一种抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物、制备方法及其应用
一种抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物、制备方法及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种抗微生物药物领域，具体涉及一种抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合 物、制备方法及其应用。
【背景技术】
[0002] 胃幽门螺旋杆菌，又名幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, H. pylori)，是一种 革兰阴性，S性或弧形弯曲的专性微需氧菌。H. pylori是世界上感染率最高的病原菌， H. pylori感染呈全球性分布，全球约一半人口感染此菌，我国H. pylori感染率较高，为 42%~90%，平均59%。H. pylori是上消化道疾病的重要致病菌，慢性胃炎、消化性溃疡、 早期胃癌术后、胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤等消化系统疾病均应根除H. pylori治疗，不明 原因缺铁性贫血、特发性血小板减少性紫癜以及维生素 B12缺乏等许多胃肠道外疾病也 H. pylori感染有关，如果这些患者H. pylor感染也应根除。H. pylori感染可破坏消化道粘 膜表面的粘液屏障，紧接着H+不断地向粘膜内扩散，引发一系列病理进程，最终导致胃肠 道粘膜充血、水肿、出血、糜烂乃至溃疡的发生。
[0003] 然而，近年来随着H. pylori对抗生素耐药性的增加，传统标准三联疗法根除率下 降到70%以下，并且产生恶心、不适、皮肤瘙痒等不良反应的患者病例较多。因此，寻求最佳 H. pylori根除方案，提高根除率是医药工作者的重点、难点。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种抗菌作用强、不良反应少的抗胃幽门螺旋杆菌的药物 组合物，本发明还提供该药物组合物的制备方法和应用。
[0005] 为解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
[0006] 一种抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其特征在于包括按照重量份计的如下组 分：A组分50-500份、B组分100-500份和C组分5-50份；
[0007] 所述A组分为阿莫西林；所述B组分选自：左氧氟沙星及其药学上可接受的盐（例 如盐酸左氧氟沙星）、莫西沙星及其药学上可接受的盐（例如盐酸莫西沙星）；所述C组分 选自：沃诺拉赞及其药学上可接受形式。
[0008] 沃诺拉赞（Vonoprazan, TAK-438)是一种新型钾离子通道阻滞剂（Ρ-CABs)，用于 治疗非糜烂性胃食管反流病、十二指肠溃疡、胃溃疡、糜烂性食管炎（治愈及维持治疗）。
[0009] 阿莫西林为青霉素类抗生素，对肺炎链球菌、溶血性链球菌等链球菌属、幽门螺旋 杆菌、不产青霉素酶葡萄球菌、粪肠球菌等需氧格兰阳性球菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌、 沙门菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等需氧格兰阴性菌的不产内酰胺酶株及具有良好的 抗菌活性，阿莫西林通过抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用，可使细菌迅速成为球状体 二溶解、破裂。临床上主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、胃幽门螺旋杆菌所制胃肠道溃 疡、泌尿道感染、皮肤软组织感染及胆道感染。
[0010] 左氧氟沙星为喹诺酮类药物中的一种，具有广谱抗菌作用，抗菌作用强，对多数肠 杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属和流感嗜血杆 菌、嗜肺军团菌、淋病奈瑟菌等革兰阴性菌有较强的抗菌活性。对金黄色葡萄球菌、肺炎链 球菌、化脓性链球菌等革兰阳性菌和肺炎支原体、肺炎衣原体也有抗菌作用。
[0011] 莫西沙星为第四代喹诺酮类广谱抗菌药，是广谱和具有抗菌活性的8-甲氧基氟 喹诺酮类抗菌药。莫西沙星在体外显示出对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、抗酸菌和非 典型微生物如支原体、衣原体和军团菌有广谱抗菌活性。抗菌机制为干扰II、IV拓扑异构 酶。拓扑异构酶是控制DNA拓扑和DNA复制、修复和转录中的关键酶。莫西沙星口服吸收 良好，且不易产生耐药性，在体内活性高。临床上用于治疗呼吸系统感染、生殖系统感染、皮 肤软组织感染等。
[0012] 发明人经过大量实验发现，将本发明的A组分（即阿莫西林）、B组分（即选自左 氧氟沙星及其药学上可接受的盐、莫西沙星及其药学上可接受的盐中的一种或两种以上物 质的组合物）和C组分（即选自沃诺拉赞及其药学上可接受形式中的一种或两种以上物质 的组合物）进行联合使用，该三种组分相互产生了协同作用，使得组合物的抗胃幽门螺旋 杆菌的作用得到显著增强，并且不良反应少。
[0013] 本发明中，优选的方案为所述药学上可接受形式的沃诺拉赞为：沃诺拉赞的盐或 碱形式；进一步优选的药学上可接受形式的沃诺拉赞为富马酸沃诺拉赞。
[0014] 本发明中，优选的方案为所述药物组合物包括按照重量份计的如下组分:A组分 125-500份、B组分300-500份和C组分5-20份。
[0015] 本发明中的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物剂型为注射剂、粉针剂、片剂、缓释 剂、颗粒剂、胶囊剂和缓释微丸中的一种。在不同剂型的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物 中，所述A组分、B组分和C组分的总重量占整个药物组合物重量的0. 1-99 % ;进一步优选 的方案为所述A组分、B组分和C组分的总重量占整个药物组合物重量的1-60%。
