提高药物口服生物利用度的方法和低毒性乳清酸盐组合物的制作方法
提高药物口服生物利用度的方法和低毒性乳清酸盐组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明总的涉及提高胃肠道吸收较差的药剂的口服生物利用度的方法，和通过口 服这种药剂改进地治疗患者的方法。具体地，本发明涉及吸收较差的药物以及将它们转化 为乳清酸盐以提高该药物的口服生物利用度。因此，药物的乳清酸盐可以以较低的剂量给 药，而提供较高剂量时的有益效果，同时在较低的剂量下减少了药物的毒性作用，并且减少 了急性和延迟的化学疗法诱发的恶心和呕吐。另外，乳清酸盐具有较高的清除率，即，逃脱 首过代谢的药物的比例提高。因此，一种特别有用的药剂的乳清酸盐制剂可以使用较低 的剂量提供快速起效和持续的作用，并且由于一致性的给药而减少了药物相互作用和副作 用。
【背景技术】
[0002] 许多药理活性剂由于较差的胃肠道系统吸收而不能有效地通过口服途径给药。因 此，这些药剂通常经静脉或肌肉途径给药。这需要入院或者由医务人员护理，伴有不适，对 患者的潜在创伤，甚至费用增加。其他一些药理活性剂可以通过口服途径给药，但是较差的 吸收和/或在首次通过肝脏时的快速分解结合起来需要较大的毒性剂量来达到系统治疗 浓度。
[0003] 现有技术公开的提高药物肠吸收的方法集中于使用溶解度和渗透增强剂作为促 进剂。但是上述方法存在许多缺点。溶解度和渗透增强剂对于以所需的剂量口服通常无效， 并且可能干扰靶药物的药理学活性。一些甚至引起临床后果，例如，奎尼丁静脉给药可能引 起心律失常、周围血管扩张、胃肠功能紊乱等。
[0004] 在水不溶性药剂的给药系统中仍然存在困难，尽管发展了使用脂囊泡和水包油 型乳剂的技术。但是，这些制剂需要含有诸如二甲亚砜或聚乙二醇等溶剂，这些溶剂导致 制剂的物理不稳定性。Ogawa等人，美国专利No. 5, 004, 756 ;Tabibi等人，美国专利No 5, 039, 527;和 Carter,美国专利 No 5, 461,037。
[0005] 美国专利No 6, 838, 090请求保护一种囊泡给药系统，该系统包括药物溶液和表 面活性剂悬液，该药物溶液含有溶于药学上可接受的水溶性有机溶剂中的水不溶性药物， 该表面活性剂悬液含有水和0.5%至10% (w/v)的表面活性剂，其中该表面活性剂形成平 均颗粒大小为50nm至200nm的囊泡，其中该药物溶液和表面活性剂悬液分开储存和运输， 在使用前混合。该水不溶性药物包括抗高血压药、抗生素、抗癌药或抗肿瘤药，特别是选自 17-烯丙基氨基格尔德霉素和羧基酰胺基三唑（carboxyamidotriazole) (CAI)。水溶性有 机溶剂选自二甲基甲酰胺、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、二甲亚砜和二甲基乙酰胺。
[0006] 随着纳米技术的发展，给药系统已经改进，但是药物的副作用和毒性分布仍然没 有改变。
[0007] 众所周知，一系列膜结合的P-糖蛋白作为能量依赖的转运或流出泵起作用，用来 阻止某些药物化合物穿过小肠的粘膜细胞，因而阻止被体循环吸收。许多非细胞毒性药剂 已经显示抑制P-糖蛋白，尤其包括环孢霉素、维拉帕米、他莫昔芬、奎尼丁和吩噻嗪类。进 行了许多这样的研宄来实现细胞毒性药物在肿瘤细胞内的更大积累，例如，研宄了环孢霉 素对紫杉醇、多柔比星和依托泊苷的药代动力学和毒性的影响（Sugiyama等人，Biochem Biophys Acta 1653:47-59(2003) ;Malingre 等人，J. Clin Oncol 19:1160-1166(2001))。 所有这些药物都是已知具有多药耐药性（MDR)的抗癌剂。这些研宄表明，环孢霉素的伴随 给药抑制了 P-糖蛋白的MDR作用，并且导致治疗剂的较大的细胞内积累。
[0008] 用来调节药物的药理学分布的另外一种方法是抑制或防止其代谢。羧基酰胺 基三唑（CAI)是临床开发的一种新型抗肿瘤剂，具有有限的口服生物利用度（Bauer等 人，Clinical Cancer Research5:2324_2329, (1999))。由于在体外已经证明酬康挫抑制 CYP3A4介导的CAI的代谢，在47名患者中进行了 I期试验，其中CAI和酮康唑共同给药。 与对照组相比，其曲线下面积（AUC)和Cmax增加，而CAI清除率降低。但是，CAI的毒性分 布没有改变（Desai 等人，Cancer Chemotherapy Pharmacology 54:377-384，（2004))〇
[0009] 羧基酰胺基三唑（CAI)当前处于研发中，基于其抗血管发生、抗增生和抗转 移效果而作为抗肿瘤剂在临床上应用（Kohn等人Cancer Res 52:3208-3212,(1992); Bauer 等人 J. Pharm Exp Ther 292:31-37(2000);和 Purow 等人，Cancer Investigation 22:577-587, （2004))。
[0010] 1999年1月19日授权的美国专利No. 5, 861，406和1999年7月15日授权的美国 专利No 5, 912, 346描述了用氨基咪唑甲酰胺和CAI三唑的盐对肿瘤的治疗和预防。具体 地，发现与CAI相比，CAI的乳清酸盐在Dunning大鼠前列腺癌模型上具有改善的抗肿瘤效 果。CAI乳清酸盐抗肿瘤活性提高的作用机理没有描述，但是提出与肝脏中环状核苷酸活性 的改变有关。
[0011] 在大多数医药公司中，尽管诸如组合化学、纳米技术、快速类似物合成、自动合成 开放使用（open access)液相色谱质谱法和高速自动高效液相色谱法等许多技术现在正 在影响药物化学，但是它们的主要效果是缩短合成操作的循环时间。最难以构建到新发现 的先导分子内的一种性质是所需的药代动力学分布，特别是对于口服化合物而言。"大多数 有经验的药物化学家喜欢从固有良好药代动力学性质的结构系列开始，即使对靶受体的效 能较差，然后着手改善对革G标的效能，而不是以其它的方向工作"，"Organic Chemistry in Drug Discovery, Drug Discovery", Science 303:1810-1813 (2004)，Malcolm MacCoss和 Thomas A. Baillie，Merck Research Laboraties，Rahway，NJ0
[0012] 本发明描述了包括CAI在内的药剂的乳清酸盐对该药剂口服生物利用度的新效 果。我们现在惊奇地发现，与化学等价的CAI直接给药相比，口服药剂的乳清酸盐例如CAI 乳清酸盐提高了带电荷CAI的生物利用度。与CAI相比，CAI乳清酸盐具有较好的吸收分 布，这可能与较低的副作用如记录的呕吐症状相关。这些效应预期也适用于其他使用的药 剂的乳清酸盐。
[0013] 本发明还证明了作为乳清酸盐给药在减少药物毒性方面的优点。药剂的乳清酸盐 具有较好的清除率，即，逃脱首过代谢的药物的比例增加，从而降低了肝毒性的可能性。因 此，当药物作为药物乳清酸盐口服和/或静脉给药时获得的较高且更一致的生物利用度改 善了有效性，也减弱了任何药物副作用和相互作用的可能的效应。药物化学家和有机化学 家迄今为止都忽略了本发明的药物的独特设计。
【发明内容】
[0014] 本发明提供了一种通过将药物转化为乳清酸盐而提高其生物利用度的方法。本发 明的方法通常可以用来提高药物在人和其他哺乳动物中的生物利用度。
[0015] 本发明的方法也可以在药物作为乳清酸盐给药时用来实现给药的一致性。
[0016] 本发明的方法可以在药物作为乳清酸盐给药时用来减少多药耐药性。
[0017] 本发明的方法也可以在药物作为乳清酸盐给药时用来降低药物的毒性。
[0018] 本发明的方法也可以在药物作为乳清酸盐给药时用来改善药剂在通过排除 (extraction)器官的首过过程中的清除率。
[0019] 本发明的方法还可以在药物作为乳清酸盐给药时用来减少药物相互作用和副作 用。
[0020] 本发明的另一个目的是合成其他水不溶性抗肿瘤药的乳清酸盐，所述抗肿瘤药包 括但不限于紫杉醇、阿霉素、表柔比星、环磷酰胺、多柔比星、氟尿嘧啶、红豆杉醇、泰索帝、 长春碱、氨甲喋呤、他莫西芬，由此制成适合口服的乳清酸盐衍生物。
[0021] 本发明的另一个目的是合成具有可电离中心的水不溶性药物的乳 清酸盐，以改善 药物的口服生物利用度和功效，并且降低药物相关的毒性和副作用。该化合物或药物可 以是，例如，但不限于以下类别：乙酰苯胺、氨吖啶、氨基咪唑、氨基喹啉、苯胺、蒽环类抗生 素、抗雌激素（antestrogen)、苯并氮杂罩' (benzazepine)、二苯甲基化合物、苯并二氮萆" (bezodiazpine)、苯并呋喃、大麻素、头孢菌素、秋水仙素、环肽、二苯并氮罩'、毛地黄糖苷、 二氢吡啶、表鬼臼毒素（epiphodophyllotoxin)、麦角碱（ergeline)、麦角生物碱、咪挫、异 喹啉、大环内醋、萘、氮芥、阿片样物质、C恶嘆酮（oxazune)、[恶挫、紫杉醇、吩噻嘆、苯烷基 胺、苯基哌啶、哌嗪、哌啶、多环芳烃、吡啶、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、喹唑啉、喹啉、奎 宁、萝芙木生物碱、类维生素 A、水杨酸盐、类固醇、均二苯乙烯、砜、磺酰脲、三唑、托品烷或 长春花生物碱。
【附图说明】
[0022] 图1显示药物口服后的分布。
[0023] 图2是说明肝脏和肾脏清除过程的相互作用的示意图。
[0024] 图3显示羧基酰胺基三唑或5-氨基-1，2, 3-三唑和乳清酸的结构式。乳清酸是 一种有机酸，与CAI上的氨基的带电荷部分键合。
[0025] 图4提供了 CAI或CAI乳清酸盐在大鼠中的口服生物利用度的结果。
[0026] 图5显示获得的结果，结果显示与CAI治疗组相比，以205mg/kg/次的剂量口服 CAI乳清酸盐每日一次共14天导致植入的LOX MVI人黑素瘤异种移植物的生长明显受到 抑制（P-0. 0487)。
[0027] 图6显示具有带电荷中心的先导化合物，该中心适合形成乳清酸盐，以实现化合 物的提高的口服生物利用度。
[0028] 发明详沐
