传感器、传感器阵列以及操作传感器的方法
专利名称：传感器、传感器阵列以及操作传感器的方法
技术领域：
本发明涉及传感器。另外，本发明涉及传感器阵列。此外，本发明涉及操作传感器的方法。
背景技术：
生物传感器指能够用于检测分析物的设备，其结合了生物学的部件与物理化学的 或物理的检测器部件。例如，生物传感器可以基于这样的现象例如当抗体的抗体结合片段或单链DNA 序列作为捕捉分子与目标分子的对应序列或结构相配时，在生物传感器表面上固定不动的 捕捉分子会与流体样品中的目标分子选择性地杂交(hybridize)。当这种杂交或传感器事 件在传感器表面处发生时，这可以被检测为传感器事件，会改变该表面的电气属性。US 2004/0110277公开了一种生物传感器，其包括传感器单元矩阵，其中将传感 器单元布置成矩阵；行驱动器，其向排列在该矩阵的行方向中的一组传感器单元提供特定 的电压信号；以及列驱动器，其向排列在该矩阵的列方向中的一组传感器单元提供特定的 电压信号。每个传感器单元均包括电容元件，其包括具有探针DNA分子的一对相反的电 极，该探针DNA分子与被固定到电极表面的目标DNA分子选择性地反应；晶体管，将其栅极 端子连接到所述电容元件，使得根据由DNA的杂交所改变的电容元件的电容变化量来引起 从该晶体管的漏极端子输出的电流值改变；以及开关元件，其将从列驱动器提供的电压信 号提供到所述晶体管的电流输入端子。传统传感器芯片具有信噪比太小的问题。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种具有足够大的信噪比的传感器。为了实现上述目的，提供根据独立权利要求的传感器、传感器阵列和操作传感器 的方法。根据本发明的一个示例性实施例，提供一种用于检测微粒的传感器，该传感器包 括电极(其可以形成电容器的一个极板)；传感器活性区(例如包括捕捉分子)，其覆盖电 极(例如以这样的方式进行布置在该传感器活性表面处发生的传感器事件对电极的电气 条件有影响)并且对微粒敏感；第一开关元件，当闭合该第一开关元件时(即，当该第一开 关使得电极与提供第一电位的节点之间能够导电耦接成为可能时)，可操作使电极(在第 一时间)处于第一电位；第二开关元件，当闭合该第二开关元件时(即，当该第二开关使得 电极与提供第二电位的另一个节点之间能够导电耦接时)，可操作使电极(在可以不同于 第一时间的第二时间)处于第二电位；以及检测器，其被用于基于传感器在使电极处于第 一电位的操作模式中和在使电极处于第二电位的操作模式中的电气属性改变来检测微粒 (例如，改变的量可以依赖于微粒的存在/不存在或浓度，这是因为在传感器活性区的环境中的(例如电介质)微粒的累积会改变电极的电气属性，特别是电容)。根据本发明的另一个示例性实施例，提供一种传感器阵列，其包括具有上述特征 的多个传感器的布置。然而，多个传感器可以共享相同的电位或电位源。根据本发明的又一个示例性实施例，提供一种使用传感器检测微粒的方法，该方 法包括使覆盖电极的传感器活性区与微粒接触，使电极处于第一电位，随后使电极处于第 二电位，并且基于传感器在使电极处于第一电位的操作模式中和在使电极处于第二电位的 操作模式中的电气属性改变来检测微粒。术语“传感器”可以特别表示能够被用于检测微粒的存在/不存在甚至是微粒浓 度的任何设备。术语“生物传感器”可以特别表示能够被用于检测包括诸如DNA、RNA、蛋白质、酶、 细胞、细菌、病毒等生物分子的分析物的任何设备。生物传感器可以结合生物学的部件(例 如，在传感器活性表面处能够检测分子的捕捉分子)与物理化学的或物理的检测器部件 (例如，具有能够被传感器事件改变的电容的电容器)。术语“(生物)传感器芯片”可以特别表示将(生物)传感器特别地在半导体技术 中，更特别地在硅半导体技术中，更加特别地在CMOS技术中，形成为集成电路，也就是说形 成为电子芯片。归功于微处理技术的使用，单片地集成的生物传感器芯片具有非常小的尺 寸的属性，并且特别是当生物传感器芯片的尺寸或更确切地说当其部件的尺寸接近或达到 生物分子的尺寸的数量级时，可以因此具有较大的空间分辨率和较高的信噪比。术语“生物微粒”可以特别表示在生物学中或在生物的或生化的过程中起重要作 用的任何微粒，诸如DNA、RNA、蛋白质、酶、细胞、细菌、病毒等。术语“传感器活性区”可以特别表示能够与流体样品相互作用使得在该传感器活 性区中会发生检测事件的传感器的暴露区域。换句话说，传感器活性区可以是传感器设备 的实际敏感区，在该区域中发生形成感测基础的过程。术语“衬底”可以表示任何适当的材料，诸如半导体、玻璃、塑料等。根据一个示例 性实施例，术语“衬底”可以被用于一般地限定在所关心的层或部分之下和/或之上的层的 元件。而且，衬底可以是在其上形成层的任何其他基础，例如半导体晶片(诸如硅晶片或硅 芯片)。还可以将层序列归入在此使用的术语衬底。这种层序列可以被形成在衬底上和/ 或衬底中，即可以是其一部分。术语“流体样品，，或“分析物”可以特别表示物质的相的任何子集。这种流体可以 包括液体、气体、等离子体和(在某种程度上的)固体以及它们的混合物。流体样品的范例 是包含DNA的流体、血液、皮下组织中的胞间液、肌肉或脑组织、尿或其他体液。例如，流体 样品可以是生物物质。这种物质可以包括蛋白质、多肽、核酸、DNA链等。分析物可以特别表 示包含要被分析的生物分子的物质(例如，血浆、唾液、尿、食物样品等，通常经过预处理)。术语“捕捉探针”可以特别表示能够从分析物中捕捉特定目标分子的分子。术语“电解质”可以特别表示包括表现为导电介质的自由离子的物质(例如，盐 水)。术语“电解电容器”可以特别表示包括涂覆有绝缘层(电介质)的金属电极和电 解质电极的或由其组成的电容器。该电解质可以通过另一金属与到该电解质的导电界面连接。
术语“氧化还原电对”可以特别表示能够与电极表面交换一个或多个电子的分子。术语“SAM”可以特别表示有机分子的自组装单层。SAM可以表示衬底上由单层分 子构成的表面。通过在衬底表面上增加所希望的分子的溶液并洗掉多余部分可以简单地制 备自组装单层。根据本发明的一个示例性实施例，提供一种具有两个开关元件的传感器元件，这 两个开关元件被用于将电极与两个不同电位(可以被表示为转移电位和放电电位)中的一 个电位选择性地耦接或去耦接，该电极与在这两个开关元件之间提供的传感器活性部分功 能接触。传感器活性区和电极可以一起形成类似电容器的结构(其可以由电解质电极完 成)，其中电容的值依赖于在传感器活性区是否发生传感器事件。从而，当将这种感测电容 器首先与第一电位耦接然后与第二电位耦接时，在任意地重复一次或多次的这种过程期间 的净电荷流可以是表现出传感器元件的特征参数，并且因此表现出微粒的定性的或定量的 确定。可以通过检测器检测(例如通过电流表)这个或其他电气参数，并且即使在只有单 个的生物分子与在传感器活性区上固定不动的对应的互补捕捉探针杂交的情况中，也可以 允许高精度地检测传感器事件。当采用被制作的足够小的纳米电极时，这种结构特别有利。例如，这种纳米电极可 以被制成具有250nm、130nm或更小的尺寸，并且可以例如被实现为具有与所要检测的生物 分子的尺寸接近的尺寸的感测口袋(sensing pocket)。这允许获得信噪比的显著改进。例 如，在铜纳米电极上，可以提供自组装单层(SAM)，其被特定地设计为附着诸如抗体的捕捉 分子。然后，该铜电极可以结合第二电极而被用作电容器，该第二电极可以是半导体层序列 的另一个金属化层或者可以是除半导体层序列外所提供的反电极。然后，传感器事件(诸 如在SAM层上固定不动的捕捉分子与样品中的目标分子之间的杂交事件)可以改变电容器 的电容值。在下文中，将说明传感器的另外的示例性实施例。然而，这些实施例也应用于传感 器布置和所述方法。电极可以是亚微米电极。换句话说，电极可以具有微米级或更小数量级的线性尺 寸。具体而言，电极可以是纳米电极，特别地可以具有在基本上一个纳米到基本上几百纳米 的范围中的尺寸。通过提供具有这种小尺寸并且从而具有这种小面积的电极，在操作开关 元件将电极与第一电位和第二电位交替地电耦接的结构中，可以显著地提高检测灵敏度， 这是因为在这种结构中，在传感器活性区处的已经很少的杂交事件或单一的杂交事件会导 致在电极处的可测量的电信号。电容元件可以是单电极，其面积可与先进的CMOS工艺中的通孔(互连)插头的横 截面的面积相比。小的物理尺寸对于实现单分子解决方案是有利的。电极尺寸越小，作为 单分子捕捉的结果的相对电容改变越高。在电极面积上所捕捉的生物分子的足迹面积可以 确定对应的电容改变。没有被所捕捉的分子覆盖的所有电极面积实际上可以作为与由单分 子捕捉引起的电容改变并联的寄生电容。这就是为什么电极面积应当尽可能小。特别合适 的电极是与分子一样小，被提供的电极间隔足够小以保证合理的表面覆盖。单分子的可检 测性是实现足够高的信噪比的要点。通常，如果(除分子大小外的)全部尺寸都用CMOS工 艺节点的特征尺寸(90nm、65nm、45nm等)进行定标，则信噪比(其可以是信号幅度的平方 除以噪音的方差)与电极电容和其寄生的并联电容之和的倒数或多或少地成比例。这就是
7为什么最小的可能的电极适合于单分子检测。但是将电极大小(例如稍稍地或很大地)定 标在CMOS工艺节点的特征大小之下并没有任何更多的帮助，这是因为当表面覆盖度保持 减少时，灵敏度在由寄生确定的值处饱和。当传感器活性区包括纳米电极时，电极的尺寸可以是纳米数量级，例如可以小于 300nm，例如可以小于或等于250nm，或者可以小于或等于130nm。纳米电极越小，传感器口 袋或平面传感器表面越敏感。纳米电极可以包括铜材料，特别地包括被自组装单层(SAM)覆盖的铜材料。这些 材料可以作为氧化保护层或作为阻挡层或者用于使得捕捉分子能够成键(bonding)，从而 允许采用相对敏感的材料铜，由于其高电导率和可塑性，该材料铜高度地适合加工需要。铜 材料具有与通常在生物感测中使用的金相似的化学属性，但是因为金会迅速扩散到在硅工 艺技术中使用的很多材料之中从而使IC的性能恶化、难于蚀刻、并且在清除过程中难以去 除金残余，所以金具有显著的缺点。然而，本发明的较少优选实施例也可以包括金。另外， 也可以使用诸如铝或类似的材料，并且甚至金也可以是这种材料的较少优选的范例。第一开关元件和/或第二开关元件可以是晶体管。这种晶体管可以具有栅极区并 且可以具有两个源极/漏极区。可以将这种开关晶体管的栅极区耦接到按照“高”或“低” 的操作模式操作该晶体管的时钟信号，从而选择性地使相应晶体管的两个源极/漏极区之 间的沟道区成为导电或不导电的。将两个开关晶体管中相应的一个开关晶体管的一个源极 /漏极区耦接到相应的第一或第二电位，其中将这两个开关晶体管的其他两个源极/漏极 区彼此耦接并且耦接到电极，该电极还可以被表示为电容器的电容极板，类似传感器区。晶 体管可以是场效应晶体管、双极性晶体管等。可以将晶体管配置为N晶体管或P晶体管，例 如 P-M0S 或 N-M0S。传感器活性区可以包括一个或多个适合于与微粒杂交的捕捉探针。例如，这种捕 捉探针可以是两个DNA螺旋链中的一个，并且可以具有只与有互补序列的要被检测的微粒 特定地杂交的属性。因此，可以提供基于捕捉探针与特定微粒之间的杂交事件的高度特定 的传感器活性区。根据一个示例性实施例，可以提供时钟发生器，其用于为第一开关元件和第二开 关元件提供时钟信号，以操纵第一开关元件和第二开关元件在闭合第一开关元件(也就是 说被耦接到第一电位)并且同时断开第二开关元件(也就是说从第二电位去耦接)的操作 模式与断开第一开关元件(也就是说从第一电位去耦接)并且同时闭合第二开关元件(也 就是说被耦接到第二电位)的操作模式之间交替。因此，由时钟单元(其可以由CPU(中央 处理单元)控制，或者其是CPU)产生的时钟信号允许将两个开关元件操作为彼此互补，以 使得“耦接”和“去耦接”相位的非重叠序列成为可能。因此，提供给开关晶体管的两个栅 极区的时钟信号会是彼此相反的。这可以通过较少的努力使得具有两个电位中的一个电位 的电容器传感器的耦接/去耦接相位的可靠序列得以保证，并且保证了可以多次重复脉冲 或振荡开关操作。通过重复这种开关模式，可以获得检测信号的时间平均，其可以进一步允 许提高精度，这是因为通过这种重复可以过滤掉或抑制人工产物。检测器可以适合于在使电极处于第一电位和使电极处于第二电位的一个或多个 周期期间，基于在提供第一电位的节点与提供第二电位的节点之间的净电荷转移来检测微 粒。如下面将要更加详细地说明的那样(具体参考图1的说明)，通过本发明令人惊讶地发现，与所说明的开关过程相关的所转移的净电荷是允许定性地确定微粒浓度的精确的参数。传感器可以包括被配置为保持在固定的第三电位(其可以不同于第一电位和/或 第二电位)处的另一电极。这个固定的第三电位可以是该另一电极浸没其中的电解质的电 解质电位。可以通过也被浸没在电解质中的反电极来维持该恒定的第三电位。可替换地， 如下面将要更加详细地说明的那样，可以通过对应地控制传感器阵列的其他传感器的电极 来维持该第三电位。可以以CMOS技术制造该传感器。适合于制造特定传感器的CMOS世代 (generation)会依赖于所要获得的电极的大小。例如，对于单分子生物传感器，制造非常小 的电极是有利的，这导致选择先进的CMOS技术世代。如果在另一个实施例中，希望提供较 大的电极，以便在其上固定较大数量的捕捉探针，则以前的CMOS技术会是适当的选择。可以将生物传感器设备单片地集成在半导体衬底中，具体包括由第IV族半导体 (诸如硅或锗)和第III-第V族半导体(诸如砷化镓)构成的组中的一种半导体。传感器可以适合于作为生物传感器，特别地适合于作为能够检测甚至是个别或单 一分子的存在的单分子生物传感器。该生物传感器可以基于电容测量原理，并且可以是电 化学的生物传感器。接下来，将说明传感器阵列的另外的示例性实施例。然而，这些实施例也应用于传 感器并且应用于所述方法。可以按照行和列(也就是说按照类似矩阵的结构)布置构成传感器阵列的多个 (例如电气相连的)传感器。可以将行和列布置为彼此垂直排列，产生矩形或类似矩阵的图 案。可替换地，可以按照形成六边形或类似图案的行和列布置传感器。在一个实施例中，可以为列中的至少两个传感器，特别地为列中的所有传感器，共 同地提供第一电位，并且可以为行中的至少两个传感器，特别地为行中的所有传感器，共同 地提供第二电位，反之亦然。通过采用这种同时向多于一个传感器施加公共电位(诸如电 压)的方法，能够非常有效地控制整个系统，这是因为可以保持较小的电位控制的工作量。可以为行中的至少两个传感器，特别地为行中的所有传感器，共同地提供由时钟 单元产生的时钟信号。这种时钟信号供给结构是有利的，这是因为通过一次向多个传感器 同时地提供时钟信号允许在传感器阵列中只实现很少数量的时钟产生单元。这还允许为不 同传感器提供适当的时钟同步方案。可以彼此颠倒地布置相邻行中的传感器以共享由第一电位和第二电位构成的组 中的一个电位。换句话说，在类似矩阵的传感器布置中，通过使用水平镜面可以彼此几何地 映射相邻行(即，彼此直接临近的行)的传感器。这种结构可以允许在相邻行并且在相同 列中的两个传感器共享用于提供第一和第二电位中的一个电位的相同的端子，导致了具有 较少数量的控制线的非常密集并且有效的配置。可以彼此交替地左/右定向地布置相邻列中的传感器以共享第一电位和/或第二 电位。换句话说，相邻列中的传感器也可以被彼此相反地布置，其中通过垂直镜面可以几何 地获得这种传感器映射。甚至这种布置可以有助于使得电信号供给方案更加有效。根据一个示例性实施例，可以将传感器阵列单片地集成在衬底中。这种衬底可以 是半导体衬底或任何其他衬底。还可以通过在彼此之上提供的层序列来形成这种衬底。
在这种结构中，可以将多个传感器的第一开关元件、第二开关元件和检测器埋入 衬底中，即可以被提供在衬底表面之下，例如可以被布置在表示衬底的层序列的位于较低 层中的一层中。与之相反，可以将多个传感器的电极和传感器活性区提供在或接近于传感 器阵列的表面。因此，电极会被暴露于分析中的流体样品，以使得传感器活性区与要被检测 的微粒之间的功能相互作用成为可能。另外，传感器电极与深深位于衬底之中的电子元件 的空间去耦接会进一步增加精度，这是因为通过将对应元件彼此布置的足够远可以抑制传 感器事件与电子控制信号之间的所不希望的串扰，而这没有显著地降低单元布置的密度。 例如，至少有三个层，特别地至少有五个层，更特别地至少有八个层可位于埋入的部件与表 面边缘部件之间。特别地，传感器阵列还可以包括在多个传感器的电极的相邻电极之间的传感器阵 列表面处的防潮结构。通过采用这种方法，可以安全地防止研究中的流体样品渗入到传感 器阵列之中，该流体样品会扰乱嵌入在传感器阵列之中的电子元件。通过提供这种防潮结 构(例如氟硅酸盐玻璃)会提高传感器阵列的寿命。传感器阵列可以包括适合于(一次)选择各行中的一行进行感测的选择单元，其 中该选择单元可以进一步适合于通过断开所有其他行的第一开关元件和第二开关元件来 禁止所有其他行进行感测。因此，可以将未起作用的行简单地偏置为非起作用，而一次只激 活单一的行。可替换地，可以提供适合于选择各行中的一行进行感测的选择单元，但还适合于 禁止所有其他行进行感测并且适合于闭合所有其他行中的至少部分行的第二开关元件来 提供反电极功能。只闭合放电开关以便在可重新配置的反电极中包括对应的电极。这不可 能通过转移开关实现，因为那样对应的电极将会与相同行中的起作用的传感器元件并联连 接。在这种结构中，没有简单地使当前不用于感测的电极成为不起作用的电极，而是控制其 作为反电极以便在被耦接到电解质的位置处为传感器阵列提供恒定电位。因此，可以将当 前未使用的电极协同地用作可配置的反电极元件，这会使得分离的反电极是可有可无的， 并且可以促进传感器阵列的小型可制造性。传感器阵列还可以包括行外围电路，该行外围电路包括适合于选通行的多个多路 复用器。特别地，这种行外围电路可以针对每个行对包括五个多路复用器，这五个多路复用 器被配置成提供时钟信号来操作第一开关元件和第二开关元件，并且为相应行对的传感器 提供第一电位或第二电位。注意，虽然可以将前面说明的本发明的方面与在独立权利要求中说明的结构分离 地实现，然而，也可以与在此说明的任何实施例相结合。换句话说，前面说明的方面是本发 明的独立的方面，其可以不与在此公开的其他措施一起被实现。根据这个方面，可以提供传 感器阵列，其包括按照行和列布置的多个传感器的布置，该传感器阵列还包括行外围电路， 该行外围电路包括多个适合于选通行的多路复用器。该行外围电路可以针对每个行对包括 五个(或另一个适当数量的)多路复用器，这五个多路复用器被配置成提供时钟信号来操 作传感器的开关元件，并且被配置以为相应行对的传感器提供电位。通过这种每个行对五个多路复用器的结构，可以保证所有控制信号和使用信号的 有效供给，并且在不同的领域中都可以采用这种具有高通用性的行外围电路，例如在生物 传感器的领域中或者还用于控制存储器单元的阵列。