[0016] 本发明中，优选的方案为所述药物组合物为片剂，所述药物组合物还包括片剂用 辅料。其中辅料包括但不限于：粘合剂，例如明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲 纤维素；填充剂，例如乳糖、甘露醇、微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、山梨醇；润滑剂， 例如硬脂酸镁；崩解剂，例如羧甲基淀粉钠、交联聚维酮；或药学上接受的PH调节剂，诸如 富马酸、柠檬酸。进一步优选的方案是该片剂形式的药物组合物由按照重量份计的如下组 分制成：沃诺拉赞10份、阿莫西林50份、左氧氟沙星100份、微晶纤维素65份、一水乳糖 350份、聚维酮30份、低取代羟丙基纤维素20份和硬脂酸镁5份。
[0017] 本发明还提供该片剂形式的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物的制备方法，其包括 如下步骤：按照配方量称取好各组分，混合均匀，然后采用湿法制粒，干燥，压片，即得。
[0018] 本发明中，优选的方案为所述抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物为注射剂，所述药 物组合物还包括注射用水和NaCl。根据需要，该注射剂形式的药物组合物中还可以添加防 腐剂、缓冲剂等注射剂的常用添加剂。进一步优选的是该注射剂形式的药物组合物由按照 重量份计的如下组分制成：沃诺拉赞50份、阿莫西林500份、莫西沙星100份、NaCl 450份 和注射用水，在该注射剂形式的药物组合物中所述阿莫西林的质量体积浓度为lg/L。
[0019] 本发明还提供该注射剂形式的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物的制备方法，其包 括如下步骤：按照配方量称取好各组分，将NaCl溶解在注射用水中，然后加入A组分、B组 分和C组分并搅拌至完全溶解，然后过滤至澄明，灌封、灭菌，即得。
[0020] 本发明的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，可在制备用于治疗由胃幽门螺旋杆菌 引起的慢性胃炎、消化性溃疡、和胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤等疾病的药物中的应用。
[0021] 与现有技术相比，本发明具有如下优点：本发明的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合 物，通过对A组分、B组分和C组分的成分及其配比的选择，使得三者产生了协同作用，使得 药物组合物的整体抗胃幽门螺旋杆菌作用增强，并且不良反应少；同时，本发明的抗胃幽门 螺旋杆菌的药物组合物，其各种剂型形式的制备方法简单、便于工艺生产；此外，本发明的 抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，可以用于治疗胃幽门螺旋杆菌引起的慢性胃炎、消化性 溃疡和胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤等疾病。
[0022] 下面结合【具体实施方式】对本发明进行详细说明。
【具体实施方式】
[0023] 实施例1
[0024] 一种片剂形式的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其由按照重量份计的如下组分 制成：沃诺拉赞10份、阿莫西林50份、左氧氟沙星100份、微晶纤维素65份、一水乳糖350 份、聚维酮30份、低取代羟丙基纤维素20份和硬脂酸镁5份。其制备方法包括如下步骤： 按照配方量称取好各组分，混合均匀，然后采用湿法制粒，干燥，压片，即得。
[0025] 实施例2
[0026] 一种注射剂形式的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其由按照重量份计的如下组 分制成：沃诺拉赞50份、阿莫西林500份、莫西沙星100份、NaCl 450份和注射用水，在该 注射剂形式的药物组合物中所述阿莫西林的质量体积浓度为lg/L。其制备方法包括如下步 骤：按照配方量称取好各组分，将NaCl溶解在注射用水中，然后加入沃诺拉赞、阿莫西林和 莫西沙星并搅拌至完全溶解，然后过滤至澄明，灌封、灭菌，即得。
[0027] 实施例3
[0028] 一种缓释微丸形式的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其由按照重量份计的如下 组分制成：
[0029] 丸芯处方：沃诺拉赞20份、阿莫西林50份、左氧氟沙星150份、微晶纤维素15份、 羟丙基甲基纤维素5份、水250份；
[0030] 包衣处方：25%的乙基纤维素水分散液185份，水122份。
[0031] 其制备方法为：分别将微晶纤维素、沃诺拉赞、阿莫西林、左氧氟沙星预先粉碎过 100目筛，按丸芯处方称取，混合均匀，羟丙甲基纤维素水溶液做粘合剂，制微丸，将其于 50~60°C干燥，选20~30目的小丸，备用；
[0032] 将制备且选好的微丸，置流化床中，采用底喷方式，通过热空气悬浮流化，进风温 度为55°C，料床温度控制30°C时，调节蠕动泵使其按每分钟5g浆液的速度提供包衣液，雾 化压力2bar，开始对流化的小丸连续喷浆，喷浆结束后，降低风量，使微丸于微沸状态下于 40°C干燥片刻。取出后置于40°C烘箱中干燥24小时，增重约18%，测定含量，即得。
[0033] 实施例4
[0034] 一种片剂形式的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其由按照重量份计的如下组分 制成：富马酸沃诺拉赞5份、阿莫西林200份、左氧氟沙星100份、莫西沙星200份、微晶纤 维素125份、一水乳糖600份、聚维酮30份、低取代羟丙基纤维素20份和硬脂酸镁10份。 其制备方法包括如下步骤：按照配方量称取好各组分，混合均匀，然后采用湿法制粒，干燥， 压片，即得。