[0029] 本发明总的涉及提高胃肠道吸收较差的药剂的口服生物利用度的方法，和通过口 服这种药剂改进地治疗患者的方法。具体地，本发明涉及吸收较差的药物以及将它们转化 为乳清酸盐以提高药物的口服生物利用度。因此，药物的乳清酸盐可以以较低的剂量给药， 而提供较高剂量时的有益效果，同时在较低的剂量下减少了药物的毒性作用。另外，药物的 乳清酸盐具有较好的清除率，即，逃脱首过代谢的药物的比例增加，从而减少了肝毒性的可 能性。因此，一种特别有用的药剂的乳清酸盐制剂可以使用较低的剂量提供快速起效和持 续的作用，并且由于一致性的给药而减少了药物相互作用和副作用。本发明提供合成具有 可电离中心的水不溶性药物的乳清酸盐的方法，以改善药物的口服生物利用度和功效。
[0030] 药物通过口服途径的吸收是制药企业重点研宄的课题，因为良好的生物利用度意 味着药物能够经口达到体循环。经口吸收受到药物性质和胃肠道生理学两者的影响，包括 药物从剂型中溶出，药物与水环境和膜相互作用的方式，通过膜的渗透，以及首过器官如 肠、肝脏和肺的不可逆的清除。一些表现为低溶解性的药剂显示较差的生物利用度或不规 律的吸收，不规律程度受诸如剂量水平、患者的进食状态和药物的理化性质等因素的影响。
[0031] 大多数药物吸收发生在小肠，因为小肠具有较大的表面积，这是由于绒毛或微绒 毛的存在成倍增加了吸收面积。十二指肠和空肠由于在这些区域中（与回肠相比）具有最 高密度的绒毛和微绒毛因而具有最大的表面积。肠循环是独特的，因为肠是前或门组织，它 调节物质向肝脏的流动。肠静脉血占向肝脏的血液供应的大约75%。因此，对于被肠高度 清除的药物来说，肝脏、肾脏或肺对药物代谢的贡献将减少。相反，对于肠排除较差的药物， 物质能够到达后面的器官，即肝脏和肺，进行清除。因此，进入肠的药物的浓度和肠流速改 变了药物递送速度并且影响肠速度和通过肝脏首过代谢的清除率。图1是口服后药物分布 的示意图。
[0032] "药物生物利用度"在本文中被定义为随时间可以被系统利用的药物量。本发明 通过将药剂转化为乳清酸盐而提高了药剂的药物生物利用度。这可以如下实现：改变药物 的亲水性和亲脂性，使药物渗入膜壁并且血液流注速度变为吸收的总限速步骤，或者抑制 药物在肠中的生物转化，和/或抑制肠中的主动反向转运系统（active back transport systems)，该系统降低药物通过肠膜向血流内的净转运。在任一种情况下，负责提高药物生 物利用度的组合物都是药剂的乳清酸盐。由于并非显而易见的原因，已经发现将水不溶性 药剂转化为乳清酸盐提供了一种提高需要治疗的哺乳动物口服药剂的生物利用度的方法， 该药剂的量提供的乳清酸盐药剂随时间的综合系统浓度高于未转化为乳清酸盐的药剂。
[0033] 综合系统浓度随时间的改变由曲线下面积（AUC)或Cmax来表示，这两个参数在本 领域中众所周知。AUC是将药物的血清或血浆药物浓度作为纵坐标（Y轴）对作为横坐标 (X轴）的时间作图，曲线下的面积的量度。通常，AUC值代表随时间变化的药物浓度，其单 位为质量-时间/体积。当测定药剂的乳清酸盐的功效时，在作为乳清酸盐的药物给药和 单独药物给药中给予的活性药物的含量和形式应当相同。
[0034] 本发明提供如下的方法，其中根据AUC测定，组合物使药剂的乳清酸盐的生物利 用度相对于该药剂给药至少提高25%。本发明还提供如下的方法，其中根据AUC测定，所 述组合物使药剂的乳清酸盐的生物利用度相对于该药剂给药至少提高50%。本发明进一步 提供如下的方法，其中根据AUC测定，所述组合物使药剂的乳清酸盐的生物利用度相对于 该药剂给药至少提高100%。
[0035] 本发明提供一种组合物，根据Cmax测定，该组合物使药剂的乳清酸盐的生物利 用度相对于该药剂给药至少提高50%。本发明还提供所述组合物，根据Cmax测定，该组合 物使药剂的乳清酸盐的生物利用度相对于该药剂给药至少提高100%。本发明进一步提供 所述组合物，根据Cmax测定，该组合物使药剂的乳清酸盐的生物利用度相对于该药剂给药 至少提高200%。使用标准生物化学药物测定技术测定系统药物浓度（Simmons等人，Anal Lett.39:2009-2021(1997)。
[0036] 用作乳清酸盐的药物的特征
[0037] 本文使用的术语"药物"被定义为预期用于治疗或预防疾病的化学物质。药 物包括合成的和天然发生的生物作用物质以及公认的药物，如"The Physician desk Reference，"第56版，101-133页（或更新版）所列出的那些。这些参考文献引入本文作 为参考。术语"药物"也包括具有未被发现或未能利用的性质的化合物。本发明可以使用 由带电荷的、不带电荷的、亲水的、两性离子的或疏水类型以及这些物理性质的任意组合组 成的药物。疏水性药物被定义为其非离子化形式在脂质或脂肪中比在水中溶解度更高的药 物。优选的一类疏水性药物是在辛醇中比在水中溶解度更高的药物。
[0038] 选自许多化合物类别的化合物或药物可以被转化为乳清酸盐并且作为乳清酸盐 口服给药。该化合物或药物可以是，例如，但不限于以下类别：乙酰苯胺、阿霉素、氨吖啶、 氨基咪唑、氨基喹啉、苯胺、蒽环类抗生素、抗雌激素、苯并氮杂寿：、二苯甲基化合物、苯并 二氮草、苯并呋喃、大麻素、头孢菌素、顺铂、秋水仙素、环肽、环磷酰胺、二苯并氮:f：、毛地 黄糖苷、二氢吡啶、多柔比星、表鬼臼毒素、表柔比星、麦角碱、麦角生物碱、氟尿嘧啶、咪唑、 异喹啉、大环内酯、氨甲喋呤、丝裂霉素、萘、氮芥、阿片样物质、q恶嗪酮、q恶唑、紫杉醇、吩 噻嗪、苯烷基胺、苯基哌啶、哌嗪、哌啶、多环芳烃、吡啶、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、喹唑 啉、喹啉、奎宁、萝芙木生物碱、类维生素 A、水杨酸盐、类固醇、均二苯乙烯、砜、磺酰脲、他莫 昔芬、红豆杉醇、泰索帝、三唑、托品烷、长春碱或长春花生物碱。
[0039] 口服后药物的生物利用度是药物的活性部分或代谢物进入体循环，由此接近作用 部位的程度或速度。药物的理化性质负责其吸收能力，但是部分取决于其设计和生产的剂 型的性质可能主要决定药物生物利用度。给定药物的制剂之间生物利用度的差异可能具有 临床意义。药品之间等价的概念在进行临床决定时是重要的。
[0040] "化学等价"是指药品含有相同含量的相同化合物并且满足当前的官方标准。但 是，药品中的非活性成分可能不同。
[0041] "生物等价"是指当对同一人以相同的剂量方案给药时导致血液和组织中具有等 量药物浓度的化学等价。 [0042] "治疗等价"是指当对同一人以相同的剂量方案给药时提供基本相同的疗效或毒 性的药品。生物等价的产品预期是治疗等价的。有时尽管生物利用度具有差异，但仍然可 以达到治疗等价，例如在治疗指数（最大耐受剂量与最小有效剂量之比）较宽时。
[0043] "吸收"速度是重要的，因为甚至在药物被完全吸收时，也可能吸收得太慢而不能 足够快地产生治疗性的血液水平，或者吸收得太快以致在每次给药后达到治疗水平时具有 高药物浓度导致的毒性。
[0044] 药物的"清除"通过血液向排除器官的灌流而发生。"排除"是指一部分药物被输 送至器官，其被不可逆清除（排泄）或改变为不同的化学形式（代谢）。因此清除率（CL) 被计算为通过器官的血流和该器官排除的药物比例的乘积。图2是说明肝脏和肾脏清除的 相互作用的图。
[0045] 药物的清除通常由肝脏和肾脏进行，推测只有游离的而非蛋白质结合的药物才可 被清除。对于肝脏清除，通过肝细胞膜脂质核心（亲脂性药物可利用）的被动扩散被特别用 于分子量为400以上的离子化分子（阴离子和阳离子）的正弦（sinusoidal)载波系统所 加强。同样，小管面上的其他运载体将药物或它们的代谢物转运到胆汁中。该系统具有两 个分开的过程，肝脏摄取和胆汁排泄。对于容易穿过膜的小的亲脂性药物来说，肝脏摄取不 是主要的因素，但是对于较高分子量的化合物（500以上）和含有相当多H-键的化合物，肝 脏摄取可能成为主要的清除过程，即便在此之后发生代谢。给予酮康唑，一种强效的细胞色 素 p450抑制剂，降低了某些化合物例如CAI的代谢。Desai AA等人，Cancer Chemotherapy Pharmacol 54:377-384,2004。据报道酮康唑提高了 CAI的生物利用度，但是不能改变与 CAI有关的毒性。
[0046] 本发明提供一种提高药剂的乳清酸盐清除率的方法，通过药代动力学研宄测定， 相对于该药剂给药至少提高25%。本发明还提供一种提高药剂的乳清酸盐清除率的方法， 通过药代动力学研宄测定，相对于该药剂给药至少提高50%。本发明进一步提供一种提 高药剂的乳清酸盐清除率的方法，通过药代动力学研宄测定，相对于该药剂给药至少提高 100%〇
[0047] 本发明提供一种组合物，根据药代动力学研宄测定，该组合物使药剂的乳清酸盐 的清除率相对于该药剂给药至少提高50%。本发明还提供一种组合物，根据药代动力学研 宄测定，该组合物使药剂的乳清酸盐的清除率相对于该药剂给药至少提高100%。本发明进 一步提供所述组合物，根据药代动力学研宄测定，该组合物使药剂的乳清酸盐的清除率相 对于该药剂给药至少提高200 %。
[0048] 低牛物利用度的原闵
[0049] 当药物快速溶解并且轻易地通过肠膜时，吸收可能是完全的，但是口服药物的吸 收不总是完全的。在到达腔静脉之前，药物必须向下移动到胃肠道，通过肠壁和肝脏一一药 物代谢的共同部位。因此，在体循环中可以被测定到之前，药物可能在首过代谢过程中被代 谢。许多药物由于过度的首过代谢而具有低口服生物利用度。
[0050] 低生物利用度最常见于水溶性较差、吸收缓慢的药物的口服剂型。当吸收缓慢或 者不完全时，与快速和完全相比，许多因素可以影响生物利用度。即，缓慢或不完全的吸收 导致可变的治疗反应。在胃肠道中的缓慢吸收也导致急性和延迟的化学疗法诱发的恶心和 呕吐增加。
[0051] 在胃肠道中的停留时间不足是低生物利用度的一个共同原因。摄入的药物暴露于 整个胃肠道不超过1-2天，暴露于小肠只有2-4小时。如果药物不容易溶解或者不能穿过 上皮膜（例如，如果是高电离和极性的），则在吸收部位的时间可能不足。在这些情况下，生 物利用度倾向于高度可变并且较低。年龄、性别、活动、遗传表型、应激、疾病或以前的胃肠 手术都可以影响药物生物利用度。
[0052] 与吸收相竞争的反应可以降低生物利用度。这些反应包括复合物形成、胃酸或消 化酶水解、在肠壁中的结合、其他药物的吸收和肠腔微生物群的代谢。