传感器阵列可以包括适合于选通列的列外围电路。因此，除行外围电路之外，可以 实现列外围电路来调整并控制提供到各个列的电位。根据一个示例性实施例，可以提供具有一个或多个校准单元的校准行，每个校准 单元均被构造成没有电极和传感器活性区的多个传感器中的每一个传感器。换句话说，这 种校准行可以具有只缺少电极和传感器活性区的传感器。然而，在这种校准单元中可以存 在传感器的所有其他部件，使得在这种校准单元处的信号测量可以是针对同样由其他传感 器检测的非特定的地下信号(underground signal)的适当的方法。由于对于校准单元只 缺少与要被检测的微粒的相互作用，通过允许基于由校准单元所确定的地下信号来校准所 测量的信号，校准行的使用可以提高信号的精度。可替换地，可以同时操作两个或更多的校 准行来产生更大的校准信号(这对于在校准行中为缺少电极的影响进行补偿是有利的)。 另外地或可替换地，对于校准行还可以提供单一的校准单元或校准列。通过使用包括多个校准单元的整个行，可以在单独的校准信号之上计算平均值以 进一步提高校准参数的精度，这是因为通过采用这种方法可以抑制依赖于空间(例如边缘 效应)的影响。多个传感器中的至少部分传感器的检测器可以适合于通过将检测信号与其他传 感器中的至少部分传感器的平均检测信号进行比较，特别地通过将检测信号与行的其他传 感器的平均检测信号进行比较，执行自参考(self referencing)功能。例如，通过这种方 法可以抑制时间漂移影响，这是因为没有以孤立的方式对单独的信号进行考虑，而是与其 他传感器的时间相关的平均检测信号进行比较，其可以提高信噪比并且检测甚至是单个生 物分子的存在。检测器可以适合于在使电极静态地处于第一电位并且从第二电位静态地去耦接 的操作模式中检测微粒。在这种操作模式中，没必要发生切换，使得可以将时钟信号保持在 恒定水平。在与时间无关的信号面前，有可能通过这种信号影响捕捉分子的属性。生物传感器芯片或微流体设备可以是传感器设备、传感器读出设备、片上实验室、 电泳设备、样品传送设备、样品混合设备、样品清洗设备、样品净化设备、样品放大设备、样 品提取设备或者杂交分析设备，或者可以是这些设备的一部分。特别地，可以在任何种类的 生命科学仪器中实现生物传感器或微流体设备。对于任何方法步骤，可以实现从半导体技术已知的任何传统过程。形成层或部 件可以包括类似CVD (化学汽相沉积)、PECVD (等离子体增强化学汽相沉积)、ALD (原子 层沉积)、电镀或溅射的沉积技术。移除层或部件可以包括类似湿法蚀刻、等离子体蚀刻、 CMP (化学机械抛光)之类的蚀刻技术等，以及类似光学平版印刷术、UV平版印刷术、电子束 平版印刷术等图形化技术。没有将本发明的实施例限定为特定材料，所以可以使用很多不同的材料。对于导 电结构，可以使用金属化结构、硅化物结构、多晶硅结构或导电聚合体结构。对于半导体区 或部件，可以使用晶体硅。对于绝缘部分，可以使用二氧化硅或氮化硅。可以在纯晶体硅晶片上或S0I (绝缘体上硅结构)晶片上形成生物传感器。可以实现类似CMOS、BIPOLAR、BI CMOS的任何工艺技术。本发明的上述各方面和另外的方面通过在下文中将要说明的实施例的范例得以 呈现，并且结合这些实施例的范例得以说明。
结合实施例的范例，将在下文中更加详细地说明本发明，但没有将本发明限制于 所述实施例的范例。图1示出了根据本发明的示例性实施例的传感器。图2示出了由金属底板、自组装单层(SAM)电介质和电解质顶板形成的金属电解 电容器的剖面示图，在SAM上不具有(左图)和具有(右图)被捕捉的生物分子。图3示出了通过安捷伦(Agilent)的精确阻抗分析器(Precisionlmpedance Analyser) 4294A在0. 5Vrms振荡器电平处的10fF的对于电容测量的可实现的灵敏度(其 中10-fF线触及10%精确度等高线)。图4示出了亚德诺半导体(Analog Device)“具有温度传感器的24位电容到数字 转换器” IC AD7745和AD7746的电容输入噪声和分辨能力对转换时间。图5示出了根据本发明的示例性实施例的具有共享的(水平的)控制和放电线与 (垂直的)转移线的纳米电极和对应的开关晶体管的阵列。图6示出了根据本发明的示例性实施例的传感器阵列的相同部分的示意图(左 图)和布局图(右图)。图7到图11分别示出了根据本发明的示例性实施例的传感器阵列的相同部分的 示意图(左图)和布局图(右图)。图12示出了通过根据本发明的示例性实施例的传感器阵列的纳米电极沿列方向 的剖面。图13示出了具有根据本发明的示例性实施例的模拟多路复用器开关的通用行外 围电路。图14示出了根据本发明的示例性实施例的图13的行外围电路的信号的说明。图15示出了根据本发明的示例性实施例的列外围电路。图16示出了根据本发明的示例性实施例的系统结构。图17示出了根据本发明的示例性实施例的可替换的系统结构。图18示出了具有根据本发明的示例性实施例的校准行的传感器阵列的系统结 构。图19示出了具有根据本发明的示例性实施例的校准行的传感器阵列的可替换的 系统结构。
具体实施例方式
附图中的图示是示意性的。在不同的附图中，为相似或相同的元件提供相同的附 图标记。在下文中，参考图1，将说明根据本发明的示例性实施例的生物传感器100。生物传感器100适合于检测生物微粒(未在图1中示出)。生物传感器100包括 电极102作为在图1中用C表示的电容器的第一电容极板。由电解质电极118 (例如按照与 图2类似的方式)形成第二电容极板。通过分离的另外的电极(未示出)连接电解质119， 将电解质119连接到电位\。
传感器活性区104覆盖电极102并且对于生物微粒敏感。提供第一场效应开关晶体管106，当闭合第一开关元件106时，可操作使电极102 处于第一电位VT。换句话说，当由时钟单元110提供的时钟信号 处于“高”电平时，晶 体管106的沟道是导电的，使得在第一开关晶体管106的源极/漏极区之间电耦接成为可 能，从而将电极102直接耦接到电位VT。在将电极102耦接到第一电位VT期间，提供到第 二开关场效应晶体管108的栅极的第二时钟信号处于“低”电平，使得在电极102与第 二电位VD之间不提供导电耦接。在另一个操作模式中，当闭合第二开关元件108时，将电极 102耦接到电位VD，并且在此时通过向第一场效应开关晶体管106施加“低”信号同时将电 极102从电位\去耦接。图中120、140示出了互补时钟信号0\和①D。更具体而言，将电极102耦接到第一开关晶体管106的第一源极/漏极区并且耦 接到第二开关晶体管108的第一源极/漏极区。将第一电位\施加于第一开关晶体管106 的第二源极/漏极区。将第二电位VD施加于第二开关晶体管108的第二源极/漏极区。将 时钟信号^\施加于第一开关晶体管106的栅极。将时钟信号。D施加于第二开关晶体管 108的栅极。通过确定或测量在使电极102处于第一电位VT的操作模式中和在使电极102 处于第二电位VD的操作模式中传感器100的电气属性的变化，可以由检测单元(未在 图1中示出)检测生物微粒与传感器活性区104之间的杂交事件。这种电荷转移的调制 (modulation)会被存在或不存在微粒时的电容C的改变所影响，或者是此改变的结果。图1示出了在第一时间、处的操作模式中的传感器100，其中时钟信号0\是“低” 并且时钟信号。D是“高”，使得在电极102与第二电位VD之间的耦接被激活(如箭头114 所指出的那样)，而将电极102从第一电位\去耦接。与之相反，在图1中另外示出的时 间t2处，时钟 是“高”并且时钟是“低”，使得将电极102耦接到第一电位VT(如箭头 116所指出的那样)，并且将电极102从第二电位VD去耦接。通过一次或多次执行图1所示的操作循环，可以确定净电荷流，其可以被作为用 于得到关于在传感器活性区104的环境中存在或不存在微粒并且甚至是微粒的浓度的信 息的基础。因此，可以获得关于分析中的样品的定性的或定量的信息。在电极102上固定捕捉探针，形成传感器活性区104的一部分，传感器活性区104 另外还可以包括自组装单层(在图2中示出并且表示为附图标记202)。时钟单元110适合于向第一开关元件106和第二开关元件108提供时钟信号
和Od，以便操作第一开关元件106和第二开关元件108在闭合第一开关元件106并且同时 断开第二开关元件108 (t2)的操作模式与断开第一开关元件106并且同时闭合第二开关元 件108(、)的操作模式之间交替。在这个配置期间，可以以由反电极提供的固定的第三电位VJ呆持电解质119，该反 电极与传感器活性表面104浸没其中的电解质119导电接触。通过如下假设示意性地画出图1中的电解电容器C -第一电极102是金属极板；-电介质104是传感器活性区，其对于生物微粒敏感。在此将其画为第一电极102 与第二电极118之间的空白空间；-第二电极118是传感器活性区104与电解质119之间的界面。其包括自组装单层(SAM，如果存在)和电解质中的所谓“扩散双层”。扩散双层是直接在第一电极和电场穿 透的SAM(如果存在)之上的电解质的部分。对于具有生理的盐分浓度的电解质来说，其具 有1纳米的数量级的厚度。所以，SAM(如果存在)的电容和扩散双层的电容的串联连接确 定了电容器C的实际电容。-电解质119形成第二电极118与连接电位\的位置(未示出)之间的导电路径。接下来，将说明关于信噪比的描述。图1示出了生物传感器100的示例性实施例。首先，闭合放电开关晶体管108，将 “生物电解质”电容器c放电至放电电压VD。在随后断开放电开关108之后，电容器C上的 电荷QD是qd = (vD-vL) (C+Cp)(1)其中八是流体的电压，并且CP是与电容器C并联的寄生电容。由于放电开关108 的串联电阻的热噪声，在被放电的电容器C上的电荷从一个被放电状态波动到另一个被放 电状态。可以被表示为“复位噪声”的这些波动的方差是ctQd2 =kBT(C + CP)(2)其中kB是玻尔兹曼常数，并且T是绝对温度。随后，闭合转移开关晶体管106，将电容器C充电至转移电压VT。在随后断开转移 开关106之后，电容器C上的电荷是Qt = (VT-VL) (C+Cp)(3)由于转移开关106的串联电阻的热噪声，在被充电的电容器C上的电荷也从一个 被充电状态波动到另一个被充电状态。这些波动的方差是aQr2 =kBT (C + CP)(4)在N个放电/转移周期之后，从转移端子106 (在电压VT处)转移到放电端子 108(在电压VD处)的净电荷Q是Q = N(Qt-Qd) = N(Vt-Vd) (C+Cp)(5)因为被放电和被充电状态的电荷波动是无关的(它们源自不同的无关噪声源)， 所以Q的方差是<jq2 = N(cxqt 2+ctQd2) = 2NkBT(C + CP) (6)作为由一个或多个生物分子的捕捉所引起的电容器C中的变化SC的结果，Q中 的变化是8 Q = N(Vt-Vd) 8 C(7)为了能够在N个放电/转移周期之后检测这个电容变化，信噪比
略⑴
L 3」 2 2kBT(C + CP)应当足够高(精确的数量依赖于所需要的检测误差概率)。实际上，必须考虑用于 测量Q的电路的另外的噪声源。因此，(8)是能够获得的信噪比的上限。最大的可容忍的调制电压|VT_VD|由C的电介质可靠性属性所限制，S卩，自组装单 层(SAM)的漏电流、老化、电介质哗等。因此，对于给定的SAM和固定的N，最大化信噪比的 策略依赖于使用情况。
14
接下来，将说明表面覆盖分数(fraction)测量。为简单起见，通过从电容器C的总面积A消除小面积Af (所捕捉的分子在SAM上 的足迹)(参见图2)来说明在SAM上捕捉生物分子的影响。所以，与由被捕捉的生物分子 导致的SAM的表面覆盖分数y = ~f-(9)
A关联的电容改变是6 C = - Y C(10)其中K是被捕捉的生物分子的数量。在固定的、处，最大信噪比
啤 uw (11)
L 」 crg2 2kBT(C + CP)随C的增加而增加。所以，对于这种使用情况，C与其面积A应当尽可能大。对于适当设计的电路，寄生电容器CP受控于两个开关晶体管106、108的寄生电容 (主要是栅极电极与源极/漏极区之间的结电容和叠加电容)。对于放电开关108和转移 开关106的固定串联电阻，每个连续的CMOS工艺节点(0. 35iim、0. 25iim、0. 18 y m等)通 常具有小于其前代的CP。但是因为C必须大，没有必要按照比所需要的CMOS世代更先进的 CMOS世代来实现电路，所需要的CMOS世代是为了与C相比保持CP较小并且为了使在由C 及其周围空间所覆盖的面积中的开关晶体管106、108适合于将所需要的CMOS世代与邻近 的电容器隔离。因此，可以按照“老的”CMOS工艺来设计用于测量表面覆盖分数的生物传感 器100(这会是给予老的CMOS加工第二次生命的有吸引力的机会)。接下来，将说明单分子生物传感器。测量表面覆盖分数的生物传感器可以被用于测量所捕捉的分子的全体的平均属 性。此外，其大电极面积需要具有非常低的缺陷密度的SAM。单分子生物传感器会被需要来 克服这些限制。其提供了测量单独的生物分子的属性的潜力。此外，由于其较小的电极面 积，可以通过具有更高缺陷密度的SAM获得相当大部分的起作用的电极的(可以检测并去 除坏的电极)。通过6 C = -Afc0(12)给出与捕捉单个生物分子相关的电容改变，其中由电介质(SAM)和电极(金属极 板和电解质)的属性所确定的C的表面电容密度 是恒定的。相关的最大信噪比 随C和CP的减少而增加。因此，先进的CMOS世代的小特征尺寸为实现C和CP的 最小的可能的值提供了有利条件。在适当的设计中，通过纳米电极和被设计为使用最小特征尺寸的开关晶体管，C和 CP通常是可比较的值。因此，通过用于制作特征尺寸以下的纳米电极的专门工艺选项来扩展CMOS工艺只具有有限的优点，因为这没有同时减少寄生电容CP，并且这没有减少由传感 器单元占用的面积(导致了传感器的敏感表面面积分数的减少)。因此，定标为下一代更先 进的CMOS对于进一步提高信噪比是显而易见的手段。可以得出结论，用于表面覆盖分数测量的电容性生物传感器可以具有大电极并且 可以按照老的CMOS工艺来实现。单分子生物传感器可以具有最小的可能的电极并且可以 按照先进的CMOS世代实现。在下文中，基于已被开发的本发明的示例性实施例将说明本发明的一些认识。电子生物传感器之所以吸引人是因其与CMOS工艺的潜在的相容性。这允许将传 感器电子与类似到外界的电子界面、可编程的功能、以及片上数据存储和处理的另外的特 征进行集成。通常，这种传感器包括浸没在分析物中的一个或多个电极。分析物通常表现 为类似液体的电解质。将捕捉探针直接地或者通过在电极表面与捕捉探针之间的一些中间 层附着于电极表面。这种中间层的范例是SAM和电介质层，或者是这两者的结合。传统上，传感器电极比其应当检测和/或识别的分子的大小大很多。然而，定标为 纳米级别的电极可以增加生物传感器的性能。在下文中，将提及传统的电容性生物传感器。图2是包括金属底板204、自组装单层(SAM)电介质202和电解质顶板206的金属 电解电容器200的剖面示图，在SAM 202上不具有(左图)和具有(右图)被捕捉的生物 分子208。电容性生物传感器的检测原理可以基于对电解电容器200的电容的测量。金属电 极204的表面被覆盖有作为电介质的有机分子的薄(大约2nm厚)SAM 202(图2，左图)。 电极电容是C = c。A(15)其中C(1是电容表面密度而A是电极面积。对于具有大约一纳米厚度的典型的烷 烃硫醇SAM，C(I的值大约是0. 04F/m2 (精确的值会取决于电极表面的类似其在纳米级别上的 粗糙度的细节，取决于SAM的成分和密度等)。所以，对于具有0.015i!m2(按照90nm CMOS 工艺应当能够获得该值)面积的纳米电极204，C将具有大约0.53fF(lfF= 10_15F)的值。以能够捕捉生物分子208的方式使SAM 202的表面在化学方面功能化。相关的生 物分子208通常表现为具有与SAM材料202的介电常数相似的介电常数的电介质。其大小 在5nm到20nm的范围内。当在SAM 202的表面处捕捉到这种生物分子208时，其取代电解 质206的一定的体积。在简化图中，这个事件可以被模拟为用绝缘的电介质208的足迹面 积八,取代导电的电解质206的列(图2，右图)。假设列的高度比SAM 202的厚度大很多 (因为典型的感兴趣的生物分子208比SAM 202厚度要大)，并且忽略靠近列壁与SAM 202 的交点的电场的边缘现象，所得的电极电容中的改变大约是A C = -c0Af(16)假设Af是生物分子208大小的平方的数量级，可以预期典型的| AC|的值在1到 16aF(laF = 10_18F)的范围内。这种小电容改变在现有的高端电容计的可达到的灵敏度范围之外。即使安捷伦的 精确阻抗分析器4294A也只能在0. 5Vrms振荡器电压处以10%的精度测量10fF电容(参 见图3中的图示300)。但这通常需要在必须小心地屏蔽外部源干扰的系统中较长的积分(integration)时间(几秒或更长)。此外，寄生电容所需的精确校准对于由液体(电解 质)构成一个电极的电容器来说几乎难于实现。并且较高振荡器电压会在电极处引起未知 的非线性影响；较长的积分时间会引起漂移、1/f噪音等问题。但即使成功一次，结果刚好 是单一电容测量，也需要使用非常昂贵的系统。最近出现的高分辨率电容计IC，比如亚德诺半导体的AD7745、AD7746或AD7747也 不能测量由在SAM 202表面上的单一生物分子208的捕捉所引起的典型的| AC|。通过超 过100ms的转换时间，电容噪音的标准偏差是4. 2aF(参见图4中的表400，第5列中最下 面的项)。理论上说，这将允许以合理的信噪比测量大约10aF的电容改变。但这个噪音指 数应用于士VDD/2的激励(调制)电压。没有在IC数据表中明确说明对于这种特定情况的 电源电压VDD的精确值。但最低的可应用的IC电源电压是2. 7V，所以激励电压必须至少是 2. 7V (峰值-峰值)，其对于具有大约2nm厚度的SAM 202来说太高了。明显地，由在SAM 202表面上的单一生物分子的捕捉所引起的电容改变对于传统 装备来说太小了。因此，必须将很多分子的贡献加在一起以达到更大的电容改变，能够具有 足够的信噪比在合理的时间内并且在足够低的调制电压(在100mV范围内)处测量该电容 改变。例如，依赖于其大小，为了 10fF的电容改变必须捕捉630到10，000个生物分子，而 10fF是通过安捷伦的4294A仪器以合理的精度刚好能分辨的值。结果，即使最低的能够分 辨的电容改变都将是所捕捉的生物分子的大的全体的平均属性。这种平均处理结果是丢失 了关于单独的分子的很多信息。特别对于不均一的(heterogeneous)由多种生物分子类型 的混合构成的全体，所测量的电容改变很难包括关于单独的生物分子类型的任何信息。在下文中，将说明大规模并行单分子检测的优点。通过捕捉大量生物分子的电极进行的电容测量给出了所捕捉的分子的平均属性。 结果，只保留了对所捕捉分子的至少一小部分是共有的单分子信号，而将所有其他单分子 信号都达到平均数。以这种方式，可以提高公共信号的信噪比，但关于单独的分子的所有其 他信息都丢失了。信息论方面的考虑显示出这未必是最佳的检测方法。例如，在单独的分 子的绑定细节中的改变会引起信号中的特征模糊不清(例如，在电流-电压曲线中的氧化 /还原峰、阻抗谱中的特征等的不均勻的加宽)。如果所有单分子信号都能够被单独地获 取，那么通过统计数据处理技术，更可靠的生物分子的检测和/或识别将成为可能。求平均 只是能够被应用于所述数据的很多可能的算法中的一种算法。但也可以应用其他算法(例 如，在全体上修正系统变化、信号的分类、不好样品的剪除、相关性的计算等)。适当的电子生物传感器能够单独测量所有捕捉的生物分子。以这种方式，可以从 这些分子提取最大可能量的信息。为了这个目的，需要非常小的电极。应当将这些非常小 的电极按照高密度阵列进行排列，以获得高灵敏度(与对所捕捉的分子敏感的阵列面积分 数粗略地成比例)。对于制作具有可单独达到的纳米级别的电极的高密度阵列的生物传感器的挑战 是将寻址、控制和读出电子设备适当地分割成按每个单元重复的本地部分(纳米电极和本 地电子设备)与由列或行中的所有单元共享的外围部分。本发明的示例性实施例说明了用于以非常有效的方式实现这种分割的高密度电 容性生物传感器阵列的结构，并且可以以高速和非常低的功率消耗操作。通过所公开的结 构，可以制造具有单分子灵敏度的传感器。
