脂肪乳注射液产品的制备工艺及脂肪乳注射液产品的制作方法
专利名称：脂肪乳注射液产品的制备工艺及脂肪乳注射液产品的制作方法
技术领域：
本发明涉及医用注射液制剂制造技术领域，特别是一种脂肪乳注射液产品的制备 工艺及脂肪乳注射液产品。
背景技术：
脂肪乳是完全性胃肠外营养疗法(TPN)的重要组成部分之一。通过输注各种营养 性液体，可补充人体在不能经口摄食状态下，用以维持基础和应激状态下所需各种营养素， 达到维持患者健康和挽救生命的目的。脂肪乳是能量补充药，为机体提供能量和必需脂肪酸，用于胃肠外营养补充能量 及必需脂肪酸，预防和治疗人体必需脂肪酸缺乏症，也为经口服途径不能维持和恢复正常 必需脂肪酸水平的病人提供必需脂肪酸。但从另一方面来看，脂肪乳剂富含的多不饱和脂 肪酸易氧化劣变产生脂质过氧化，进而损害脂质、DNA和蛋白质，从而造成组织损伤。临床上 最开始使用的脂肪乳剂是以大豆油为基础，卵黄磷脂为乳化剂、甘油为张力剂的脂肪乳剂， 属于长链甘油三酯脂肪乳剂(LCT)。从理论上讲，脂肪乳剂中多不饱和脂肪酸含量越高，其 引发的脂质过氧化程度越重。由于以上原因，临床一般建议采取必要的手段降低脂肪乳剂中脂质过氧化的产 生。相应措施包括①“全合一”肠外营养液应及时使用；在使用过程中应用避光纸使脂肪 乳剂的储存袋及输注管道避光。②配制时最后添加微量元素或从另外途径输注。③适量添 加具有抗氧化作用的维生素。④配制完毕前尽量排出输液袋中的空气。但这些措施都是针 对临床使用时的措施，不能从根本上降低过氧化物的产生。另外，为防止脂肪乳剂的过氧化，通常脂肪乳剂的包装都是以封闭性好的玻璃瓶 为主，但玻璃瓶虽可降低脂肪乳剂在贮存过程中的过氧化问题，但由于其属于开放式输液， 在输注过程中需引入空气，存在一定的不安全隐患。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种脂肪乳注射液产品的制备工 艺，可提高脂肪乳的稳定性，其工艺简单，操作方便，在不加入抗氧剂等辅料的情况下，很少 出现因油脂氧化形成过氧化物或过氧化物继续分解产生有害的醛、酮等物质。还提供一种 脂肪乳注射液产品，脂肪乳的稳定性好，过氧化值低。本发明的目的是通过如下技术方案实现的一种脂肪乳注射液产品的制备工艺， 其特征在于制备工艺包括以下步骤(1)油相制备；(2)水相制备；(3)初乳制备；(4)高压勻化；(5)无氧灌装；
(6)灭菌后，制成脂肪乳注射液产品；上述步骤(2)的水相制备中在配制罐B中加入适量注射用水，加入甘油和氢氧化 钠，搅拌并加热至50 90°C，氢氧化钠用于调节pH值，并使其与脂肪酸形成钠盐，产品的 PH在灭菌前被调控在7. 0-12. 0之间，抽真空充氮，作为水相。对上述技术方案的改进通过真空装置将溶于脂肪乳注射液体系及与脂肪乳注射 液直接接触的二氧化碳及氧气去除，充入氮气补充压力并进行脂肪乳注射液的配制。对上述技术方案的进一步改进上述步骤(1)油相制备在配制罐A中，将大豆油 50-300克/升，卵磷脂5-15克/升，油酸0. 