[0035] 实施例5
[0036] -种片剂形式的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其由按照重量份计的如下组分 制成：沃诺拉赞50份、阿莫西林500份、左氧氟沙星500份、微晶纤维素465份、一水乳糖 1050份、聚维酮 30份、低取代羟丙基纤维素20份和硬脂酸镁65份。其制备方法包括如下 步骤：按照配方量称取好各组分，混合均匀，然后采用湿法制粒，干燥，压片，即得。
[0037] 实施例6
[0038] 一种片剂形式的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其由按照重量份计的如下组分 制成：沃诺拉赞20份、阿莫西林500份、左氧氟沙星100份、微晶纤维素465份、一水乳糖 1050份和、聚维酮30份、低取代羟丙基纤维素20份硬脂酸镁70份。其制备方法包括如下 步骤：按照配方量称取好各组分，混合均匀，然后采用湿法制粒，干燥，压片，即得。
[0039] 实施例7
[0040] 一种片剂形式的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其由按照重量份计的如下组分 制成：沃诺拉赞20份、阿莫西林500份、莫西沙星400份、微晶纤维素470份、一水乳糖1000 份、聚维酮30份、低取代羟丙基纤维素20份和硬脂酸镁65份。其制备方法包括如下步骤： 按照配方量称取好各组分，混合均匀，然后采用湿法制粒，干燥，压片，即得。
[0041] 对比例1
[0042] 一种片剂形式的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其由按照重量份计的如下组分 制成：沃诺拉赞10份、左氧氟沙星150份、微晶纤维素65份、一水乳糖350份、聚维酮30份、 低取代羟丙基纤维素20份和硬脂酸镁5份。其制备方法包括如下步骤：按照配方量称取好 各组分，混合均匀，然后采用湿法制粒，干燥，压片，即得。
[0043] 对比例2
[0044] 一种片剂形式的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其由按照重量份计的如下组分 制成：沃诺拉赞10份、阿莫西林150份、微晶纤维素65份、一水乳糖350份、聚维酮30份、 低取代羟丙基纤维素20份和硬脂酸镁5份。其制备方法包括如下步骤：按照配方量称取好 各组分，混合均匀，然后采用湿法制粒，干燥，压片，即得。
[0045] 对比例3
[0046] 一种片剂形式的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其由按照重量份计的如下组分 制成：沃诺拉赞10份、阿莫西林50份、环丙沙星100份、微晶纤维素65份、一水乳糖350份、 聚维酮30份、低取代羟丙基纤维素20份和硬脂酸镁5份。其制备方法包括如下步骤：按照 配方量称取好各组分，混合均匀，然后采用湿法制粒，干燥，压片，即得。
[0047] 对比例4
[0048] 一种片剂形式的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其由按照重量份计的如下组分 制成：沃诺拉赞10份、氨苄西林50份、左氧氟沙星100份、微晶纤维素65份、一水乳糖350 份、聚维酮30份、低取代羟丙基纤维素20份和硬脂酸镁5份。其制备方法包括如下步骤： 按照配方量称取好各组分，混合均匀，然后采用湿法制粒，干燥，压片，即得。
[0049] 对比例5
[0050] 一种片剂形式的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其由按照重量份计的如下组分 制成：沃诺拉赞10份、阿莫西林40份、左氧氟沙星100份、微晶纤维素65份、一水乳糖350 份、聚维酮30份、低取代羟丙基纤维素20份和硬脂酸镁5份。其制备方法包括如下步骤： 按照配方量称取好各组分，混合均匀，然后采用湿法制粒，干燥，压片，即得。
[0051] 对比例6
[0052] -种片剂形式的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其由按照重量份计的如下组分 制成：沃诺拉赞60份、阿莫西林50份、左氧氟沙星100份、微晶纤维素65份、一水乳糖350 份、聚维酮30份、低取代羟丙基纤维素20份和硬脂酸镁5份。其制备方法包括如下步骤： 按照配方量称取好各组分，混合均匀，然后采用湿法制粒，干燥，压片，即得。
[0053] 对比例7
[0054] 一种片剂形式的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其由按照重量份计的如下组分 制成：埃索美拉唑20份、阿莫西林500份、左氧氟沙星100份、微晶纤维素580份、一水乳糖 1150份、聚维酮30份、低取代羟丙基纤维素20份和硬脂酸镁15份。其制备方法包括如下 步骤：按照配方量称取好各组分，混合均匀，然后采用湿法制粒，干燥，压片，即得。
[0055] 实验例
[0056] 1病例选择：选择2012年10月至2014年1月于中山大学附属第一医院、第二医 院和第三医院消化内科就诊的患者，共1080例。
[0057] I. 1入选标准：①愿意配合并能进行随访，年龄在18~75岁之间，经胃镜及病理 证实为慢性活动性胃炎（包括：胃黏膜糜烂、中~重度萎缩、中~重度肠化、不典型增生）、 消化性溃疡、功能性消化不良（诊断标准参照《功能性胃肠病的罗马III诊断标准》）；②入选 前经胃黏膜快速尿素酶试验（RUT)或14C-尿素呼气试验（14C-UBT)证实为H. pylori阳性 者；③既往未接受过正规H. pylori根除治疗。
[0058] 1. 2排除标准：①治疗前2周用过质子泵抑制剂（PPI)、H2受体阻滞剂（H2RA)和 非甾体类抗炎药（NSAID)者，治疗前4周用过抗菌药物或铋剂者；②存在严重的心、脑、肺疾 患、肝肾功能不全者；③妊娠或哺乳期妇女；④对本研宄所用药物过敏者。
