抑制egfr导致的癌症中细胞增殖的方法
抑制egfr导致的癌症中细胞增殖的方法
【专利说明】抑制EGFR导致的癌症中细胞増殖的方法
[0001] 本申请是中国发明专利申请（申请日：2011年10月14日；【申请号】 201180049813. 4(国际【申请号】PCT/US2011/056457);发明名称：抑制EGFR导致的癌症中 细胞增殖的方法）的分案申请。
[0002] 发明背景
[0003] 本发明涉及用于抑制细胞增殖和治疗一些癌症的药物组合物和方法。
[0004] 促使癌细胞增殖的特定基因损伤（例如引起某些酪氨酸激酶激活的那些损伤）使 一些癌症对于抑制激酶的治疗剂高度敏感。然而，这类制剂的疗效往往受限于靶激酶结构 域的突变的发展，该突变通过减少抑制剂结合来赋予抗性。
[0005] 例如，ABL激酶抑制剂伊马替尼已经彻底改变了慢性粒细胞白血病（CML)患者的 治疗，所述患者的疾病由激活的BCR-ABL融合癌蛋白所导致。然而，随着时间的推移，ABL激 酶结构域的突变的发展在相当比例的患者中赋予抗性。第二代ABL抑制剂达沙替尼和尼罗 替尼由于是更有效的ABL抑制剂，因而表现出卓越的疗效，并能够克服大部分伊马替尼所 表现出的基于突变的抗性。
[0006] 已确认出更多的表皮生长因子受体（EGFR)的近期基因损伤，显示出对第一代抑 制剂的敏感性和对基于突变的抗性的易感性的相似模式。EGFR的激活突变已在10% -20% 的NSCLC患者中确认，并且EGFR激酶抑制剂吉非替尼和厄洛替尼在这些患者中已证明具有 活性。
[0007] EGFR的激活突变可表现为激酶结构域的小缺失或点突变的形式，已在科学文献中 详尽地分类和描述。参见例如，Sharma，Nat. Rev. Cancer 7:169(2007)(以氨基酸747的 框内缺失为特征的外显子19的突变，占突变的45%，外显子21的突变导致L858R置换， 占突变的40 % -45%，余下的10%的突变涉及外显子18和20) ;Sordella等人，Science 305:1163(2004);和 Mulloy 等人，Cancer Res. 67:2325(2007)。
[0008] 然而，吉非替尼和厄洛替尼的临床疗效最终受限于抗性的发展，例如EGFR激酶结 构域门卫残基（gatekeeper residue) (T790M)的突变，其发生在50%的患者中。
[0009] 明确需要抑制具有EGFR突变（如T790M)的细胞的新方法，所述突变对当前的 EGFR酪氨酸激酶抑制剂（"TKI"）产品赋予抗性。治疗与这种突变相关的癌症的新疗法将 具有深远的利益。
[0010] 发明概述
[0011] 本发明的特征在于一类具有下式（I)结构的化合物：
[0012]
[0013] 其中
【主权项】
1. 一种用于治疗受试者中EGFR导致的癌症的方法，所述方法包括给予所述受试者治 疗有效量的式（I)化合物，或其药学上可接受的盐：
其中 Rd为H、C H烷基、C H烷氧基或卤素；且R e为H或NH 2;或R d和R e与它们所连接的嘧啶 环原子一起，形成含1、2或3个独立地选自N、S和O的杂原子的5-或6-元环，其中所述 5-或6-元环被Rh取代； Rh为H、CH烷基或卤素； Ra2为H、CK烷氧基、C 3_6條基氧基或C 3_6环烷基氧基； RgS -P (O) (R 3A) (R3b)、-S (O) N (R3c) (R3d)、-S (O) 2R3E、-OC (O) N (R3f) (R3g)、-NR3hC (O) OR31、含1、2、3或4个N原子的5或6元杂环，或与Rg2结合形成5-至7-元杂环，其中每个R3A、 R3B、R3e、R3D、R3E、R 3F、R' R3h和R 31独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基和 杂烷基，或俨和R3B，或俨和R 3D，或RlP R '与它们所连接的原子一起，结合形成未取代的 或取代的5-或6-元杂环； Rg2为H、F、C H烷基，或R 82和R g与它们所连接的原子一起形成含1-3个独立地选自P、 N、0和S的杂原子的5-至7-元杂环，所述杂环为未取代的或取代的； Rgl为H、F或者含1或2个N原子的5或6元杂环，所述杂环为未取代的或取代的； Rb2为H、F或者含1、2或3个N或0原子的5或6元杂环，所述杂环为未取代的或取代 的； Rb4为 H、F、CH烷氧基、C 3_6烯基氧基或 C 3_6环烷基氧基、-OC (0) N (R 5A) (R5b)、-NR5eC (0) OR511;含1、2或3个N或0原子的5或6元杂环，所述杂环为未取代的或取代的，或RbIP Ral 与它们所连接的原子一起形成含1、2或3个N或0原子的6元杂环，所述杂环为未取代的 或取代的； 每个R5A、R5B、R5^ R 511独立地选自H、烷基、烯基、炔基和杂烷基，或R 54和R 5B与它们所 连接的原子一起，结合形成5-或6-元杂环，所述杂环为未取代的或取代的； Ral与 R M结合形成 6 元杂环，或者 Ral为 H、卤素、-CN、-NO 2、-R1、-OR2、-O-NR1R2、-NR 1R2、-N R1-NR1R2、-NR1-OR2、-C(O) YR2、-OC (O)YR2'-NR1C(O) YR2、-SC(O) YR2、-NR1C ( = S) YR2、-OC ( = S) YR2、-C( = S)YR2、-YC ( = NR1) YR2、-YC ( = N-OR1) YR2、-YC ( = N-NR1R2) YR2、-YP ( = 0) (YR1) (YR2)、-NR1SO2R^ -S (0) rR2、-SO2NR1R^ -NR1SO2NR1R2或