[0053] 根据血浆浓度-时间数据确定生物利用度通常包括确定最大峰浓度、发生最大峰 血浆药物浓度的时间和血浆浓度时间曲线下的面积（AUC)。血浆药物浓度随吸收程度而提 高。当药物清除速度等于吸收速度时，达到峰值。AUC是最可靠的生物利用度量度，与到达 体循环的不带电荷药物的总量成正比。
[0054] 如果药品的血浆水平曲线基本上重叠，则可认为这些药品在吸收程度和速度上是 生物等价的。具有相似AUC但是血浆水平曲线形状不同的药品在吸收程度上等价，但是其 吸收速度-时间分布不同。
[0055] 通过三种方法中的一种发生吸收，即被动扩散、主动转运或易化主动转运。被动扩 散只是分子通过粘膜屏障，直到分子浓度在膜两侧达到渗透平衡。在主动转运中，分子被主 动泵送通过粘膜。在易化转运中，需要载体，通常是蛋白质，来运输分子通过膜进行吸收。
[0056] 通讨将药剂转化为乳清酸盐而提高其有效件和降低其副作用的方法
[0057] 本发明描述了通过将胃肠道吸收较差的药剂转化为乳清酸盐而提高其口服生物 利用度的方法。本发明还描述了与直接给予CAI相比CAI乳清酸盐在抑制肿瘤生长中的改 善的有效性。本发明描述了药物作为乳清酸盐比直接给药的清除率提高。因此，药物的乳 清酸盐能够以较低的剂量给药，而提供较高剂量时的有益效果，同时在较低的剂量下减少 了药物的毒性作用，并且减少了急性和延迟的化学疗法诱发的恶心和呕吐。因此，一种特别 有用的药剂的乳清酸盐制剂可以使用较低的剂量提供快速起效和持续的作用，并且由于一 致性的给药而减少了药物相互作用和副作用。
[0058] 乳清酸是一种游离嘧啶，它在尿苷酸（UPP)的合成中非常重要，尿苷酸是一种重 要的嘧啶核苷酸。嘧啶在细胞调节和代谢中起中心作用。它们是DNA/RNA生物合成的底 物、某些氨基酸的生物合成的调节剂、和磷脂、糖脂、糖和多糖生物合成的辅因子。经典 的喃啶从头生物合成途径结束于UMP的合成。Biochemistry, ed Lubert Stryer, ed，W. H. Freeman&Co NY, 4th ed，739-762 (1995)。也曾经报道，通过在大鼠肝脏正常组织中的酸 溶性组分RNA和DNA中的掺入测定，5-氟尿嘧啶对于肝脏具有毒性。乳清酸给药降低了 向肝脏和肠 RNA中的掺入，从而提示它降低了 5-FU诱导的肝毒性。El Hag IA等人，In vivol :309-312 (1987)。图3示出了乳清酸和CAI乳清酸盐的结构式。本发明提供药物的 乳清酸盐，其在经历溶出后释放出作为带电荷分子的药物和游离乳清酸，这降低了药物诱 导的肝毒性。
[0059] 本发明提供提高药剂有效性的方法和组合物，包括将所述药剂转化为乳清酸盐组 合物，给需要的受试者施用所述乳清酸盐，所述药剂选自乙酰苯胺、阿霉素、氨吖啶、氨基咪 唑、氨基喹啉、苯胺、蒽环类抗生素、抗雌激素、苯并氮杂I、二苯甲基化合物、苯并二氮草· 、苯并呋喃、大麻素、头孢菌素、秋水仙素、环肽、环磷酰胺、二苯并氮:fT、毛地黄糖苷、二氢 吡啶、多柔比星、表鬼臼毒素、表柔比星、麦角碱、麦角生物碱、氟尿嘧啶、咪唑、异喹啉、大环 内酯、氨甲喋呤、萘、氮芥、阿片样物质、q恶嗪酮、ti恶唑、紫杉醇、吩噻嗪、苯烷基胺、苯基哌 啶、哌嗪、哌啶、多环芳烃、吡啶、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、喹唑啉、喹啉、奎宁、萝芙木 生物碱、类维生素 A、水杨酸盐、类固醇、均二苯乙烯、砜、磺酰脲、他莫昔芬、红豆杉醇、泰索 帝、三唑、托品烷、长春碱或长春花生物碱。
[0060] 本发明提供提高药剂的乳清酸盐的有效性的方法和组合物，根据肿瘤生长的抑制 测定，相对于该药剂给药至少提高25%。本发明还提供了提高药剂的乳清酸盐的有效性的 方法和组合物，根据肿瘤生长的抑制测定，相对于该药剂给药至少提高50%。本发明提供了 提高药剂的乳清酸盐的有效性的方法和组合物，根据肿瘤生长的抑制测定，相对于该药剂 给药至少提高100%。
[0061] 本发明提供提高药剂的乳清酸盐的有效性的方法和组合物，根据其在治疗终点的 稳定浓度测定，相对于该药剂给药至少提高25%。本发明还提供提高药剂的乳清酸盐的 有效性的方法和组合物，根据其在治疗终点的稳定浓度测定，相对于该药剂给药至少提高 50%。本发明提供提高药剂的乳清酸盐的有效性的方法和组合物，根据其在治疗 终点的稳 定浓度测定，相对于该药剂给药至少提高100%。 实施例
[0062] 实施例1
[0063] CAI乳清酸盐的化学合成
[0064] 图3示出了 CAI乳清酸盐的结构式。乳清酸盐采用美国专利No5, 861，406所述的 步骤来制备，不同的是用N，N-二甲基乙酰胺代替水/甲醇（1 :4体积）的反应溶液。将2 克CAI和0. 87克乳清酸加到N，N-二甲基乙酰胺中，加热至煮沸15分钟。过滤获得的溶液。 在冷却和干燥后形成白色沉淀物。CA的分子量为425。CAI乳清酸盐的分子量为581。
[0065] 实施例2
[0066] 用于评价CAI乳清酸盐的口服吸收和生物利用度的药代动力学试验
[0067] 雄性Sprague Dawley大鼠禁食过夜，然后通过口饲给予CAI 100mg/kg和CAI乳清 酸盐137mg/kg体重。以包括30分钟、1小时、2、4、16、48小时的各种间隔采集血样，采集到 含有 EDTA 的试管中。分离血衆，分析 CAI。米用 PK SolutionsPharmakokinetic Software Inc, Montrose CO进行PK数据分析。
[0068] 数据显示在图4中。本研宄的目的是比较CAI和CAI乳清酸盐的药代动力学分布。 CAI显示类似于以前报道的PK分布，半寿期约为19小时，Tmax约为16小时。
[0069] CAI盐具有大约18小时的血浆半寿期。尽管两种化合物的Tmax相似（16小时）， 但是CAI乳清酸盐的Cmax几乎为两倍。与CAI相比，CAI乳清酸盐在血浆中较早地出现较 高的血浆浓度。CAI乳清酸盐的曲线下面积（AUC)较高，这些数据综合起来提示CAI乳清酸 盐比CAI更快地通过胃肠道。
[0070] 实施例3
[0071] 通过转化为乳清酸盐提高药剂的疗效
[0072] 该实验的目的是评价CAI和CAI乳清酸盐对雌性无胸腺NCr-nu小鼠中皮下植入 的LOX MVI人黑素瘤异种移植物的抗肿瘤效果。
[0073] 图5显示实验结果。获得的结果表明LOXMVI人黑素瘤异种移植物对用来比较 CAI和CAI乳清酸盐的环磷酰胺对照药物治疗敏感。获得的结果显示，与CAI治疗组相比， 以205mg/kg/次的剂量口服CAI乳清酸盐每日一次共14天导致植入的LOX MVI人黑素瘤 异种移植物的生长明显受到抑制（P-0. 0487)。
[0074] 实施例4
[0075] 通过转化为乳清酸盐减少药剂的副作用
[0076] 在白鼬中将CAI和CAI乳清酸盐与顺铂诱发的呕吐进行了比较评价。白鼬对于催 吐剂非常敏感。诸如顺铂/多柔比星和环磷酰胺等细胞毒性剂的催吐效果可以在白鼬中显 现出来。按照Oncology 53:Suppl 1:8-17,（1996)所述的程序，在白鼬中研宄了 CAI、CAI 乳清酸盐和顺铂。获得的结果表明，CAI或CAI乳清酸盐看来都没有CAI在狗中观察到的 急性毒性效应。白鼬耐受250mg/kg CAI或343mg/kg PO的剂量，在5个小时的观察期内除 轻度干呕以外没有明显的效应。CAI乳清酸盐产生呕吐前行为和干呕的可能性看来比CIA 更低。
[0077] 实施例5
[0078] 普通实施例
[0079] 许多药物具有极低的水溶性，这主要是由于极高的亲脂性，也是由于缺乏可电离 的中心。这些药物由于在口服后不能在胃肠道中溶解因此吸收不规律且不完全，例如，酮康 唑、苯妥英和氨苯蝶啶。较差的溶解导致药物吸收具有患者内和患者间差异，因此成为药物 设计中的一个主要问题。但是，对于这些药物，如果药物具有可电离中心，则可以通过形成 盐来提高溶解度。
[0080] 例如，图6示出了目前使用的适合转化为乳清酸盐以改善其口服生物利用度的某 些先导化合物，包括但不限于多柔比星和氨甲喋呤。
[0081] 本发明的范围不限于实施例所公开的实施方案，实施例只是说明本发明的一个方 面，功能上等同的任何方法都在本发明的范围内。实际上，根据以上描述，除本文所示和所 述以外的本发明的各种改变对于本领域技术人员来说都是显而易见的。这些改变落在附加 的权利要求书的范围内。
[0082] 本领域技术人员应当理解，或者仅使用常规实验就能够确定本文所述本发明具体 实施方案的任何等同方案。这些等同方案也包括在权利要求书中。
【主权项】
1. 一种提高药剂的生物利用度的方法，包括将所述药剂转化为乳清酸盐组合物，并给 需要的受试者施用所述乳清酸盐，所述药剂选自乙酰苯胺、阿霉素、氨吖啶、氨基咪唑、氨基 喹啉、苯胺、蒽环类抗生素、抗雌激素、苯并氮杂寿:、二苯甲基化合物、苯并二氮苯并呋 喃、大麻素、头孢菌素、秋水仙素、环肽、环磷酰胺、二苯并氮罩'、毛地黄糖苷、二氢吡啶、多 柔比星、表鬼臼毒素、表柔比星、麦角碱、麦角生物碱、氟尿嘧啶、咪唑、异喹啉、大环内酯、氨 甲喋呤、萘、氮芥、阿片样物质、q恶嗪酮、[恶唑、紫杉醇、吩噻嗪、苯烷基胺、苯基哌啶、哌嗪、 哌啶、多环芳烃、吡啶、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、喹唑啉、喹啉、奎宁、萝芙木生物碱、类 维生素A、水杨酸盐、类固醇、均二苯乙烯、砜、磺酰脲、他莫昔芬、红豆杉醇、泰索帝、三唑、托 品烷、长春碱或长春花生物碱。
2. 根据权利要求1的方法，其中根据AUC测定，所述组合物使药剂的乳清酸盐的生物利 用度相对于该药剂给药至少提高25%。
3. 根据权利要求1的方法，其中根据AUC测定，所述组合物使药剂的乳清酸盐的生物利 用度相对于该药剂给药至少提高50%。
4. 根据权利要求1的方法，其中根据AUC测定，所述组合物使药剂的乳清酸盐的生物利 用度相对于该药剂给药至少提高100%。
5. 根据权利要求1的方法，其中根据Cmax测定，所述组合物使药剂的乳清酸盐的生物 利用度相对于该药剂给药至少提高50%。
6. 根据权利要求1的方法，其中根据Cmax测定，所述组合物使药剂的乳清酸盐的生物 利用度相对于该药剂给药至少提高100%。
7. 根据权利要求1的方法，其中根据Cmax测定，所述组合物使药剂的乳清酸盐的生物 利用度相对于该药剂给药至少提高200%。