1-5克/升加入其中，并搅拌加热至50 90°C， 抽真空充氮，作为油相；上述步骤(3)初乳制备将油相勻速、缓慢地加至强烈搅拌的水相中，持续搅拌 10-30分钟，形成白色初乳；上述步骤(4)高压勻化使用两级勻化机，将初乳反复均质，直至得到均勻的乳 剂；上述步骤(5)无氧灌装所得脂肪乳注射液经过滤器过滤装入玻璃瓶、塑料瓶、 PVC软袋或非PVC软袋中，抽真空后充入氮气并加塞；上述步骤(6)灭菌将外包好的脂肪乳注射液至灭菌柜中灭菌，灭菌温度为 101-121°C，时间为5-30分钟，即得脂肪乳注射液最终产品。一种脂肪乳注射液产品，其特征在于，所述的脂肪乳注射液产品为一种含有脂肪 的油相和含有氢氧化钠的水相经乳化剂乳化的水包油型脂肪乳；水相中有氢氧化钠与脂肪 酸形成钠盐，脂肪乳注射液产品的PH在灭菌前被调控在7. 0-12. 0之间。对上述技术方案的改进所述的脂肪乳注射液产品中通过真空装置将溶于脂肪乳 注射液体系及与脂肪乳注射液直接接触的二氧化碳及氧气去除，充入氮气补充压力，配制 成所述脂肪乳注射液最终产品。本发明与现有技术相比具有如下优点和积极效果本发明的脂肪乳剂在不加入抗氧剂等辅料的情况下，很少出现因油脂氧化形成过 氧化物或过氧化物继续分解产生有害的醛、酮等物质。过氧化物一般通过检测药液的过氧 化值指标，过氧化物的继续分解产物可通过检测药液的甲氧基苯胺值指标。本发明的脂肪 乳剂过氧化值可控制在0. lmmol/L以内，甲氧基苯胺值可控制在2. 2以内。以往的技术只关 注过氧化值指标，而对过氧化物继续分解产生有害物质未加研究，甲氧基苯胺值大多较高。
具体实施例方式本发明一种脂肪乳注射液产品的制备工艺的实施例，制备工艺包括以下步骤(1)油相制备；(2)水相制备；(3)初乳制备；(4)高压勻化；(5)无氧灌装(6)灭菌后，制成脂肪乳注射液产品；上述步骤(1)油相制备在配制罐A中，将大豆油50-300克/升，卵磷脂5-15克/升，油酸0. 1-5克/升加入其中，并搅拌加热至50 90°C，抽真空充氮，作为油相；上述步骤(2)的水相制备中在配制罐B中加入适量注射用水，加入甘油和氢氧化 钠，搅拌并加热至50 90°C，氢氧化钠用于调节pH值，并使其与脂肪酸形成钠盐，产品的 PH在灭菌前被调控在7. 0-12. 0之间，抽真空充氮，作为水相。上述步骤(3)初乳制备将油相勻速、缓慢地加至强烈搅拌的水相中，持续搅拌 10-30分钟，形成白色初乳；上述步骤(4)高压勻化使用两级勻化机，将初乳反复均质，直至得到均勻的乳 剂； 上述步骤(5)无氧灌装所得脂肪乳注射液经过滤器过滤装入玻璃瓶、塑料瓶、 PVC软袋或非PVC软袋中，抽真空后充入氮气并加塞；上述步骤(6)灭菌将包好的脂肪乳注射液至灭菌柜中灭菌，灭菌温度为 101-121°C，时间为5-30分钟，即得脂肪乳注射液最终产品。通过真空装置将溶于脂肪乳注射液体系及与脂肪乳注射液直接接触的二氧化碳 及氧气去除，充入氮气补充压力并进行脂肪乳注射液的配制。作为本发明软袋包装的脂肪乳剂，所述脂肪乳剂无异于常用于静脉注射的脂肪 乳，即用乳化剂乳化脂肪制得的水包油型脂肪乳。适用于本发明乳剂的脂肪可以是任何常在高营养法中作为热量来源(能量来源) 的油和脂肪，其中包括多种植物油，如豆油、棉籽油、红花油、玉米油、椰油、紫苏籽油、苏合 香油、亚麻子油等；鱼油，如沙丁鱼油、鱼肝油等；作为必需脂肪酸来源的长链脂肪酸甘油 三酯(LCT)；以及碳原子数一般为8-10的中链脂肪酸甘油三酯(MCT)。此外，所述脂肪还包 括化学定义的甘油三酯，例如1-亚麻酰基-1，3- 二辛酰基甘油、2-亚麻酰基-1，3- 二癸酰 基甘油等。这些物质可单独使用，也可混用。当然，上述说明并非是对发明的限制，本发明也并不限于上述举例，本技术领域的 普通技术人员，在本发明的实质范围内作出的变化、改型、添加或替换，也应属于本发明的 保护范围。