每个Y独立地为键、-0-、-S-或-NR1-; 每次出现时，R1和R2独立地为H、烷基、條基、炔基、环烷基、环條基、环炔基、芳基、杂烧 基、杂环基或杂芳基； 每个XjP X 2独立地为CH或N ;和 R4为烷基、條基、炔基、环烷基、环條基、环炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基。
2. -种用于治疗受试者中EGFR导致的癌症的方法： a) 提供具有特征在于存在表皮生长因子受体激酶（EGFR)突变的癌症的受试者，和 b) 给予所述受试者治疗有效量的式（I)化合物，或其药学上可接受的盐：
其中 Rd为H、C H烷基、C H烷氧基或卤素；且R e为H或NH 2;或R d和R e与它们所连接的嘧啶 环原子一起，形成含1、2或3个独立地选自N、S和O的杂原子的5-或6-元环，其中所述 5-或6-元环被Rh取代； Rh为H、C H烷基或卤素； Ra2为H、C K烷氧基、C 3_6條基氧基或C 3_6环烷基氧基； RgS -P (O) (R 3A) (R3b)、-S (O) N (R3c) (R3d)、-S (O) 2R3E、-OC (O) N (R3f) (R3g)、-NR3hC (O) OR31、 含1、2、3或4个N原子的5或6元杂环，或与Rg2结合形成5-至7-元杂环，其中每个R 3A、 R3B、R3e、R3D、R 3E、R3F、R' R3h和R 31独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基和 杂烷基，或俨和R3B，或俨和R 3D，或RlP R '与它们所连接的原子一起，结合形成未取代的 或取代的5-或6-元杂环； Rg2为H、F、C H烷基，或R 82和R g与它们所连接的原子一起形成含1-3个独立地选自P、 N、0和S的杂原子的5-至7-元杂环，所述杂环为未取代的或取代的； Rgl为H、F或者含1或2个N原子的5或6元杂环，所述杂环为未取代的或取代的； Rb2为H、F或者含1、2或3个N或0原子的5或6元杂环，所述杂环为未取代的或取代 的； Rb4为 H、F、C H烷氧基、C 3_6烯基氧基或 C 3_6环烷基氧基、-OC (0) N (R 5A) (R5b)、-NR5eC (0) OR511;含1、2或3个N或0原子的5或6元杂环，所述杂环为未取代的或取代的，或RbIP Ral 与它们所连接的原子一起形成含1、2或3个N或0原子的6元杂环，所述杂环为未取代的 或取代的； 每个R5A、R5B、R5IP R 511独立地为H、烷基、烯基、炔基或杂烷基；或R 54和R 5B与它们所连 接的原子一起，结合形成5-或6-元杂环，所述杂环为未取代的或取代的； Ral与 R M结合形成 6 元杂环，或者 Ral为 H、卤素、-CN、-NO 2、-R1、-OR2、-O-NR1R2、-NR 1R2、-N
每个Y独立地为键、-0-、-S-或-NR1-; 每次出现时，R1和R2独立地为H、烷基、條基、炔基、环烷基、环條基、环炔基、芳基、杂烧 基、杂环基或杂芳基； 每个XjP X 2独立地为CH或N;和 R4为烷基、條基、炔基、环烷基、环條基、环炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基。
3. 权利要求2所述的方法，其中所述EGFR导致的癌症的特征在于存在一个或多个选 自以下的突变：（i)L858R、（ii)I790M、（iii)L858R 和 T790M 二者、（iv)delE746_A750,以及 (V)elE746_A750 和 T790M 二者。
4. 权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述EGFR导致的癌症是非小细胞肺癌 (NSCLS);胶质母细胞瘤；胰腺癌；头颈癌（例如，鳞状细胞癌）；乳腺癌；结肠直肠癌；上皮 癌；卵巢癌；前列腺癌；或腺癌。
5. -种抑制表达EGFR突变株的细胞增殖的方法，所述方法包括用式（I)化合物或其药 学上可接受的盐以足以抑制增殖的量接触所述细胞：