[0059] 1. 3终止研宄标准：①病情恶化或出现严重并发症；②治疗期间出现严重不良反 应，无法耐受者；③治疗期间出现其他疾病干扰本观察；④失访；⑤治疗期间妊娠。
[0060] 1.4 一般情况：共入组1080例患者，其中男532例，女548例，平均年龄49岁（18~ 75岁），其中功能性消化不良患者376例，慢性活动性胃炎380例，消化性溃疡324例。
[0061] 2. 1分组及试验方法：将上述1080名患者按入选的顺序随机分为12组，每组90 人，然后将这12组患者分别服用有实施例1，4-7及对比例1-7制得的片剂形式抗胃幽门螺 旋杆菌的药物组合物，每个患者服用的药量以沃诺拉赞或埃索美拉唑计为20mg/天，疗程 为14天。14天后，每组的溃疡患者继续服用，以沃诺拉赞或埃索美拉唑计为IOmg/天，胃溃 疡患者持续时间为6-8周，十二指肠疡患者持续时间为4-6周；所有患者在服用药期间，禁 止饮酒。
[0062] 2. 2疗效观察：疗程结束且停用所有药物至少4周后复查14C-UBT，结果阴性视为 H. Pylori根除成功，若为阳性视为H. Pylori根除失败。并记录患者在服药过程中的药物不 良反应，评估患者对各种治疗方案的依从性和安全性。
[0063] 2. 3统计学方法：应用SPSS13. 0统计软件进行分析，多组间比较采用单因素方差 分析X 2检验，P < 0. 05为差异有统计学意义。
[0064] 结果：
[0065] 1、一般情况:A、B、C组之间患者在年龄、性别、疾病分类及吸烟情况差异均无统计 学意义（P>〇. 05)。
[0066] 2、H. pylori根除率及不良反应结果：根据2. 2疗效观察的结果，并在治疗过程中 记录患者是否出现不良反应（如恶心、不适、皮肤瘙痒），如出现此类症状，停止该患者的给 药，具体结果详见下表1 :
[0067] 表1 :H. pylori根除率、不良反应人数数据统计表
[0068]
【主权项】
1. 一种抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其特征在于包括按照重量份计的如下组分： A组分50-500份、B组分100-500份和C组分5-50份； 所述A组分为阿莫西林；所述B组分选自：左氧氟沙星及其药学上可接受的盐、莫西沙 星及其药学上可接受的盐；所述C组分选自：沃诺拉赞及其药学上可接受形式。
2. 根据权利要求1所述的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其特征在于所述药学上可 接受形式的沃诺拉赞为：沃诺拉赞的盐或碱形式。
3.根据权利要求1所述的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其特征在于包括按照重量 份计的如下组分：A组分125-500份、B组分300-500份和C组分5-20份。
4.根据权利要求1所述的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其特征在于：所述药物组 合物的剂型为注射剂、粉针剂、片剂、缓释剂、颗粒剂、胶囊剂和缓释微丸中的一种。
5.根据权利要求1所述的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其特征在于：所述药物组 合物为片剂，所述药物组合物还包括片剂用辅料。
6. 根据权利要求5所述的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其特征在于由按照重量份 计的如下组分制成：沃诺拉赞10份、阿莫西林50份、左氧氟沙星100份、微晶纤维素65份、 一水乳糖350份、聚维酮30份、低取代羟丙基纤维素20份和硬脂酸镁5份。
7. -种根据权利要求6所述的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物的制备方法，其特征在 于包括如下步骤：按照配方量称取好各组分，混合均匀，然后采用湿法制粒，干燥，压片，即 得。
8. 根据权利要求1所述的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其特征在于：所述药物组 合物为注射剂，所述药物组合物还包括注射用水和NaCl。
9. 一种根据权利要求8所述的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物的制备方法，其特征在 于包括如下步骤：按照配方量称取好各组分，将NaCl溶解在注射用水中，然后加入A组分、 B组分和C组分并搅拌至完全溶解，然后过滤至澄明，灌封、灭菌，即得。
10. -种根据权利要求1-6, 8任一项所述的药物组合物，其在制备治疗由胃幽门螺旋 杆菌引起的慢性胃炎、消化性溃疡和胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤的药物中的应用。
【专利摘要】本发明涉及一种抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其包括按照重量份计的如下组分：A组分50-500份、B组分100-500份和C组分5-50份；所述A组分为阿莫西林；所述B组分选自：左氧氟沙星及其药学上可接受的盐、莫西沙星及其药学上可接受的盐；所述C组分选自：沃诺拉赞及其药学上可接受形式。本发明还提供该药物组合物的制备方法和应用。本发明的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，抗胃幽门螺旋杆菌作用强，不良反应少，应用广泛，制备方法简单、易操作。
【IPC分类】A61K31-5383, A61P31-04, A61K31-4709, A61K31-4439, A61P1-04, A61P35-00, A61K31-43
【公开号】CN104814964
【申请号】CN201510184789
【发明人】陈亮, 冯文周
【申请人】广州赛烽医药科技有限公司
