别是帕金森治疗 药物存在副作用大，治疗成本高的缺陷，本发明提供治疗效果确切，副作用更小的用于帕金 森治疗的药物组合物。
[0008] 本发明通过下述技术方案实现本发明的目的：
[0009] -种治疗神经退行性疾病的药物组合物，其含有如下有效量的药物活性成分：
[0010] 1)伊曲茶碱；
[0011] 2)葛根素。
[0012] 作为本发明所优选的一种实施方式，上述所述的药物组合物中，伊曲茶碱与葛根 素的重量比为1:10-500,进一步优选为1:50-100。
[0013] 本发明的药物组合物可以制备成口服制剂用于帕金森病的治疗，药物制剂可以为 其片剂、缓控释片剂、胶囊剂、颗粒剂。所述片剂含有一种或多种如下辅料：淀粉、糊精、低取 代羟丙基纤维素、硬脂酸镁，微晶纤维素，羟丙基纤维素，淀粉浆乳糖、甘露醇、微粉硅胶、交 联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮。所述胶囊剂或颗粒剂含有一种或多种如下辅料： 可压性淀粉、乳糖、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶。所述缓释剂或控释剂含有 一种或多种如下辅料：可压性淀粉、乳糖、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶、卡 波姆，海藻酸钠、海藻酸钙，甲壳素。
[0014] 按照本发明所提供的药物组合物制备成的药物剂型中，所述制剂中每一制剂单位 含有伊曲茶碱的有效量为0. lmg-50mg，含有葛根素的有效量为5mg-500mg。
[0015] 本发明的目的之二是公开上述药物组合物用于制备治疗神经性退行疾病药物的 用途，特别是制备治疗帕金森症的药物中的用途。本发明药物组合物提供了一种治疗神经 退行性疾病特别是帕金森病的新的治疗药物和治疗方法，打破了神经退行性疾病特别是帕 金森病临床治疗必须使用左旋多巴的金规则。
[0016] 通过实施例9可以看出，本发明的组合物复方高组和组合物复方低组在治疗帕金 森病时，从细胞形态上，神经元数目明显提高，小胶质细胞数明显降低；从大鼠行为学上，帕 金森症状明显改善。组合物对帕金森病治疗效果显著优于伊曲茶碱单药以及葛根素单药治 疗帕金森病的效果，伊曲茶碱与葛根素存在显著的协同作用。
[0017] 通过实施例9可以看出，本发明的组合物在治疗左旋多巴致异动性大鼠有显著治 疗作用，并在治疗过程中表现出组合物具有神经保护以及降低单药不良反应作用，提示组 合物在治疗其它神经退行性疾病有明显作用。
[0018] 本发明所提供的一种治疗神经退行性疾病特别是帕金森病的新的治疗药物和治 疗方法，打破了神经退行性疾病特别是帕金森病临床治疗必须使用左旋多巴的金规则，降 低了神经退行性疾病特别是帕金森治疗过程中药物治疗帕金森病的副作用，降低了该类疾 病治疗成本，具有良好的医学应用前景。
[0019] 本发明将伊曲茶碱与葛根素的组合物用于治疗神经退行性疾病特别是帕金森病， 取得了意想不到的效果。药物组合物能够显著改善帕金森病的病情，并对对于左旋多巴不 耐性的帕金森病患者有显著疗效。组合物在神经保护、降低多巴胺受体激动剂单独用药时 的不良反应方面也有重要作用，暗示本组合物亦可用于其他以神经元机能退化的神经退行 性疾病。本发明所提供的组合物在治疗帕金森病时，具有以下优势：
[0020] 1.本发明提供了一种治疗神经退行性疾病特别是帕金森病的新的治疗药物和治 疗方法，其打破了神经退行性疾病特别是帕金森病临床治疗必须使用左旋多巴的金规则， 可以为临床上帕金森病的治疗提供一种新的用药选择。