其中 Rd为H、C H烷基、C H烷氧基或卤素；且R e为H或NH 2;或R d和R e与它们所连接的嘧啶 环原子一起，形成含1或2个独立地选自N、S和O的杂原子的5-或6-元环，其中所述5-或 6-元环被Rh取代； Rh为H、C H烷基或卤素； Ra2为H、C K烷氧基、C 3_6條基氧基或C 3_6环烷基氧基； RgS -P (O) (R 3A) (R3b)、-S (O) N (R3c) (R3d)、-S (O) 2R3E、-OC (O) N (R3f) (R3g)、-NR3hC (O) OR31、 含1、2、3或4个N原子的5或6元杂环，或与Rg2结合形成5-至7-元杂环，其中每个R 3A、 R3B、R3e、R3D、R 3E、R3F、R' R3h和R 31独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔 基和 杂烷基，或俨和R3B，或俨和R 3D，或RlP R '与它们所连接的原子一起，结合形成未取代的 或取代的5-或6-元杂环； Rg2为H、F、C H烷基，或R 82和R g与它们所连接的原子一起形成含1-3个独立地选自P、 N、0和S的杂原子的5-至7-元杂环，所述杂环为未取代的或取代的； Rgl为H、F或者含1或2个N原子的5或6元杂环，所述杂环为未取代的或取代的； Rb2为H、F或者含1、2或3个N或O原子的5或6元杂环，所述杂环为未取代的或取代 的； Rb4为 H、F、C H烷氧基、C 3_6烯基氧基或 C 3_6环烷基氧基、-OC (O) N (R 5A) (R5b)、-NR5eC (O) OR511;含1、2或3个N或0原子的5或6元杂环，所述杂环为未取代的或取代的，或RbIP Ral 与它们所连接的原子一起形成含1、2或3个N或0原子的6元杂环，所述杂环为未取代的 或取代的； 每个R5A、R5B、R5IP R 511独立地为H、烷基、烯基、炔基或杂烷基；或R 54和R 5B与它们所连 接的原子一起，结合形成5-或6-元杂环，所述杂环为未取代的或取代的；
每个Y独立地为键、-0-、-S-或-NR1-; 每次出现时，R1和R2独立地为H、烷基、條基、炔基、环烷基、环條基、环炔基、芳基、杂烧 基、杂环基或杂芳基； 每个XjP X 2独立地为CH或N ;和 R4为烷基、條基、炔基、环烷基、环條基、环炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基。
6.权利要求5所述的方法，其中EGFR突变株的特征在于在表皮生长因子受体激酶 (EGFR)中存在一个或多个选自以下的突变：（i)L858R、（ii)I790M、（iii)L858R和I790M二 者、（iv)delE746_A750,以及（V)elE746_A750和T790M二者。
7. 权利要求5或6所述的方法，其中所述细胞是癌细胞。
8. 权利要求1-3所述的方法，其中所述癌细胞为来源于非小细胞肺癌（NSCLS);胶质母 细胞瘤；胰腺癌；头颈癌（例如，鳞状细胞癌）；乳腺癌；结肠直肠癌；上皮癌；卵巢癌；前列 腺癌；或腺癌的细胞。
9. 一种治疗受试者中厄洛替尼或吉非替尼或其药学上可接受的盐难治的EGFR导致的 癌症的方法，所述方法包括以足以治疗癌症的量给予受试者式I化合物，或其药学上可接 受的盐：
其中 Rd为H、C H烷基、C H烷氧基或卤素；且R e为H或NH 2;或R d和R e与它们所连接的嘧啶 环原子一起，形成含1、2或3个独立地选自N、S和O的杂原子的5-或6-元环，其中所述 5-或6-元环被Rh取代； Rh为H、CH烷基或卤素； Ra2为H、CK烷氧基、C 3_6條基氧基或C 3_6环烷基氧基； RgS -P (O) (R 3A) (R3b)、-S (O) N (R3c) (R3d)、-S (O) 2R3E、-OC (O) N (R3f) (R3g)、-NR3hC (O) OR31、含1、2、3或4个N原子的5或6元杂环，或与Rg2结合形成5-至7-元杂环，其中每个R3A、 R3B、R3e、R3D、R3E、R 3F、R' R3h和R 31独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基和 杂烷基，或俨和R3B，或俨和R3D，或RlP R '与它们所连接的原子一起，结合形成未取代的 或取代的5-或6-元杂环； Rg2为H、F、C H烷基，或R 82和R g与它们所连接的原子一起形成含1-3个独立地选自P、 N、0和S的杂原子的5-至7-元杂环，所述杂环为未取代的或取代的； Rgl为H、F或者含1或2个N原子的5或6元杂环，所述杂环为未取代的或取代的； Rb2为H、F或者含1、2或3个N或0原子的5或6元杂环，所述杂环为未取代的或取代 的； Rb4为 H、F、CH烷氧基、C 3_6烯基氧基或 C 3_6环烷基氧基、-OC (0) N (R 5A) (R5b)、-NR5eC (0) OR511;含1、2或3个N或0原子的5或6元杂环，所述杂环为未取代的或取代的，或RbIP Ral 与它们所连接的原子一起形成含1、2或3个N或0原子的6元杂环，所述杂环为未取代的 或取代的； 每个R5A、R5B、R5IP R 511独立地为H、烷基、烯基、炔基或杂烷基；或R 54和R 5B与它们所连 接的原子一起，结合形成5-或6-元杂环，所述杂环为未取代的或取代的； Ral与 R M结合形成 6 元杂环，或者 Ral为 H、卤素、-CN、-NO 2、-R1、-OR2、-O-NR1R2、-NR 1R2、-N R1-NR1R2、-NR1-OR2、-C(O) YR2、-OC (O)YR2'-NR1C(O) YR2、-SC(O) YR2、-NR1C ( = S) YR2、-OC ( = S) YR2、-C( = S)YR2、-YC ( = NR1) YR2、-YC ( = N-OR1) YR2、-YC ( = N-NR1R2) YR2、-YP ( = 0) (YR1) (YR2)、-NR1SO2R^ -S (0) rR2、-SO2NR1R^ -NR1SO2NR1R2或