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2015年4月16日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种抗微生物药物领域，具体涉及一种抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合 物、制备方法及其应用。
【背景技术】
[0002] 胃幽门螺旋杆菌，又名幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, H. pylori)，是一种 革兰阴性，S性或弧形弯曲的专性微需氧菌。H. pylori是世界上感染率最高的病原菌， H. pylori感染呈全球性分布，全球约一半人口感染此菌，我国H. pylori感染率较高，为 42%~90%，平均59%。H. pylori是上消化道疾病的重要致病菌，慢性胃炎、消化性溃疡、 早期胃癌术后、胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤等消化系统疾病均应根除H. pylori治疗，不明 原因缺铁性贫血、特发性血小板减少性紫癜以及维生素 B12缺乏等许多胃肠道外疾病也 H. pylori感染有关，如果这些患者H. pylor感染也应根除。H. pylori感染可破坏消化道粘 膜表面的粘液屏障，紧接着H+不断地向粘膜内扩散，引发一系列病理进程，最终导致胃肠 道粘膜充血、水肿、出血、糜烂乃至溃疡的发生。
[0003] 然而，近年来随着H. pylori对抗生素耐药性的增加，传统标准三联疗法根除率下 降到70%以下，并且产生恶心、不适、皮肤瘙痒等不良反应的患者病例较多。因此，寻求最佳 H. pylori根除方案，提高根除率是医药工作者的重点、难点。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种抗菌作用强、不良反应少的抗胃幽门螺旋杆菌的药物 组合物，本发明还提供该药物组合物的制备方法和应用。
[0005] 为解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
[0006] 一种抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其特征在于包括按照重量份计的如下组 分：A组分50-500份、B组分100-500份和C组分5-50份；
[0007] 所述A组分为阿莫西林；所述B组分选自：左氧氟沙星及其药学上可接受的盐（例 如盐酸左氧氟沙星）、莫西沙星及其药学上可接受的盐（例如盐酸莫西沙星）；所述C组分 选自：沃诺拉赞及其药学上可接受形式。
[0008] 沃诺拉赞（Vonoprazan, TAK-438)是一种新型钾离子通道阻滞剂（Ρ-CABs)，用于 治疗非糜烂性胃食管反流病、十二指肠溃疡、胃溃疡、糜烂性食管炎（治愈及维持治疗）。
[0009] 阿莫西林为青霉素类抗生素，对肺炎链球菌、溶血性链球菌等链球菌属、幽门螺旋 杆菌、不产青霉素酶葡萄球菌、粪肠球菌等需氧格兰阳性球菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌、 沙门菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等需氧格兰阴性菌的不产内酰胺酶株及具有良好的 抗菌活性，阿莫西林通过抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用，可使细菌迅速成为球状体 二溶解、破裂。临床上主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、胃幽门螺旋杆菌所制胃肠道溃 疡、泌尿道感染、皮肤软组织感染及胆道感染。
[0010] 左氧氟沙星为喹诺酮类药物中的一种，具有广谱抗菌作用，抗菌作用强，对多数肠 杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属和流感嗜血杆 菌、嗜肺军团菌、淋病奈瑟菌等革兰阴性菌有较强的抗菌活性。对金黄色葡萄球菌、肺炎链 球菌、化脓性链球菌等革兰阳性菌和肺炎支原体、肺炎衣原体也有抗菌作用。
[0011] 莫西沙星为第四代喹诺酮类广谱抗菌药，是广谱和具有抗菌活性的8-甲氧基氟 喹诺酮类抗菌药。莫西沙星在体外显示出对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、抗酸菌和非 典型微生物如支原体、衣原体和军团菌有广谱抗菌活性。抗菌机制为干扰II、IV拓扑异构 酶。拓扑异构酶是控制DNA拓扑和DNA复制、修复和转录中的关键酶。莫西沙星口服吸收 良好，且不易产生耐药性，在体内活性高。临床上用于治疗呼吸系统感染、生殖系统感染、皮 肤软组织感染等。
[0012] 发明人经过大量实验发现，将本发明的A组分（即阿莫西林）、B组分（即选自左 氧氟沙星及其药学上可接受的盐、莫西沙星及其药学上可接受的盐中的一种或两种以上物 质的组合物）和C组分（即选自沃诺拉赞及其药学上可接受形式中的一种或两种以上物质 的组合物）进行联合使用，该三种组分相互产生了协同作用，使得组合物的抗胃幽门螺旋 杆菌的作用得到显著增强，并且不良反应少。
[0013] 本发明中，优选的方案为所述药学上可接受形式的沃诺拉赞为：沃诺拉赞的盐或 碱形式；进一步优选的药学上可接受形式的沃诺拉赞为富马酸沃诺拉赞。
[0014] 本发明中，优选的方案为所述药物组合物包括按照重量份计的如下组分:A组分 125-500份、B组分300-500份和C组分5-20份。
[0015] 本发明中的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物剂型为注射剂、粉针剂、片剂、缓释 剂、颗粒剂、胶囊剂和缓释微丸中的一种。在不同剂型的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物 中，所述A组分、B组分和C组分的总重量占整个药物组合物重量的0. 1-99 % ;进一步优选 的方案为所述A组分、B组分和C组分的总重量占整个药物组合物重量的1-60%。