除了有效的分割之外，考虑功率消耗也很重要。在电容性生物传感器阵列中，必须 将调制电压施加于电极或一个或多个反电极，并且必须测量被引入到电极中的AC电流。在 通过选择开关对电极进行选择的直接的阵列结构中，必须通过长的行和/或列连接线传送 AC电压和/或电流。这会导致相邻各线之间的串扰或导致灵敏度的损失，这是因为连线的 大的寄生电容。此外，对具有大的寄生电容的长线的电压进行调制导致了高动态功率消耗。 本发明的实施例的结构都没有这些缺点，并且在很多方面被认为是最佳的。此外，其可以按 照标准的先进的CMOS工艺实现，仅在非常靠后的处理阶段中有非常小的工艺改变。接下来，将说明本发明的示例性实施例。本发明的实施例可以按照先进的CMOS工艺实现单分子生物传感器的抛光的铜纳 米电极。这些铜纳米电极可以作为电解电容器的亚微米金属极板。该电容器的电解质通常 包括被捕捉探针分子功能化的SAM，或由这样的SAM组成。电解质极板通常包括分析物或在 传感器表面之上的缓冲溶液，或由分析物或在传感器表面之上的缓冲溶液组成。下文中，把 根据这种结构的电容器称作“纳米电极电解电容器”。上述图1示出了根据本发明的实施例的基本传感器原理的结构。由两个优选地最小尺寸(以将寄生电容限制到最小)的NM0S开关晶体管106、108 控制纳米电极电解电容器C的金属极板102的节点电压VN。将C的电解质极板118保持在 被提供到液体电解质119的固定电压\。由不重叠的转移和放电时钟信号 和分别 控制两个开关晶体管106、108的栅极电压。当为“高”时，将电容器的金属电极102放电至放电电位VD(图1，、)。再次使 。D是“低”之后，使转移时钟。T是“高”。然后将电容器的金属电极102充电至转移电压 VT(图l，t2)。最后，再次使转移时钟①T是“低”。假设在\中最后短暂的峰值(例如，作 为电解质串联电阻的结果)已在开关脉冲的结尾处渐弱，净效应是从转移端子(被偏置在 VT处)到放电端子(被偏置在vD处)的电荷Q = (C+Cp) (VT-VD)(17)转移，其中(^是乂,节点的总寄生电容(等式(17)是N= 1的等式(5)的特殊情 况)。以转移频率fT重复这个顺序，得到平均转移电流IT = fTQT(18)在单元100的阵列中，可以通过列线(连接转移端子的线，见下文)的寄生电容隐 含地进行平均。这个寄生电容主要包括连接到相同的列线的所有未选择单元的转移开关晶 体管的寄生电容之和。对于低频率(相比于&/2)来说，单元有效地表现为电阻器 原则上，转移电流IT独立于电解质电位\的DC值。这允许将电解质偏置在方便 的电位(例如，通过电容器C的平均漏电流是零的电位)，从而有效地除去在金属/SAM/电 解质结处的长期电化学总反应。接下来，将更详细地说明根据本发明的示例性实施例的传感器阵列。单一的纳米电极仅有非常小的面积来捕捉生物分子。然而，为了能够在短时间内 捕捉很多的生物分子，会需要大的敏感面积。因此，可以将很多单元布置在密集的二维阵 列中，每个单元均包括纳米电极电解电容器和两个开关晶体管，或由纳米电极电解电容器和两个开关晶体管组成。可以通过共享阵列中的相邻单元之间的控制、放电和转移线来实 现单元的高密度(控制线是控制开关晶体管的栅极的线)。因为只有被纳米电极覆盖的单 元部分是敏感的，应当将单元的不敏感面积分数做得尽可能小。这是使用小的开关晶体管 (除了减少其寄生电容之外)的另一个原因。图5示出了具有共享的控制和放电线(水平行502)与转移线(垂直列504)的纳 米电极102和对应的开关晶体管106、108的阵列500。在图5的阵列结构中，按照互相垂直的行(每个行包括多个控制和放电线502 ；然 而，在下文中，也会用附图标记502来表示行)和列504布置多个单元100。在奇数行502 中的单元100相对于在偶数行中的单元100是颠倒定向的。这允许在该阵列布局中共享接 触孔和放电线。由相同的放电时钟信号Φ^和转移时钟信号Φτ,ω控制相同的行502中的 所有单元100，其中m是行索引。因而，行502中的所有纳米电极102电解电容器被同时地 寻址。通过其相应的列504线Ian可以测量其转移电流，其中η是列索引。通过这种并行 操作可以获得高检测吞吐量。可以通过在特定行502的控制(放电和转移时钟)和放电线施加适当的时钟信号 和放电电压来处理特定行502的选择。例如，可以将未选择的行的控制线偏置在可替换的 适当的控制电压，以禁用这些行。通过按照适当的扫描顺序连续地选择相应的行来扫描整 个阵列或者行的任何其他子集。接下来，将说明有利的阵列布局。为了获得活性传感器阵列表面的高分数，选择尽可能密集的布局是有利的。图6 到图11示出了满足所有基线CMOS设计规则的密集的布局600、700、800、900、1000、1100。图6示出了传感器阵列的相同部分的示意图(左图)和布局图(右图)部分。所 示的设计层活性设计层602、多晶硅(poly)线604和触点606。图7示出了传感器阵列的相同部分的示意图(左图)和布局图(右图)部分。所 示的设计层触点606和金属-1设计层702。图8示出了传感器阵列的相同部分的示意图(左图)和布局图(右图)部分。所 示的设计层金属-1702、通孔-1设计层802和金属-2设计层804。图9示出了传感器阵列的相同部分的示意图(左图)和布局图(右图)部分。所 示的设计层金属_2设计层804和通孔-2设计层902。图10示出了传感器阵列的相同部分的示意图(左图)和布局图(右图)部分。所 示的设计层通孔_2设计层902和金属-3设计层1002。图11示出了传感器阵列的相同部分的示意图(左图)和布局图(右图)部分。所 示的设计层金属_3设计层1002和通孔-3设计层1102 (限定纳米电极)。将活性设计层602和多晶硅线604实现为最小可能宽度的互相垂直的直线(图 6)。在垂直方向中，多晶硅线间距与垂直的单元间距由最小的触点到多晶硅线距离所限 制。最小宽度的金属-1列线和用于纳米电极与放电线的连接的最小面积的金属-ι平台 (landing)焊盘确定了水平的单元间距(图7)。将放电线按照金属_2 804实现(图8)。 包括金属_3层1002 (图9到图11)，以便在外围和输入/输出电路的布局中提供更多自由。 在此使用基线CMOS工艺的通孔-3设计层1102来限定纳米电极(图11)。在下文中，参考图12，将更加详细的说明根据本发明的示例性实施例的单片地集
19成的传感器阵列1200。图12示出了通过根据本发明的示例性实施例的传感器阵列1200的剖面示图。图 12示出了通过纳米电极沿列方向的剖面。直到并且包括金属-3层1002，工艺与原始的基线CMOS工艺是一致的。顶部电介 质1202偏离了经常在通孔-3层1102处使用的低K电介质。代替地，使用防潮层1202 (例 如，氟硅酸盐玻璃)来防止潮气穿过进入到下面的层中。在防潮层中(在通孔_3层1102 处)限定接合焊盘检查孔(未在图12中示出)。用扩散障碍物和铜同时注满通孔_3层的 孔和接合焊盘检查孔。随后的CMP (化学机械抛光)过程限定了纳米电极1102和铜接合焊 盘(未示出)的抛光表面。图12示出了硅衬底的ρ井1202。示出了不同的开关晶体管，更具体而言，示出了 其源极/漏极区1204。此外，示出了栅极1206。另外示出了连接插头606。此外，可以看 见第一金属化结构702。另外表示了第一通孔802。在第一通孔层802之上提供第二金属 层804。在第二金属层804之上提供第二通孔层902。在第二通孔层902之上提供第三金 属化层1002。在第三金属化层1002之上提供第三通孔层1102。另外示出了将开关晶体管 连接到电荷转移列线的列偏置带1222。此外，表示了行偏置线1224(放电线)。在单片地 集成的结构1200的表面上提供感测焊盘1226。通孔-3插头1102的表面是敏感区域，即， 感测焊盘1226。除此之外，在各相邻感测焊盘1226之间提供防潮层1202。可替换的实施例允许制造更小的单元。例如，绕着奇数列504的垂直轴线翻转奇 数列504，使得能够为相邻的奇数和偶数列504中的单元100对的放电线连接共享金属-1 平台焊盘702。通过重新优化金属-1布局702，而没有违反基线CMOS设计规则，这创建了 一些自由度以减少水平的单元间距。使用与开关晶体管106、108的源极/漏极侧壁隔板重叠的自调整触点使得能够减 少垂直的单元间距。为了避免违反金属-1面积最小化的设计规则，水平的单元间距必须增 加一些。然而，得到的单元具有更小的矩形(更方)的形状，其将单元面积减少了一些。违反金属-1702面积最小化设计规则可以被用于减少水平的单元间隔。例如，这 可以通过为更小但固定的金属-1702平台焊盘面积微调金属-1702平版印刷术过程来完 成。或者例如，通过双曝光金属-1702光刻步骤或对于本领域技术人员已知的其他方法，可 以由类似通孔的孔替代常规的金属-1702平台焊盘。除了更小的单元尺寸之外，还会考虑其他改进。例如，通过使用无边界触点来违反 “活性物围绕触点”设计规则可以被用于减少活性线的宽度。尽管这没有减少单元大小，但 这减少了多晶硅线与开关晶体管的源极/漏极结之间的寄生电容，进而增加了传感器的动 态范围并且减少了其动态功率消耗。尽管以更大的垂直的单元间隔为代价，但为奇数和偶数行使用分离的放电线会有 其他优点。例如，通过分离的放电线，没必要从可重新配置的反电极(其将在下面说明)中 将至少一行排除在外。替代通孔-31102，可以使用可替换的通孔层(例如，通孔-4)来实现纳米电极(和 接合焊盘)。以这种方式，可以使更多金属层对于在阵列中或外围电子设备中选择线路的信 号或功率是可用的。例如，这种手段可以被用于由金属线固定住多晶硅时钟线以降低其串 联电阻。
当然，在任何需要的时候可以结合优化与改进的组合。接下来，将更详细地说明阵列操作和可重新配置的反电极。作为一个范例，将考虑行2中的电容测量(参见图5)。将与图1的放电和转移时 钟信号类似的放电和转移时钟信号施加在控制线ΦΒ,2和Φτ,2处，并且将所需的放电电压 施加在放电线Vim处。(放电线的索引表示具有共享的放电线的行对而不是单独的行。所 以，行2m与行2m+l共享放电线m。)原则上，可以通过将其他所有行的控制线Φ^和Φτ, ffl(m^2)偏置于低电位处，以断开其放电和转移开关晶体管来禁用其他所有行。这需要分 离的反电极将电解质电压偏置于电压八处。在当前的上下文中，反电极表示提供到电解质 的主要电触点的电极。尽管这是操作传感器阵列500的可行的方式，但伴随有几个挑战1.必须将反电极放置在传感器芯片外部或者必须将其集成在芯片的分离的部分 上。第一种选择会使系统更容易接收到来自外部源(比如干线网、移动电话、无线电台等) 的干扰信号。第二种选择会导致较大的芯片面积(除非能够将反电极分割成可以散布在单 元的不敏感表面部分上的片)。2.如果反电极具有与纳米电极不同的材料组成或者纳米规模的结构，则作为纳米 电极和反电极的电极/电解质结的老化的结果，并且作为电解质的温度、含盐浓度或PH漂 移的结果，测量的转移电流会漂移。3.具有外部反电极的传感器系统会比具有集成的反电极的传感器系统更复杂。例 如，这至少需要一个接合焊盘以连接反电极，而这排除了，例如，不具有外部部分的纯片上 系统(SOC)的传感器系统。通过对于未选择行的可替换的偏置方案能够克服这些挑战。作为范例，将再次考虑选择行2。将与图1的放电和转移时钟信号类似的放电和转 移时钟信号施加在控制线Φμ和Φτ,2处，并且将所需的放电电压施加在放电线Vim处。如 上所述，将m兴2的所有其他转移时钟线Φτ, m偏置于低电位处，以断开对应的转移晶体管 106。但现在，将m兴2和m兴3的所有其他放电时钟线Φ^偏置于高电位处，以闭合对应 行502的放电晶体管108。这将其纳米电极102连接到其相应的放电线。在阵列500的外 围(未在图5中示出)，例如通过可寻址的穿过栅极(pass-gate)，将k Φ 1的这些放电线 VD, k都偏置于相同的参考电压Vr处。以这种方式，除行3外所有未选择的行502的纳米电 极102被有效地并联连接以组成一个大的可重新配置的反电极，其具有与行2中的所选择 的纳米电极102的组成和纳米规模几何形状完全相同的组成和纳米规模几何形状。必须将 行3的纳米电极102从这个可重新配置的反电极中排除，这是因为其放电线已经被偏置于 行2的放电电压处。因此，必须通过对放电时钟线ΦΒ,3施加低电压，以断开行3的放电晶 体管108。这种可重新配置的反电极具有几个超过分离的反电极的优点1.对于M个行502(m = 0，1，......，M_l)的阵列，每个所选择单元的有效反电极
面积是纳米电极102面积的M-2倍。所以，对于较大的M来说，反电极与电解质之间的接触 阻抗减少至将所有选择的纳米电极102并联的接触阻抗的1/(Μ-2)。结果，可重新配置的反 电极有效地控制电解质电压。2.在通过整个阵列500的一次完全的行扫描之后，即使所选择的纳米电极102的 漏电流不完全是零(例如，如果参考电压Vk不完全等于所选纳米电极102的电压的时间平 均，则这是会发生的)，通过所有纳米电极102的综合净电荷转移也是零。
3.由于可重新配置的反电极由大量纳米电极102构成，因此在单独的纳米电极 102上捕捉的生物分子的效果被平均到总体效果之中，其补偿了由改变纳米电极102的平 均表面组成所引起的漂移。也可以使用可替换的算法将未选择的纳米电极102的子集分组成可重新配置的 反电极。例如，对于奇数的所选择行502，在可重新配置的反电极中可以只使用未选择的奇 数行502纳米电极102，并且对于偶数的所选择行502，在可重新配置的反电极可以只使用 未选择的偶数行502纳米电极102。这种手段将有效地将所有纳米电极102的全体分成两 个分别完整独立的奇数行502纳米电极102和偶数行502纳米电极102的子全体。出于一 些原因(例如，在每个子全体之中增加的对称性)这种手段是有利的，但代价是反电极与电 解质之间被有效地加倍的接触阻抗。可替换地，可以只使用在所选择行502的某些接近环 境中的行502的未选择的纳米电极102。如果外部因素导致在纳米电极102属性中的梯度 (例如，在流动的电解质中的测量期间)，那么这样是有利的，但代价是反电极与电解质之 间更高的接触阻抗。当然，用于选择行502和对控制线与放电线电压或信号选择线路的外 围电路的结构会限制在构造复杂的可重新配置的反电极的图案时的灵活性。可替换地，与外部反电极相结合，可重新配置的反电极还可以被用作片上可重新 配置的参考电极来监视电解质的电位。这有效地将可重新配置的反电极转换成具有与当前 所选择的电极102的属性类似的属性的可重新配置的参考电极，并且从而具有与可重新配 置的反电极类似的优点(例如，补偿由电解质的组成、温度等中的时间变化或者由SAM层的 老化、磨损(ware-out)等引起的漂移)。例如，可以从传感器芯片输出所测量的电解质电位 来控制外部反电极的电位。接下来，将说明根据本发明的示例性实施例的行外围电路。在下文中，将对具有图5的结构的阵列的行外围电路(即，具有偶数和奇数行2m 和2m+l的共享的放电线VD,m)进行说明。扩展到可替换的结构(例如，具有每个行的分离 的放电线)是可能的。行外围电路控制行对m的放电线VD, m与放电和转移时钟信号cl%,2m、Φτ,2ω、ΦΒ,2ω+1
和Φτ,2ω+1，m = 0，l，......，M/2(其中M是行数)。这种电路可以包括地址解码器和信号
选通电路，或由地址解码器和信号选通电路组成，地址解码器选择偶/奇行对，信号选通电 路将适当的放电电压和适当的控制信号切换到所选的行对。行地址解码器的结构可以类似 于用在存储器中的结构。依赖于所需要的灵活性，对于信号选通电路可能有各种结构。例如在实施例中，可以使用简单的MOS开关直接将所选择的行对的放电线连接到 固定的放电电压，并且将所有其他(未选择的行对的)放电线连接到可替换的电压或使其 为浮动的。可以使用简单的逻辑门，通过向所选行的放电和转移时钟线施加时钟信号来选 择所选行对的偶数或奇数行，并且禁用所选行对的其他行。可以根据目标阵列操作模式，通 过外部反电极或参考电极禁用未选择行对的其他行或者将所述其它行分组为可重新配置 的反电极或参考电极。图13示出了具有模拟MUX开关1302的通用行外围电路1300，其中图14示出了说 明各信号线的表1400。换句话说，图14是图13的行外围电路1300的信号说明。从而，图13示出了由每个行对五个模拟多路复用器(MUX)组成的开关1302的非 常通用的选通电路1300的范例。从行对地址解码器起源的行对选择线RPS (m) 1304控制行
22对 m 的 MUX 开关 1302。图 13 中的线 CT (2m)、CD(2m)、VD(m)、CD(2m+l)和 CT(2m+l)分别对 应于图5中的线0T,2m、0D,2m、VD,m、cl%,2m+1和Φτ,2ω+1。选择行对m，将其五个MUX开关1302置 于较高的位置，而将所有其他(未选择的行对的)MUX开关1302保持在较低的位置。这允许 通过行控制总线线路 TES、DES、VDS、DOS 和 TOS 分别向线 CT (2m)、CD (2m)、VD (m)、CD (2m+1) 和CT (2m+1)施加五个独立的波形，并且通过行控制总线线路TEN、DEN、VDN, DON和TON分 别向所有未选择的行对的线CT (2m’ )、CD(2m’ )、VD(m’ )、CD(2m’ +1)和CT (2m’ +1)施加五
个可替换的独立的波形，其中m’ = 0,1,......，M/2，m’兴m。以这种方式，可以通过向线