权利要求
一种脂肪乳注射液产品的制备工艺，其特征在于制备工艺包括以下步骤(1)油相制备；(2)水相制备；(3)初乳制备；(4)高压匀化；(5)无氧灌装；(6)灭菌后，制成脂肪乳注射液产品；上述步骤(2)的水相制备中在配制罐B中加入适量注射用水，加入甘油和氢氧化钠，搅拌并加热至50～90℃，氢氧化钠用于调节pH值，并使其与脂肪酸形成钠盐，产品的pH在灭菌前被调控在7.0-12.0之间，抽真空充氮，作为水相。
2.按照权利要求1所述的脂肪乳注射液产品的制备工艺，其特征在于通过真空装置将 溶于脂肪乳注射液体系及与脂肪乳注射液直接接触的二氧化碳及氧气去除，充入氮气补充 压力并进行脂肪乳注射液的配制。
3.按照权利要求1或2所述的脂肪乳注射液产品的制备工艺，其特征在于上述步骤 (1)油相制备在配制罐A中，将大豆油50-300克/升，卵磷脂5-15克/升，油酸0. 1_5克 /升加入其中，并搅拌加热至50 90°C，抽真空充氮，作为油相；上述步骤(3)初乳制备将油相勻速、缓慢地加至强烈搅拌的水相中，持续搅拌10-30 分钟，形成白色初乳；上述步骤(4)高压勻化使用两级勻化机，将初乳反复均质，直至得到均勻的乳剂；上述步骤(5)无氧灌装所得脂肪乳注射液经过滤器过滤装入玻璃瓶、塑料瓶、PVC软 袋或非PVC软袋中，抽真空后充入氮气并加塞；上述步骤(6)灭菌将包好的脂肪乳注射液至灭菌柜中灭菌，灭菌温度为101-121°C， 时间为5-30分钟，即得脂肪乳注射液最终产品。
4.一种脂肪乳注射液产品，其特征在于，所述的脂肪乳注射液产品为一种含有脂肪的 油相和含有氢氧化钠的水相经乳化剂乳化的水包油型脂肪乳；水相中有氢氧化钠与脂肪酸 形成钠盐，脂肪乳注射液产品的PH在灭菌前被调控在7. 0-12. 0之间。
5.按照权利要求4所述的脂肪乳注射液产品，其特征在于所述的脂肪乳注射液产品中 通过真空装置将溶于脂肪乳注射液体系及与脂肪乳注射液直接接触的二氧化碳及氧气去 除，充入氮气补充压力，配制成所述脂肪乳注射液最终产品。
全文摘要
本发明提供一种脂肪乳注射液产品的制备工艺及脂肪乳注射液产品，其特点是制备工艺包括以下步骤油相制备；水相制备；初乳制备；高压匀化；无氧灌装；灭菌后，制成脂肪乳注射液产品；水相制备中在配制罐B中加入适量注射用水，加入甘油和氢氧化钠，搅拌并加热至50～90℃，氢氧化钠用于调节pH值，并使其与脂肪酸形成钠盐，产品的pH在灭菌前被调控在7.0-12.0之间，抽真空充氮，作为水相。可提高脂肪乳的稳定性，其工艺简单，操作方便，在不加入抗氧剂等辅料的情况下，很少出现因油脂氧化形成过氧化物或过氧化物继续分解产生有害的醛、酮等物质。
文档编号A61K35/60GK101836956SQ20101018621
公开日2010年9月22日 申请日期2010年5月31日 优先权日2010年5月31日
发明者丁彩霞, 吴强, 孙怡, 张润荣, 柴召环, 臧立群, 闫宝磊, 齐乐 申请人:青岛华仁药业股份有限公司