8. 根据权利要求1的方法，其中所述药剂的生物利用度的提高是在血浆中测定的。
9. 一种制备药剂的乳清酸盐的方法，包括： a) 将药剂和乳清酸溶解在N，N-二甲基乙酰胺中，并煮沸该混合物；和 b) 冷却并干燥该混合物，获得药剂的乳清酸盐的沉淀物。
10. -种提高药剂清除率的方法，包括将所述药剂转化为乳清酸盐组合物，并且给需 要的受试者施用所述乳清酸盐，所述药剂选自乙酰苯胺、阿霉素、氨吖啶、氨基咪唑、氨基喹 啉、苯胺、蒽环类抗生素、抗雌激素、苯并氮杂I、二苯甲基化合物、苯并二氮草、苯并呋喃、 大麻素、头孢菌素、秋水仙素、环肽、环磷酰胺、二苯并氮：$：、毛地黄糖苷、二氢吡啶、多柔比 星、表鬼臼毒素、表柔比星、麦角碱、麦角生物碱、氟尿嘧啶、咪唑、异喹啉、大环内酯、氨甲喋 呤、萘、氮芥、阿片样物质、[恶嗪酮、[恶唑、紫杉醇、吩噻嗪、苯烷基胺、苯基哌啶、哌嗪、哌 啶、多环芳烃、吡啶、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、喹唑啉、喹啉、奎宁、萝芙木生物碱、类维 生素A、水杨酸盐、类固醇、均二苯乙烯、砜、磺酰脲、他莫昔芬、红豆杉醇、泰索帝、三唑、托品 烧、长春碱或长春花生物碱。
11. 根据权利要求10的方法，其中通过药代动力学研宄测定，所述组合物使药剂的乳 清酸盐的清除率相对于该药剂给药至少提高25%。
12. 根据权利要求10的方法，其中通过药代动力学研宄测定，所述组合物使药剂的乳 清酸盐的清除率相对于该药剂给药至少提高50%。
13. 根据权利要求10的方法，其中通过药代动力学研宄测定，所述组合物使药剂的乳 清酸盐的清除率相对于该药剂给药至少提高100%。
14. 根据权利要求10的方法，其中根据肾脏排泄测定，所述组合物使药剂的乳清酸盐 的清除率相对于该药剂给药至少提高50%。
15. 根据权利要求10的方法，其中根据肾脏排泄测定，所述组合物使药剂的乳清酸盐 的清除率相对于该药剂给药至少提高100%。
16. 根据权利要求10的方法，其中根据肾脏排泄测定，所述组合物使药剂的乳清酸盐 的清除率相对于该药剂给药至 少提高200%。
17. 根据权利要求10的方法，其中所述药剂清除率的提高是在血浆中测定的。
18. -种降低药剂毒性的方法，包括将所述药剂转化为乳清酸盐组合物，并且给需要 的受试者施用所述乳清酸盐，所述药剂选自乙酰苯胺、阿霉素、氨吖啶、氨基咪唑、氨基喹 啉、苯胺、蒽环类抗生素、抗雌激素、苯并氮杂著、二苯甲基化合物、苯并二氮:草\苯并呋喃、 大麻素、头孢菌素、秋水仙素、环肽、环磷酰胺、二苯并氮草、毛地黄糖苷、二氢吡啶、多柔比 星、表鬼臼毒素、表柔比星、麦角碱、麦角生物碱、氟尿嘧啶、咪唑、异喹啉、大环内酯、氨甲 喋呤、萘、氮芥、阿片样物质、q恶嗪酮、q恶唑、紫杉醇、吩噻嗪、苯烷基胺、苯基哌啶、哌嗪、哌 啶、多环芳烃、吡啶、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、喹唑啉、喹啉、奎宁、萝芙木生物碱、类维 生素A、水杨酸盐、类固醇、均二苯乙烯、砜、磺酰脲、他莫昔芬、红豆杉醇、泰索帝、三唑、托品 烧、长春碱或长春花生物碱。
19. 根据权利要求18的方法，其中通过记录呕吐症状测定，所述组合物使药剂的乳清 酸盐的毒性相对于该药剂给药至少降低25%。
20. 根据权利要求18的方法，其中通过记录呕吐症状测定，所述组合物使药剂的乳清 酸盐的毒性相对于该药剂给药至少降低50%。
21. 根据权利要求18的方法，其中通过记录呕吐症状测定，所述组合物使药剂的乳清 酸盐的毒性相对于该药剂给药至少降低100%。
22. 根据权利要求18的方法，其中根据肝毒性测定，所述组合物使药剂的乳清酸盐的 毒性相对于该药剂给药至少降低50%。
23. 根据权利要求18的方法，其中根据肝毒性测定，所述组合物使药剂的乳清酸盐的 毒性相对于该药剂给药至少降低100%。
24. 根据权利要求18的方法，其中根据肝毒性测定，所述组合物使药剂的乳清酸盐的 毒性相对于该药剂给药至少降低200%。
25. 根据权利要求24的方法，其中所述药剂毒性的降低是在肝脏组织中测定的。
26. -种提高药剂有效性的方法，包括将所述药剂转化为乳清酸盐组合物，并且给需 要的受试者施用所述乳清酸盐，所述药剂选自乙酰苯胺、阿霉素、氨吖啶、氨基咪唑、氨基喹 啉、苯胺、蒽环类抗生素、抗雌激素、苯并氮杂草、二苯甲基化合物、苯并二氮I、苯并呋喃、 大麻素、头孢菌素、秋水仙素、环肽、环磷酰胺、二苯并氮草*、毛地黄糖苷、二氢吡啶、多柔比 星、表鬼臼毒素、表柔比星、麦角碱、麦角生物碱、氟尿嘧啶、咪唑、异喹啉、大环内酯、氨甲 喋呤、萘、氮芥、阿片样物质、[惩嗪酮、t恶唑、紫杉醇、吩噻嗪、苯烷基胺、苯基哌啶、哌嗪、哌 啶、多环芳烃、吡啶、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、喹唑啉、喹啉、奎宁、萝芙木生物碱、类维 生素A、水杨酸盐、类固醇、均二苯乙烯、砜、磺酰脲、他莫昔芬、红豆杉醇、泰索帝、三唑、托品 烧、长春碱或长春花生物碱。
27. 根据权利要求26的方法，其中根据肿瘤生长的抑制测定，所述组合物使药剂的乳 清酸盐的有效性相对于该药剂给药至少提高25%。
28. 根据权利要求26的方法，其中根据肿瘤生长的抑制测定，所述组合物使药剂的乳 清酸盐的有效性相对于该药剂给药至少提高50%。
29. 根据权利要求26的方法，其中根据肿瘤生长的抑制测定，所述组合物使药剂的乳 清酸盐的有效性相对于该药剂给药至少提高100%。
30. 根据权利要求26的方法，其中根据稳定的血液浓度测定，所述组合物使提供药剂 的乳清酸盐稳定浓度的有效性相对于该药剂给药至少提高50%。
31. 根据权利要求26的方法，其中根据稳定的血液浓度测定，所述组合物使提供药剂 的乳清酸盐稳定浓度的有效性相对于该药剂给药至少提高100%。
32. 根据权利要求26的方法，其中根据稳定的血液浓度测定，所述组合物使提供药剂 的乳清酸盐稳定浓度的有效性相对于该药剂给药至少提高200%。
33. 根据权利要求26的方法，其中所述药剂有效性的提高是在血浆中测定的。
34. -种组合物，其包含药剂的乳清酸盐，其中所述药剂选自：乙酰苯胺、阿霉素、氨吖 啶、氨基咪唑、氨基喹啉、苯胺、蒽环类抗生素、抗雌激素、苯并氮杂著、二苯甲基化合物、苯 并二氮草、苯并呋喃、大麻素、头孢菌素、秋水仙素、环肽、环磷酰胺、二苯并氮毛地黄糖 苷、二氢吡啶、多柔比星、表鬼臼毒素、表柔比星、麦角碱、麦角生物碱、氟尿嘧啶、咪唑、异喹 啉、大环内酯、氨甲喋呤、萘、氮芥、阿片样物质、C惩嗪酮、q恶唑、紫杉醇、吩噻嗪、苯烷基胺、 苯基哌啶、哌嗪、哌啶、多环芳烃、吡啶、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、喹唑啉、喹啉、奎宁、 萝芙木生物碱、类维生素A、水杨酸盐、类固醇、均二苯乙烯、砜、磺酰脲、他莫昔芬、红豆杉 醇、泰索帝、三唑、托品烷、长春碱或长春花生物碱。
35. 根据权利要求34的组合物，其还包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
36. 根据权利要求34的组合物，其中所述药剂的乳清酸盐的生物利用度根据AUC测定， 相对于该药剂的给药提高至少25%。
37. 根据权利要求34的组合物，其中所述药剂的乳清酸盐的生物利用度根据AUC测定， 相对于该药剂的给药提高至少50%。
38. 根据权利要求34的组合物，其中所述药剂的乳清酸盐的生物利用度根据AUC测定， 相对于该药剂的给药提高至少100%。
39. 根据权利要求34的组合物，其中所述药剂的乳清酸盐的生物利用度根据Cmax测 定，相对于该药剂的给药提高至少50%。
40. 根据权利要求34的组合物，其中所述药剂的乳清酸盐的生物利用度根据Cmax测 定，相对于该药剂的给药提高至少100%。
41. 根据权利要求34的组合物，其中所述药剂的乳清酸盐的生物利用度根据Cmax测 定，相对于该药剂的给药提高至少200%。
42. 根据权利要求34的组合物，其中所述药剂的乳清酸盐的生物利用度的提高是在血 浆中检测的。
43. 根据权利要求35的组合物，其中所述药剂的乳清酸盐的生物利用度的提高是在血 浆中检测的。
44. 根据权利要求34的组合物，其中所述药剂的乳清酸盐的毒性通过记录呕吐症状来 测定，相对于该药剂给药至少降低25%。
45. 根据权利要求34的组合物，其中所述药剂的乳清酸盐的毒性通过记录呕吐症状来 测定，相对于该药剂给药至少降低50%。
46. 根据权利要求34的组合物，其中所述药剂的乳清酸盐的毒性通过记录呕吐症状来 测定，相对于该药剂给药至少降低100%。
47. 根据权利要求34的组合物，其中所述药剂的乳清酸盐的毒性根据肝毒性来测定， 相对于该药剂给药至少降低50%。
48. 根据权利要求34的组合物，其中所述药剂的乳清酸盐的毒性根据肝毒性来测定， 相对于该药剂给药至少降低100%。
49. 根据权利要求34的组合物，其中所述药剂的乳清酸盐的毒性根据肝毒性来测定， 相对于该药剂给药至少降低200%。
50. 根据权利要求34的组合物，其中所述药剂毒性的降低是在肝脏组织中检测的。
【专利摘要】本发明总的涉及提高胃肠道吸收较差的药剂的口服生物利用度、减少化学疗法诱发的毒性和副作用、提高其有效性的方法。具体地，本发明涉及吸收较差的药物以及将它们转化为乳清酸盐。药物的乳清酸盐可以以较低的剂量给药，而提供较高剂量时的有益效果，同时在较低的剂量下减少了药物的毒性作用。另外，药剂的乳清酸盐具有较好的清除率，并且减少了药物诱发的肝毒性的可能性。因此，一种特别有用的药剂的乳清酸盐制剂可以使用较低的剂量提供快速和持续的作用，同时减少了药物相互作用和副作用。
【IPC分类】A61K31-519, A61K31-704, A61K31-513
【公开号】CN104814971
【申请号】CN201510106854
【发明人】拉希达·A·卡马利
【申请人】赛威制药公司, 拉希达·A·卡马利
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2006年2月21日
【公告号】CA2602379A1, CA2602379C, CN101141879A, EP1855531A2, EP1855531A4, US8034823, US20060189640, WO2006091575A2, WO2006091575A3