[0016] 本发明中，优选的方案为所述药物组合物为片剂，所述药物组合物还包括片剂用 辅料。其中辅料包括但不限于：粘合剂，例如明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲 纤维素；填充剂，例如乳糖、甘露醇、微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、山梨醇；润滑剂， 例如硬脂酸镁；崩解剂，例如羧甲基淀粉钠、交联聚维酮；或药学上接受的PH调节剂，诸如 富马酸、柠檬酸。进一步优选的方案是该片剂形式的药物组合物由按照重量份计的如下组 分制成：沃诺拉赞10份、阿莫西林50份、左氧氟沙星100份、微晶纤维素65份、一水乳糖 350份、聚维酮30份、低取代羟丙基纤维素20份和硬脂酸镁5份。
[0017] 本发明还提供该片剂形式的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物的制备方法，其包括 如下步骤：按照配方量称取好各组分，混合均匀，然后采用湿法制粒，干燥，压片，即得。
[0018] 本发明中，优选的方案为所述抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物为注射剂，所述药 物组合物还包括注射用水和NaCl。根据需要，该注射剂形式的药物组合物中还可以添加防 腐剂、缓冲剂等注射剂的常用添加剂。进一步优选的是该注射剂形式的药物组合物由按照 重量份计的如下组分制成：沃诺拉赞50份、阿莫西林500份、莫西沙星100份、NaCl 450份 和注射用水，在该注射剂形式的药物组合物中所述阿莫西林的质量体积浓度为lg/L。
[0019] 本发明还提供该注射剂形式的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物的制备方法，其包 括如下步骤：按照配方量称取好各组分，将NaCl溶解在注射用水中，然后加入A组分、B组 分和C组分并搅拌至完全溶解，然后过滤至澄明，灌封、灭菌，即得。
[0020] 本发明的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，可在制备用于治疗由胃幽门螺旋杆菌 引起的慢性胃炎、消化性溃疡、和胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤等疾病的药物中的应用。
[0021] 与现有技术相比，本发明具有如下优点：本发明的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合 物，通过对A组分、B组分和C组分的成分及其配比的选择，使得三者产生了协同作用，使得 药物组合物的整体抗胃幽门螺旋杆菌作用增强，并且不良反应少；同时，本发明的抗胃幽门 螺旋杆菌的药物组合物，其各种剂型形式的制备方法简单、便于工艺生产；此外，本发明的 抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，可以用于治疗胃幽门螺旋杆菌引起的慢性胃炎、消化性 溃疡和胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤等疾病。
[0022] 下面结合【具体实施方式】对本发明进行详细说明。
【具体实施方式】
[0023] 实施例1
[0024] 一种片剂形式的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其由按照重量份计的如下组分 制成：沃诺拉赞10份、阿莫西林50份、左氧氟沙星100份、微晶纤维素65份、一水乳糖350 份、聚维酮30份、低取代羟丙基纤维素20份和硬脂酸镁5份。其制备方法包括如下步骤： 按照配方量称取好各组分，混合均匀，然后采用湿法制粒，干燥，压片，即得。
[0025] 实施例2
[0026] 一种注射剂形式的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其由按照重量份计的如下组 分制成：沃诺拉赞50份、阿莫西林500份、莫西沙星100份、NaCl 450份和注射用水，在该 注射剂形式的药物组合物中所述阿莫西林的质量体积浓度为lg/L。其制备方法包括如下步 骤：按照配方量称取好各组分，将NaCl溶解在注射用水中，然后加入沃诺拉赞、阿莫西林和 莫西沙星并搅拌至完全溶解，然后过滤至澄明，灌封、灭菌，即得。
[0027] 实施例3
[0028] 一种缓释微丸形式的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其由按照重量份计的如下 组分制成：
[0029] 丸芯处方：沃诺拉赞20份、阿莫西林50份、左氧氟沙星150份、微晶纤维素15份、 羟丙基甲基纤维素5份、水250份；
[0030] 包衣处方：25%的乙基纤维素水分散液185份，水122份。
[0031] 其制备方法为：分别将微晶纤维素、沃诺拉赞、阿莫西林、左氧氟沙星预先粉碎过 100目筛，按丸芯处方称取，混合均匀，羟丙甲基纤维素水溶液做粘合剂，制微丸，将其于 50~60°C干燥，选20~30目的小丸，备用；
[0032] 将制备且选好的微丸，置流化床中，采用底喷方式，通过热空气悬浮流化，进风温 度为55°C，料床温度控制30°C时，调节蠕动泵使其按每分钟5g浆液的速度提供包衣液，雾 化压力2bar，开始对流化的小丸连续喷浆，喷浆结束后，降低风量，使微丸于微沸状态下于 40°C干燥片刻。取出后置于40°C烘箱中干燥24小时，增重约18%，测定含量，即得。
[0033] 实施例4
[0034] 一种片剂形式的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其由按照重量份计的如下组分 制成：富马酸沃诺拉赞5份、阿莫西林200份、左氧氟沙星100份、莫西沙星200份、微晶纤 维素125份、一水乳糖600份、聚维酮30份、低取代羟丙基纤维素20份和硬脂酸镁10份。 其制备方法包括如下步骤：按照配方量称取好各组分，混合均匀，然后采用湿法制粒，干燥， 压片，即得。