技术领域：
本发明涉及医用注射液制剂制造技术领域，特别是一种脂肪乳注射液产品的制备 工艺及脂肪乳注射液产品。
背景技术：
脂肪乳是完全性胃肠外营养疗法(TPN)的重要组成部分之一。通过输注各种营养 性液体，可补充人体在不能经口摄食状态下，用以维持基础和应激状态下所需各种营养素， 达到维持患者健康和挽救生命的目的。脂肪乳是能量补充药，为机体提供能量和必需脂肪酸，用于胃肠外营养补充能量 及必需脂肪酸，预防和治疗人体必需脂肪酸缺乏症，也为经口服途径不能维持和恢复正常 必需脂肪酸水平的病人提供必需脂肪酸。但从另一方面来看，脂肪乳剂富含的多不饱和脂 肪酸易氧化劣变产生脂质过氧化，进而损害脂质、DNA和蛋白质，从而造成组织损伤。临床上 最开始使用的脂肪乳剂是以大豆油为基础，卵黄磷脂为乳化剂、甘油为张力剂的脂肪乳剂， 属于长链甘油三酯脂肪乳剂(LCT)。从理论上讲，脂肪乳剂中多不饱和脂肪酸含量越高，其 引发的脂质过氧化程度越重。由于以上原因，临床一般建议采取必要的手段降低脂肪乳剂中脂质过氧化的产 生。相应措施包括①“全合一”肠外营养液应及时使用；在使用过程中应用避光纸使脂肪 乳剂的储存袋及输注管道避光。②配制时最后添加微量元素或从另外途径输注。③适量添 加具有抗氧化作用的维生素。④配制完毕前尽量排出输液袋中的空气。但这些措施都是针 对临床使用时的措施，不能从根本上降低过氧化物的产生。另外，为防止脂肪乳剂的过氧化，通常脂肪乳剂的包装都是以封闭性好的玻璃瓶 为主，但玻璃瓶虽可降低脂肪乳剂在贮存过程中的过氧化问题，但由于其属于开放式输液， 在输注过程中需引入空气，存在一定的不安全隐患。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种脂肪乳注射液产品的制备工 艺，可提高脂肪乳的稳定性，其工艺简单，操作方便，在不加入抗氧剂等辅料的情况下，很少 出现因油脂氧化形成过氧化物或过氧化物继续分解产生有害的醛、酮等物质。还提供一种 脂肪乳注射液产品，脂肪乳的稳定性好，过氧化值低。本发明的目的是通过如下技术方案实现的一种脂肪乳注射液产品的制备工艺， 其特征在于制备工艺包括以下步骤(1)油相制备；(2)水相制备；(3)初乳制备；(4)高压勻化；(5)无氧灌装；
(6)灭菌后，制成脂肪乳注射液产品；上述步骤(2)的水相制备中在配制罐B中加入适量注射用水，加入甘油和氢氧化 钠，搅拌并加热至50 90°C，氢氧化钠用于调节pH值，并使其与脂肪酸形成钠盐，产品的 PH在灭菌前被调控在7. 0-12. 0之间，抽真空充氮，作为水相。对上述技术方案的改进通过真空装置将溶于脂肪乳注射液体系及与脂肪乳注射 液直接接触的二氧化碳及氧气去除，充入氮气补充压力并进行脂肪乳注射液的配制。对上述技术方案的进一步改进上述步骤(1)油相制备在配制罐A中，将大豆油 50-300克/升，卵磷脂5-15克/升，油酸0. 1-5克/升加入其中，并搅拌加热至50 90°C， 抽真空充氮，作为油相；上述步骤(3)初乳制备将油相勻速、缓慢地加至强烈搅拌的水相中，持续搅拌 10-30分钟，形成白色初乳；上述步骤(4)高压勻化使用两级勻化机，将初乳反复均质，直至得到均勻的乳 剂；上述步骤(5)无氧灌装所得脂肪乳注射液经过滤器过滤装入玻璃瓶、塑料瓶、 PVC软袋或非PVC软袋中，抽真空后充入氮气并加塞；上述步骤(6)灭菌将外包好的脂肪乳注射液至灭菌柜中灭菌，灭菌温度为 101-121°C，时间为5-30分钟，即得脂肪乳注射液最终产品。