【技术领域】
[0001] 本发明总的涉及提高胃肠道吸收较差的药剂的口服生物利用度的方法，和通过口 服这种药剂改进地治疗患者的方法。具体地，本发明涉及吸收较差的药物以及将它们转化 为乳清酸盐以提高该药物的口服生物利用度。因此，药物的乳清酸盐可以以较低的剂量给 药，而提供较高剂量时的有益效果，同时在较低的剂量下减少了药物的毒性作用，并且减少 了急性和延迟的化学疗法诱发的恶心和呕吐。另外，乳清酸盐具有较高的清除率，即，逃脱 首过代谢的药物的比例提高。因此，一种特别有用的药剂的乳清酸盐制剂可以使用较低 的剂量提供快速起效和持续的作用，并且由于一致性的给药而减少了药物相互作用和副作 用。
【背景技术】
[0002] 许多药理活性剂由于较差的胃肠道系统吸收而不能有效地通过口服途径给药。因 此，这些药剂通常经静脉或肌肉途径给药。这需要入院或者由医务人员护理，伴有不适，对 患者的潜在创伤，甚至费用增加。其他一些药理活性剂可以通过口服途径给药，但是较差的 吸收和/或在首次通过肝脏时的快速分解结合起来需要较大的毒性剂量来达到系统治疗 浓度。
[0003] 现有技术公开的提高药物肠吸收的方法集中于使用溶解度和渗透增强剂作为促 进剂。但是上述方法存在许多缺点。溶解度和渗透增强剂对于以所需的剂量口服通常无效， 并且可能干扰靶药物的药理学活性。一些甚至引起临床后果，例如，奎尼丁静脉给药可能引 起心律失常、周围血管扩张、胃肠功能紊乱等。
[0004] 在水不溶性药剂的给药系统中仍然存在困难，尽管发展了使用脂囊泡和水包油 型乳剂的技术。但是，这些制剂需要含有诸如二甲亚砜或聚乙二醇等溶剂，这些溶剂导致 制剂的物理不稳定性。Ogawa等人，美国专利No. 5, 004, 756 ;Tabibi等人，美国专利No 5, 039, 527;和 Carter,美国专利 No 5, 461,037。
[0005] 美国专利No 6, 838, 090请求保护一种囊泡给药系统，该系统包括药物溶液和表 面活性剂悬液，该药物溶液含有溶于药学上可接受的水溶性有机溶剂中的水不溶性药物， 该表面活性剂悬液含有水和0.5%至10% (w/v)的表面活性剂，其中该表面活性剂形成平 均颗粒大小为50nm至200nm的囊泡，其中该药物溶液和表面活性剂悬液分开储存和运输， 在使用前混合。该水不溶性药物包括抗高血压药、抗生素、抗癌药或抗肿瘤药，特别是选自 17-烯丙基氨基格尔德霉素和羧基酰胺基三唑（carboxyamidotriazole) (CAI)。水溶性有 机溶剂选自二甲基甲酰胺、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、二甲亚砜和二甲基乙酰胺。
[0006] 随着纳米技术的发展，给药系统已经改进，但是药物的副作用和毒性分布仍然没 有改变。
[0007] 众所周知，一系列膜结合的P-糖蛋白作为能量依赖的转运或流出泵起作用，用来 阻止某些药物化合物穿过小肠的粘膜细胞，因而阻止被体循环吸收。许多非细胞毒性药剂 已经显示抑制P-糖蛋白，尤其包括环孢霉素、维拉帕米、他莫昔芬、奎尼丁和吩噻嗪类。进 行了许多这样的研宄来实现细胞毒性药物在肿瘤细胞内的更大积累，例如，研宄了环孢霉 素对紫杉醇、多柔比星和依托泊苷的药代动力学和毒性的影响（Sugiyama等人，Biochem Biophys Acta 1653:47-59(2003) ;Malingre 等人，J. Clin Oncol 19:1160-1166(2001))。 所有这些药物都是已知具有多药耐药性（MDR)的抗癌剂。这些研宄表明，环孢霉素的伴随 给药抑制了 P-糖蛋白的MDR作用，并且导致治疗剂的较大的细胞内积累。
[0008] 用来调节药物的药理学分布的另外一种方法是抑制或防止其代谢。羧基酰胺 基三唑（CAI)是临床开发的一种新型抗肿瘤剂，具有有限的口服生物利用度（Bauer等 人，Clinical Cancer Research5:2324_2329, (1999))。由于在体外已经证明酬康挫抑制 CYP3A4介导的CAI的代谢，在47名患者中进行了 I期试验，其中CAI和酮康唑共同给药。 与对照组相比，其曲线下面积（AUC)和Cmax增加，而CAI清除率降低。但是，CAI的毒性分 布没有改变（Desai 等人，Cancer Chemotherapy Pharmacology 54:377-384，（2004))〇
[0009] 羧基酰胺基三唑（CAI)当前处于研发中，基于其抗血管发生、抗增生和抗转 移效果而作为抗肿瘤剂在临床上应用（Kohn等人Cancer Res 52:3208-3212,(1992); Bauer 等人 J. Pharm Exp Ther 292:31-37(2000);和 Purow 等人，Cancer Investigation 22:577-587, （2004))。
[0010] 1999年1月19日授权的美国专利No. 5, 861，406和1999年7月15日授权的美国 专利No 5, 912, 346描述了用氨基咪唑甲酰胺和CAI三唑的盐对肿瘤的治疗和预防。具体 地，发现与CAI相比，CAI的乳清酸盐在Dunning大鼠前列腺癌模型上具有改善的抗肿瘤效 果。CAI乳清酸盐抗肿瘤活性提高的作用机理没有描述，但是提出与肝脏中环状核苷酸活性 的改变有关。
[0011] 在大多数医药公司中，尽管诸如组合化学、纳米技术、快速类似物合成、自动合成 开放使用（open access)液相色谱质谱法和高速自动高效液相色谱法等许多技术现在正 在影响药物化学，但是它们的主要效果是缩短合成操作的循环时间。最难以构建到新发现 的先导分子内的一种性质是所需的药代动力学分布，特别是对于口服化合物而言。"大多数 有经验的药物化学家喜欢从固有良好药代动力学性质的结构系列开始，即使对靶受体的效 能较差，然后着手改善对革G标的效能，而不是以其它的方向工作"，"Organic Chemistry in Drug Discovery, Drug Discovery", Science 303:1810-1813 (2004)，Malcolm MacCoss和 Thomas A. Baillie，Merck Research Laboraties，Rahway，NJ0
[0012] 本发明描述了包括CAI在内的药剂的乳清酸盐对该药剂口服生物利用度的新效 果。我们现在惊奇地发现，与化学等价的CAI直接给药相比，口服药剂的乳清酸盐例如CAI 乳清酸盐提高了带电荷CAI的生物利用度。与CAI相比，CAI乳清酸盐具有较好的吸收分 布，这可能与较低的副作用如记录的呕吐症状相关。这些效应预期也适用于其他使用的药 剂的乳清酸盐。
[0013] 本发明还证明了作为乳清酸盐给药在减少药物毒性方面的优点。药剂的乳清酸盐 具有较好的清除率，即，逃脱首过代谢的药物的比例增加，从而降低了肝毒性的可能性。因 此，当药物作为药物乳清酸盐口服和/或静脉给药时获得的较高且更一致的生物利用度改 善了有效性，也减弱了任何药物副作用和相互作用的可能的效应。药物化学家和有机化学 家迄今为止都忽略了本发明的药物的独特设计。
【发明内容】
[0014] 本发明提供了一种通过将药物转化为乳清酸盐而提高其生物利用度的方法。本发 明的方法通常可以用来提高药物在人和其他哺乳动物中的生物利用度。
[0015] 本发明的方法也可以在药物作为乳清酸盐给药时用来实现给药的一致性。
[0016] 本发明的方法可以在药物作为乳清酸盐给药时用来减少多药耐药性。
[0017] 本发明的方法也可以在药物作为乳清酸盐给药时用来降低药物的毒性。
[0018] 本发明的方法也可以在药物作为乳清酸盐给药时用来改善药剂在通过排除 (extraction)器官的首过过程中的清除率。
[0019] 本发明的方法还可以在药物作为乳清酸盐给药时用来减少药物相互作用和副作 用。
[0020] 本发明的另一个目的是合成其他水不溶性抗肿瘤药的乳清酸盐，所述抗肿瘤药包 括但不限于紫杉醇、阿霉素、表柔比星、环磷酰胺、多柔比星、氟尿嘧啶、红豆杉醇、泰索帝、 长春碱、氨甲喋呤、他莫西芬，由此制成适合口服的乳清酸盐衍生物。
[0021] 本发明的另一个目的是合成具有可电离中心的水不溶性药物的乳 清酸盐，以改善 药物的口服生物利用度和功效，并且降低药物相关的毒性和副作用。该化合物或药物可 以是，例如，但不限于以下类别：乙酰苯胺、氨吖啶、氨基咪唑、氨基喹啉、苯胺、蒽环类抗生 素、抗雌激素（antestrogen)、苯并氮杂罩' (benzazepine)、二苯甲基化合物、苯并二氮萆" (bezodiazpine)、苯并呋喃、大麻素、头孢菌素、秋水仙素、环肽、二苯并氮罩'、毛地黄糖苷、 二氢吡啶、表鬼臼毒素（epiphodophyllotoxin)、麦角碱（ergeline)、麦角生物碱、咪挫、异 喹啉、大环内醋、萘、氮芥、阿片样物质、C恶嘆酮（oxazune)、[恶挫、紫杉醇、吩噻嘆、苯烷基 胺、苯基哌啶、哌嗪、哌啶、多环芳烃、吡啶、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、喹唑啉、喹啉、奎 宁、萝芙木生物碱、类维生素 A、水杨酸盐、类固醇、均二苯乙烯、砜、磺酰脲、三唑、托品烷或 长春花生物碱。
【附图说明】
[0022] 图1显示药物口服后的分布。
[0023] 图2是说明肝脏和肾脏清除过程的相互作用的示意图。
[0024] 图3显示羧基酰胺基三唑或5-氨基-1，2, 3-三唑和乳清酸的结构式。乳清酸是 一种有机酸，与CAI上的氨基的带电荷部分键合。
[0025] 图4提供了 CAI或CAI乳清酸盐在大鼠中的口服生物利用度的结果。
[0026] 图5显示获得的结果，结果显示与CAI治疗组相比，以205mg/kg/次的剂量口服 CAI乳清酸盐每日一次共14天导致植入的LOX MVI人黑素瘤异种移植物的生长明显受到 抑制（P-0. 0487)。
[0027] 图6显示具有带电荷中心的先导化合物，该中心适合形成乳清酸盐，以实现化合 物的提高的口服生物利用度。
[0028] 发明详沐