[0021] 2.本发明所述的伊曲茶碱与葛根素组成的药物组合物可以显著改善临床上的帕 金森症状，升高神经元的数目，两种药物在治疗帕金森病体现出显著的协同作用。更难能可 贵的是，两种药物组合后可以对左旋多巴致异动性大鼠起到显著的治疗作用，且治疗过程 中表现出组合物具有神经保护以及降低单药不良反应作用，这表明，两种药物组合后可以 对存在开关效应的患者具有积极的治疗效果，并且暗示组合物在治疗其它神经退行性疾病 有明显作用。
[0022] 3.两种药物组合后降低了伊曲茶碱治疗帕金森病的治疗剂量，从而显著降低其药 物的副作用，使得帕金森病的治疗成本大大降低，并同时提高了患者的依从性。
【具体实施方式】
[0023] 现通过如下实施例进一步说明本发明的组合物及其制备方法以及治疗效果，但本 发明的保护范围并不限于实施例。
[0024] 制剂实施例部分
[0025] 实施例1伊曲茶碱葛根素缓释片
[0026] 伊曲茶碱 0.5g 葛根素 250g 淀粉 25g 海藻酸钠 35g 低取代羟丙基纤维 5g 素 60%乙醇 适量 硬脂酸镁 Ig 制得 1000 片
[0027] 制备工艺：称取处方量的伊曲茶碱，葛根素，淀粉，海藻酸钠和低取代羟丙基纤维 素混合均匀。另取适宜量的60%乙醇，加入于混 合粉末中，混合均匀后制软材，通过16目筛 制粒，60°C以下干燥。干燥后完成后用18目筛进行整粒，筛出干粒中的细粉，与过筛的硬脂 酸镁混匀，然后再与干颗粒混和均匀，压片，即得。
[0028] 实施例2伊曲茶碱葛根素片剂
[0029] 伊曲茶碱 05g 葛根素 5 g 淀粉 25g 糊精 35g 低取代羟丙基纤维 5g 素 60%乙醇 适量 硬脂酸镁 Ig 制得 1000 片
[0030] 制备工艺：称取处方量的伊曲茶碱，葛根素，淀粉，糊精和低取代羟丙基纤维素混 合均匀。另取适宜量的60%乙醇，加入于混合粉末中，混合均匀后制软材，通过16目筛制 粒，60°C以下干燥。干燥后完成后用18目筛进行整粒，筛出干粒中的细粉，与过筛的硬脂酸 镁混匀，然后再与干颗粒混和均匀，压片，即得。
[0031] 实施例3伊曲茶碱葛根素胶囊剂
[0032] 伊曲茶碱 O.lg 葛根素 200g 微晶纤维素 70g 乳糖 40 微粉硅胶 0 4g
[0033] 制备工艺：将处方中的主药和辅料过100目筛，分别称取伊曲茶碱、葛根素与微晶 纤维素、乳糖、微粉硅胶混合均匀后，装填胶囊，即得。
[0034] 实施例4伊曲茶碱葛根素缓释片
[0035] 伊曲茶碱 100g 葛根素 Ig 卡波姆 180
[0036] 羟丙基纤维素 15g 8%淀粉衆 适量 硬脂酸镁 1.5g
[0037] 制备工艺：称取处方量的伊曲茶碱，葛根素，卡波姆，羟丙基纤维素混合均匀。另取 适宜量的8%淀粉浆溶液，加入混合粉末中，混合均匀后制软材，通过16目筛制粒，60°C以 下干燥。干燥后完成后用18目筛进行整粒，筛出干粒中的细粉，与过筛的硬脂酸镁混匀，然 后再与干颗粒混和均匀，压片，即得。
[0038] 实施例5伊曲茶碱葛根素片剂
[0039] 伊曲茶碱 Ig 葛根素 100g 微晶纤维素 180 羟丙基纤维素 15g 8%淀粉楽 适量 硬脂酸镁 1.5g
[0040] 制备工艺：称取处方量的伊曲茶碱，葛根素，微晶纤维素，羟丙基纤维素混合均匀。 另取适宜量的8%淀粉浆溶液，加入混合粉末中，混合均匀后制软材，通过16目筛制粒， 60°C以下干燥。干燥后完成后用18目筛进行整粒，筛出干粒中的细粉，与过筛的硬脂酸镁 混匀，然后再与干颗粒混和均匀，压片，即得。
[0041] 实施例6伊曲茶碱葛根素胶囊剂
[0042] 伊曲茶碱 Ig 葛根素 500g 微晶纤维素 70g 乳糖 40 微粉硅胶 0 4g
[0043] 制备工艺：将处方中的主药和辅料过100目筛，分别称取伊曲茶碱、葛根素与微晶 纤维素、乳糖、微粉硅胶混合均匀后，装填胶囊，即得。