一种脂肪乳注射液产品，其特征在于，所述的脂肪乳注射液产品为一种含有脂肪 的油相和含有氢氧化钠的水相经乳化剂乳化的水包油型脂肪乳；水相中有氢氧化钠与脂肪 酸形成钠盐，脂肪乳注射液产品的PH在灭菌前被调控在7. 0-12. 0之间。对上述技术方案的改进所述的脂肪乳注射液产品中通过真空装置将溶于脂肪乳 注射液体系及与脂肪乳注射液直接接触的二氧化碳及氧气去除，充入氮气补充压力，配制 成所述脂肪乳注射液最终产品。本发明与现有技术相比具有如下优点和积极效果本发明的脂肪乳剂在不加入抗氧剂等辅料的情况下，很少出现因油脂氧化形成过 氧化物或过氧化物继续分解产生有害的醛、酮等物质。过氧化物一般通过检测药液的过氧 化值指标，过氧化物的继续分解产物可通过检测药液的甲氧基苯胺值指标。本发明的脂肪 乳剂过氧化值可控制在0. lmmol/L以内，甲氧基苯胺值可控制在2. 2以内。以往的技术只关 注过氧化值指标，而对过氧化物继续分解产生有害物质未加研究，甲氧基苯胺值大多较高。
具体实施例方式本发明一种脂肪乳注射液产品的制备工艺的实施例，制备工艺包括以下步骤(1)油相制备；(2)水相制备；(3)初乳制备；(4)高压勻化；(5)无氧灌装(6)灭菌后，制成脂肪乳注射液产品；上述步骤(1)油相制备在配制罐A中，将大豆油50-300克/升，卵磷脂5-15克/升，油酸0. 1-5克/升加入其中，并搅拌加热至50 90°C，抽真空充氮，作为油相；上述步骤(2)的水相制备中在配制罐B中加入适量注射用水，加入甘油和氢氧化 钠，搅拌并加热至50 90°C，氢氧化钠用于调节pH值，并使其与脂肪酸形成钠盐，产品的 PH在灭菌前被调控在7. 0-12. 0之间，抽真空充氮，作为水相。上述步骤(3)初乳制备将油相勻速、缓慢地加至强烈搅拌的水相中，持续搅拌 10-30分钟，形成白色初乳；上述步骤(4)高压勻化使用两级勻化机，将初乳反复均质，直至得到均勻的乳 剂； 上述步骤(5)无氧灌装所得脂肪乳注射液经过滤器过滤装入玻璃瓶、塑料瓶、 PVC软袋或非PVC软袋中，抽真空后充入氮气并加塞；上述步骤(6)灭菌将包好的脂肪乳注射液至灭菌柜中灭菌，灭菌温度为 101-121°C，时间为5-30分钟，即得脂肪乳注射液最终产品。通过真空装置将溶于脂肪乳注射液体系及与脂肪乳注射液直接接触的二氧化碳 及氧气去除，充入氮气补充压力并进行脂肪乳注射液的配制。作为本发明软袋包装的脂肪乳剂，所述脂肪乳剂无异于常用于静脉注射的脂肪 乳，即用乳化剂乳化脂肪制得的水包油型脂肪乳。适用于本发明乳剂的脂肪可以是任何常在高营养法中作为热量来源(能量来源) 的油和脂肪，其中包括多种植物油，如豆油、棉籽油、红花油、玉米油、椰油、紫苏籽油、苏合 香油、亚麻子油等；鱼油，如沙丁鱼油、鱼肝油等；作为必需脂肪酸来源的长链脂肪酸甘油 三酯(LCT)；以及碳原子数一般为8-10的中链脂肪酸甘油三酯(MCT)。此外，所述脂肪还包 括化学定义的甘油三酯，例如1-亚麻酰基-1，3- 二辛酰基甘油、2-亚麻酰基-1，3- 二癸酰 基甘油等。这些物质可单独使用，也可混用。当然，上述说明并非是对发明的限制，本发明也并不限于上述举例，本技术领域的 普通技术人员，在本发明的实质范围内作出的变化、改型、添加或替换，也应属于本发明的 保护范围。