[0029] 本发明总的涉及提高胃肠道吸收较差的药剂的口服生物利用度的方法，和通过口 服这种药剂改进地治疗患者的方法。具体地，本发明涉及吸收较差的药物以及将它们转化 为乳清酸盐以提高药物的口服生物利用度。因此，药物的乳清酸盐可以以较低的剂量给药， 而提供较高剂量时的有益效果，同时在较低的剂量下减少了药物的毒性作用。另外，药物的 乳清酸盐具有较好的清除率，即，逃脱首过代谢的药物的比例增加，从而减少了肝毒性的可 能性。因此，一种特别有用的药剂的乳清酸盐制剂可以使用较低的剂量提供快速起效和持 续的作用，并且由于一致性的给药而减少了药物相互作用和副作用。本发明提供合成具有 可电离中心的水不溶性药物的乳清酸盐的方法，以改善药物的口服生物利用度和功效。
[0030] 药物通过口服途径的吸收是制药企业重点研宄的课题，因为良好的生物利用度意 味着药物能够经口达到体循环。经口吸收受到药物性质和胃肠道生理学两者的影响，包括 药物从剂型中溶出，药物与水环境和膜相互作用的方式，通过膜的渗透，以及首过器官如 肠、肝脏和肺的不可逆的清除。一些表现为低溶解性的药剂显示较差的生物利用度或不规 律的吸收，不规律程度受诸如剂量水平、患者的进食状态和药物的理化性质等因素的影响。
[0031] 大多数药物吸收发生在小肠，因为小肠具有较大的表面积，这是由于绒毛或微绒 毛的存在成倍增加了吸收面积。十二指肠和空肠由于在这些区域中（与回肠相比）具有最 高密度的绒毛和微绒毛因而具有最大的表面积。肠循环是独特的，因为肠是前或门组织，它 调节物质向肝脏的流动。肠静脉血占向肝脏的血液供应的大约75%。因此，对于被肠高度 清除的药物来说，肝脏、肾脏或肺对药物代谢的贡献将减少。相反，对于肠排除较差的药物， 物质能够到达后面的器官，即肝脏和肺，进行清除。因此，进入肠的药物的浓度和肠流速改 变了药物递送速度并且影响肠速度和通过肝脏首过代谢的清除率。图1是口服后药物分布 的示意图。
[0032] "药物生物利用度"在本文中被定义为随时间可以被系统利用的药物量。本发明 通过将药剂转化为乳清酸盐而提高了药剂的药物生物利用度。这可以如下实现：改变药物 的亲水性和亲脂性，使药物渗入膜壁并且血液流注速度变为吸收的总限速步骤，或者抑制 药物在肠中的生物转化，和/或抑制肠中的主动反向转运系统（active back transport systems)，该系统降低药物通过肠膜向血流内的净转运。在任一种情况下，负责提高药物生 物利用度的组合物都是药剂的乳清酸盐。由于并非显而易见的原因，已经发现将水不溶性 药剂转化为乳清酸盐提供了一种提高需要治疗的哺乳动物口服药剂的生物利用度的方法， 该药剂的量提供的乳清酸盐药剂随时间的综合系统浓度高于未转化为乳清酸盐的药剂。
[0033] 综合系统浓度随时间的改变由曲线下面积（AUC)或Cmax来表示，这两个参数在本 领域中众所周知。AUC是将药物的血清或血浆药物浓度作为纵坐标（Y轴）对作为横坐标 (X轴）的时间作图，曲线下的面积的量度。通常，AUC值代表随时间变化的药物浓度，其单 位为质量-时间/体积。当测定药剂的乳清酸盐的功效时，在作为乳清酸盐的药物给药和 单独药物给药中给予的活性药物的含量和形式应当相同。
[0034] 本发明提供如下的方法，其中根据AUC测定，组合物使药剂的乳清酸盐的生物利 用度相对于该药剂给药至少提高25%。本发明还提供如下的方法，其中根据AUC测定，所 述组合物使药剂的乳清酸盐的生物利用度相对于该药剂给药至少提高50%。本发明进一步 提供如下的方法，其中根据AUC测定，所述组合物使药剂的乳清酸盐的生物利用度相对于 该药剂给药至少提高100%。
[0035] 本发明提供一种组合物，根据Cmax测定，该组合物使药剂的乳清酸盐的生物利 用度相对于该药剂给药至少提高50%。本发明还提供所述组合物，根据Cmax测定，该组合 物使药剂的乳清酸盐的生物利用度相对于该药剂给药至少提高100%。本发明进一步提供 所述组合物，根据Cmax测定，该组合物使药剂的乳清酸盐的生物利用度相对于该药剂给药 至少提高200%。使用标准生物化学药物测定技术测定系统药物浓度（Simmons等人，Anal Lett.39:2009-2021(1997)。
[0036] 用作乳清酸盐的药物的特征
[0037] 本文使用的术语"药物"被定义为预期用于治疗或预防疾病的化学物质。药 物包括合成的和天然发生的生物作用物质以及公认的药物，如"The Physician desk Reference，"第56版，101-133页（或更新版）所列出的那些。这些参考文献引入本文作 为参考。术语"药物"也包括具有未被发现或未能利用的性质的化合物。本发明可以使用 由带电荷的、不带电荷的、亲水的、两性离子的或疏水类型以及这些物理性质的任意组合组 成的药物。疏水性药物被定义为其非离子化形式在脂质或脂肪中比在水中溶解度更高的药 物。优选的一类疏水性药物是在辛醇中比在水中溶解度更高的药物。
[0038] 选自许多化合物类别的化合物或药物可以被转化为乳清酸盐并且作为乳清酸盐 口服给药。该化合物或药物可以是，例如，但不限于以下类别：乙酰苯胺、阿霉素、氨吖啶、 氨基咪唑、氨基喹啉、苯胺、蒽环类抗生素、抗雌激素、苯并氮杂寿：、二苯甲基化合物、苯并 二氮草、苯并呋喃、大麻素、头孢菌素、顺铂、秋水仙素、环肽、环磷酰胺、二苯并氮:f：、毛地 黄糖苷、二氢吡啶、多柔比星、表鬼臼毒素、表柔比星、麦角碱、麦角生物碱、氟尿嘧啶、咪唑、 异喹啉、大环内酯、氨甲喋呤、丝裂霉素、萘、氮芥、阿片样物质、q恶嗪酮、q恶唑、紫杉醇、吩 噻嗪、苯烷基胺、苯基哌啶、哌嗪、哌啶、多环芳烃、吡啶、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、喹唑 啉、喹啉、奎宁、萝芙木生物碱、类维生素 A、水杨酸盐、类固醇、均二苯乙烯、砜、磺酰脲、他莫 昔芬、红豆杉醇、泰索帝、三唑、托品烷、长春碱或长春花生物碱。
[0039] 口服后药物的生物利用度是药物的活性部分或代谢物进入体循环，由此接近作用 部位的程度或速度。药物的理化性质负责其吸收能力，但是部分取决于其设计和生产的剂 型的性质可能主要决定药物生物利用度。给定药物的制剂之间生物利用度的差异可能具有 临床意义。药品之间等价的概念在进行临床决定时是重要的。
[0040] "化学等价"是指药品含有相同含量的相同化合物并且满足当前的官方标准。但 是，药品中的非活性成分可能不同。
[0041] "生物等价"是指当对同一人以相同的剂量方案给药时导致血液和组织中具有等 量药物浓度的化学等价。 [0042] "治疗等价"是指当对同一人以相同的剂量方案给药时提供基本相同的疗效或毒 性的药品。生物等价的产品预期是治疗等价的。有时尽管生物利用度具有差异，但仍然可 以达到治疗等价，例如在治疗指数（最大耐受剂量与最小有效剂量之比）较宽时。
[0043] "吸收"速度是重要的，因为甚至在药物被完全吸收时，也可能吸收得太慢而不能 足够快地产生治疗性的血液水平，或者吸收得太快以致在每次给药后达到治疗水平时具有 高药物浓度导致的毒性。
[0044] 药物的"清除"通过血液向排除器官的灌流而发生。"排除"是指一部分药物被输 送至器官，其被不可逆清除（排泄）或改变为不同的化学形式（代谢）。因此清除率（CL) 被计算为通过器官的血流和该器官排除的药物比例的乘积。图2是说明肝脏和肾脏清除的 相互作用的图。
[0045] 药物的清除通常由肝脏和肾脏进行，推测只有游离的而非蛋白质结合的药物才可 被清除。对于肝脏清除，通过肝细胞膜脂质核心（亲脂性药物可利用）的被动扩散被特别用 于分子量为400以上的离子化分子（阴离子和阳离子）的正弦（sinusoidal)载波系统所 加强。同样，小管面上的其他运载体将药物或它们的代谢物转运到胆汁中。该系统具有两 个分开的过程，肝脏摄取和胆汁排泄。对于容易穿过膜的小的亲脂性药物来说，肝脏摄取不 是主要的因素，但是对于较高分子量的化合物（500以上）和含有相当多H-键的化合物，肝 脏摄取可能成为主要的清除过程，即便在此之后发生代谢。给予酮康唑，一种强效的细胞色 素 p450抑制剂，降低了某些化合物例如CAI的代谢。Desai AA等人，Cancer Chemotherapy Pharmacol 54:377-384,2004。据报道酮康唑提高了 CAI的生物利用度，但是不能改变与 CAI有关的毒性。
[0046] 本发明提供一种提高药剂的乳清酸盐清除率的方法，通过药代动力学研宄测定， 相对于该药剂给药至少提高25%。本发明还提供一种提高药剂的乳清酸盐清除率的方法， 通过药代动力学研宄测定，相对于该药剂给药至少提高50%。本发明进一步提供一种提 高药剂的乳清酸盐清除率的方法，通过药代动力学研宄测定，相对于该药剂给药至少提高 100%〇
[0047] 本发明提供一种组合物，根据药代动力学研宄测定，该组合物使药剂的乳清酸盐 的清除率相对于该药剂给药至少提高50%。本发明还提供一种组合物，根据药代动力学研 宄测定，该组合物使药剂的乳清酸盐的清除率相对于该药剂给药至少提高100%。本发明进 一步提供所述组合物，根据药代动力学研宄测定，该组合物使药剂的乳清酸盐的清除率相 对于该药剂给药至少提高200 %。
[0048] 低牛物利用度的原闵
[0049] 当药物快速溶解并且轻易地通过肠膜时，吸收可能是完全的，但是口服药物的吸 收不总是完全的。在到达腔静脉之前，药物必须向下移动到胃肠道，通过肠壁和肝脏一一药 物代谢的共同部位。因此，在体循环中可以被测定到之前，药物可能在首过代谢过程中被代 谢。许多药物由于过度的首过代谢而具有低口服生物利用度。
[0050] 低生物利用度最常见于水溶性较差、吸收缓慢的药物的口服剂型。当吸收缓慢或 者不完全时，与快速和完全相比，许多因素可以影响生物利用度。即，缓慢或不完全的吸收 导致可变的治疗反应。在胃肠道中的缓慢吸收也导致急性和延迟的化学疗法诱发的恶心和 呕吐增加。
[0051] 在胃肠道中的停留时间不足是低生物利用度的一个共同原因。摄入的药物暴露于 整个胃肠道不超过1-2天，暴露于小肠只有2-4小时。如果药物不容易溶解或者不能穿过 上皮膜（例如，如果是高电离和极性的），则在吸收部位的时间可能不足。在这些情况下，生 物利用度倾向于高度可变并且较低。年龄、性别、活动、遗传表型、应激、疾病或以前的胃肠 手术都可以影响药物生物利用度。
[0052] 与吸收相竞争的反应可以降低生物利用度。这些反应包括复合物形成、胃酸或消 化酶水解、在肠壁中的结合、其他药物的吸收和肠腔微生物群的代谢。
[0053] 根据血浆浓度-时间数据确定生物利用度通常包括确定最大峰浓度、发生最大峰 血浆药物浓度的时间和血浆浓度时间曲线下的面积（AUC)。血浆药物浓度随吸收程度而提 高。当药物清除速度等于吸收速度时，达到峰值。AUC是最可靠的生物利用度量度，与到达 体循环的不带电荷药物的总量成正比。