每个Y独立地为键、-0-、-S-或-NR1-; 每次出现时，R1和R2独立地为H、烷基、條基、炔基、环烷基、环條基、环炔基、芳基、杂烧 基、杂环基或杂芳基； 每个XjP X 2独立地为CH或N ;和 R4为烷基、條基、炔基、环烷基、环條基、环炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基。
10.权利要求1-9中任一项所述的方法，其中式⑴化合物表示为式（IIa)或式（IIb)，或其药学上可接受的盐：
其中 Ral;Ra2;Rb2;Rb4;Rg;R gl;Rg2;Rd;和 Rh如式（I)中所定义。
11. 权利要求10所述的方法，其中Rg1、Rg2、Rb2和Rb4为H或F。
12. 权利要求10所述的方法，其中Rd为Cl、F或CF 3。
13. 权利要求10所述的方法，其中Ral为甲氧基。
14. 权利要求10所述的方法，其中1?8为-P(O) (R3a) (R3b)或-S(O)2R3e，其中R3A;R3B;和 1^如式（I)中所定义。
15. 权利要求10所述的方法，其中R al为含一个或两个N或0原子的5或6元杂环，并 且所述杂环为未取代的或被烷基基团取代。
16. 权利要求1-9中任一项所述的方法，其中式（I)化合物表示为式（III)或其药学上 可接受的盐： 其中
Ra2为烷氧基； RgS-P(O) (R3a) (R3b) !-S(O)N(R3c) (R3d);或-S (O)2R3e; 每个R3A、R3B、R3e、R3d和R 3￡独立地为H或C i_7烷基，或R 34和R 3B，或俨和R 3D，与它们所 连接的原子一起，结合形成未取代的或取代的5-或6-元杂环； Rd为H、C H烷基、C H烷氧基或卤素；且R e为H或NH 2;或R d和R e与它们所连接的嘧啶 环原子一起形成含1或2个独立地选自N、S或0的杂原子的5-或6-元环，其中所述5-或 6-元环被Rh取代； Rh为H、C H烷基或卤素； Ral为卤素、-CN、-NO 2、-R1、-OR2、-O-NR1R2、-NR 1R2、-NR1-NR1R2、-NR 1-OR2、-C (0) YR2、-OC (0) YR2、-NR1C(O)YR^ -SC (O)YR2、-NR1C^ = S) YR2、-OC ( = S) YR2、-C ( = S) YR2、-YC ( = NR1) YR2、-YC( = N-OR1) YR2、-YC ( = N-NR1R2) YR2、-YP ( = OMYR1) (YR2) A-NR1SO2R2'-S(O) rR 2、-SO2NR1R^ -NR1SO2NR1R2 或
每个Y独立地为键、-0-、-S-或-NR1-; 每次出现时，R1和R2独立地为H、烷基、條基、炔基、环烷基、环條基、环炔基、芳基、杂烧 基、杂环基或杂芳基； 每个XjP X 2独立地选自CH和N ;和 R4选自烷基、條基、炔基、环烷基、环條基、环炔基、芳基、杂烷基、杂环基和杂芳基。
17. 权利要求16所述的方法，其中式（III)化合物表示为式（IVa)或式（IVb)或其药 学上可接受的盐：
其中R'Rg;Rd;Rh;和 Ral如式（m)中所定义。
18. 权利要求16所述的方法，其中R a2为甲氧基、乙氧基或丙氧基基团。
19. 权利要求17所述的方法，其中Rd为Cl、F、CF3或环丙基。
20. 权利要求16所述的方法，其中式（III)化合物表示为任一式（Va)-(Vd)或其药学 上可接受的盐：
其中Rg;Rd;Rh4PRal如式（III)中所定义。
21. 权利要求 20 所述的方法，其中 RgS-P(O) (CH3)2或-S (O) 2 (CH(CH3) 2)。
22. 权利要求20所述的方法，其中R al为：
其中Xp XjPR4如式（III)中所定义。
23. 权利要求22所述的方法，其中Ral选自任一下述基团：
24. 权利要求16所述的方法，其中式（III)化合物表示为任一式（VIa)-(VIf)或其药 学上可接受的盐：
其中 Ra2为甲氧基、乙氧基或丙氧基基团； RgS-P(O) (CH3)2、-P (O) (CH2CH3)2或-S (O) 2 (CH (CH3) 2);和， Rt为H、酰基或C ^C4烷基，其可以是取代的或未取代的。
【专利摘要】本发明涉及通过给予患者式(I)化合物治疗具有EGFR导致的癌症的患者的方法，所述癌症是或已成为酪氨酸激酶抑制剂如厄洛替尼和吉非替尼难治的。本发明还涉及治疗具有本文鉴定的EGFR突变的EGFR导致的癌症。
【IPC分类】A61K31-675, A61P35-00
【公开号】CN104814970
【申请号】CN201510102987
【发明人】D.C.达尔加诺, W.C.莎士比亚, 朱笑天, V.M.里维拉, J.J.米雷特
【申请人】阿里亚德医药股份有限公司
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2011年10月14日
【公告号】CA2810900A1, CN103153064A, CN103153064B, EP2627179A1, EP2627179A4, US20140024620, WO2012051587A1