TES和DES施加适当的时钟信号来选择行2m，而通过向线TOS和DOS施加适当的禁用电压 来禁用行2m+l。可替换地，可以通过向线TOS和DOS施加适当的时钟信号来选择行2m+l， 而通过向线TES和DES施加适当的禁用电压来禁用行2m。通过在线TEN、DEN、VDN、DON和 TON上施加适当的禁用电压以禁用所有未选择的行，能够用外部反电极或参考电极来操作 阵列。可替换地，通过在线VDN上施加反电极电压或参考电极电压，在线DEN和DON上施加 适当的使能电压，并且在线TEN和TON上施加适当的禁用电压，能够以可重新配置的反电极 或可重新配置的参考电极模式来操作阵列。可以将行控制总线线路直接连接到接合焊盘。 可替换地，可以将其连接到片上波形产生电路。接下来，将说明根据本发明的示例性实施例的列外围电路。在90nm CMOS工艺中的纳米电极电容C的典型值是在0.5fF的范围内。寄生电容 Cp通常具有和C大约相同的大小。阵列的多晶硅时钟线的串联电阻和多晶硅时钟线的分布 式的负载电容(主要是开关晶体管的栅极电容)限制了最大转移频率fT。结果，对于具有 大约256列的典型阵列来说，&的最大值是大约40MHz。SAM的损坏和磨损属性与在纳米 电极处发生的寄生电化学反应使在测量节点上的最大振幅|VT-VD|被限制在大约0.2V。结 果，平均电荷转移电流It的典型值是在SnA的数量级。应当用好于SpA的分辨率来测量这 个电流，以便能够分辨由单一生物分子的捕捉所引起的下至IaF的改变I δ C|。依赖于生物分子的浓度(如果捕捉事件率太高，则会需要稀释样品以降低浓度)， 在纳米电极上捕捉单一生物分子的实时监视需要大约一秒或更好的时间分辨率。对于由 256行纳米电极构成的阵列来说，假如所有列的平均电荷转移电流被并行测量，这意味着每 行大约4ms或更少。为了能够以好于SpA的分辨率进行测量，测量会是在片上进行的。图15示出了列外围电路1500，其具有复位电压线1502、复位非线1504、组选择非 线1506、读电流线1508、参考电压线1510、电压钳1512、读总线1514、读多路复用器1516、 积分电容(integrationcap)和读出部分1518以及复位MOST 1520。可以按照多种方式进行平均电荷转移电流的大规模并行片上测量。在图15的实 施例中，源极跟随器T1和参考电压线控制列线上的转移电压。在通过复位开关T3将栅极电 压复位后，源极跟随器T1的漏极电流被积分到晶体管T2的栅极电容上。在积分期间的最 后，通过闭合读MUX开关TJfT2的漏极连接到读总线。现在可以通过对应的读总线线路测 量读电流(即T2的漏极电流，其是对在T2的栅极电容上积分的电荷的测量)。对列进行分 组允许了在读总线线路上的读电流的多路技术。在该情况中，也应当优先地按每组进行复 位，以便达到相等的组积分期间。可以将读总线线路直接连接到分离的接合焊盘，以便通过 片外读电子设备测量对应的读电流。可替换地，可以将读总线线路连接到片上缓冲器电路 或电流到电压转换器，该转换器通过接合焊盘将转换的模拟信号从芯片输出。可替换地，通过片上模拟到数字转换器(ADC)，可以将读电流数字化并通过数字总线从传感器芯片输出。在SnA的平均电荷转移电流和4ms的积分时间下，栅极电容将必须等于64pF，以便 将T2的栅极电容上的电压摆动限制在大约0. 5V(电源电压的典型值是1. 2V)。这将需要大 约4500平方毫米的T2的栅极面积，其与接合焊盘的面积具有可比性。这太大了，因为每个 列都会需要这种大晶体管。可以通过将4ms的积分期间分成多个更小的积分期间来解决这 个挑战。例如，对于40微秒的积分期间来说，只需要45平方毫米的栅极面积。然而，更短 的积分期间对应于更宽的信号带宽，并且从而对应于更高的噪音。因此，例如在外部计算机 上或通过片上数字电路，必须对用这种更短的积分期间执行的多个连续测量进行平均。在列外围电路的可替换的实施例中，用分离的积分电容器和NMOS源极跟随器晶 体管替换图15中的PMOS晶体管T2。在通过复位晶体管T3将积分电容器上的电压复位后， 在积分电容器上对晶体管Tl的漏极电流进行积分。通过源极跟随器晶体管测量积分电容 器上的电压。可以通过选择晶体管T4选择源极跟随器晶体管。可替换地，可以由NMOS晶 体管替换选择晶体管T4。接下来，将论述自参考校准。除了通过对连续的测量进行平均可以减少的带宽噪音之外，读电流还会包括在积 分期间或在通过读总线的读出期间，由流过晶体管1\、T2和T4的DC电流所产生的低频噪 音(通常被称作Ι/f噪音)(如果允许复位、放电和电荷转移瞬变现象以在每个开关事件的 结尾处足够地衰减，则所选单元的复位晶体管T3与放电和电荷转移晶体管不会产生低频噪 音)。通常不能通过对随后的测量进行平均来减少低频噪音，这是因为其Ι/f状噪音功率谱 密度。代替地，可以进行校准测量。为了这个目的可以使用校准行。校准行具有与活性行相同的结构，但没有被连接到其测量节点的纳米电极。结果， 其平均电荷转移电流只由其测量节点的寄生电容所确定。由于这些寄生电容随着时间的过 去保持恒定，其可被用于产生列的可再现的参考电流。为了抑制低频噪音，可以同时选择一个或多个校准行，并且通过列外围电路测量 每个列中的总平均电荷转移电流。优选地，应当按照这样的方式对同时选择的校准行的数 量进行选择在列中的总校准电荷转移电流与活性行(即，具有被连接的纳米电极的行)的 电荷转移电流最接近。因为纳米电极电容C和与寄生电容Cp通常具有大约相似的值，所以 通常必须同时测量两个校准行，以便产生可以与活性单元所产生的电荷转移电流相比较的 参考电流。如果需要，可以通过电荷转移频率对参考电流进行微调。为了在纳米电极处分辨由单分子捕捉事件所引起的小电容改变I δ C|，所测量的 单独的纳米电极的电容可以与一个行或一组行的平均电容进行比较。以这种方式，可以抵 消例如作为SAM层的逐渐改变的电介质属性的结果的纳米电极电容C中的系统时间漂移 (通过使用可重新配置的反电极通常不能抵消这种漂移成分，这是因为所选择的纳米电极 的总电容比典型的可重新配置的反电极的电容小很多)。在源极跟随器列外围电路的情况中，可以通过采用有相互关系的复式取样策略来 进一步抑制源极跟随器晶体管的低频噪音。在积分周期的末尾测量积分电容器上的电压之 后，闭合复位晶体管Τ3对积分电容器进行放电。当复位晶体管还在闭合时，再次(第二次) 测量被放电的积分电容器上的电压作为第一次测量的参考。通过从第一次的测量减去第二 次测量，可以在很大程度上消除源极跟随器晶体管的低频噪音。这种有相互关系的复式抽样测量策略可以与类似前面说明的校准测量结合在一起。在下文中，将说明根据本发明的示例性实施例的系统级结构。图16示出了根据本发明的示例性实施例的系统级传感器结构1600。通过行外围电路1602控制传感器阵列500，并且通过列外围电路1604测量列的平 均电荷转移电流。行外围电路1602和列外围电路1604连接到波形发生器(WG)和控制时 钟1606，该控制时钟1606被连接到输入-输出(IO)总线1608。IO总线1608输入地址和 其他控制信号，并且输出读电流和其他可选择的输出信号。可替换地，波形发生器可以是片 外的。图17示出了根据本发明的另一个示例性实施例的系统级传感器结构1700。在图17中，分别为奇数列和偶数列提供分离的上部和下部列外围电路1702、 1704。这种结构可被用来简化列外围电路的布局(这会是有利的，因为列间距通常小于行 间距)。图18示出了根据本发明的又一个示例性实施例的系统级传感器结构1800。在图18中，提供了占用一部分行地址空间的校准行1802。可以必须进行另外的测 量，以便能够同时选择多于一个校准行1802。图19示出了根据本发明的再一个示例性实施例的系统级传感器结构1900。在图19中，校准行1802被实现为落入行地址空间500之外的阵列的部分。尽管已经说明的本发明的实施例假设传感器阵列中是NMOS开关晶体管，清楚地 是，基于PMOS开关晶体管的可替换的实施例也是可能的。通过扫描(sweep)电荷转移频率，可以进行谱扫描，以便测量单独的所捕捉分子 的与频率有关的电介质属性。替代用时钟信号操作传感器阵列将纳米电极电容转换成电荷转移电流，还可以通 过静态地禁用所选择行的放电晶体管并且启用所选择行的电荷转移晶体管，将传感器用于 直接测量纳米电极的DC电流。这可以被用于将传感器操作为大规模并行电化学生物传感 器，例如测量由在纳米电极上捕捉的单分子酶或氧化还原电对所产生的DC电流。这样的单 分子酶或氧化还原电对可被用作标签以检测生物分子。通过静态地启用所选择行的放电晶体管并且禁用所选择行的电荷转移晶体管，在 所选择的行对(或行，在具有每个行分离的放电线的结构的情况中)的放电线上施加适当 的电压会影响在所选择的纳米电极上的分子捕捉。在这个过程期间，可以将其他行用作可 重新配置的反电极。通过扫描各行，所有的传感器行上分子的捕捉会受到影响。可以通过经 由电荷转移线而非放电线来施加所需的偏置电压，将这种方法扩展到单独的纳米电极。为 了这个目的，会以这样的方式修改或扩展列外围电路可以将不同的电压施加于每个单独 的列线。例如，这种操作方式可以被用于增强在所选择的纳米电极表面处的带正电荷或负 电荷的分子的浓度，以增强或禁用其捕捉。例如，会以这种方式影响带负电荷的DNA低聚物 (小的DNA片段)的捕捉。在下文中，将说明本发明的示例性实施例的优点-大规模并行单分子检测-从所捕捉的生物分子的全体提取最大可能的信息-在单分子级别的时间分辨率以测量反应动力学
-在具有较小BEOL修改的标准CMOS工艺中的可制造性-使用相同导电类型(都是NOMS或都是PM0S)的放电晶体管和电荷转移晶体管允 许比使用相反导电类型的晶体管更密集的单元布局-“自然”可扩展的；有利于形成摩尔定律_在单元中只将多个纳米电极电容器中的一个的极板连接到开关元件。共享另一 个极板(电解质)。这使得特别紧凑的单元结构成为可能。-非常低的功率消耗。在该传感器阵列中，只在所选择的行中消耗动态功率。所 有未选择的行只“看见"DC电压(没有动态功率消耗)并且所有列线只负载非常低的DC电流。-实际上在相邻列线之间没有串扰，这是因为其只有效地负载DC电流-通过可重新配置的反电极的可能进行几乎完美的电荷平衡_可重新配置的反电极和参考电极具有与活性电极(几乎)相同的组成和历史_没有长的具有(片上)可重新配置的反电极的信号路径把从外部源(无线电 台、干线、移动电话等)获得的干扰最小化-整个CMOS生物传感器允许以最低的代价(有可能通过CMOS库块或IP块设计， 或许在最高的金属层修改)嵌入另外的功能(A到D转换器、微控制器、存储器等)最终，应当注意，上述实施例只是举例说明而非限制本发明，而且本领域技术人员 将能够设计很多可替换的实施例而没有背离由附加的权利要求书所限定的本发明的范围。 在权利要求中，放置在括号中的任何附图标记不应当被解释为限制该权利要求。术语“包 括”或“包含”以及类似术语，并不排除不同于在任何权利要求或说明书中所列的那些元件 或步骤的元件或步骤作为一个整体出现。元件的单数引用并不排除这种元件的多数引用， 并且反之亦然。在列举多个装置的设备权利要求中，可以由一个或相同的软件或硬件项目 来实现多个这些装置。起码的事实是，在多个相互不同的从属权利要求中叙述的特定措施 并不表示不能为了利益而使用这些措施的结合。
2权利要求
一种用于检测微粒的传感器(100)，该传感器(100)包括电极(102)；传感器活性区(104)，其覆盖电极(102)并且对微粒敏感；第一开关元件(106)，当闭合该第一开关元件(106)时可操作使电极(102)处于第一电位(VT)；以及第二开关元件(108)，当闭合该第二开关元件(108)时可操作使电极(102)处于第二电位(VD)；检测器，其被用于基于传感器(100)在使电极(102)处于第一电位(VT)的操作模式中和在使电极(102)处于第二电位(VD)的操作模式中的电气属性改变来检测微粒。
2.权利要求1的传感器(100)，其中电极(102)是亚微米电极，特别地是纳米电极。
3.权利要求1的传感器(100)，其中第一开关元件(106)和第二开关元件(108)是晶体管，其中电极(102)被耦接到形成第一开关元件(106)的晶体管的第一源极/漏极区，并 且被耦接到形成第二开关元件(108)的晶体管的第一源极/漏极区；其中将第一电位(VT)耦接到形成第一开关元件(106)的晶体管的第二源极/漏极区；其中将第二电位(VD)耦接到形成第二开关元件(108)的晶体管的第二源极/漏极区。
4.权利要求1的传感器(100)，其中传感器活性区(104)包括至少一个被用于与微粒杂交的捕捉探针。
5.权利要求4的传感器(100)，其包括在电极(102)与至少一个捕捉探针之间的自组装单层(202)。
6.权利要求1的传感器(100)，其包括时钟(110)，该时钟(110)被用于为第一开关元件(106)和第二开关元件(108) 提供时钟信号(OT、OD)，以便操作第一开关元件(106)和第二开关元件(108)在闭合第一 开关元件(106)并且同时断开第二开关元件(108)的操作模式与断开第一开关元件(106) 并且同时闭合第二开关元件(108)的操作模式之间交替。
7.权利要求1的传感器(100)，其中检测器被用于在以交替的顺序使电极(102)处于第一电位(VT)和使电极(102) 处于第二电位(VD)的一个或多个周期期间，基于在提供第一电位(VT)的节点与提供第二 电位(VD)的节点之间转移的净电荷来检测微粒。
8.权利要求1的传感器(100)，其中检测器被用于基于在使电极(102)处于第一电位(VT)的操作模式中和在使电极 (102)处于第二电位(VD)的操作模式中的电容改变来检测微粒。
9.权利要求1的传感器(100)，其包括被配置为要保持在固定的第三电位(VL)处的另外的电极。
10.权利要求1的传感器(100)，其按照CMOS技术制造。
11.权利要求1的传感器(100)，其被用作为生物传感器，特别地被用作为由单分子生物传感器、电容性生物传感器或电化学生物传感器组成的组中的一种生物传感器。
12.—种传感器阵列(500)，其包括多个权利要求1的传感器(100)的布置。
13.权利要求12的传感器阵列(500)，其中按照行(502)和列(504)布置多个传感器(100)，其中为列(504)中的至少两个 传感器(100)，特别地为列(504)中的所有传感器(100)，共同地提供第一电位(VT)，并且为 行(502)中的至少两个传感器(100)，特别地为行(502)中的所有传感器(100)，共同地提 供第二电位(VD)。
14.权利要求13的传感器阵列(500)，其中为行(502)中的至少两个传感器(100)，特别地为行(502)中的所有传感器 (100)，共同地提供时钟(110)的时钟信号(OT、OD)。
15.权利要求13的传感器阵列(500)，其中彼此颠倒地布置相邻行(502)中的传感器(100)以共享由第一电位(VT)和第二 电位(VD)组成的组中的一个电位。
16.权利要求13的传感器阵列(500)，其中彼此左/右翻转地布置相邻列(504)中的传感器(100)以共享由第一电位(VT) 和第二电位(VD)组成的组中的一个电位。
17.权利要求12的传感器阵列(1200)，其单片地集成在公共衬底(1202)上。
18.权利要求17的传感器阵列(1200)，其中将多个传感器(100)的第一开关元件(106)、第二开关元件(108)和检测器布置在 衬底(1202)之中；其中将多个传感器(100)的电极(102)和传感器活性区(104)提供在衬底(1202)的表面；该传感器阵列(1200)还包括在多个传感(100)的电极(102)的相邻电极之间的衬底 (1202)的表面处的防潮结构(1202)。
19.权利要求13的传感器阵列(1600)，其包括选择单元(1602)，该选择单元(1602)被用于选择各行(502)中的一行进行感 测，其中该选择单元(1602)还被用于通过断开所有其他行(502)的第一开关元件(106)和 第二开关元件(108)来禁止所有其他行(502)进行感测。
20.权利要求13的传感器阵列，其包括选择单元(1600)，该选择单元(1600)被用于选择各行(502)中的一行进行感 测，其中该选择单元(1600)还被用于禁止所有其他行(502)进行感测，并且被用于闭合所 有其他行(502)中的至少部分行的第一开关元件(106)或第二开关元件(108)，从而提供由 反电极功能和参考电极功能组成的组中的一种功能。
21.权利要求13的传感器阵列，其包括行外围电路(1300)，该行外围电路(1300)包括被用于选通行(502)的多个多路 复用器(1302)。
22.权利要求21的传感器阵列，其中行外围电路(1300)针对每个行(502)对包括五个多路复用器(1302)，这五个多路复用器(1302)被配置成提供时钟信号(OT、OD)来操作第一开关元件(106)和第二开关 元件(108)，并且为相应行(502)对的传感器(100)提供第一电位(VT)或第二电位(VD)。
23.权利要求13的传感器阵列(1600)，其包括列外围电路(1604)，该列外围电路(1604)被用于选通列(504)。
24.权利要求13的传感器阵列(1600)，其包括校准行，该校准行具有一个或多个校准单元，每个校准单元均被构造成没有电 极(102)和传感器活性区(104)的多个传感器(100)中的每一个传感器。
25.权利要求12的传感器阵列(1600)，其中多个传感器(100)中的至少部分传感器(100)的检测器被用于通过将检测信号与 其他传感器(100)中的至少部分传感器(100)的平均检测信号进行比较，特别地通过将检 测信号与行(502)的其他传感器(100)的平均检测信号进行比较，来执行自参考功能。
26.权利要求12的传感器阵列(500)，其中检测器被用于在使电极(102)静态地处于第一电位(VT)并且从第二电位(VD)静 态地去耦接的操作模式中检测微粒。
27.权利要求13的传感器阵列(500)，其中通过具有在每对相邻多晶硅线(604)之间的到活性区(602)源极/漏极部分的接 触孔的垂直的连续带形成传感器阵列(500)的活性区(602)和多晶硅线(604)。
28.权利要求13的传感器阵列(500)，其中用于测量被转移的电荷的检测器(1500)包括源极跟随器晶体管(T1)，用以控制 列(504)上的第一电位(VT)；积分电容器，其由另外的晶体管(T2)的栅极电容提供，该另 外的晶体管(T2)还被用作读出晶体管；复位晶体管(T3)；以及选择晶体管(T4)，将其连接 到作为读总线的一部分的读线。
29.权利要求13的传感器阵列(500)，其中用于测量被转移的电荷的检测器(1500)包括源极跟随器(T1)；复位晶体管 (T3)；分离的积分电容器；以及相反导电类型的晶体管(T2、T4)，使得可以将这些晶体管 (T2)中的一个晶体管操作为源极跟随器，以测量积分电容器上的电压。
30.权利要求13的传感器阵列(500)，其包括至少一个片上数字电路以对在相同传感器(100)上执行的，特别地由行(502) 的传感器(100)执行的，连续测量进行累积或平均，从而提高信噪比。
31.一种使用传感器(100)检测微粒的方法，该方法包括使覆盖电极(102)的传感器活性区(104)与微粒接触；使电极(102)处于第一电位(VT)；随后使电极(102)处于第二电位(VD)；基于在使电极(102)处于第一电位(VT)的操作模式中和在使电极(102)处于第二电 位(VD)的操作模式中传感器(100)的，特别是基于电极(102)的，电气属性改变来检测微粒。
32.权利要求31的方法，其包括操作传感器(100)，使得使用复式取样以降低读出晶体管(T2)的低频噪音的影
全文摘要
一种用于检测微粒的传感器(100)，该传感器(100)包括电极(102)传感器活性区(104)，其覆盖电极(102)并且对微粒敏感；第一开关元件(106)，当闭合该第一开关元件(106)时，可操作使电极(102)处于第一电位(VT)；第二开关元件(108)，当闭合该第二开关元件(108)时，可操作使电极(102)处于第二电位(VD)；以及检测器，其被用于基于在使电极(102)处于第一电位(VT)的操作模式中和在使电极(102)处于第二电位(VD)的操作模式中传感器(100)的电气属性改变来检测微粒。
文档编号G01N33/50GK101896814SQ200880120320
公开日2010年11月24日 申请日期2008年10月7日 优先权日2007年10月12日