[0054] 如果药品的血浆水平曲线基本上重叠，则可认为这些药品在吸收程度和速度上是 生物等价的。具有相似AUC但是血浆水平曲线形状不同的药品在吸收程度上等价，但是其 吸收速度-时间分布不同。
[0055] 通过三种方法中的一种发生吸收，即被动扩散、主动转运或易化主动转运。被动扩 散只是分子通过粘膜屏障，直到分子浓度在膜两侧达到渗透平衡。在主动转运中，分子被主 动泵送通过粘膜。在易化转运中，需要载体，通常是蛋白质，来运输分子通过膜进行吸收。
[0056] 通讨将药剂转化为乳清酸盐而提高其有效件和降低其副作用的方法
[0057] 本发明描述了通过将胃肠道吸收较差的药剂转化为乳清酸盐而提高其口服生物 利用度的方法。本发明还描述了与直接给予CAI相比CAI乳清酸盐在抑制肿瘤生长中的改 善的有效性。本发明描述了药物作为乳清酸盐比直接给药的清除率提高。因此，药物的乳 清酸盐能够以较低的剂量给药，而提供较高剂量时的有益效果，同时在较低的剂量下减少 了药物的毒性作用，并且减少了急性和延迟的化学疗法诱发的恶心和呕吐。因此，一种特别 有用的药剂的乳清酸盐制剂可以使用较低的剂量提供快速起效和持续的作用，并且由于一 致性的给药而减少了药物相互作用和副作用。
[0058] 乳清酸是一种游离嘧啶，它在尿苷酸（UPP)的合成中非常重要，尿苷酸是一种重 要的嘧啶核苷酸。嘧啶在细胞调节和代谢中起中心作用。它们是DNA/RNA生物合成的底 物、某些氨基酸的生物合成的调节剂、和磷脂、糖脂、糖和多糖生物合成的辅因子。经典 的喃啶从头生物合成途径结束于UMP的合成。Biochemistry, ed Lubert Stryer, ed，W. H. Freeman&Co NY, 4th ed，739-762 (1995)。也曾经报道，通过在大鼠肝脏正常组织中的酸 溶性组分RNA和DNA中的掺入测定，5-氟尿嘧啶对于肝脏具有毒性。乳清酸给药降低了 向肝脏和肠 RNA中的掺入，从而提示它降低了 5-FU诱导的肝毒性。El Hag IA等人，In vivol :309-312 (1987)。图3示出了乳清酸和CAI乳清酸盐的结构式。本发明提供药物的 乳清酸盐，其在经历溶出后释放出作为带电荷分子的药物和游离乳清酸，这降低了药物诱 导的肝毒性。
[0059] 本发明提供提高药剂有效性的方法和组合物，包括将所述药剂转化为乳清酸盐组 合物，给需要的受试者施用所述乳清酸盐，所述药剂选自乙酰苯胺、阿霉素、氨吖啶、氨基咪 唑、氨基喹啉、苯胺、蒽环类抗生素、抗雌激素、苯并氮杂I、二苯甲基化合物、苯并二氮草· 、苯并呋喃、大麻素、头孢菌素、秋水仙素、环肽、环磷酰胺、二苯并氮:fT、毛地黄糖苷、二氢 吡啶、多柔比星、表鬼臼毒素、表柔比星、麦角碱、麦角生物碱、氟尿嘧啶、咪唑、异喹啉、大环 内酯、氨甲喋呤、萘、氮芥、阿片样物质、q恶嗪酮、ti恶唑、紫杉醇、吩噻嗪、苯烷基胺、苯基哌 啶、哌嗪、哌啶、多环芳烃、吡啶、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、喹唑啉、喹啉、奎宁、萝芙木 生物碱、类维生素 A、水杨酸盐、类固醇、均二苯乙烯、砜、磺酰脲、他莫昔芬、红豆杉醇、泰索 帝、三唑、托品烷、长春碱或长春花生物碱。
[0060] 本发明提供提高药剂的乳清酸盐的有效性的方法和组合物，根据肿瘤生长的抑制 测定，相对于该药剂给药至少提高25%。本发明还提供了提高药剂的乳清酸盐的有效性的 方法和组合物，根据肿瘤生长的抑制测定，相对于该药剂给药至少提高50%。本发明提供了 提高药剂的乳清酸盐的有效性的方法和组合物，根据肿瘤生长的抑制测定，相对于该药剂 给药至少提高100%。
[0061] 本发明提供提高药剂的乳清酸盐的有效性的方法和组合物，根据其在治疗终点的 稳定浓度测定，相对于该药剂给药至少提高25%。本发明还提供提高药剂的乳清酸盐的 有效性的方法和组合物，根据其在治疗终点的稳定浓度测定，相对于该药剂给药至少提高 50%。本发明提供提高药剂的乳清酸盐的有效性的方法和组合物，根据其在治疗 终点的稳 定浓度测定，相对于该药剂给药至少提高100%。 实施例
[0062] 实施例1
[0063] CAI乳清酸盐的化学合成
[0064] 图3示出了 CAI乳清酸盐的结构式。乳清酸盐采用美国专利No5, 861，406所述的 步骤来制备，不同的是用N，N-二甲基乙酰胺代替水/甲醇（1 :4体积）的反应溶液。将2 克CAI和0. 87克乳清酸加到N，N-二甲基乙酰胺中，加热至煮沸15分钟。过滤获得的溶液。 在冷却和干燥后形成白色沉淀物。CA的分子量为425。CAI乳清酸盐的分子量为581。
[0065] 实施例2
[0066] 用于评价CAI乳清酸盐的口服吸收和生物利用度的药代动力学试验
[0067] 雄性Sprague Dawley大鼠禁食过夜，然后通过口饲给予CAI 100mg/kg和CAI乳清 酸盐137mg/kg体重。以包括30分钟、1小时、2、4、16、48小时的各种间隔采集血样，采集到 含有 EDTA 的试管中。分离血衆，分析 CAI。米用 PK SolutionsPharmakokinetic Software Inc, Montrose CO进行PK数据分析。
[0068] 数据显示在图4中。本研宄的目的是比较CAI和CAI乳清酸盐的药代动力学分布。 CAI显示类似于以前报道的PK分布，半寿期约为19小时，Tmax约为16小时。
[0069] CAI盐具有大约18小时的血浆半寿期。尽管两种化合物的Tmax相似（16小时）， 但是CAI乳清酸盐的Cmax几乎为两倍。与CAI相比，CAI乳清酸盐在血浆中较早地出现较 高的血浆浓度。CAI乳清酸盐的曲线下面积（AUC)较高，这些数据综合起来提示CAI乳清酸 盐比CAI更快地通过胃肠道。
[0070] 实施例3
[0071] 通过转化为乳清酸盐提高药剂的疗效
[0072] 该实验的目的是评价CAI和CAI乳清酸盐对雌性无胸腺NCr-nu小鼠中皮下植入 的LOX MVI人黑素瘤异种移植物的抗肿瘤效果。
[0073] 图5显示实验结果。获得的结果表明LOXMVI人黑素瘤异种移植物对用来比较 CAI和CAI乳清酸盐的环磷酰胺对照药物治疗敏感。获得的结果显示，与CAI治疗组相比， 以205mg/kg/次的剂量口服CAI乳清酸盐每日一次共14天导致植入的LOX MVI人黑素瘤 异种移植物的生长明显受到抑制（P-0. 0487)。
[0074] 实施例4
[0075] 通过转化为乳清酸盐减少药剂的副作用
[0076] 在白鼬中将CAI和CAI乳清酸盐与顺铂诱发的呕吐进行了比较评价。白鼬对于催 吐剂非常敏感。诸如顺铂/多柔比星和环磷酰胺等细胞毒性剂的催吐效果可以在白鼬中显 现出来。按照Oncology 53:Suppl 1:8-17,（1996)所述的程序，在白鼬中研宄了 CAI、CAI 乳清酸盐和顺铂。获得的结果表明，CAI或CAI乳清酸盐看来都没有CAI在狗中观察到的 急性毒性效应。白鼬耐受250mg/kg CAI或343mg/kg PO的剂量，在5个小时的观察期内除 轻度干呕以外没有明显的效应。CAI乳清酸盐产生呕吐前行为和干呕的可能性看来比CIA 更低。
[0077] 实施例5
[0078] 普通实施例
[0079] 许多药物具有极低的水溶性，这主要是由于极高的亲脂性，也是由于缺乏可电离 的中心。这些药物由于在口服后不能在胃肠道中溶解因此吸收不规律且不完全，例如，酮康 唑、苯妥英和氨苯蝶啶。较差的溶解导致药物吸收具有患者内和患者间差异，因此成为药物 设计中的一个主要问题。但是，对于这些药物，如果药物具有可电离中心，则可以通过形成 盐来提高溶解度。
[0080] 例如，图6示出了目前使用的适合转化为乳清酸盐以改善其口服生物利用度的某 些先导化合物，包括但不限于多柔比星和氨甲喋呤。
[0081] 本发明的范围不限于实施例所公开的实施方案，实施例只是说明本发明的一个方 面，功能上等同的任何方法都在本发明的范围内。实际上，根据以上描述，除本文所示和所 述以外的本发明的各种改变对于本领域技术人员来说都是显而易见的。这些改变落在附加 的权利要求书的范围内。
[0082] 本领域技术人员应当理解，或者仅使用常规实验就能够确定本文所述本发明具体 实施方案的任何等同方案。这些等同方案也包括在权利要求书中。
【主权项】
1. 一种提高药剂的生物利用度的方法，包括将所述药剂转化为乳清酸盐组合物，并给 需要的受试者施用所述乳清酸盐，所述药剂选自乙酰苯胺、阿霉素、氨吖啶、氨基咪唑、氨基 喹啉、苯胺、蒽环类抗生素、抗雌激素、苯并氮杂寿:、二苯甲基化合物、苯并二氮苯并呋 喃、大麻素、头孢菌素、秋水仙素、环肽、环磷酰胺、二苯并氮罩'、毛地黄糖苷、二氢吡啶、多 柔比星、表鬼臼毒素、表柔比星、麦角碱、麦角生物碱、氟尿嘧啶、咪唑、异喹啉、大环内酯、氨 甲喋呤、萘、氮芥、阿片样物质、q恶嗪酮、[恶唑、紫杉醇、吩噻嗪、苯烷基胺、苯基哌啶、哌嗪、 哌啶、多环芳烃、吡啶、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、喹唑啉、喹啉、奎宁、萝芙木生物碱、类 维生素A、水杨酸盐、类固醇、均二苯乙烯、砜、磺酰脲、他莫昔芬、红豆杉醇、泰索帝、三唑、托 品烷、长春碱或长春花生物碱。
2. 根据权利要求1的方法，其中根据AUC测定，所述组合物使药剂的乳清酸盐的生物利 用度相对于该药剂给药至少提高25%。
3. 根据权利要求1的方法，其中根据AUC测定，所述组合物使药剂的乳清酸盐的生物利 用度相对于该药剂给药至少提高50%。
4. 根据权利要求1的方法，其中根据AUC测定，所述组合物使药剂的乳清酸盐的生物利 用度相对于该药剂给药至少提高100%。
5. 根据权利要求1的方法，其中根据Cmax测定，所述组合物使药剂的乳清酸盐的生物 利用度相对于该药剂给药至少提高50%。
6. 根据权利要求1的方法，其中根据Cmax测定，所述组合物使药剂的乳清酸盐的生物 利用度相对于该药剂给药至少提高100%。
7. 根据权利要求1的方法，其中根据Cmax测定，所述组合物使药剂的乳清酸盐的生物 利用度相对于该药剂给药至少提高200%。
8. 根据权利要求1的方法，其中所述药剂的生物利用度的提高是在血浆中测定的。
9. 一种制备药剂的乳清酸盐的方法，包括： a) 将药剂和乳清酸溶解在N，N-二甲基乙酰胺中，并煮沸该混合物；和 b) 冷却并干燥该混合物，获得药剂的乳清酸盐的沉淀物。