【专利说明】抑制EGFR导致的癌症中细胞増殖的方法
[0001] 本申请是中国发明专利申请（申请日：2011年10月14日；【申请号】 201180049813. 4(国际【申请号】PCT/US2011/056457);发明名称：抑制EGFR导致的癌症中 细胞增殖的方法）的分案申请。
[0002] 发明背景
[0003] 本发明涉及用于抑制细胞增殖和治疗一些癌症的药物组合物和方法。
[0004] 促使癌细胞增殖的特定基因损伤（例如引起某些酪氨酸激酶激活的那些损伤）使 一些癌症对于抑制激酶的治疗剂高度敏感。然而，这类制剂的疗效往往受限于靶激酶结构 域的突变的发展，该突变通过减少抑制剂结合来赋予抗性。
[0005] 例如，ABL激酶抑制剂伊马替尼已经彻底改变了慢性粒细胞白血病（CML)患者的 治疗，所述患者的疾病由激活的BCR-ABL融合癌蛋白所导致。然而，随着时间的推移，ABL激 酶结构域的突变的发展在相当比例的患者中赋予抗性。第二代ABL抑制剂达沙替尼和尼罗 替尼由于是更有效的ABL抑制剂，因而表现出卓越的疗效，并能够克服大部分伊马替尼所 表现出的基于突变的抗性。
[0006] 已确认出更多的表皮生长因子受体（EGFR)的近期基因损伤，显示出对第一代抑 制剂的敏感性和对基于突变的抗性的易感性的相似模式。EGFR的激活突变已在10% -20% 的NSCLC患者中确认，并且EGFR激酶抑制剂吉非替尼和厄洛替尼在这些患者中已证明具有 活性。
[0007] EGFR的激活突变可表现为激酶结构域的小缺失或点突变的形式，已在科学文献中 详尽地分类和描述。参见例如，Sharma，Nat. Rev. Cancer 7:169(2007)(以氨基酸747的 框内缺失为特征的外显子19的突变，占突变的45%，外显子21的突变导致L858R置换， 占突变的40 % -45%，余下的10%的突变涉及外显子18和20) ;Sordella等人，Science 305:1163(2004);和 Mulloy 等人，Cancer Res. 67:2325(2007)。
[0008] 然而，吉非替尼和厄洛替尼的临床疗效最终受限于抗性的发展，例如EGFR激酶结 构域门卫残基（gatekeeper residue) (T790M)的突变，其发生在50%的患者中。
[0009] 明确需要抑制具有EGFR突变（如T790M)的细胞的新方法，所述突变对当前的 EGFR酪氨酸激酶抑制剂（"TKI"）产品赋予抗性。治疗与这种突变相关的癌症的新疗法将 具有深远的利益。
[0010] 发明概述
[0011] 本发明的特征在于一类具有下式（I)结构的化合物：
[0012]
[0013] 其中
【主权项】
1. 一种用于治疗受试者中EGFR导致的癌症的方法，所述方法包括给予所述受试者治 疗有效量的式（I)化合物，或其药学上可接受的盐：
其中 Rd为H、C H烷基、C H烷氧基或卤素；且R e为H或NH 2;或R d和R e与它们所连接的嘧啶 环原子一起，形成含1、2或3个独立地选自N、S和O的杂原子的5-或6-元环，其中所述 5-或6-元环被Rh取代； Rh为H、CH烷基或卤素； Ra2为H、CK烷氧基、C 3_6條基氧基或C 3_6环烷基氧基； RgS -P (O) (R 3A) (R3b)、-S (O) N (R3c) (R3d)、-S (O) 2R3E、-OC (O) N (R3f) (R3g)、-NR3hC (O) OR31、含1、2、3或4个N原子的5或6元杂环，或与Rg2结合形成5-至7-元杂环，其中每个R3A、 R3B、R3e、R3D、R3E、R 3F、R' R3h和R 31独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基和 杂烷基，或俨和R3B，或俨和R 3D，或RlP R '与它们所连接的原子一起，结合形成未取代的 或取代的5-或6-元杂环； Rg2为H、F、C H烷基，或R 82和R g与它们所连接的原子一起形成含1-3个独立地选自P、 N、0和S的杂原子的5-至7-元杂环，所述杂环为未取代的或取代的； Rgl为H、F或者含1或2个N原子的5或6元杂环，所述杂环为未取代的或取代的； Rb2为H、F或者含1、2或3个N或0原子的5或6元杂环，所述杂环为未取代的或取代 的； Rb4为 H、F、CH烷氧基、C 3_6烯基氧基或 C 3_6环烷基氧基、-OC (0) N (R 5A) (R5b)、-NR5eC (0) OR511;含1、2或3个N或0原子的5或6元杂环，所述杂环为未取代的或取代的，或RbIP Ral 与它们所连接的原子一起形成含1、2或3个N或0原子的6元杂环，所述杂环为未取代的 或取代的； 每个R5A、R5B、R5^ R 511独立地选自H、烷基、烯基、炔基和杂烷基，或R 54和R 5B与它们所 连接的原子一起，结合形成5-或6-元杂环，所述杂环为未取代的或取代的； Ral与 R M结合形成 6 元杂环，或者 Ral为 H、卤素、-CN、-NO 2、-R1、-OR2、-O-NR1R2、-NR 1R2、-N R1-NR1R2、-NR1-OR2、-C(O) YR2、-OC (O)YR2'-NR1C(O) YR2、-SC(O) YR2、-NR1C ( = S) YR2、-OC ( = S) YR2、-C( = S)YR2、-YC ( = NR1) YR2、-YC ( = N-OR1) YR2、-YC ( = N-NR1R2) YR2、-YP ( = 0) (YR1) (YR2)、-NR1SO2R^ -S (0) rR2、-SO2NR1R^ -NR1SO2NR1R2或