[0035] 实施例5
[0036] -种片剂形式的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其由按照重量份计的如下组分 制成：沃诺拉赞50份、阿莫西林500份、左氧氟沙星500份、微晶纤维素465份、一水乳糖 1050份、聚维酮 30份、低取代羟丙基纤维素20份和硬脂酸镁65份。其制备方法包括如下 步骤：按照配方量称取好各组分，混合均匀，然后采用湿法制粒，干燥，压片，即得。
[0037] 实施例6
[0038] 一种片剂形式的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其由按照重量份计的如下组分 制成：沃诺拉赞20份、阿莫西林500份、左氧氟沙星100份、微晶纤维素465份、一水乳糖 1050份和、聚维酮30份、低取代羟丙基纤维素20份硬脂酸镁70份。其制备方法包括如下 步骤：按照配方量称取好各组分，混合均匀，然后采用湿法制粒，干燥，压片，即得。
[0039] 实施例7
[0040] 一种片剂形式的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其由按照重量份计的如下组分 制成：沃诺拉赞20份、阿莫西林500份、莫西沙星400份、微晶纤维素470份、一水乳糖1000 份、聚维酮30份、低取代羟丙基纤维素20份和硬脂酸镁65份。其制备方法包括如下步骤： 按照配方量称取好各组分，混合均匀，然后采用湿法制粒，干燥，压片，即得。
[0041] 对比例1
[0042] 一种片剂形式的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其由按照重量份计的如下组分 制成：沃诺拉赞10份、左氧氟沙星150份、微晶纤维素65份、一水乳糖350份、聚维酮30份、 低取代羟丙基纤维素20份和硬脂酸镁5份。其制备方法包括如下步骤：按照配方量称取好 各组分，混合均匀，然后采用湿法制粒，干燥，压片，即得。
[0043] 对比例2
[0044] 一种片剂形式的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其由按照重量份计的如下组分 制成：沃诺拉赞10份、阿莫西林150份、微晶纤维素65份、一水乳糖350份、聚维酮30份、 低取代羟丙基纤维素20份和硬脂酸镁5份。其制备方法包括如下步骤：按照配方量称取好 各组分，混合均匀，然后采用湿法制粒，干燥，压片，即得。
[0045] 对比例3
[0046] 一种片剂形式的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其由按照重量份计的如下组分 制成：沃诺拉赞10份、阿莫西林50份、环丙沙星100份、微晶纤维素65份、一水乳糖350份、 聚维酮30份、低取代羟丙基纤维素20份和硬脂酸镁5份。其制备方法包括如下步骤：按照 配方量称取好各组分，混合均匀，然后采用湿法制粒，干燥，压片，即得。
[0047] 对比例4
[0048] 一种片剂形式的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其由按照重量份计的如下组分 制成：沃诺拉赞10份、氨苄西林50份、左氧氟沙星100份、微晶纤维素65份、一水乳糖350 份、聚维酮30份、低取代羟丙基纤维素20份和硬脂酸镁5份。其制备方法包括如下步骤： 按照配方量称取好各组分，混合均匀，然后采用湿法制粒，干燥，压片，即得。
[0049] 对比例5
[0050] 一种片剂形式的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其由按照重量份计的如下组分 制成：沃诺拉赞10份、阿莫西林40份、左氧氟沙星100份、微晶纤维素65份、一水乳糖350 份、聚维酮30份、低取代羟丙基纤维素20份和硬脂酸镁5份。其制备方法包括如下步骤： 按照配方量称取好各组分，混合均匀，然后采用湿法制粒，干燥，压片，即得。
[0051] 对比例6
[0052] -种片剂形式的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其由按照重量份计的如下组分 制成：沃诺拉赞60份、阿莫西林50份、左氧氟沙星100份、微晶纤维素65份、一水乳糖350 份、聚维酮30份、低取代羟丙基纤维素20份和硬脂酸镁5份。其制备方法包括如下步骤： 按照配方量称取好各组分，混合均匀，然后采用湿法制粒，干燥，压片，即得。
[0053] 对比例7
[0054] 一种片剂形式的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其由按照重量份计的如下组分 制成：埃索美拉唑20份、阿莫西林500份、左氧氟沙星100份、微晶纤维素580份、一水乳糖 1150份、聚维酮30份、低取代羟丙基纤维素20份和硬脂酸镁15份。其制备方法包括如下 步骤：按照配方量称取好各组分，混合均匀，然后采用湿法制粒，干燥，压片，即得。
[0055] 实验例
[0056] 1病例选择：选择2012年10月至2014年1月于中山大学附属第一医院、第二医 院和第三医院消化内科就诊的患者，共1080例。
[0057] I. 1入选标准：①愿意配合并能进行随访，年龄在18~75岁之间，经胃镜及病理 证实为慢性活动性胃炎（包括：胃黏膜糜烂、中~重度萎缩、中~重度肠化、不典型增生）、 消化性溃疡、功能性消化不良（诊断标准参照《功能性胃肠病的罗马III诊断标准》）；②入选 前经胃黏膜快速尿素酶试验（RUT)或14C-尿素呼气试验（14C-UBT)证实为H. pylori阳性 者；③既往未接受过正规H. pylori根除治疗。
[0058] 1. 2排除标准：①治疗前2周用过质子泵抑制剂（PPI)、H2受体阻滞剂（H2RA)和 非甾体类抗炎药（NSAID)者，治疗前4周用过抗菌药物或铋剂者；②存在严重的心、脑、肺疾 患、肝肾功能不全者；③妊娠或哺乳期妇女；④对本研宄所用药物过敏者。
[0059] 1. 3终止研宄标准：①病情恶化或出现严重并发症；②治疗期间出现严重不良反 应，无法耐受者；③治疗期间出现其他疾病干扰本观察；④失访；⑤治疗期间妊娠。