[0044] 实施例7伊曲茶碱葛根素缓释片
[0045] 伊曲茶碱 0.05g 葛根素 50g 乳糖 80g
[0046] 卡波姆 IOg 微粉硅胶 20g 微晶纤维素 100g 交联羧甲基纤维素 25g 钠 交联聚乙烯吡咯烷 25g 酮 60%乙醇 适量 硬酯酸镁 2g
[0047] 制备工艺：将处方中的各辅料过100目筛，称取伊曲茶碱、葛根素与乳糖、卡波姆 混合均匀后，再分别加入处方量的微粉硅胶、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲 基纤维素钠，混合均匀，加入60%乙醇溶液制软材，18目筛制颗粒，湿颗粒于60°C干燥，16 目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。
[0048] 实施例8伊曲茶碱葛根素胶囊剂
[0049] 伊曲茶碱 IOg 葛根素 Ig 微晶纤维素 70g 乳糖 40 微粉硅胶 0.4g
[0050] 制备工艺：将处方中的主药和辅料过100目筛，分别称取伊曲茶碱、葛根素与微晶 纤维素、乳糖、微粉硅胶混合均匀后，装填胶囊，即得。
[0051] 药效实施例部分
[0052] 实施例9本发明药物组合物对帕金森病的治疗作用
[0053] iro大鼠模型制作
[0054] 将大鼠经20%乌拉坦（5ml/kg)腹腔注射麻醉后，将头颅固定于脑立体定向仪上， 头顶部剃毛，消毒，取正中直切口切开头皮和筋膜，显露颅骨，确认前囱位置，小颅骨钻钻 孔，参照鼠脑立体定向图谱，确定右侧黑质致密部坐标：前囱后4. 5mm，矢状缝右I. 6mm，卢页 骨下8. 0mm。借助立体定向仪，用微量注射器将含0. 2 %抗坏血酸的6-OHDA 10 μ g (2 μ g/ μ 1)共5 μ 1缓慢注入右侧黑质致密部，注射速度1 μ 1/min，注毕留针lOmin，按lmm/min的 速度退针，缝合头皮，清醒后置笼喂养。对照组用上述同样方法确定坐标，但仅注射含0. 2% 抗坏血酸的生理盐水5 μ 1。
[0055] 术后1周开始观察各组大鼠的行为变化及异常行为表现，同时腹腔注射阿朴吗啡 (0. 5mg/kg)，IOmin后观察其旋转行为，连续观察30min，以动物向健侧（左侧）旋转为标 准，平均旋转圈数超过7r/min为成功的模型，连续观察4周。实验组和对照组动物术后 均正常存活，无死亡。实验组部分大鼠术后即出现行动迟缓、少动、竖毛、躬身、尾部强直、 肢体震颤、嗅探、易激惹等异常行为。对照组动物饮食行为如常。阿扑吗啡诱导时，实验组 大鼠出现一种无法控制的旋转行为，表现为向健侧顺时针旋转，首尾相连，以左后肢为支点 匀速旋转。术后1周时有13只大鼠在30min内的平均旋转圈数>7r/min，视为成功模型；随 着时间的延长，达到此旋转圈数的大鼠数量逐渐增加，且旋转圈数较前增加，术后4周时， 共115只大鼠达到成功模型的标准，模型成功率为82. 1%。空白对照组没有观察到诱导后 大鼠的旋转行为。
[0056] 2PD大鼠分组及给药
[0057] 随机选取造模成功的大鼠 90只，分为8个治疗组和1个模型对照组，每组10只， 分别给药。给药种类和给药剂量如下所示：
[0058] 伊曲茶碱高组：灌胃给药伊曲茶碱0. 5mg/kg
[0059] 伊曲茶碱低组：灌胃给药伊曲茶碱0. lmg/kg
[0060] 葛根素高组：灌胃给药伊曲茶碱〇· 5mg/kg
[0061] 葛根素低组：灌胃给药伊曲茶碱0. 5mg/kg
[0062] 伊曲茶碱葛根素复方一组：灌胃给药伊曲茶碱0· 5mg/kg和葛根素 5mg/kg
[0063] 伊曲茶碱葛根素复方二组：灌胃给药伊曲茶碱0. lmg/kg和葛根素 5mg/kg