发明者弗朗西斯库斯·威德肖温 申请人:Nxp股份有限公司
技术领域：
本发明涉及传感器。另外，本发明涉及传感器阵列。此外，本发明涉及操作传感器的方法。
背景技术：
生物传感器指能够用于检测分析物的设备，其结合了生物学的部件与物理化学的 或物理的检测器部件。例如，生物传感器可以基于这样的现象例如当抗体的抗体结合片段或单链DNA 序列作为捕捉分子与目标分子的对应序列或结构相配时，在生物传感器表面上固定不动的 捕捉分子会与流体样品中的目标分子选择性地杂交(hybridize)。当这种杂交或传感器事 件在传感器表面处发生时，这可以被检测为传感器事件，会改变该表面的电气属性。US 2004/0110277公开了一种生物传感器，其包括传感器单元矩阵，其中将传感 器单元布置成矩阵；行驱动器，其向排列在该矩阵的行方向中的一组传感器单元提供特定 的电压信号；以及列驱动器，其向排列在该矩阵的列方向中的一组传感器单元提供特定的 电压信号。每个传感器单元均包括电容元件，其包括具有探针DNA分子的一对相反的电 极，该探针DNA分子与被固定到电极表面的目标DNA分子选择性地反应；晶体管，将其栅极 端子连接到所述电容元件，使得根据由DNA的杂交所改变的电容元件的电容变化量来引起 从该晶体管的漏极端子输出的电流值改变；以及开关元件，其将从列驱动器提供的电压信 号提供到所述晶体管的电流输入端子。传统传感器芯片具有信噪比太小的问题。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种具有足够大的信噪比的传感器。为了实现上述目的，提供根据独立权利要求的传感器、传感器阵列和操作传感器 的方法。根据本发明的一个示例性实施例，提供一种用于检测微粒的传感器，该传感器包 括电极(其可以形成电容器的一个极板)；传感器活性区(例如包括捕捉分子)，其覆盖电 极(例如以这样的方式进行布置在该传感器活性表面处发生的传感器事件对电极的电气 条件有影响)并且对微粒敏感；第一开关元件，当闭合该第一开关元件时(即，当该第一开 关使得电极与提供第一电位的节点之间能够导电耦接成为可能时)，可操作使电极(在第 一时间)处于第一电位；第二开关元件，当闭合该第二开关元件时(即，当该第二开关使得 电极与提供第二电位的另一个节点之间能够导电耦接时)，可操作使电极(在可以不同于 第一时间的第二时间)处于第二电位；以及检测器，其被用于基于传感器在使电极处于第 一电位的操作模式中和在使电极处于第二电位的操作模式中的电气属性改变来检测微粒 (例如，改变的量可以依赖于微粒的存在/不存在或浓度，这是因为在传感器活性区的环境中的(例如电介质)微粒的累积会改变电极的电气属性，特别是电容)。根据本发明的另一个示例性实施例，提供一种传感器阵列，其包括具有上述特征 的多个传感器的布置。然而，多个传感器可以共享相同的电位或电位源。根据本发明的又一个示例性实施例，提供一种使用传感器检测微粒的方法，该方 法包括使覆盖电极的传感器活性区与微粒接触，使电极处于第一电位，随后使电极处于第 二电位，并且基于传感器在使电极处于第一电位的操作模式中和在使电极处于第二电位的 操作模式中的电气属性改变来检测微粒。术语“传感器”可以特别表示能够被用于检测微粒的存在/不存在甚至是微粒浓 度的任何设备。术语“生物传感器”可以特别表示能够被用于检测包括诸如DNA、RNA、蛋白质、酶、 细胞、细菌、病毒等生物分子的分析物的任何设备。生物传感器可以结合生物学的部件(例 如，在传感器活性表面处能够检测分子的捕捉分子)与物理化学的或物理的检测器部件 (例如，具有能够被传感器事件改变的电容的电容器)。术语“(生物)传感器芯片”可以特别表示将(生物)传感器特别地在半导体技术 中，更特别地在硅半导体技术中，更加特别地在CMOS技术中，形成为集成电路，也就是说形 成为电子芯片。归功于微处理技术的使用，单片地集成的生物传感器芯片具有非常小的尺 寸的属性，并且特别是当生物传感器芯片的尺寸或更确切地说当其部件的尺寸接近或达到 生物分子的尺寸的数量级时，可以因此具有较大的空间分辨率和较高的信噪比。术语“生物微粒”可以特别表示在生物学中或在生物的或生化的过程中起重要作 用的任何微粒，诸如DNA、RNA、蛋白质、酶、细胞、细菌、病毒等。术语“传感器活性区”可以特别表示能够与流体样品相互作用使得在该传感器活 性区中会发生检测事件的传感器的暴露区域。换句话说，传感器活性区可以是传感器设备 的实际敏感区，在该区域中发生形成感测基础的过程。术语“衬底”可以表示任何适当的材料，诸如半导体、玻璃、塑料等。根据一个示例 性实施例，术语“衬底”可以被用于一般地限定在所关心的层或部分之下和/或之上的层的 元件。而且，衬底可以是在其上形成层的任何其他基础，例如半导体晶片(诸如硅晶片或硅 芯片)。还可以将层序列归入在此使用的术语衬底。这种层序列可以被形成在衬底上和/ 或衬底中，即可以是其一部分。术语“流体样品，，或“分析物”可以特别表示物质的相的任何子集。这种流体可以 包括液体、气体、等离子体和(在某种程度上的)固体以及它们的混合物。流体样品的范例 是包含DNA的流体、血液、皮下组织中的胞间液、肌肉或脑组织、尿或其他体液。例如，流体 样品可以是生物物质。这种物质可以包括蛋白质、多肽、核酸、DNA链等。分析物可以特别表 示包含要被分析的生物分子的物质(例如，血浆、唾液、尿、食物样品等，通常经过预处理)。术语“捕捉探针”可以特别表示能够从分析物中捕捉特定目标分子的分子。术语“电解质”可以特别表示包括表现为导电介质的自由离子的物质(例如，盐 水)。术语“电解电容器”可以特别表示包括涂覆有绝缘层(电介质)的金属电极和电 解质电极的或由其组成的电容器。该电解质可以通过另一金属与到该电解质的导电界面连接。
术语“氧化还原电对”可以特别表示能够与电极表面交换一个或多个电子的分子。术语“SAM”可以特别表示有机分子的自组装单层。SAM可以表示衬底上由单层分 子构成的表面。通过在衬底表面上增加所希望的分子的溶液并洗掉多余部分可以简单地制 备自组装单层。根据本发明的一个示例性实施例，提供一种具有两个开关元件的传感器元件，这 两个开关元件被用于将电极与两个不同电位(可以被表示为转移电位和放电电位)中的一 个电位选择性地耦接或去耦接，该电极与在这两个开关元件之间提供的传感器活性部分功 能接触。传感器活性区和电极可以一起形成类似电容器的结构(其可以由电解质电极完 成)，其中电容的值依赖于在传感器活性区是否发生传感器事件。从而，当将这种感测电容 器首先与第一电位耦接然后与第二电位耦接时，在任意地重复一次或多次的这种过程期间 的净电荷流可以是表现出传感器元件的特征参数，并且因此表现出微粒的定性的或定量的 确定。可以通过检测器检测(例如通过电流表)这个或其他电气参数，并且即使在只有单 个的生物分子与在传感器活性区上固定不动的对应的互补捕捉探针杂交的情况中，也可以 允许高精度地检测传感器事件。当采用被制作的足够小的纳米电极时，这种结构特别有利。例如，这种纳米电极可 以被制成具有250nm、130nm或更小的尺寸，并且可以例如被实现为具有与所要检测的生物 分子的尺寸接近的尺寸的感测口袋(sensing pocket)。这允许获得信噪比的显著改进。例 如，在铜纳米电极上，可以提供自组装单层(SAM)，其被特定地设计为附着诸如抗体的捕捉 分子。然后，该铜电极可以结合第二电极而被用作电容器，该第二电极可以是半导体层序列 的另一个金属化层或者可以是除半导体层序列外所提供的反电极。然后，传感器事件(诸 如在SAM层上固定不动的捕捉分子与样品中的目标分子之间的杂交事件)可以改变电容器 的电容值。在下文中，将说明传感器的另外的示例性实施例。然而，这些实施例也应用于传感 器布置和所述方法。电极可以是亚微米电极。换句话说，电极可以具有微米级或更小数量级的线性尺 寸。具体而言，电极可以是纳米电极，特别地可以具有在基本上一个纳米到基本上几百纳米 的范围中的尺寸。通过提供具有这种小尺寸并且从而具有这种小面积的电极，在操作开关 元件将电极与第一电位和第二电位交替地电耦接的结构中，可以显著地提高检测灵敏度， 这是因为在这种结构中，在传感器活性区处的已经很少的杂交事件或单一的杂交事件会导 致在电极处的可测量的电信号。电容元件可以是单电极，其面积可与先进的CMOS工艺中的通孔(互连)插头的横 截面的面积相比。小的物理尺寸对于实现单分子解决方案是有利的。电极尺寸越小，作为 单分子捕捉的结果的相对电容改变越高。在电极面积上所捕捉的生物分子的足迹面积可以 确定对应的电容改变。没有被所捕捉的分子覆盖的所有电极面积实际上可以作为与由单分 子捕捉引起的电容改变并联的寄生电容。这就是为什么电极面积应当尽可能小。特别合适 的电极是与分子一样小，被提供的电极间隔足够小以保证合理的表面覆盖。单分子的可检 测性是实现足够高的信噪比的要点。通常，如果(除分子大小外的)全部尺寸都用CMOS工 艺节点的特征尺寸(90nm、65nm、45nm等)进行定标，则信噪比(其可以是信号幅度的平方 除以噪音的方差)与电极电容和其寄生的并联电容之和的倒数或多或少地成比例。这就是
7为什么最小的可能的电极适合于单分子检测。但是将电极大小(例如稍稍地或很大地)定 标在CMOS工艺节点的特征大小之下并没有任何更多的帮助，这是因为当表面覆盖度保持 减少时，灵敏度在由寄生确定的值处饱和。当传感器活性区包括纳米电极时，电极的尺寸可以是纳米数量级，例如可以小于 300nm，例如可以小于或等于250nm，或者可以小于或等于130nm。纳米电极越小，传感器口 袋或平面传感器表面越敏感。纳米电极可以包括铜材料，特别地包括被自组装单层(SAM)覆盖的铜材料。这些 材料可以作为氧化保护层或作为阻挡层或者用于使得捕捉分子能够成键(bonding)，从而 允许采用相对敏感的材料铜，由于其高电导率和可塑性，该材料铜高度地适合加工需要。铜 材料具有与通常在生物感测中使用的金相似的化学属性，但是因为金会迅速扩散到在硅工 艺技术中使用的很多材料之中从而使IC的性能恶化、难于蚀刻、并且在清除过程中难以去 除金残余，所以金具有显著的缺点。然而，本发明的较少优选实施例也可以包括金。另外， 也可以使用诸如铝或类似的材料，并且甚至金也可以是这种材料的较少优选的范例。第一开关元件和/或第二开关元件可以是晶体管。这种晶体管可以具有栅极区并 且可以具有两个源极/漏极区。可以将这种开关晶体管的栅极区耦接到按照“高”或“低” 的操作模式操作该晶体管的时钟信号，从而选择性地使相应晶体管的两个源极/漏极区之 间的沟道区成为导电或不导电的。将两个开关晶体管中相应的一个开关晶体管的一个源极 /漏极区耦接到相应的第一或第二电位，其中将这两个开关晶体管的其他两个源极/漏极 区彼此耦接并且耦接到电极，该电极还可以被表示为电容器的电容极板，类似传感器区。晶 体管可以是场效应晶体管、双极性晶体管等。可以将晶体管配置为N晶体管或P晶体管，例 如 P-M0S 或 N-M0S。传感器活性区可以包括一个或多个适合于与微粒杂交的捕捉探针。例如，这种捕 捉探针可以是两个DNA螺旋链中的一个，并且可以具有只与有互补序列的要被检测的微粒 特定地杂交的属性。因此，可以提供基于捕捉探针与特定微粒之间的杂交事件的高度特定 的传感器活性区。根据一个示例性实施例，可以提供时钟发生器，其用于为第一开关元件和第二开 关元件提供时钟信号，以操纵第一开关元件和第二开关元件在闭合第一开关元件(也就是 说被耦接到第一电位)并且同时断开第二开关元件(也就是说从第二电位去耦接)的操作 模式与断开第一开关元件(也就是说从第一电位去耦接)并且同时闭合第二开关元件(也 就是说被耦接到第二电位)的操作模式之间交替。因此，由时钟单元(其可以由CPU(中央 处理单元)控制，或者其是CPU)产生的时钟信号允许将两个开关元件操作为彼此互补，以 使得“耦接”和“去耦接”相位的非重叠序列成为可能。因此，提供给开关晶体管的两个栅 极区的时钟信号会是彼此相反的。这可以通过较少的努力使得具有两个电位中的一个电位 的电容器传感器的耦接/去耦接相位的可靠序列得以保证，并且保证了可以多次重复脉冲 或振荡开关操作。通过重复这种开关模式，可以获得检测信号的时间平均，其可以进一步允 许提高精度，这是因为通过这种重复可以过滤掉或抑制人工产物。检测器可以适合于在使电极处于第一电位和使电极处于第二电位的一个或多个 周期期间，基于在提供第一电位的节点与提供第二电位的节点之间的净电荷转移来检测微 粒。如下面将要更加详细地说明的那样(具体参考图1的说明)，通过本发明令人惊讶地发现，与所说明的开关过程相关的所转移的净电荷是允许定性地确定微粒浓度的精确的参数。传感器可以包括被配置为保持在固定的第三电位(其可以不同于第一电位和/或 第二电位)处的另一电极。这个固定的第三电位可以是该另一电极浸没其中的电解质的电 解质电位。可以通过也被浸没在电解质中的反电极来维持该恒定的第三电位。可替换地， 如下面将要更加详细地说明的那样，可以通过对应地控制传感器阵列的其他传感器的电极 来维持该第三电位。可以以CMOS技术制造该传感器。适合于制造特定传感器的CMOS世代 (generation)会依赖于所要获得的电极的大小。例如，对于单分子生物传感器，制造非常小 的电极是有利的，这导致选择先进的CMOS技术世代。如果在另一个实施例中，希望提供较 大的电极，以便在其上固定较大数量的捕捉探针，则以前的CMOS技术会是适当的选择。可以将生物传感器设备单片地集成在半导体衬底中，具体包括由第IV族半导体 (诸如硅或锗)和第III-第V族半导体(诸如砷化镓)构成的组中的一种半导体。传感器可以适合于作为生物传感器，特别地适合于作为能够检测甚至是个别或单 一分子的存在的单分子生物传感器。该生物传感器可以基于电容测量原理，并且可以是电 化学的生物传感器。接下来，将说明传感器阵列的另外的示例性实施例。然而，这些实施例也应用于传 感器并且应用于所述方法。可以按照行和列(也就是说按照类似矩阵的结构)布置构成传感器阵列的多个 (例如电气相连的)传感器。可以将行和列布置为彼此垂直排列，产生矩形或类似矩阵的图 案。可替换地，可以按照形成六边形或类似图案的行和列布置传感器。在一个实施例中，可以为列中的至少两个传感器，特别地为列中的所有传感器，共 同地提供第一电位，并且可以为行中的至少两个传感器，特别地为行中的所有传感器，共同 地提供第二电位，反之亦然。通过采用这种同时向多于一个传感器施加公共电位(诸如电 压)的方法，能够非常有效地控制整个系统，这是因为可以保持较小的电位控制的工作量。可以为行中的至少两个传感器，特别地为行中的所有传感器，共同地提供由时钟 单元产生的时钟信号。这种时钟信号供给结构是有利的，这是因为通过一次向多个传感器 同时地提供时钟信号允许在传感器阵列中只实现很少数量的时钟产生单元。这还允许为不 同传感器提供适当的时钟同步方案。可以彼此颠倒地布置相邻行中的传感器以共享由第一电位和第二电位构成的组 中的一个电位。换句话说，在类似矩阵的传感器布置中，通过使用水平镜面可以彼此几何地 映射相邻行(即，彼此直接临近的行)的传感器。这种结构可以允许在相邻行并且在相同 列中的两个传感器共享用于提供第一和第二电位中的一个电位的相同的端子，导致了具有 较少数量的控制线的非常密集并且有效的配置。可以彼此交替地左/右定向地布置相邻列中的传感器以共享第一电位和/或第二 电位。换句话说，相邻列中的传感器也可以被彼此相反地布置，其中通过垂直镜面可以几何 地获得这种传感器映射。甚至这种布置可以有助于使得电信号供给方案更加有效。根据一个示例性实施例，可以将传感器阵列单片地集成在衬底中。这种衬底可以 是半导体衬底或任何其他衬底。还可以通过在彼此之上提供的层序列来形成这种衬底。
在这种结构中，可以将多个传感器的第一开关元件、第二开关元件和检测器埋入 衬底中，即可以被提供在衬底表面之下，例如可以被布置在表示衬底的层序列的位于较低 层中的一层中。与之相反，可以将多个传感器的电极和传感器活性区提供在或接近于传感 器阵列的表面。因此，电极会被暴露于分析中的流体样品，以使得传感器活性区与要被检测 的微粒之间的功能相互作用成为可能。另外，传感器电极与深深位于衬底之中的电子元件 的空间去耦接会进一步增加精度，这是因为通过将对应元件彼此布置的足够远可以抑制传 感器事件与电子控制信号之间的所不希望的串扰，而这没有显著地降低单元布置的密度。 例如，至少有三个层，特别地至少有五个层，更特别地至少有八个层可位于埋入的部件与表 面边缘部件之间。特别地，传感器阵列还可以包括在多个传感器的电极的相邻电极之间的传感器阵 列表面处的防潮结构。通过采用这种方法，可以安全地防止研究中的流体样品渗入到传感 器阵列之中，该流体样品会扰乱嵌入在传感器阵列之中的电子元件。通过提供这种防潮结 构(例如氟硅酸盐玻璃)会提高传感器阵列的寿命。传感器阵列可以包括适合于(一次)选择各行中的一行进行感测的选择单元，其 中该选择单元可以进一步适合于通过断开所有其他行的第一开关元件和第二开关元件来 禁止所有其他行进行感测。因此，可以将未起作用的行简单地偏置为非起作用，而一次只激 活单一的行。可替换地，可以提供适合于选择各行中的一行进行感测的选择单元，但还适合于 禁止所有其他行进行感测并且适合于闭合所有其他行中的至少部分行的第二开关元件来 提供反电极功能。只闭合放电开关以便在可重新配置的反电极中包括对应的电极。这不可 能通过转移开关实现，因为那样对应的电极将会与相同行中的起作用的传感器元件并联连 接。在这种结构中，没有简单地使当前不用于感测的电极成为不起作用的电极，而是控制其 作为反电极以便在被耦接到电解质的位置处为传感器阵列提供恒定电位。因此，可以将当 前未使用的电极协同地用作可配置的反电极元件，这会使得分离的反电极是可有可无的， 并且可以促进传感器阵列的小型可制造性。传感器阵列还可以包括行外围电路，该行外围电路包括适合于选通行的多个多路 复用器。特别地，这种行外围电路可以针对每个行对包括五个多路复用器，这五个多路复用 器被配置成提供时钟信号来操作第一开关元件和第二开关元件，并且为相应行对的传感器 提供第一电位或第二电位。注意，虽然可以将前面说明的本发明的方面与在独立权利要求中说明的结构分离 地实现，然而，也可以与在此说明的任何实施例相结合。换句话说，前面说明的方面是本发 明的独立的方面，其可以不与在此公开的其他措施一起被实现。根据这个方面，可以提供传 感器阵列，其包括按照行和列布置的多个传感器的布置，该传感器阵列还包括行外围电路， 该行外围电路包括多个适合于选通行的多路复用器。该行外围电路可以针对每个行对包括 五个(或另一个适当数量的)多路复用器，这五个多路复用器被配置成提供时钟信号来操 作传感器的开关元件，并且被配置以为相应行对的传感器提供电位。通过这种每个行对五个多路复用器的结构，可以保证所有控制信号和使用信号的 有效供给，并且在不同的领域中都可以采用这种具有高通用性的行外围电路，例如在生物 传感器的领域中或者还用于控制存储器单元的阵列。