权利要求
一种脂肪乳注射液产品的制备工艺，其特征在于制备工艺包括以下步骤(1)油相制备；(2)水相制备；(3)初乳制备；(4)高压匀化；(5)无氧灌装；(6)灭菌后，制成脂肪乳注射液产品；上述步骤(2)的水相制备中在配制罐B中加入适量注射用水，加入甘油和氢氧化钠，搅拌并加热至50～90℃，氢氧化钠用于调节pH值，并使其与脂肪酸形成钠盐，产品的pH在灭菌前被调控在7.0-12.0之间，抽真空充氮，作为水相。
2.按照权利要求1所述的脂肪乳注射液产品的制备工艺，其特征在于通过真空装置将 溶于脂肪乳注射液体系及与脂肪乳注射液直接接触的二氧化碳及氧气去除，充入氮气补充 压力并进行脂肪乳注射液的配制。
3.按照权利要求1或2所述的脂肪乳注射液产品的制备工艺，其特征在于上述步骤 (1)油相制备在配制罐A中，将大豆油50-300克/升，卵磷脂5-15克/升，油酸0. 1_5克 /升加入其中，并搅拌加热至50 90°C，抽真空充氮，作为油相；上述步骤(3)初乳制备将油相勻速、缓慢地加至强烈搅拌的水相中，持续搅拌10-30 分钟，形成白色初乳；上述步骤(4)高压勻化使用两级勻化机，将初乳反复均质，直至得到均勻的乳剂；上述步骤(5)无氧灌装所得脂肪乳注射液经过滤器过滤装入玻璃瓶、塑料瓶、PVC软 袋或非PVC软袋中，抽真空后充入氮气并加塞；上述步骤(6)灭菌将包好的脂肪乳注射液至灭菌柜中灭菌，灭菌温度为101-121°C， 时间为5-30分钟，即得脂肪乳注射液最终产品。
4.一种脂肪乳注射液产品，其特征在于，所述的脂肪乳注射液产品为一种含有脂肪的 油相和含有氢氧化钠的水相经乳化剂乳化的水包油型脂肪乳；水相中有氢氧化钠与脂肪酸 形成钠盐，脂肪乳注射液产品的PH在灭菌前被调控在7. 0-12. 0之间。
5.按照权利要求4所述的脂肪乳注射液产品，其特征在于所述的脂肪乳注射液产品中 通过真空装置将溶于脂肪乳注射液体系及与脂肪乳注射液直接接触的二氧化碳及氧气去 除，充入氮气补充压力，配制成所述脂肪乳注射液最终产品。
全文摘要
本发明提供一种脂肪乳注射液产品的制备工艺及脂肪乳注射液产品，其特点是制备工艺包括以下步骤油相制备；水相制备；初乳制备；高压匀化；无氧灌装；灭菌后，制成脂肪乳注射液产品；水相制备中在配制罐B中加入适量注射用水，加入甘油和氢氧化钠，搅拌并加热至50～90℃，氢氧化钠用于调节pH值，并使其与脂肪酸形成钠盐，产品的pH在灭菌前被调控在7.0-12.0之间，抽真空充氮，作为水相。可提高脂肪乳的稳定性，其工艺简单，操作方便，在不加入抗氧剂等辅料的情况下，很少出现因油脂氧化形成过氧化物或过氧化物继续分解产生有害的醛、酮等物质。
文档编号A61K35/60GK101836956SQ20101018621
公开日2010年9月22日 申请日期2010年5月31日 优先权日2010年5月31日
发明者丁彩霞, 吴强, 孙怡, 张润荣, 柴召环, 臧立群, 闫宝磊, 齐乐 申请人:青岛华仁药业股份有限公司
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