每个Y独立地为键、-0-、-S-或-NR1-; 每次出现时，R1和R2独立地为H、烷基、條基、炔基、环烷基、环條基、环炔基、芳基、杂烧 基、杂环基或杂芳基； 每个XjP X 2独立地为CH或N ;和 R4为烷基、條基、炔基、环烷基、环條基、环炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基。
2. -种用于治疗受试者中EGFR导致的癌症的方法： a) 提供具有特征在于存在表皮生长因子受体激酶（EGFR)突变的癌症的受试者，和 b) 给予所述受试者治疗有效量的式（I)化合物，或其药学上可接受的盐：
其中 Rd为H、C H烷基、C H烷氧基或卤素；且R e为H或NH 2;或R d和R e与它们所连接的嘧啶 环原子一起，形成含1、2或3个独立地选自N、S和O的杂原子的5-或6-元环，其中所述 5-或6-元环被Rh取代； Rh为H、C H烷基或卤素； Ra2为H、C K烷氧基、C 3_6條基氧基或C 3_6环烷基氧基； RgS -P (O) (R 3A) (R3b)、-S (O) N (R3c) (R3d)、-S (O) 2R3E、-OC (O) N (R3f) (R3g)、-NR3hC (O) OR31、 含1、2、3或4个N原子的5或6元杂环，或与Rg2结合形成5-至7-元杂环，其中每个R 3A、 R3B、R3e、R3D、R 3E、R3F、R' R3h和R 31独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基和 杂烷基，或俨和R3B，或俨和R 3D，或RlP R '与它们所连接的原子一起，结合形成未取代的 或取代的5-或6-元杂环； Rg2为H、F、C H烷基，或R 82和R g与它们所连接的原子一起形成含1-3个独立地选自P、 N、0和S的杂原子的5-至7-元杂环，所述杂环为未取代的或取代的； Rgl为H、F或者含1或2个N原子的5或6元杂环，所述杂环为未取代的或取代的； Rb2为H、F或者含1、2或3个N或0原子的5或6元杂环，所述杂环为未取代的或取代 的； Rb4为 H、F、C H烷氧基、C 3_6烯基氧基或 C 3_6环烷基氧基、-OC (0) N (R 5A) (R5b)、-NR5eC (0) OR511;含1、2或3个N或0原子的5或6元杂环，所述杂环为未取代的或取代的，或RbIP Ral 与它们所连接的原子一起形成含1、2或3个N或0原子的6元杂环，所述杂环为未取代的 或取代的； 每个R5A、R5B、R5IP R 511独立地为H、烷基、烯基、炔基或杂烷基；或R 54和R 5B与它们所连 接的原子一起，结合形成5-或6-元杂环，所述杂环为未取代的或取代的； Ral与 R M结合形成 6 元杂环，或者 Ral为 H、卤素、-CN、-NO 2、-R1、-OR2、-O-NR1R2、-NR 1R2、-N
每个Y独立地为键、-0-、-S-或-NR1-; 每次出现时，R1和R2独立地为H、烷基、條基、炔基、环烷基、环條基、环炔基、芳基、杂烧 基、杂环基或杂芳基； 每个XjP X 2独立地为CH或N;和 R4为烷基、條基、炔基、环烷基、环條基、环炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基。
3. 权利要求2所述的方法，其中所述EGFR导致的癌症的特征在于存在一个或多个选 自以下的突变：（i)L858R、（ii)I790M、（iii)L858R 和 T790M 二者、（iv)delE746_A750,以及 (V)elE746_A750 和 T790M 二者。
4. 权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述EGFR导致的癌症是非小细胞肺癌 (NSCLS);胶质母细胞瘤；胰腺癌；头颈癌（例如，鳞状细胞癌）；乳腺癌；结肠直肠癌；上皮 癌；卵巢癌；前列腺癌；或腺癌。
5. -种抑制表达EGFR突变株的细胞增殖的方法，所述方法包括用式（I)化合物或其药 学上可接受的盐以足以抑制增殖的量接触所述细胞：
其中 Rd为H、C H烷基、C H烷氧基或卤素；且R e为H或NH 2;或R d和R e与它们所连接的嘧啶 环原子一起，形成含1或2个独立地选自N、S和O的杂原子的5-或6-元环，其中所述5-或 6-元环被Rh取代； Rh为H、C H烷基或卤素； Ra2为H、C K烷氧基、C 3_6條基氧基或C 3_6环烷基氧基； RgS -P (O) (R 3A) (R3b)、-S (O) N (R3c) (R3d)、-S (O) 2R3E、-OC (O) N (R3f) (R3g)、-NR3hC (O) OR31、 含1、2、3或4个N原子的5或6元杂环，或与Rg2结合形成5-至7-元杂环，其中每个R 3A、 R3B、R3e、R3D、R 3E、R3F、R' R3h和R 31独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔 基和 杂烷基，或俨和R3B，或俨和R 3D，或RlP R '与它们所连接的原子一起，结合形成未取代的 或取代的5-或6-元杂环； Rg2为H、F、C H烷基，或R 82和R g与它们所连接的原子一起形成含1-3个独立地选自P、 N、0和S的杂原子的5-至7-元杂环，所述杂环为未取代的或取代的； Rgl为H、F或者含1或2个N原子的5或6元杂环，所述杂环为未取代的或取代的； Rb2为H、F或者含1、2或3个N或O原子的5或6元杂环，所述杂环为未取代的或取代 的； Rb4为 H、F、C H烷氧基、C 3_6烯基氧基或 C 3_6环烷基氧基、-OC (O) N (R 5A) (R5b)、-NR5eC (O) OR511;含1、2或3个N或0原子的5或6元杂环，所述杂环为未取代的或取代的，或RbIP Ral 与它们所连接的原子一起形成含1、2或3个N或0原子的6元杂环，所述杂环为未取代的 或取代的； 每个R5A、R5B、R5IP R 511独立地为H、烷基、烯基、炔基或杂烷基；或R 54和R 5B与它们所连 接的原子一起，结合形成5-或6-元杂环，所述杂环为未取代的或取代的；
每个Y独立地为键、-0-、-S-或-NR1-; 每次出现时，R1和R2独立地为H、烷基、條基、炔基、环烷基、环條基、环炔基、芳基、杂烧 基、杂环基或杂芳基； 每个XjP X 2独立地为CH或N ;和 R4为烷基、條基、炔基、环烷基、环條基、环炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基。
6.权利要求5所述的方法，其中EGFR突变株的特征在于在表皮生长因子受体激酶 (EGFR)中存在一个或多个选自以下的突变：（i)L858R、（ii)I790M、（iii)L858R和I790M二 者、（iv)delE746_A750,以及（V)elE746_A750和T790M二者。
7. 权利要求5或6所述的方法，其中所述细胞是癌细胞。
8. 权利要求1-3所述的方法，其中所述癌细胞为来源于非小细胞肺癌（NSCLS);胶质母 细胞瘤；胰腺癌；头颈癌（例如，鳞状细胞癌）；乳腺癌；结肠直肠癌；上皮癌；卵巢癌；前列 腺癌；或腺癌的细胞。
9. 一种治疗受试者中厄洛替尼或吉非替尼或其药学上可接受的盐难治的EGFR导致的 癌症的方法，所述方法包括以足以治疗癌症的量给予受试者式I化合物，或其药学上可接 受的盐：
其中 Rd为H、C H烷基、C H烷氧基或卤素；且R e为H或NH 2;或R d和R e与它们所连接的嘧啶 环原子一起，形成含1、2或3个独立地选自N、S和O的杂原子的5-或6-元环，其中所述 5-或6-元环被Rh取代； Rh为H、CH烷基或卤素； Ra2为H、CK烷氧基、C 3_6條基氧基或C 3_6环烷基氧基； RgS -P (O) (R 3A) (R3b)、-S (O) N (R3c) (R3d)、-S (O) 2R3E、-OC (O) N (R3f) (R3g)、-NR3hC (O) OR31、含1、2、3或4个N原子的5或6元杂环，或与Rg2结合形成5-至7-元杂环，其中每个R3A、 R3B、R3e、R3D、R3E、R 3F、R' R3h和R 31独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基和 杂烷基，或俨和R3B，或俨和R3D，或RlP R '与它们所连接的原子一起，结合形成未取代的 或取代的5-或6-元杂环； Rg2为H、F、C H烷基，或R 82和R g与它们所连接的原子一起形成含1-3个独立地选自P、 N、0和S的杂原子的5-至7-元杂环，所述杂环为未取代的或取代的； Rgl为H、F或者含1或2个N原子的5或6元杂环，所述杂环为未取代的或取代的； Rb2为H、F或者含1、2或3个N或0原子的5或6元杂环，所述杂环为未取代的或取代 的； Rb4为 H、F、CH烷氧基、C 3_6烯基氧基或 C 3_6环烷基氧基、-OC (0) N (R 5A) (R5b)、-NR5eC (0) OR511;含1、2或3个N或0原子的5或6元杂环，所述杂环为未取代的或取代的，或RbIP Ral 与它们所连接的原子一起形成含1、2或3个N或0原子的6元杂环，所述杂环为未取代的 或取代的； 每个R5A、R5B、R5IP R 511独立地为H、烷基、烯基、炔基或杂烷基；或R 54和R 5B与它们所连 接的原子一起，结合形成5-或6-元杂环，所述杂环为未取代的或取代的； Ral与 R M结合形成 6 元杂环，或者 Ral为 H、卤素、-CN、-NO 2、-R1、-OR2、-O-NR1R2、-NR 1R2、-N R1-NR1R2、-NR1-OR2、-C(O) YR2、-OC (O)YR2'-NR1C(O) YR2、-SC(O) YR2、-NR1C ( = S) YR2、-OC ( = S) YR2、-C( = S)YR2、-YC ( = NR1) YR2、-YC ( = N-OR1) YR2、-YC ( = N-NR1R2) YR2、-YP ( = 0) (YR1) (YR2)、-NR1SO2R^ -S (0) rR2、-SO2NR1R^ -NR1SO2NR1R2或