传感器阵列可以包括适合于选通列的列外围电路。因此，除行外围电路之外，可以 实现列外围电路来调整并控制提供到各个列的电位。根据一个示例性实施例，可以提供具有一个或多个校准单元的校准行，每个校准 单元均被构造成没有电极和传感器活性区的多个传感器中的每一个传感器。换句话说，这 种校准行可以具有只缺少电极和传感器活性区的传感器。然而，在这种校准单元中可以存 在传感器的所有其他部件，使得在这种校准单元处的信号测量可以是针对同样由其他传感 器检测的非特定的地下信号(underground signal)的适当的方法。由于对于校准单元只 缺少与要被检测的微粒的相互作用，通过允许基于由校准单元所确定的地下信号来校准所 测量的信号，校准行的使用可以提高信号的精度。可替换地，可以同时操作两个或更多的校 准行来产生更大的校准信号(这对于在校准行中为缺少电极的影响进行补偿是有利的)。 另外地或可替换地，对于校准行还可以提供单一的校准单元或校准列。通过使用包括多个校准单元的整个行，可以在单独的校准信号之上计算平均值以 进一步提高校准参数的精度，这是因为通过采用这种方法可以抑制依赖于空间(例如边缘 效应)的影响。多个传感器中的至少部分传感器的检测器可以适合于通过将检测信号与其他传 感器中的至少部分传感器的平均检测信号进行比较，特别地通过将检测信号与行的其他传 感器的平均检测信号进行比较，执行自参考(self referencing)功能。例如，通过这种方 法可以抑制时间漂移影响，这是因为没有以孤立的方式对单独的信号进行考虑，而是与其 他传感器的时间相关的平均检测信号进行比较，其可以提高信噪比并且检测甚至是单个生 物分子的存在。检测器可以适合于在使电极静态地处于第一电位并且从第二电位静态地去耦接 的操作模式中检测微粒。在这种操作模式中，没必要发生切换，使得可以将时钟信号保持在 恒定水平。在与时间无关的信号面前，有可能通过这种信号影响捕捉分子的属性。生物传感器芯片或微流体设备可以是传感器设备、传感器读出设备、片上实验室、 电泳设备、样品传送设备、样品混合设备、样品清洗设备、样品净化设备、样品放大设备、样 品提取设备或者杂交分析设备，或者可以是这些设备的一部分。特别地，可以在任何种类的 生命科学仪器中实现生物传感器或微流体设备。对于任何方法步骤，可以实现从半导体技术已知的任何传统过程。形成层或部 件可以包括类似CVD (化学汽相沉积)、PECVD (等离子体增强化学汽相沉积)、ALD (原子 层沉积)、电镀或溅射的沉积技术。移除层或部件可以包括类似湿法蚀刻、等离子体蚀刻、 CMP (化学机械抛光)之类的蚀刻技术等，以及类似光学平版印刷术、UV平版印刷术、电子束 平版印刷术等图形化技术。没有将本发明的实施例限定为特定材料，所以可以使用很多不同的材料。对于导 电结构，可以使用金属化结构、硅化物结构、多晶硅结构或导电聚合体结构。对于半导体区 或部件，可以使用晶体硅。对于绝缘部分，可以使用二氧化硅或氮化硅。可以在纯晶体硅晶片上或S0I (绝缘体上硅结构)晶片上形成生物传感器。可以实现类似CMOS、BIPOLAR、BI CMOS的任何工艺技术。本发明的上述各方面和另外的方面通过在下文中将要说明的实施例的范例得以 呈现，并且结合这些实施例的范例得以说明。
结合实施例的范例，将在下文中更加详细地说明本发明，但没有将本发明限制于 所述实施例的范例。图1示出了根据本发明的示例性实施例的传感器。图2示出了由金属底板、自组装单层(SAM)电介质和电解质顶板形成的金属电解 电容器的剖面示图，在SAM上不具有(左图)和具有(右图)被捕捉的生物分子。图3示出了通过安捷伦(Agilent)的精确阻抗分析器(Precisionlmpedance Analyser) 4294A在0. 5Vrms振荡器电平处的10fF的对于电容测量的可实现的灵敏度(其 中10-fF线触及10%精确度等高线)。图4示出了亚德诺半导体(Analog Device)“具有温度传感器的24位电容到数字 转换器” IC AD7745和AD7746的电容输入噪声和分辨能力对转换时间。图5示出了根据本发明的示例性实施例的具有共享的(水平的)控制和放电线与 (垂直的)转移线的纳米电极和对应的开关晶体管的阵列。图6示出了根据本发明的示例性实施例的传感器阵列的相同部分的示意图(左 图)和布局图(右图)。图7到图11分别示出了根据本发明的示例性实施例的传感器阵列的相同部分的 示意图(左图)和布局图(右图)。图12示出了通过根据本发明的示例性实施例的传感器阵列的纳米电极沿列方向 的剖面。图13示出了具有根据本发明的示例性实施例的模拟多路复用器开关的通用行外 围电路。图14示出了根据本发明的示例性实施例的图13的行外围电路的信号的说明。图15示出了根据本发明的示例性实施例的列外围电路。图16示出了根据本发明的示例性实施例的系统结构。图17示出了根据本发明的示例性实施例的可替换的系统结构。图18示出了具有根据本发明的示例性实施例的校准行的传感器阵列的系统结 构。图19示出了具有根据本发明的示例性实施例的校准行的传感器阵列的可替换的 系统结构。
具体实施例方式
附图中的图示是示意性的。在不同的附图中，为相似或相同的元件提供相同的附 图标记。在下文中，参考图1，将说明根据本发明的示例性实施例的生物传感器100。生物传感器100适合于检测生物微粒(未在图1中示出)。生物传感器100包括 电极102作为在图1中用C表示的电容器的第一电容极板。由电解质电极118 (例如按照与 图2类似的方式)形成第二电容极板。通过分离的另外的电极(未示出)连接电解质119， 将电解质119连接到电位\。
传感器活性区104覆盖电极102并且对于生物微粒敏感。提供第一场效应开关晶体管106，当闭合第一开关元件106时，可操作使电极102 处于第一电位VT。换句话说，当由时钟单元110提供的时钟信号 处于“高”电平时，晶 体管106的沟道是导电的，使得在第一开关晶体管106的源极/漏极区之间电耦接成为可 能，从而将电极102直接耦接到电位VT。在将电极102耦接到第一电位VT期间，提供到第 二开关场效应晶体管108的栅极的第二时钟信号处于“低”电平，使得在电极102与第 二电位VD之间不提供导电耦接。在另一个操作模式中，当闭合第二开关元件108时，将电极 102耦接到电位VD，并且在此时通过向第一场效应开关晶体管106施加“低”信号同时将电 极102从电位\去耦接。图中120、140示出了互补时钟信号0\和①D。更具体而言，将电极102耦接到第一开关晶体管106的第一源极/漏极区并且耦 接到第二开关晶体管108的第一源极/漏极区。将第一电位\施加于第一开关晶体管106 的第二源极/漏极区。将第二电位VD施加于第二开关晶体管108的第二源极/漏极区。将 时钟信号^\施加于第一开关晶体管106的栅极。将时钟信号。D施加于第二开关晶体管 108的栅极。通过确定或测量在使电极102处于第一电位VT的操作模式中和在使电极102 处于第二电位VD的操作模式中传感器100的电气属性的变化，可以由检测单元(未在 图1中示出)检测生物微粒与传感器活性区104之间的杂交事件。这种电荷转移的调制 (modulation)会被存在或不存在微粒时的电容C的改变所影响，或者是此改变的结果。图1示出了在第一时间、处的操作模式中的传感器100，其中时钟信号0\是“低” 并且时钟信号。D是“高”，使得在电极102与第二电位VD之间的耦接被激活(如箭头114 所指出的那样)，而将电极102从第一电位\去耦接。与之相反，在图1中另外示出的时 间t2处，时钟 是“高”并且时钟是“低”，使得将电极102耦接到第一电位VT(如箭头 116所指出的那样)，并且将电极102从第二电位VD去耦接。通过一次或多次执行图1所示的操作循环，可以确定净电荷流，其可以被作为用 于得到关于在传感器活性区104的环境中存在或不存在微粒并且甚至是微粒的浓度的信 息的基础。因此，可以获得关于分析中的样品的定性的或定量的信息。在电极102上固定捕捉探针，形成传感器活性区104的一部分，传感器活性区104 另外还可以包括自组装单层(在图2中示出并且表示为附图标记202)。时钟单元110适合于向第一开关元件106和第二开关元件108提供时钟信号
和Od，以便操作第一开关元件106和第二开关元件108在闭合第一开关元件106并且同时 断开第二开关元件108 (t2)的操作模式与断开第一开关元件106并且同时闭合第二开关元 件108(、)的操作模式之间交替。在这个配置期间，可以以由反电极提供的固定的第三电位VJ呆持电解质119，该反 电极与传感器活性表面104浸没其中的电解质119导电接触。通过如下假设示意性地画出图1中的电解电容器C -第一电极102是金属极板；-电介质104是传感器活性区，其对于生物微粒敏感。在此将其画为第一电极102 与第二电极118之间的空白空间；-第二电极118是传感器活性区104与电解质119之间的界面。其包括自组装单层(SAM，如果存在)和电解质中的所谓“扩散双层”。扩散双层是直接在第一电极和电场穿 透的SAM(如果存在)之上的电解质的部分。对于具有生理的盐分浓度的电解质来说，其具 有1纳米的数量级的厚度。所以，SAM(如果存在)的电容和扩散双层的电容的串联连接确 定了电容器C的实际电容。-电解质119形成第二电极118与连接电位\的位置(未示出)之间的导电路径。接下来，将说明关于信噪比的描述。图1示出了生物传感器100的示例性实施例。首先，闭合放电开关晶体管108，将 “生物电解质”电容器c放电至放电电压VD。在随后断开放电开关108之后，电容器C上的 电荷QD是qd = (vD-vL) (C+Cp)(1)其中八是流体的电压，并且CP是与电容器C并联的寄生电容。由于放电开关108 的串联电阻的热噪声，在被放电的电容器C上的电荷从一个被放电状态波动到另一个被放 电状态。可以被表示为“复位噪声”的这些波动的方差是ctQd2 =kBT(C + CP)(2)其中kB是玻尔兹曼常数，并且T是绝对温度。随后，闭合转移开关晶体管106，将电容器C充电至转移电压VT。在随后断开转移 开关106之后，电容器C上的电荷是Qt = (VT-VL) (C+Cp)(3)由于转移开关106的串联电阻的热噪声，在被充电的电容器C上的电荷也从一个 被充电状态波动到另一个被充电状态。这些波动的方差是aQr2 =kBT (C + CP)(4)在N个放电/转移周期之后，从转移端子106 (在电压VT处)转移到放电端子 108(在电压VD处)的净电荷Q是Q = N(Qt-Qd) = N(Vt-Vd) (C+Cp)(5)因为被放电和被充电状态的电荷波动是无关的(它们源自不同的无关噪声源)， 所以Q的方差是<jq2 = N(cxqt 2+ctQd2) = 2NkBT(C + CP) (6)作为由一个或多个生物分子的捕捉所引起的电容器C中的变化SC的结果，Q中 的变化是8 Q = N(Vt-Vd) 8 C(7)为了能够在N个放电/转移周期之后检测这个电容变化，信噪比
略⑴
L 3」 2 2kBT(C + CP)应当足够高(精确的数量依赖于所需要的检测误差概率)。实际上，必须考虑用于 测量Q的电路的另外的噪声源。因此，(8)是能够获得的信噪比的上限。最大的可容忍的调制电压|VT_VD|由C的电介质可靠性属性所限制，S卩，自组装单 层(SAM)的漏电流、老化、电介质哗等。因此，对于给定的SAM和固定的N，最大化信噪比的 策略依赖于使用情况。
14
接下来，将说明表面覆盖分数(fraction)测量。为简单起见，通过从电容器C的总面积A消除小面积Af (所捕捉的分子在SAM上 的足迹)(参见图2)来说明在SAM上捕捉生物分子的影响。所以，与由被捕捉的生物分子 导致的SAM的表面覆盖分数y = ~f-(9)
A关联的电容改变是6 C = - Y C(10)其中K是被捕捉的生物分子的数量。在固定的、处，最大信噪比
啤 uw (11)
L 」 crg2 2kBT(C + CP)随C的增加而增加。所以，对于这种使用情况，C与其面积A应当尽可能大。对于适当设计的电路，寄生电容器CP受控于两个开关晶体管106、108的寄生电容 (主要是栅极电极与源极/漏极区之间的结电容和叠加电容)。对于放电开关108和转移 开关106的固定串联电阻，每个连续的CMOS工艺节点(0. 35iim、0. 25iim、0. 18 y m等)通 常具有小于其前代的CP。但是因为C必须大，没有必要按照比所需要的CMOS世代更先进的 CMOS世代来实现电路，所需要的CMOS世代是为了与C相比保持CP较小并且为了使在由C 及其周围空间所覆盖的面积中的开关晶体管106、108适合于将所需要的CMOS世代与邻近 的电容器隔离。因此，可以按照“老的”CMOS工艺来设计用于测量表面覆盖分数的生物传感 器100(这会是给予老的CMOS加工第二次生命的有吸引力的机会)。接下来，将说明单分子生物传感器。测量表面覆盖分数的生物传感器可以被用于测量所捕捉的分子的全体的平均属 性。此外，其大电极面积需要具有非常低的缺陷密度的SAM。单分子生物传感器会被需要来 克服这些限制。其提供了测量单独的生物分子的属性的潜力。此外，由于其较小的电极面 积，可以通过具有更高缺陷密度的SAM获得相当大部分的起作用的电极的(可以检测并去 除坏的电极)。通过6 C = -Afc0(12)给出与捕捉单个生物分子相关的电容改变，其中由电介质(SAM)和电极(金属极 板和电解质)的属性所确定的C的表面电容密度 是恒定的。相关的最大信噪比 随C和CP的减少而增加。因此，先进的CMOS世代的小特征尺寸为实现C和CP的 最小的可能的值提供了有利条件。在适当的设计中，通过纳米电极和被设计为使用最小特征尺寸的开关晶体管，C和 CP通常是可比较的值。因此，通过用于制作特征尺寸以下的纳米电极的专门工艺选项来扩展CMOS工艺只具有有限的优点，因为这没有同时减少寄生电容CP，并且这没有减少由传感 器单元占用的面积(导致了传感器的敏感表面面积分数的减少)。因此，定标为下一代更先 进的CMOS对于进一步提高信噪比是显而易见的手段。可以得出结论，用于表面覆盖分数测量的电容性生物传感器可以具有大电极并且 可以按照老的CMOS工艺来实现。单分子生物传感器可以具有最小的可能的电极并且可以 按照先进的CMOS世代实现。在下文中，基于已被开发的本发明的示例性实施例将说明本发明的一些认识。电子生物传感器之所以吸引人是因其与CMOS工艺的潜在的相容性。这允许将传 感器电子与类似到外界的电子界面、可编程的功能、以及片上数据存储和处理的另外的特 征进行集成。通常，这种传感器包括浸没在分析物中的一个或多个电极。分析物通常表现 为类似液体的电解质。将捕捉探针直接地或者通过在电极表面与捕捉探针之间的一些中间 层附着于电极表面。这种中间层的范例是SAM和电介质层，或者是这两者的结合。传统上，传感器电极比其应当检测和/或识别的分子的大小大很多。然而，定标为 纳米级别的电极可以增加生物传感器的性能。在下文中，将提及传统的电容性生物传感器。图2是包括金属底板204、自组装单层(SAM)电介质202和电解质顶板206的金属 电解电容器200的剖面示图，在SAM 202上不具有(左图)和具有(右图)被捕捉的生物 分子208。电容性生物传感器的检测原理可以基于对电解电容器200的电容的测量。金属电 极204的表面被覆盖有作为电介质的有机分子的薄(大约2nm厚)SAM 202(图2，左图)。 电极电容是C = c。A(15)其中C(1是电容表面密度而A是电极面积。对于具有大约一纳米厚度的典型的烷 烃硫醇SAM，C(I的值大约是0. 04F/m2 (精确的值会取决于电极表面的类似其在纳米级别上的 粗糙度的细节，取决于SAM的成分和密度等)。所以，对于具有0.015i!m2(按照90nm CMOS 工艺应当能够获得该值)面积的纳米电极204，C将具有大约0.53fF(lfF= 10_15F)的值。以能够捕捉生物分子208的方式使SAM 202的表面在化学方面功能化。相关的生 物分子208通常表现为具有与SAM材料202的介电常数相似的介电常数的电介质。其大小 在5nm到20nm的范围内。当在SAM 202的表面处捕捉到这种生物分子208时，其取代电解 质206的一定的体积。在简化图中，这个事件可以被模拟为用绝缘的电介质208的足迹面 积八,取代导电的电解质206的列(图2，右图)。假设列的高度比SAM 202的厚度大很多 (因为典型的感兴趣的生物分子208比SAM 202厚度要大)，并且忽略靠近列壁与SAM 202 的交点的电场的边缘现象，所得的电极电容中的改变大约是A C = -c0Af(16)假设Af是生物分子208大小的平方的数量级，可以预期典型的| AC|的值在1到 16aF(laF = 10_18F)的范围内。这种小电容改变在现有的高端电容计的可达到的灵敏度范围之外。即使安捷伦的 精确阻抗分析器4294A也只能在0. 5Vrms振荡器电压处以10%的精度测量10fF电容(参 见图3中的图示300)。但这通常需要在必须小心地屏蔽外部源干扰的系统中较长的积分(integration)时间(几秒或更长)。此外，寄生电容所需的精确校准对于由液体(电解 质)构成一个电极的电容器来说几乎难于实现。并且较高振荡器电压会在电极处引起未知 的非线性影响；较长的积分时间会引起漂移、1/f噪音等问题。但即使成功一次，结果刚好 是单一电容测量，也需要使用非常昂贵的系统。最近出现的高分辨率电容计IC，比如亚德诺半导体的AD7745、AD7746或AD7747也 不能测量由在SAM 202表面上的单一生物分子208的捕捉所引起的典型的| AC|。通过超 过100ms的转换时间，电容噪音的标准偏差是4. 2aF(参见图4中的表400，第5列中最下 面的项)。理论上说，这将允许以合理的信噪比测量大约10aF的电容改变。但这个噪音指 数应用于士VDD/2的激励(调制)电压。没有在IC数据表中明确说明对于这种特定情况的 电源电压VDD的精确值。但最低的可应用的IC电源电压是2. 7V，所以激励电压必须至少是 2. 7V (峰值-峰值)，其对于具有大约2nm厚度的SAM 202来说太高了。明显地，由在SAM 202表面上的单一生物分子的捕捉所引起的电容改变对于传统 装备来说太小了。因此，必须将很多分子的贡献加在一起以达到更大的电容改变，能够具有 足够的信噪比在合理的时间内并且在足够低的调制电压(在100mV范围内)处测量该电容 改变。例如，依赖于其大小，为了 10fF的电容改变必须捕捉630到10，000个生物分子，而 10fF是通过安捷伦的4294A仪器以合理的精度刚好能分辨的值。结果，即使最低的能够分 辨的电容改变都将是所捕捉的生物分子的大的全体的平均属性。这种平均处理结果是丢失 了关于单独的分子的很多信息。特别对于不均一的(heterogeneous)由多种生物分子类型 的混合构成的全体，所测量的电容改变很难包括关于单独的生物分子类型的任何信息。在下文中，将说明大规模并行单分子检测的优点。通过捕捉大量生物分子的电极进行的电容测量给出了所捕捉的分子的平均属性。 结果，只保留了对所捕捉分子的至少一小部分是共有的单分子信号，而将所有其他单分子 信号都达到平均数。以这种方式，可以提高公共信号的信噪比，但关于单独的分子的所有其 他信息都丢失了。信息论方面的考虑显示出这未必是最佳的检测方法。例如，在单独的分 子的绑定细节中的改变会引起信号中的特征模糊不清(例如，在电流-电压曲线中的氧化 /还原峰、阻抗谱中的特征等的不均勻的加宽)。如果所有单分子信号都能够被单独地获 取，那么通过统计数据处理技术，更可靠的生物分子的检测和/或识别将成为可能。求平均 只是能够被应用于所述数据的很多可能的算法中的一种算法。但也可以应用其他算法(例 如，在全体上修正系统变化、信号的分类、不好样品的剪除、相关性的计算等)。适当的电子生物传感器能够单独测量所有捕捉的生物分子。以这种方式，可以从 这些分子提取最大可能量的信息。为了这个目的，需要非常小的电极。应当将这些非常小 的电极按照高密度阵列进行排列，以获得高灵敏度(与对所捕捉的分子敏感的阵列面积分 数粗略地成比例)。对于制作具有可单独达到的纳米级别的电极的高密度阵列的生物传感器的挑战 是将寻址、控制和读出电子设备适当地分割成按每个单元重复的本地部分(纳米电极和本 地电子设备)与由列或行中的所有单元共享的外围部分。本发明的示例性实施例说明了用于以非常有效的方式实现这种分割的高密度电 容性生物传感器阵列的结构，并且可以以高速和非常低的功率消耗操作。通过所公开的结 构，可以制造具有单分子灵敏度的传感器。