[0060] 1.4 一般情况：共入组1080例患者，其中男532例，女548例，平均年龄49岁（18~ 75岁），其中功能性消化不良患者376例，慢性活动性胃炎380例，消化性溃疡324例。
[0061] 2. 1分组及试验方法：将上述1080名患者按入选的顺序随机分为12组，每组90 人，然后将这12组患者分别服用有实施例1，4-7及对比例1-7制得的片剂形式抗胃幽门螺 旋杆菌的药物组合物，每个患者服用的药量以沃诺拉赞或埃索美拉唑计为20mg/天，疗程 为14天。14天后，每组的溃疡患者继续服用，以沃诺拉赞或埃索美拉唑计为IOmg/天，胃溃 疡患者持续时间为6-8周，十二指肠疡患者持续时间为4-6周；所有患者在服用药期间，禁 止饮酒。
[0062] 2. 2疗效观察：疗程结束且停用所有药物至少4周后复查14C-UBT，结果阴性视为 H. Pylori根除成功，若为阳性视为H. Pylori根除失败。并记录患者在服药过程中的药物不 良反应，评估患者对各种治疗方案的依从性和安全性。
[0063] 2. 3统计学方法：应用SPSS13. 0统计软件进行分析，多组间比较采用单因素方差 分析X 2检验，P < 0. 05为差异有统计学意义。
[0064] 结果：
[0065] 1、一般情况:A、B、C组之间患者在年龄、性别、疾病分类及吸烟情况差异均无统计 学意义（P>〇. 05)。
[0066] 2、H. pylori根除率及不良反应结果：根据2. 2疗效观察的结果，并在治疗过程中 记录患者是否出现不良反应（如恶心、不适、皮肤瘙痒），如出现此类症状，停止该患者的给 药，具体结果详见下表1 :
[0067] 表1 :H. pylori根除率、不良反应人数数据统计表
[0068]
【主权项】
1. 一种抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其特征在于包括按照重量份计的如下组分： A组分50-500份、B组分100-500份和C组分5-50份； 所述A组分为阿莫西林；所述B组分选自：左氧氟沙星及其药学上可接受的盐、莫西沙 星及其药学上可接受的盐；所述C组分选自：沃诺拉赞及其药学上可接受形式。
2. 根据权利要求1所述的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其特征在于所述药学上可 接受形式的沃诺拉赞为：沃诺拉赞的盐或碱形式。
3.根据权利要求1所述的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其特征在于包括按照重量 份计的如下组分：A组分125-500份、B组分300-500份和C组分5-20份。
4.根据权利要求1所述的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其特征在于：所述药物组 合物的剂型为注射剂、粉针剂、片剂、缓释剂、颗粒剂、胶囊剂和缓释微丸中的一种。
5.根据权利要求1所述的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其特征在于：所述药物组 合物为片剂，所述药物组合物还包括片剂用辅料。
6. 根据权利要求5所述的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其特征在于由按照重量份 计的如下组分制成：沃诺拉赞10份、阿莫西林50份、左氧氟沙星100份、微晶纤维素65份、 一水乳糖350份、聚维酮30份、低取代羟丙基纤维素20份和硬脂酸镁5份。
7. -种根据权利要求6所述的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物的制备方法，其特征在 于包括如下步骤：按照配方量称取好各组分，混合均匀，然后采用湿法制粒，干燥，压片，即 得。
8. 根据权利要求1所述的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其特征在于：所述药物组 合物为注射剂，所述药物组合物还包括注射用水和NaCl。
9. 一种根据权利要求8所述的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物的制备方法，其特征在 于包括如下步骤：按照配方量称取好各组分，将NaCl溶解在注射用水中，然后加入A组分、 B组分和C组分并搅拌至完全溶解，然后过滤至澄明，灌封、灭菌，即得。
10. -种根据权利要求1-6, 8任一项所述的药物组合物，其在制备治疗由胃幽门螺旋 杆菌引起的慢性胃炎、消化性溃疡和胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤的药物中的应用。
【专利摘要】本发明涉及一种抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，其包括按照重量份计的如下组分：A组分50-500份、B组分100-500份和C组分5-50份；所述A组分为阿莫西林；所述B组分选自：左氧氟沙星及其药学上可接受的盐、莫西沙星及其药学上可接受的盐；所述C组分选自：沃诺拉赞及其药学上可接受形式。本发明还提供该药物组合物的制备方法和应用。本发明的抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物，抗胃幽门螺旋杆菌作用强，不良反应少，应用广泛，制备方法简单、易操作。
【IPC分类】A61K31-5383, A61P31-04, A61K31-4709, A61K31-4439, A61P1-04, A61P35-00, A61K31-43
【公开号】CN104814964
【申请号】CN201510184789
【发明人】陈亮, 冯文周
【申请人】广州赛烽医药科技有限公司
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2015年4月16日
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