每个Y独立地为键、-0-、-S-或-NR1-; 每次出现时，R1和R2独立地为H、烷基、條基、炔基、环烷基、环條基、环炔基、芳基、杂烧 基、杂环基或杂芳基； 每个XjP X 2独立地为CH或N ;和 R4为烷基、條基、炔基、环烷基、环條基、环炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基。
10.权利要求1-9中任一项所述的方法，其中式⑴化合物表示为式（IIa)或式（IIb)，或其药学上可接受的盐：
其中 Ral;Ra2;Rb2;Rb4;Rg;R gl;Rg2;Rd;和 Rh如式（I)中所定义。
11. 权利要求10所述的方法，其中Rg1、Rg2、Rb2和Rb4为H或F。
12. 权利要求10所述的方法，其中Rd为Cl、F或CF 3。
13. 权利要求10所述的方法，其中Ral为甲氧基。
14. 权利要求10所述的方法，其中1?8为-P(O) (R3a) (R3b)或-S(O)2R3e，其中R3A;R3B;和 1^如式（I)中所定义。
15. 权利要求10所述的方法，其中R al为含一个或两个N或0原子的5或6元杂环，并 且所述杂环为未取代的或被烷基基团取代。
16. 权利要求1-9中任一项所述的方法，其中式（I)化合物表示为式（III)或其药学上 可接受的盐： 其中
Ra2为烷氧基； RgS-P(O) (R3a) (R3b) !-S(O)N(R3c) (R3d);或-S (O)2R3e; 每个R3A、R3B、R3e、R3d和R 3￡独立地为H或C i_7烷基，或R 34和R 3B，或俨和R 3D，与它们所 连接的原子一起，结合形成未取代的或取代的5-或6-元杂环； Rd为H、C H烷基、C H烷氧基或卤素；且R e为H或NH 2;或R d和R e与它们所连接的嘧啶 环原子一起形成含1或2个独立地选自N、S或0的杂原子的5-或6-元环，其中所述5-或 6-元环被Rh取代； Rh为H、C H烷基或卤素； Ral为卤素、-CN、-NO 2、-R1、-OR2、-O-NR1R2、-NR 1R2、-NR1-NR1R2、-NR 1-OR2、-C (0) YR2、-OC (0) YR2、-NR1C(O)YR^ -SC (O)YR2、-NR1C^ = S) YR2、-OC ( = S) YR2、-C ( = S) YR2、-YC ( = NR1) YR2、-YC( = N-OR1) YR2、-YC ( = N-NR1R2) YR2、-YP ( = OMYR1) (YR2) A-NR1SO2R2'-S(O) rR 2、-SO2NR1R^ -NR1SO2NR1R2 或
每个Y独立地为键、-0-、-S-或-NR1-; 每次出现时，R1和R2独立地为H、烷基、條基、炔基、环烷基、环條基、环炔基、芳基、杂烧 基、杂环基或杂芳基； 每个XjP X 2独立地选自CH和N ;和 R4选自烷基、條基、炔基、环烷基、环條基、环炔基、芳基、杂烷基、杂环基和杂芳基。
17. 权利要求16所述的方法，其中式（III)化合物表示为式（IVa)或式（IVb)或其药 学上可接受的盐：
其中R'Rg;Rd;Rh;和 Ral如式（m)中所定义。
18. 权利要求16所述的方法，其中R a2为甲氧基、乙氧基或丙氧基基团。
19. 权利要求17所述的方法，其中Rd为Cl、F、CF3或环丙基。
20. 权利要求16所述的方法，其中式（III)化合物表示为任一式（Va)-(Vd)或其药学 上可接受的盐：
其中Rg;Rd;Rh4PRal如式（III)中所定义。
21. 权利要求 20 所述的方法，其中 RgS-P(O) (CH3)2或-S (O) 2 (CH(CH3) 2)。
22. 权利要求20所述的方法，其中R al为：
其中Xp XjPR4如式（III)中所定义。
23. 权利要求22所述的方法，其中Ral选自任一下述基团：
24. 权利要求16所述的方法，其中式（III)化合物表示为任一式（VIa)-(VIf)或其药 学上可接受的盐：
其中 Ra2为甲氧基、乙氧基或丙氧基基团； RgS-P(O) (CH3)2、-P (O) (CH2CH3)2或-S (O) 2 (CH (CH3) 2);和， Rt为H、酰基或C ^C4烷基，其可以是取代的或未取代的。
【专利摘要】本发明涉及通过给予患者式(I)化合物治疗具有EGFR导致的癌症的患者的方法，所述癌症是或已成为酪氨酸激酶抑制剂如厄洛替尼和吉非替尼难治的。本发明还涉及治疗具有本文鉴定的EGFR突变的EGFR导致的癌症。
【IPC分类】A61K31-675, A61P35-00
【公开号】CN104814970
【申请号】CN201510102987
【发明人】D.C.达尔加诺, W.C.莎士比亚, 朱笑天, V.M.里维拉, J.J.米雷特
【申请人】阿里亚德医药股份有限公司
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2011年10月14日
【公告号】CA2810900A1, CN103153064A, CN103153064B, EP2627179A1, EP2627179A4, US20140024620, WO2012051587A1
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