除了有效的分割之外，考虑功率消耗也很重要。在电容性生物传感器阵列中，必须 将调制电压施加于电极或一个或多个反电极，并且必须测量被引入到电极中的AC电流。在 通过选择开关对电极进行选择的直接的阵列结构中，必须通过长的行和/或列连接线传送 AC电压和/或电流。这会导致相邻各线之间的串扰或导致灵敏度的损失，这是因为连线的 大的寄生电容。此外，对具有大的寄生电容的长线的电压进行调制导致了高动态功率消耗。 本发明的实施例的结构都没有这些缺点，并且在很多方面被认为是最佳的。此外，其可以按 照标准的先进的CMOS工艺实现，仅在非常靠后的处理阶段中有非常小的工艺改变。接下来，将说明本发明的示例性实施例。本发明的实施例可以按照先进的CMOS工艺实现单分子生物传感器的抛光的铜纳 米电极。这些铜纳米电极可以作为电解电容器的亚微米金属极板。该电容器的电解质通常 包括被捕捉探针分子功能化的SAM，或由这样的SAM组成。电解质极板通常包括分析物或在 传感器表面之上的缓冲溶液，或由分析物或在传感器表面之上的缓冲溶液组成。下文中，把 根据这种结构的电容器称作“纳米电极电解电容器”。上述图1示出了根据本发明的实施例的基本传感器原理的结构。由两个优选地最小尺寸(以将寄生电容限制到最小)的NM0S开关晶体管106、108 控制纳米电极电解电容器C的金属极板102的节点电压VN。将C的电解质极板118保持在 被提供到液体电解质119的固定电压\。由不重叠的转移和放电时钟信号 和分别 控制两个开关晶体管106、108的栅极电压。当为“高”时，将电容器的金属电极102放电至放电电位VD(图1，、)。再次使 。D是“低”之后，使转移时钟。T是“高”。然后将电容器的金属电极102充电至转移电压 VT(图l，t2)。最后，再次使转移时钟①T是“低”。假设在\中最后短暂的峰值(例如，作 为电解质串联电阻的结果)已在开关脉冲的结尾处渐弱，净效应是从转移端子(被偏置在 VT处)到放电端子(被偏置在vD处)的电荷Q = (C+Cp) (VT-VD)(17)转移，其中(^是乂,节点的总寄生电容(等式(17)是N= 1的等式(5)的特殊情 况)。以转移频率fT重复这个顺序，得到平均转移电流IT = fTQT(18)在单元100的阵列中，可以通过列线(连接转移端子的线，见下文)的寄生电容隐 含地进行平均。这个寄生电容主要包括连接到相同的列线的所有未选择单元的转移开关晶 体管的寄生电容之和。对于低频率(相比于&/2)来说，单元有效地表现为电阻器 原则上，转移电流IT独立于电解质电位\的DC值。这允许将电解质偏置在方便 的电位(例如，通过电容器C的平均漏电流是零的电位)，从而有效地除去在金属/SAM/电 解质结处的长期电化学总反应。接下来，将更详细地说明根据本发明的示例性实施例的传感器阵列。单一的纳米电极仅有非常小的面积来捕捉生物分子。然而，为了能够在短时间内 捕捉很多的生物分子，会需要大的敏感面积。因此，可以将很多单元布置在密集的二维阵 列中，每个单元均包括纳米电极电解电容器和两个开关晶体管，或由纳米电极电解电容器和两个开关晶体管组成。可以通过共享阵列中的相邻单元之间的控制、放电和转移线来实 现单元的高密度(控制线是控制开关晶体管的栅极的线)。因为只有被纳米电极覆盖的单 元部分是敏感的，应当将单元的不敏感面积分数做得尽可能小。这是使用小的开关晶体管 (除了减少其寄生电容之外)的另一个原因。图5示出了具有共享的控制和放电线(水平行502)与转移线(垂直列504)的纳 米电极102和对应的开关晶体管106、108的阵列500。在图5的阵列结构中，按照互相垂直的行(每个行包括多个控制和放电线502 ；然 而，在下文中，也会用附图标记502来表示行)和列504布置多个单元100。在奇数行502 中的单元100相对于在偶数行中的单元100是颠倒定向的。这允许在该阵列布局中共享接 触孔和放电线。由相同的放电时钟信号Φ^和转移时钟信号Φτ,ω控制相同的行502中的 所有单元100，其中m是行索引。因而，行502中的所有纳米电极102电解电容器被同时地 寻址。通过其相应的列504线Ian可以测量其转移电流，其中η是列索引。通过这种并行 操作可以获得高检测吞吐量。可以通过在特定行502的控制(放电和转移时钟)和放电线施加适当的时钟信号 和放电电压来处理特定行502的选择。例如，可以将未选择的行的控制线偏置在可替换的 适当的控制电压，以禁用这些行。通过按照适当的扫描顺序连续地选择相应的行来扫描整 个阵列或者行的任何其他子集。接下来，将说明有利的阵列布局。为了获得活性传感器阵列表面的高分数，选择尽可能密集的布局是有利的。图6 到图11示出了满足所有基线CMOS设计规则的密集的布局600、700、800、900、1000、1100。图6示出了传感器阵列的相同部分的示意图(左图)和布局图(右图)部分。所 示的设计层活性设计层602、多晶硅(poly)线604和触点606。图7示出了传感器阵列的相同部分的示意图(左图)和布局图(右图)部分。所 示的设计层触点606和金属-1设计层702。图8示出了传感器阵列的相同部分的示意图(左图)和布局图(右图)部分。所 示的设计层金属-1702、通孔-1设计层802和金属-2设计层804。图9示出了传感器阵列的相同部分的示意图(左图)和布局图(右图)部分。所 示的设计层金属_2设计层804和通孔-2设计层902。图10示出了传感器阵列的相同部分的示意图(左图)和布局图(右图)部分。所 示的设计层通孔_2设计层902和金属-3设计层1002。图11示出了传感器阵列的相同部分的示意图(左图)和布局图(右图)部分。所 示的设计层金属_3设计层1002和通孔-3设计层1102 (限定纳米电极)。将活性设计层602和多晶硅线604实现为最小可能宽度的互相垂直的直线(图 6)。在垂直方向中，多晶硅线间距与垂直的单元间距由最小的触点到多晶硅线距离所限 制。最小宽度的金属-1列线和用于纳米电极与放电线的连接的最小面积的金属-ι平台 (landing)焊盘确定了水平的单元间距(图7)。将放电线按照金属_2 804实现(图8)。 包括金属_3层1002 (图9到图11)，以便在外围和输入/输出电路的布局中提供更多自由。 在此使用基线CMOS工艺的通孔-3设计层1102来限定纳米电极(图11)。在下文中，参考图12，将更加详细的说明根据本发明的示例性实施例的单片地集
19成的传感器阵列1200。图12示出了通过根据本发明的示例性实施例的传感器阵列1200的剖面示图。图 12示出了通过纳米电极沿列方向的剖面。直到并且包括金属-3层1002，工艺与原始的基线CMOS工艺是一致的。顶部电介 质1202偏离了经常在通孔-3层1102处使用的低K电介质。代替地，使用防潮层1202 (例 如，氟硅酸盐玻璃)来防止潮气穿过进入到下面的层中。在防潮层中(在通孔_3层1102 处)限定接合焊盘检查孔(未在图12中示出)。用扩散障碍物和铜同时注满通孔_3层的 孔和接合焊盘检查孔。随后的CMP (化学机械抛光)过程限定了纳米电极1102和铜接合焊 盘(未示出)的抛光表面。图12示出了硅衬底的ρ井1202。示出了不同的开关晶体管，更具体而言，示出了 其源极/漏极区1204。此外，示出了栅极1206。另外示出了连接插头606。此外，可以看 见第一金属化结构702。另外表示了第一通孔802。在第一通孔层802之上提供第二金属 层804。在第二金属层804之上提供第二通孔层902。在第二通孔层902之上提供第三金 属化层1002。在第三金属化层1002之上提供第三通孔层1102。另外示出了将开关晶体管 连接到电荷转移列线的列偏置带1222。此外，表示了行偏置线1224(放电线)。在单片地 集成的结构1200的表面上提供感测焊盘1226。通孔-3插头1102的表面是敏感区域，即， 感测焊盘1226。除此之外，在各相邻感测焊盘1226之间提供防潮层1202。可替换的实施例允许制造更小的单元。例如，绕着奇数列504的垂直轴线翻转奇 数列504，使得能够为相邻的奇数和偶数列504中的单元100对的放电线连接共享金属-1 平台焊盘702。通过重新优化金属-1布局702，而没有违反基线CMOS设计规则，这创建了 一些自由度以减少水平的单元间距。使用与开关晶体管106、108的源极/漏极侧壁隔板重叠的自调整触点使得能够减 少垂直的单元间距。为了避免违反金属-1面积最小化的设计规则，水平的单元间距必须增 加一些。然而，得到的单元具有更小的矩形(更方)的形状，其将单元面积减少了一些。违反金属-1702面积最小化设计规则可以被用于减少水平的单元间隔。例如，这 可以通过为更小但固定的金属-1702平台焊盘面积微调金属-1702平版印刷术过程来完 成。或者例如，通过双曝光金属-1702光刻步骤或对于本领域技术人员已知的其他方法，可 以由类似通孔的孔替代常规的金属-1702平台焊盘。除了更小的单元尺寸之外，还会考虑其他改进。例如，通过使用无边界触点来违反 “活性物围绕触点”设计规则可以被用于减少活性线的宽度。尽管这没有减少单元大小，但 这减少了多晶硅线与开关晶体管的源极/漏极结之间的寄生电容，进而增加了传感器的动 态范围并且减少了其动态功率消耗。尽管以更大的垂直的单元间隔为代价，但为奇数和偶数行使用分离的放电线会有 其他优点。例如，通过分离的放电线，没必要从可重新配置的反电极(其将在下面说明)中 将至少一行排除在外。替代通孔-31102，可以使用可替换的通孔层(例如，通孔-4)来实现纳米电极(和 接合焊盘)。以这种方式，可以使更多金属层对于在阵列中或外围电子设备中选择线路的信 号或功率是可用的。例如，这种手段可以被用于由金属线固定住多晶硅时钟线以降低其串 联电阻。
当然，在任何需要的时候可以结合优化与改进的组合。接下来，将更详细地说明阵列操作和可重新配置的反电极。作为一个范例，将考虑行2中的电容测量(参见图5)。将与图1的放电和转移时 钟信号类似的放电和转移时钟信号施加在控制线ΦΒ,2和Φτ,2处，并且将所需的放电电压 施加在放电线Vim处。(放电线的索引表示具有共享的放电线的行对而不是单独的行。所 以，行2m与行2m+l共享放电线m。)原则上，可以通过将其他所有行的控制线Φ^和Φτ, ffl(m^2)偏置于低电位处，以断开其放电和转移开关晶体管来禁用其他所有行。这需要分 离的反电极将电解质电压偏置于电压八处。在当前的上下文中，反电极表示提供到电解质 的主要电触点的电极。尽管这是操作传感器阵列500的可行的方式，但伴随有几个挑战1.必须将反电极放置在传感器芯片外部或者必须将其集成在芯片的分离的部分 上。第一种选择会使系统更容易接收到来自外部源(比如干线网、移动电话、无线电台等) 的干扰信号。第二种选择会导致较大的芯片面积(除非能够将反电极分割成可以散布在单 元的不敏感表面部分上的片)。2.如果反电极具有与纳米电极不同的材料组成或者纳米规模的结构，则作为纳米 电极和反电极的电极/电解质结的老化的结果，并且作为电解质的温度、含盐浓度或PH漂 移的结果，测量的转移电流会漂移。3.具有外部反电极的传感器系统会比具有集成的反电极的传感器系统更复杂。例 如，这至少需要一个接合焊盘以连接反电极，而这排除了，例如，不具有外部部分的纯片上 系统(SOC)的传感器系统。通过对于未选择行的可替换的偏置方案能够克服这些挑战。作为范例，将再次考虑选择行2。将与图1的放电和转移时钟信号类似的放电和转 移时钟信号施加在控制线Φμ和Φτ,2处，并且将所需的放电电压施加在放电线Vim处。如 上所述，将m兴2的所有其他转移时钟线Φτ, m偏置于低电位处，以断开对应的转移晶体管 106。但现在，将m兴2和m兴3的所有其他放电时钟线Φ^偏置于高电位处，以闭合对应 行502的放电晶体管108。这将其纳米电极102连接到其相应的放电线。在阵列500的外 围(未在图5中示出)，例如通过可寻址的穿过栅极(pass-gate)，将k Φ 1的这些放电线 VD, k都偏置于相同的参考电压Vr处。以这种方式，除行3外所有未选择的行502的纳米电 极102被有效地并联连接以组成一个大的可重新配置的反电极，其具有与行2中的所选择 的纳米电极102的组成和纳米规模几何形状完全相同的组成和纳米规模几何形状。必须将 行3的纳米电极102从这个可重新配置的反电极中排除，这是因为其放电线已经被偏置于 行2的放电电压处。因此，必须通过对放电时钟线ΦΒ,3施加低电压，以断开行3的放电晶 体管108。这种可重新配置的反电极具有几个超过分离的反电极的优点1.对于M个行502(m = 0，1，......，M_l)的阵列，每个所选择单元的有效反电极
面积是纳米电极102面积的M-2倍。所以，对于较大的M来说，反电极与电解质之间的接触 阻抗减少至将所有选择的纳米电极102并联的接触阻抗的1/(Μ-2)。结果，可重新配置的反 电极有效地控制电解质电压。2.在通过整个阵列500的一次完全的行扫描之后，即使所选择的纳米电极102的 漏电流不完全是零(例如，如果参考电压Vk不完全等于所选纳米电极102的电压的时间平 均，则这是会发生的)，通过所有纳米电极102的综合净电荷转移也是零。
3.由于可重新配置的反电极由大量纳米电极102构成，因此在单独的纳米电极 102上捕捉的生物分子的效果被平均到总体效果之中，其补偿了由改变纳米电极102的平 均表面组成所引起的漂移。也可以使用可替换的算法将未选择的纳米电极102的子集分组成可重新配置的 反电极。例如，对于奇数的所选择行502，在可重新配置的反电极中可以只使用未选择的奇 数行502纳米电极102，并且对于偶数的所选择行502，在可重新配置的反电极可以只使用 未选择的偶数行502纳米电极102。这种手段将有效地将所有纳米电极102的全体分成两 个分别完整独立的奇数行502纳米电极102和偶数行502纳米电极102的子全体。出于一 些原因(例如，在每个子全体之中增加的对称性)这种手段是有利的，但代价是反电极与电 解质之间被有效地加倍的接触阻抗。可替换地，可以只使用在所选择行502的某些接近环 境中的行502的未选择的纳米电极102。如果外部因素导致在纳米电极102属性中的梯度 (例如，在流动的电解质中的测量期间)，那么这样是有利的，但代价是反电极与电解质之 间更高的接触阻抗。当然，用于选择行502和对控制线与放电线电压或信号选择线路的外 围电路的结构会限制在构造复杂的可重新配置的反电极的图案时的灵活性。可替换地，与外部反电极相结合，可重新配置的反电极还可以被用作片上可重新 配置的参考电极来监视电解质的电位。这有效地将可重新配置的反电极转换成具有与当前 所选择的电极102的属性类似的属性的可重新配置的参考电极，并且从而具有与可重新配 置的反电极类似的优点(例如，补偿由电解质的组成、温度等中的时间变化或者由SAM层的 老化、磨损(ware-out)等引起的漂移)。例如，可以从传感器芯片输出所测量的电解质电位 来控制外部反电极的电位。接下来，将说明根据本发明的示例性实施例的行外围电路。在下文中，将对具有图5的结构的阵列的行外围电路(即，具有偶数和奇数行2m 和2m+l的共享的放电线VD,m)进行说明。扩展到可替换的结构(例如，具有每个行的分离 的放电线)是可能的。行外围电路控制行对m的放电线VD, m与放电和转移时钟信号cl%,2m、Φτ,2ω、ΦΒ,2ω+1
和Φτ,2ω+1，m = 0，l，......，M/2(其中M是行数)。这种电路可以包括地址解码器和信号
选通电路，或由地址解码器和信号选通电路组成，地址解码器选择偶/奇行对，信号选通电 路将适当的放电电压和适当的控制信号切换到所选的行对。行地址解码器的结构可以类似 于用在存储器中的结构。依赖于所需要的灵活性，对于信号选通电路可能有各种结构。例如在实施例中，可以使用简单的MOS开关直接将所选择的行对的放电线连接到 固定的放电电压，并且将所有其他(未选择的行对的)放电线连接到可替换的电压或使其 为浮动的。可以使用简单的逻辑门，通过向所选行的放电和转移时钟线施加时钟信号来选 择所选行对的偶数或奇数行，并且禁用所选行对的其他行。可以根据目标阵列操作模式，通 过外部反电极或参考电极禁用未选择行对的其他行或者将所述其它行分组为可重新配置 的反电极或参考电极。图13示出了具有模拟MUX开关1302的通用行外围电路1300，其中图14示出了说 明各信号线的表1400。换句话说，图14是图13的行外围电路1300的信号说明。从而，图13示出了由每个行对五个模拟多路复用器(MUX)组成的开关1302的非 常通用的选通电路1300的范例。从行对地址解码器起源的行对选择线RPS (m) 1304控制行
22对 m 的 MUX 开关 1302。图 13 中的线 CT (2m)、CD(2m)、VD(m)、CD(2m+l)和 CT(2m+l)分别对 应于图5中的线0T,2m、0D,2m、VD,m、cl%,2m+1和Φτ,2ω+1。选择行对m，将其五个MUX开关1302置 于较高的位置，而将所有其他(未选择的行对的)MUX开关1302保持在较低的位置。这允许 通过行控制总线线路 TES、DES、VDS、DOS 和 TOS 分别向线 CT (2m)、CD (2m)、VD (m)、CD (2m+1) 和CT (2m+1)施加五个独立的波形，并且通过行控制总线线路TEN、DEN、VDN, DON和TON分 别向所有未选择的行对的线CT (2m’ )、CD(2m’ )、VD(m’ )、CD(2m’ +1)和CT (2m’ +1)施加五
个可替换的独立的波形，其中m’ = 0,1,......，M/2，m’兴m。以这种方式，可以通过向线