[0064] 伊曲茶碱葛根素复方三组：灌胃给药伊曲茶碱0. 5mg/kg和葛根素50mg/kg
[0065] 伊曲茶碱葛根素复方四组：灌胃给药含伊曲茶碱0. lmg/kg和葛根素 50mg/kg
[0066] 实验中药品均用蒸馏水配制，各组药物均灌胃给药，模型对照组给与同等剂量的 生理盐水。每组大鼠每天给药两次，早6 :00,晚18 :00。
[0067] 3检测指标
[0068] 治疗30天后处死观察大鼠行为学变化后处死，观察大鼠黑质部DA神经元数量以 及小胶质细胞数。
[0069] 大鼠行为学变化：观察给药组大鼠每0. 5时旋转圈数。
[0070] DA神经元数量：观察每只DA神经元数量，每只大鼠取10张切片，每张切片在高 倍镜下（X200)选取5个视野，用图像分析仪（Q550CW，德国莱卡公司），计数单位面积神经 元的数量。
[0071] HE染色：选黑质部组织切片常规脱蜡至水，苏木素和伊红染色，酒精分色.镜下控 制.中性树胶封片。观察小胶质细胞并计数。
[0072] 表1复方对大鼠帕金森模型的治疗效果
[0073]
【主权项】
1. 一种治疗神经退行性疾病的药物组合物，其含有如下有效量的药物活性成分： 1) 伊曲茶碱； 2) 葛根素。
2. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的神经性退行性疾病为帕金森 病。
3. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中伊曲茶碱与葛 根素的重量比为1:10-500。
4. 如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中伊曲茶碱与葛 根素的重量比为1:50-100。
5. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为口服制剂。
6. 如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的口服制剂为其片剂、缓控释片 剂、胶囊剂、颗粒剂。
7. 如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述口服制剂中每一制剂单位含有 伊曲茶碱的有效量为0.lmg-50mg，含有葛根素的有效量为5mg-500mg。
8. 权利要求1所述药物组合物用于制备治疗神经性退行性疾病药物的用途。
9. 如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的神经性退行性疾病为帕金森病。
【专利摘要】本发明涉及一种药物组合物及其用途，具体的说涉及一种含有伊曲茶碱的药物组合物及其用途，属于医药领域。为了解决现有神经退行性疾病治疗药物在临床应用中的缺点，特别是帕金森治疗药物存在副作用大，治疗成本高的缺陷，本发明提供一种含有伊曲茶碱的药物组合物,将其用于帕金森治疗时显著降低了帕金森病治疗过程中药物的副作用，同时降低了该类疾病治疗成本，并打破了帕金森病临床治疗必须使用左旋多巴的金规则，因此具有良好的医学应用前景。
【IPC分类】A61P25-28, A61P25-16, A61K31-522, A61K31-352
【公开号】CN104814963
【申请号】CN201510131131
【发明人】程浩
【申请人】南京昂谷医药科技有限公司
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2015年3月24日
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