10. -种提高药剂清除率的方法，包括将所述药剂转化为乳清酸盐组合物，并且给需 要的受试者施用所述乳清酸盐，所述药剂选自乙酰苯胺、阿霉素、氨吖啶、氨基咪唑、氨基喹 啉、苯胺、蒽环类抗生素、抗雌激素、苯并氮杂I、二苯甲基化合物、苯并二氮草、苯并呋喃、 大麻素、头孢菌素、秋水仙素、环肽、环磷酰胺、二苯并氮：$：、毛地黄糖苷、二氢吡啶、多柔比 星、表鬼臼毒素、表柔比星、麦角碱、麦角生物碱、氟尿嘧啶、咪唑、异喹啉、大环内酯、氨甲喋 呤、萘、氮芥、阿片样物质、[恶嗪酮、[恶唑、紫杉醇、吩噻嗪、苯烷基胺、苯基哌啶、哌嗪、哌 啶、多环芳烃、吡啶、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、喹唑啉、喹啉、奎宁、萝芙木生物碱、类维 生素A、水杨酸盐、类固醇、均二苯乙烯、砜、磺酰脲、他莫昔芬、红豆杉醇、泰索帝、三唑、托品 烧、长春碱或长春花生物碱。
11. 根据权利要求10的方法，其中通过药代动力学研宄测定，所述组合物使药剂的乳 清酸盐的清除率相对于该药剂给药至少提高25%。
12. 根据权利要求10的方法，其中通过药代动力学研宄测定，所述组合物使药剂的乳 清酸盐的清除率相对于该药剂给药至少提高50%。
13. 根据权利要求10的方法，其中通过药代动力学研宄测定，所述组合物使药剂的乳 清酸盐的清除率相对于该药剂给药至少提高100%。
14. 根据权利要求10的方法，其中根据肾脏排泄测定，所述组合物使药剂的乳清酸盐 的清除率相对于该药剂给药至少提高50%。
15. 根据权利要求10的方法，其中根据肾脏排泄测定，所述组合物使药剂的乳清酸盐 的清除率相对于该药剂给药至少提高100%。
16. 根据权利要求10的方法，其中根据肾脏排泄测定，所述组合物使药剂的乳清酸盐 的清除率相对于该药剂给药至 少提高200%。
17. 根据权利要求10的方法，其中所述药剂清除率的提高是在血浆中测定的。
18. -种降低药剂毒性的方法，包括将所述药剂转化为乳清酸盐组合物，并且给需要 的受试者施用所述乳清酸盐，所述药剂选自乙酰苯胺、阿霉素、氨吖啶、氨基咪唑、氨基喹 啉、苯胺、蒽环类抗生素、抗雌激素、苯并氮杂著、二苯甲基化合物、苯并二氮:草\苯并呋喃、 大麻素、头孢菌素、秋水仙素、环肽、环磷酰胺、二苯并氮草、毛地黄糖苷、二氢吡啶、多柔比 星、表鬼臼毒素、表柔比星、麦角碱、麦角生物碱、氟尿嘧啶、咪唑、异喹啉、大环内酯、氨甲 喋呤、萘、氮芥、阿片样物质、q恶嗪酮、q恶唑、紫杉醇、吩噻嗪、苯烷基胺、苯基哌啶、哌嗪、哌 啶、多环芳烃、吡啶、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、喹唑啉、喹啉、奎宁、萝芙木生物碱、类维 生素A、水杨酸盐、类固醇、均二苯乙烯、砜、磺酰脲、他莫昔芬、红豆杉醇、泰索帝、三唑、托品 烧、长春碱或长春花生物碱。
19. 根据权利要求18的方法，其中通过记录呕吐症状测定，所述组合物使药剂的乳清 酸盐的毒性相对于该药剂给药至少降低25%。
20. 根据权利要求18的方法，其中通过记录呕吐症状测定，所述组合物使药剂的乳清 酸盐的毒性相对于该药剂给药至少降低50%。
21. 根据权利要求18的方法，其中通过记录呕吐症状测定，所述组合物使药剂的乳清 酸盐的毒性相对于该药剂给药至少降低100%。
22. 根据权利要求18的方法，其中根据肝毒性测定，所述组合物使药剂的乳清酸盐的 毒性相对于该药剂给药至少降低50%。
23. 根据权利要求18的方法，其中根据肝毒性测定，所述组合物使药剂的乳清酸盐的 毒性相对于该药剂给药至少降低100%。
24. 根据权利要求18的方法，其中根据肝毒性测定，所述组合物使药剂的乳清酸盐的 毒性相对于该药剂给药至少降低200%。
25. 根据权利要求24的方法，其中所述药剂毒性的降低是在肝脏组织中测定的。
26. -种提高药剂有效性的方法，包括将所述药剂转化为乳清酸盐组合物，并且给需 要的受试者施用所述乳清酸盐，所述药剂选自乙酰苯胺、阿霉素、氨吖啶、氨基咪唑、氨基喹 啉、苯胺、蒽环类抗生素、抗雌激素、苯并氮杂草、二苯甲基化合物、苯并二氮I、苯并呋喃、 大麻素、头孢菌素、秋水仙素、环肽、环磷酰胺、二苯并氮草*、毛地黄糖苷、二氢吡啶、多柔比 星、表鬼臼毒素、表柔比星、麦角碱、麦角生物碱、氟尿嘧啶、咪唑、异喹啉、大环内酯、氨甲 喋呤、萘、氮芥、阿片样物质、[惩嗪酮、t恶唑、紫杉醇、吩噻嗪、苯烷基胺、苯基哌啶、哌嗪、哌 啶、多环芳烃、吡啶、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、喹唑啉、喹啉、奎宁、萝芙木生物碱、类维 生素A、水杨酸盐、类固醇、均二苯乙烯、砜、磺酰脲、他莫昔芬、红豆杉醇、泰索帝、三唑、托品 烧、长春碱或长春花生物碱。
27. 根据权利要求26的方法，其中根据肿瘤生长的抑制测定，所述组合物使药剂的乳 清酸盐的有效性相对于该药剂给药至少提高25%。
28. 根据权利要求26的方法，其中根据肿瘤生长的抑制测定，所述组合物使药剂的乳 清酸盐的有效性相对于该药剂给药至少提高50%。
29. 根据权利要求26的方法，其中根据肿瘤生长的抑制测定，所述组合物使药剂的乳 清酸盐的有效性相对于该药剂给药至少提高100%。
30. 根据权利要求26的方法，其中根据稳定的血液浓度测定，所述组合物使提供药剂 的乳清酸盐稳定浓度的有效性相对于该药剂给药至少提高50%。
31. 根据权利要求26的方法，其中根据稳定的血液浓度测定，所述组合物使提供药剂 的乳清酸盐稳定浓度的有效性相对于该药剂给药至少提高100%。
32. 根据权利要求26的方法，其中根据稳定的血液浓度测定，所述组合物使提供药剂 的乳清酸盐稳定浓度的有效性相对于该药剂给药至少提高200%。
33. 根据权利要求26的方法，其中所述药剂有效性的提高是在血浆中测定的。
34. -种组合物，其包含药剂的乳清酸盐，其中所述药剂选自：乙酰苯胺、阿霉素、氨吖 啶、氨基咪唑、氨基喹啉、苯胺、蒽环类抗生素、抗雌激素、苯并氮杂著、二苯甲基化合物、苯 并二氮草、苯并呋喃、大麻素、头孢菌素、秋水仙素、环肽、环磷酰胺、二苯并氮毛地黄糖 苷、二氢吡啶、多柔比星、表鬼臼毒素、表柔比星、麦角碱、麦角生物碱、氟尿嘧啶、咪唑、异喹 啉、大环内酯、氨甲喋呤、萘、氮芥、阿片样物质、C惩嗪酮、q恶唑、紫杉醇、吩噻嗪、苯烷基胺、 苯基哌啶、哌嗪、哌啶、多环芳烃、吡啶、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、喹唑啉、喹啉、奎宁、 萝芙木生物碱、类维生素A、水杨酸盐、类固醇、均二苯乙烯、砜、磺酰脲、他莫昔芬、红豆杉 醇、泰索帝、三唑、托品烷、长春碱或长春花生物碱。
35. 根据权利要求34的组合物，其还包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
36. 根据权利要求34的组合物，其中所述药剂的乳清酸盐的生物利用度根据AUC测定， 相对于该药剂的给药提高至少25%。
37. 根据权利要求34的组合物，其中所述药剂的乳清酸盐的生物利用度根据AUC测定， 相对于该药剂的给药提高至少50%。
38. 根据权利要求34的组合物，其中所述药剂的乳清酸盐的生物利用度根据AUC测定， 相对于该药剂的给药提高至少100%。
39. 根据权利要求34的组合物，其中所述药剂的乳清酸盐的生物利用度根据Cmax测 定，相对于该药剂的给药提高至少50%。
40. 根据权利要求34的组合物，其中所述药剂的乳清酸盐的生物利用度根据Cmax测 定，相对于该药剂的给药提高至少100%。
41. 根据权利要求34的组合物，其中所述药剂的乳清酸盐的生物利用度根据Cmax测 定，相对于该药剂的给药提高至少200%。
42. 根据权利要求34的组合物，其中所述药剂的乳清酸盐的生物利用度的提高是在血 浆中检测的。
43. 根据权利要求35的组合物，其中所述药剂的乳清酸盐的生物利用度的提高是在血 浆中检测的。
44. 根据权利要求34的组合物，其中所述药剂的乳清酸盐的毒性通过记录呕吐症状来 测定，相对于该药剂给药至少降低25%。
45. 根据权利要求34的组合物，其中所述药剂的乳清酸盐的毒性通过记录呕吐症状来 测定，相对于该药剂给药至少降低50%。
46. 根据权利要求34的组合物，其中所述药剂的乳清酸盐的毒性通过记录呕吐症状来 测定，相对于该药剂给药至少降低100%。
47. 根据权利要求34的组合物，其中所述药剂的乳清酸盐的毒性根据肝毒性来测定， 相对于该药剂给药至少降低50%。
48. 根据权利要求34的组合物，其中所述药剂的乳清酸盐的毒性根据肝毒性来测定， 相对于该药剂给药至少降低100%。
49. 根据权利要求34的组合物，其中所述药剂的乳清酸盐的毒性根据肝毒性来测定， 相对于该药剂给药至少降低200%。
50. 根据权利要求34的组合物，其中所述药剂毒性的降低是在肝脏组织中检测的。
【专利摘要】本发明总的涉及提高胃肠道吸收较差的药剂的口服生物利用度、减少化学疗法诱发的毒性和副作用、提高其有效性的方法。具体地，本发明涉及吸收较差的药物以及将它们转化为乳清酸盐。药物的乳清酸盐可以以较低的剂量给药，而提供较高剂量时的有益效果，同时在较低的剂量下减少了药物的毒性作用。另外，药剂的乳清酸盐具有较好的清除率，并且减少了药物诱发的肝毒性的可能性。因此，一种特别有用的药剂的乳清酸盐制剂可以使用较低的剂量提供快速和持续的作用，同时减少了药物相互作用和副作用。
【IPC分类】A61K31-519, A61K31-704, A61K31-513
【公开号】CN104814971
【申请号】CN201510106854
【发明人】拉希达·A·卡马利
【申请人】赛威制药公司, 拉希达·A·卡马利
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2006年2月21日
【公告号】CA2602379A1, CA2602379C, CN101141879A, EP1855531A2, EP1855531A4, US8034823, US20060189640, WO2006091575A2, WO2006091575A3
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