TES和DES施加适当的时钟信号来选择行2m，而通过向线TOS和DOS施加适当的禁用电压 来禁用行2m+l。可替换地，可以通过向线TOS和DOS施加适当的时钟信号来选择行2m+l， 而通过向线TES和DES施加适当的禁用电压来禁用行2m。通过在线TEN、DEN、VDN、DON和 TON上施加适当的禁用电压以禁用所有未选择的行，能够用外部反电极或参考电极来操作 阵列。可替换地，通过在线VDN上施加反电极电压或参考电极电压，在线DEN和DON上施加 适当的使能电压，并且在线TEN和TON上施加适当的禁用电压，能够以可重新配置的反电极 或可重新配置的参考电极模式来操作阵列。可以将行控制总线线路直接连接到接合焊盘。 可替换地，可以将其连接到片上波形产生电路。接下来，将说明根据本发明的示例性实施例的列外围电路。在90nm CMOS工艺中的纳米电极电容C的典型值是在0.5fF的范围内。寄生电容 Cp通常具有和C大约相同的大小。阵列的多晶硅时钟线的串联电阻和多晶硅时钟线的分布 式的负载电容(主要是开关晶体管的栅极电容)限制了最大转移频率fT。结果，对于具有 大约256列的典型阵列来说，&的最大值是大约40MHz。SAM的损坏和磨损属性与在纳米 电极处发生的寄生电化学反应使在测量节点上的最大振幅|VT-VD|被限制在大约0.2V。结 果，平均电荷转移电流It的典型值是在SnA的数量级。应当用好于SpA的分辨率来测量这 个电流，以便能够分辨由单一生物分子的捕捉所引起的下至IaF的改变I δ C|。依赖于生物分子的浓度(如果捕捉事件率太高，则会需要稀释样品以降低浓度)， 在纳米电极上捕捉单一生物分子的实时监视需要大约一秒或更好的时间分辨率。对于由 256行纳米电极构成的阵列来说，假如所有列的平均电荷转移电流被并行测量，这意味着每 行大约4ms或更少。为了能够以好于SpA的分辨率进行测量，测量会是在片上进行的。图15示出了列外围电路1500，其具有复位电压线1502、复位非线1504、组选择非 线1506、读电流线1508、参考电压线1510、电压钳1512、读总线1514、读多路复用器1516、 积分电容(integrationcap)和读出部分1518以及复位MOST 1520。可以按照多种方式进行平均电荷转移电流的大规模并行片上测量。在图15的实 施例中，源极跟随器T1和参考电压线控制列线上的转移电压。在通过复位开关T3将栅极电 压复位后，源极跟随器T1的漏极电流被积分到晶体管T2的栅极电容上。在积分期间的最 后，通过闭合读MUX开关TJfT2的漏极连接到读总线。现在可以通过对应的读总线线路测 量读电流(即T2的漏极电流，其是对在T2的栅极电容上积分的电荷的测量)。对列进行分 组允许了在读总线线路上的读电流的多路技术。在该情况中，也应当优先地按每组进行复 位，以便达到相等的组积分期间。可以将读总线线路直接连接到分离的接合焊盘，以便通过 片外读电子设备测量对应的读电流。可替换地，可以将读总线线路连接到片上缓冲器电路 或电流到电压转换器，该转换器通过接合焊盘将转换的模拟信号从芯片输出。可替换地，通过片上模拟到数字转换器(ADC)，可以将读电流数字化并通过数字总线从传感器芯片输出。在SnA的平均电荷转移电流和4ms的积分时间下，栅极电容将必须等于64pF，以便 将T2的栅极电容上的电压摆动限制在大约0. 5V(电源电压的典型值是1. 2V)。这将需要大 约4500平方毫米的T2的栅极面积，其与接合焊盘的面积具有可比性。这太大了，因为每个 列都会需要这种大晶体管。可以通过将4ms的积分期间分成多个更小的积分期间来解决这 个挑战。例如，对于40微秒的积分期间来说，只需要45平方毫米的栅极面积。然而，更短 的积分期间对应于更宽的信号带宽，并且从而对应于更高的噪音。因此，例如在外部计算机 上或通过片上数字电路，必须对用这种更短的积分期间执行的多个连续测量进行平均。在列外围电路的可替换的实施例中，用分离的积分电容器和NMOS源极跟随器晶 体管替换图15中的PMOS晶体管T2。在通过复位晶体管T3将积分电容器上的电压复位后， 在积分电容器上对晶体管Tl的漏极电流进行积分。通过源极跟随器晶体管测量积分电容 器上的电压。可以通过选择晶体管T4选择源极跟随器晶体管。可替换地，可以由NMOS晶 体管替换选择晶体管T4。接下来，将论述自参考校准。除了通过对连续的测量进行平均可以减少的带宽噪音之外，读电流还会包括在积 分期间或在通过读总线的读出期间，由流过晶体管1\、T2和T4的DC电流所产生的低频噪 音(通常被称作Ι/f噪音)(如果允许复位、放电和电荷转移瞬变现象以在每个开关事件的 结尾处足够地衰减，则所选单元的复位晶体管T3与放电和电荷转移晶体管不会产生低频噪 音)。通常不能通过对随后的测量进行平均来减少低频噪音，这是因为其Ι/f状噪音功率谱 密度。代替地，可以进行校准测量。为了这个目的可以使用校准行。校准行具有与活性行相同的结构，但没有被连接到其测量节点的纳米电极。结果， 其平均电荷转移电流只由其测量节点的寄生电容所确定。由于这些寄生电容随着时间的过 去保持恒定，其可被用于产生列的可再现的参考电流。为了抑制低频噪音，可以同时选择一个或多个校准行，并且通过列外围电路测量 每个列中的总平均电荷转移电流。优选地，应当按照这样的方式对同时选择的校准行的数 量进行选择在列中的总校准电荷转移电流与活性行(即，具有被连接的纳米电极的行)的 电荷转移电流最接近。因为纳米电极电容C和与寄生电容Cp通常具有大约相似的值，所以 通常必须同时测量两个校准行，以便产生可以与活性单元所产生的电荷转移电流相比较的 参考电流。如果需要，可以通过电荷转移频率对参考电流进行微调。为了在纳米电极处分辨由单分子捕捉事件所引起的小电容改变I δ C|，所测量的 单独的纳米电极的电容可以与一个行或一组行的平均电容进行比较。以这种方式，可以抵 消例如作为SAM层的逐渐改变的电介质属性的结果的纳米电极电容C中的系统时间漂移 (通过使用可重新配置的反电极通常不能抵消这种漂移成分，这是因为所选择的纳米电极 的总电容比典型的可重新配置的反电极的电容小很多)。在源极跟随器列外围电路的情况中，可以通过采用有相互关系的复式取样策略来 进一步抑制源极跟随器晶体管的低频噪音。在积分周期的末尾测量积分电容器上的电压之 后，闭合复位晶体管Τ3对积分电容器进行放电。当复位晶体管还在闭合时，再次(第二次) 测量被放电的积分电容器上的电压作为第一次测量的参考。通过从第一次的测量减去第二 次测量，可以在很大程度上消除源极跟随器晶体管的低频噪音。这种有相互关系的复式抽样测量策略可以与类似前面说明的校准测量结合在一起。在下文中，将说明根据本发明的示例性实施例的系统级结构。图16示出了根据本发明的示例性实施例的系统级传感器结构1600。通过行外围电路1602控制传感器阵列500，并且通过列外围电路1604测量列的平 均电荷转移电流。行外围电路1602和列外围电路1604连接到波形发生器(WG)和控制时 钟1606，该控制时钟1606被连接到输入-输出(IO)总线1608。IO总线1608输入地址和 其他控制信号，并且输出读电流和其他可选择的输出信号。可替换地，波形发生器可以是片 外的。图17示出了根据本发明的另一个示例性实施例的系统级传感器结构1700。在图17中，分别为奇数列和偶数列提供分离的上部和下部列外围电路1702、 1704。这种结构可被用来简化列外围电路的布局(这会是有利的，因为列间距通常小于行 间距)。图18示出了根据本发明的又一个示例性实施例的系统级传感器结构1800。在图18中，提供了占用一部分行地址空间的校准行1802。可以必须进行另外的测 量，以便能够同时选择多于一个校准行1802。图19示出了根据本发明的再一个示例性实施例的系统级传感器结构1900。在图19中，校准行1802被实现为落入行地址空间500之外的阵列的部分。尽管已经说明的本发明的实施例假设传感器阵列中是NMOS开关晶体管，清楚地 是，基于PMOS开关晶体管的可替换的实施例也是可能的。通过扫描(sweep)电荷转移频率，可以进行谱扫描，以便测量单独的所捕捉分子 的与频率有关的电介质属性。替代用时钟信号操作传感器阵列将纳米电极电容转换成电荷转移电流，还可以通 过静态地禁用所选择行的放电晶体管并且启用所选择行的电荷转移晶体管，将传感器用于 直接测量纳米电极的DC电流。这可以被用于将传感器操作为大规模并行电化学生物传感 器，例如测量由在纳米电极上捕捉的单分子酶或氧化还原电对所产生的DC电流。这样的单 分子酶或氧化还原电对可被用作标签以检测生物分子。通过静态地启用所选择行的放电晶体管并且禁用所选择行的电荷转移晶体管，在 所选择的行对(或行，在具有每个行分离的放电线的结构的情况中)的放电线上施加适当 的电压会影响在所选择的纳米电极上的分子捕捉。在这个过程期间，可以将其他行用作可 重新配置的反电极。通过扫描各行，所有的传感器行上分子的捕捉会受到影响。可以通过经 由电荷转移线而非放电线来施加所需的偏置电压，将这种方法扩展到单独的纳米电极。为 了这个目的，会以这样的方式修改或扩展列外围电路可以将不同的电压施加于每个单独 的列线。例如，这种操作方式可以被用于增强在所选择的纳米电极表面处的带正电荷或负 电荷的分子的浓度，以增强或禁用其捕捉。例如，会以这种方式影响带负电荷的DNA低聚物 (小的DNA片段)的捕捉。在下文中，将说明本发明的示例性实施例的优点-大规模并行单分子检测-从所捕捉的生物分子的全体提取最大可能的信息-在单分子级别的时间分辨率以测量反应动力学
-在具有较小BEOL修改的标准CMOS工艺中的可制造性-使用相同导电类型(都是NOMS或都是PM0S)的放电晶体管和电荷转移晶体管允 许比使用相反导电类型的晶体管更密集的单元布局-“自然”可扩展的；有利于形成摩尔定律_在单元中只将多个纳米电极电容器中的一个的极板连接到开关元件。共享另一 个极板(电解质)。这使得特别紧凑的单元结构成为可能。-非常低的功率消耗。在该传感器阵列中，只在所选择的行中消耗动态功率。所 有未选择的行只“看见"DC电压(没有动态功率消耗)并且所有列线只负载非常低的DC电流。-实际上在相邻列线之间没有串扰，这是因为其只有效地负载DC电流-通过可重新配置的反电极的可能进行几乎完美的电荷平衡_可重新配置的反电极和参考电极具有与活性电极(几乎)相同的组成和历史_没有长的具有(片上)可重新配置的反电极的信号路径把从外部源(无线电 台、干线、移动电话等)获得的干扰最小化-整个CMOS生物传感器允许以最低的代价(有可能通过CMOS库块或IP块设计， 或许在最高的金属层修改)嵌入另外的功能(A到D转换器、微控制器、存储器等)最终，应当注意，上述实施例只是举例说明而非限制本发明，而且本领域技术人员 将能够设计很多可替换的实施例而没有背离由附加的权利要求书所限定的本发明的范围。 在权利要求中，放置在括号中的任何附图标记不应当被解释为限制该权利要求。术语“包 括”或“包含”以及类似术语，并不排除不同于在任何权利要求或说明书中所列的那些元件 或步骤的元件或步骤作为一个整体出现。元件的单数引用并不排除这种元件的多数引用， 并且反之亦然。在列举多个装置的设备权利要求中，可以由一个或相同的软件或硬件项目 来实现多个这些装置。起码的事实是，在多个相互不同的从属权利要求中叙述的特定措施 并不表示不能为了利益而使用这些措施的结合。
2权利要求
一种用于检测微粒的传感器(100)，该传感器(100)包括电极(102)；传感器活性区(104)，其覆盖电极(102)并且对微粒敏感；第一开关元件(106)，当闭合该第一开关元件(106)时可操作使电极(102)处于第一电位(VT)；以及第二开关元件(108)，当闭合该第二开关元件(108)时可操作使电极(102)处于第二电位(VD)；检测器，其被用于基于传感器(100)在使电极(102)处于第一电位(VT)的操作模式中和在使电极(102)处于第二电位(VD)的操作模式中的电气属性改变来检测微粒。
2.权利要求1的传感器(100)，其中电极(102)是亚微米电极，特别地是纳米电极。
3.权利要求1的传感器(100)，其中第一开关元件(106)和第二开关元件(108)是晶体管，其中电极(102)被耦接到形成第一开关元件(106)的晶体管的第一源极/漏极区，并 且被耦接到形成第二开关元件(108)的晶体管的第一源极/漏极区；其中将第一电位(VT)耦接到形成第一开关元件(106)的晶体管的第二源极/漏极区；其中将第二电位(VD)耦接到形成第二开关元件(108)的晶体管的第二源极/漏极区。
4.权利要求1的传感器(100)，其中传感器活性区(104)包括至少一个被用于与微粒杂交的捕捉探针。
5.权利要求4的传感器(100)，其包括在电极(102)与至少一个捕捉探针之间的自组装单层(202)。
6.权利要求1的传感器(100)，其包括时钟(110)，该时钟(110)被用于为第一开关元件(106)和第二开关元件(108) 提供时钟信号(OT、OD)，以便操作第一开关元件(106)和第二开关元件(108)在闭合第一 开关元件(106)并且同时断开第二开关元件(108)的操作模式与断开第一开关元件(106) 并且同时闭合第二开关元件(108)的操作模式之间交替。
7.权利要求1的传感器(100)，其中检测器被用于在以交替的顺序使电极(102)处于第一电位(VT)和使电极(102) 处于第二电位(VD)的一个或多个周期期间，基于在提供第一电位(VT)的节点与提供第二 电位(VD)的节点之间转移的净电荷来检测微粒。
8.权利要求1的传感器(100)，其中检测器被用于基于在使电极(102)处于第一电位(VT)的操作模式中和在使电极 (102)处于第二电位(VD)的操作模式中的电容改变来检测微粒。
9.权利要求1的传感器(100)，其包括被配置为要保持在固定的第三电位(VL)处的另外的电极。
10.权利要求1的传感器(100)，其按照CMOS技术制造。
11.权利要求1的传感器(100)，其被用作为生物传感器，特别地被用作为由单分子生物传感器、电容性生物传感器或电化学生物传感器组成的组中的一种生物传感器。
12.—种传感器阵列(500)，其包括多个权利要求1的传感器(100)的布置。
13.权利要求12的传感器阵列(500)，其中按照行(502)和列(504)布置多个传感器(100)，其中为列(504)中的至少两个 传感器(100)，特别地为列(504)中的所有传感器(100)，共同地提供第一电位(VT)，并且为 行(502)中的至少两个传感器(100)，特别地为行(502)中的所有传感器(100)，共同地提 供第二电位(VD)。
14.权利要求13的传感器阵列(500)，其中为行(502)中的至少两个传感器(100)，特别地为行(502)中的所有传感器 (100)，共同地提供时钟(110)的时钟信号(OT、OD)。
15.权利要求13的传感器阵列(500)，其中彼此颠倒地布置相邻行(502)中的传感器(100)以共享由第一电位(VT)和第二 电位(VD)组成的组中的一个电位。
16.权利要求13的传感器阵列(500)，其中彼此左/右翻转地布置相邻列(504)中的传感器(100)以共享由第一电位(VT) 和第二电位(VD)组成的组中的一个电位。
17.权利要求12的传感器阵列(1200)，其单片地集成在公共衬底(1202)上。
18.权利要求17的传感器阵列(1200)，其中将多个传感器(100)的第一开关元件(106)、第二开关元件(108)和检测器布置在 衬底(1202)之中；其中将多个传感器(100)的电极(102)和传感器活性区(104)提供在衬底(1202)的表面；该传感器阵列(1200)还包括在多个传感(100)的电极(102)的相邻电极之间的衬底 (1202)的表面处的防潮结构(1202)。
19.权利要求13的传感器阵列(1600)，其包括选择单元(1602)，该选择单元(1602)被用于选择各行(502)中的一行进行感 测，其中该选择单元(1602)还被用于通过断开所有其他行(502)的第一开关元件(106)和 第二开关元件(108)来禁止所有其他行(502)进行感测。
20.权利要求13的传感器阵列，其包括选择单元(1600)，该选择单元(1600)被用于选择各行(502)中的一行进行感 测，其中该选择单元(1600)还被用于禁止所有其他行(502)进行感测，并且被用于闭合所 有其他行(502)中的至少部分行的第一开关元件(106)或第二开关元件(108)，从而提供由 反电极功能和参考电极功能组成的组中的一种功能。
21.权利要求13的传感器阵列，其包括行外围电路(1300)，该行外围电路(1300)包括被用于选通行(502)的多个多路 复用器(1302)。
22.权利要求21的传感器阵列，其中行外围电路(1300)针对每个行(502)对包括五个多路复用器(1302)，这五个多路复用器(1302)被配置成提供时钟信号(OT、OD)来操作第一开关元件(106)和第二开关 元件(108)，并且为相应行(502)对的传感器(100)提供第一电位(VT)或第二电位(VD)。
23.权利要求13的传感器阵列(1600)，其包括列外围电路(1604)，该列外围电路(1604)被用于选通列(504)。
24.权利要求13的传感器阵列(1600)，其包括校准行，该校准行具有一个或多个校准单元，每个校准单元均被构造成没有电 极(102)和传感器活性区(104)的多个传感器(100)中的每一个传感器。
25.权利要求12的传感器阵列(1600)，其中多个传感器(100)中的至少部分传感器(100)的检测器被用于通过将检测信号与 其他传感器(100)中的至少部分传感器(100)的平均检测信号进行比较，特别地通过将检 测信号与行(502)的其他传感器(100)的平均检测信号进行比较，来执行自参考功能。
26.权利要求12的传感器阵列(500)，其中检测器被用于在使电极(102)静态地处于第一电位(VT)并且从第二电位(VD)静 态地去耦接的操作模式中检测微粒。
27.权利要求13的传感器阵列(500)，其中通过具有在每对相邻多晶硅线(604)之间的到活性区(602)源极/漏极部分的接 触孔的垂直的连续带形成传感器阵列(500)的活性区(602)和多晶硅线(604)。
28.权利要求13的传感器阵列(500)，其中用于测量被转移的电荷的检测器(1500)包括源极跟随器晶体管(T1)，用以控制 列(504)上的第一电位(VT)；积分电容器，其由另外的晶体管(T2)的栅极电容提供，该另 外的晶体管(T2)还被用作读出晶体管；复位晶体管(T3)；以及选择晶体管(T4)，将其连接 到作为读总线的一部分的读线。
29.权利要求13的传感器阵列(500)，其中用于测量被转移的电荷的检测器(1500)包括源极跟随器(T1)；复位晶体管 (T3)；分离的积分电容器；以及相反导电类型的晶体管(T2、T4)，使得可以将这些晶体管 (T2)中的一个晶体管操作为源极跟随器，以测量积分电容器上的电压。
30.权利要求13的传感器阵列(500)，其包括至少一个片上数字电路以对在相同传感器(100)上执行的，特别地由行(502) 的传感器(100)执行的，连续测量进行累积或平均，从而提高信噪比。
31.一种使用传感器(100)检测微粒的方法，该方法包括使覆盖电极(102)的传感器活性区(104)与微粒接触；使电极(102)处于第一电位(VT)；随后使电极(102)处于第二电位(VD)；基于在使电极(102)处于第一电位(VT)的操作模式中和在使电极(102)处于第二电 位(VD)的操作模式中传感器(100)的，特别是基于电极(102)的，电气属性改变来检测微粒。
32.权利要求31的方法，其包括操作传感器(100)，使得使用复式取样以降低读出晶体管(T2)的低频噪音的影
全文摘要
一种用于检测微粒的传感器(100)，该传感器(100)包括电极(102)传感器活性区(104)，其覆盖电极(102)并且对微粒敏感；第一开关元件(106)，当闭合该第一开关元件(106)时，可操作使电极(102)处于第一电位(VT)；第二开关元件(108)，当闭合该第二开关元件(108)时，可操作使电极(102)处于第二电位(VD)；以及检测器，其被用于基于在使电极(102)处于第一电位(VT)的操作模式中和在使电极(102)处于第二电位(VD)的操作模式中传感器(100)的电气属性改变来检测微粒。
文档编号G01N33/50GK101896814SQ200880120320
公开日2010年11月24日 申请日期2008年10月7日 优先权日2007年10月12日
发明者弗朗西斯库斯·威德肖温 申请人:Nxp股份有限公司
最新回复(0)