组合剂型的制作方法
专利名称：组合剂型的制作方法
发明的背景1.发明的领域本发明涉及组合剂型如药物组合物。更具体的是，本发明涉及的组合剂型包含至少一种活性成分，且具有含第一种模制物质的第一部分和包含第二种物质的第二部分，其中第二种物质成分与第一种物质不同，第一和第二部分的表面在界面上连接，界面上第一部分的表面完全共形于界面上第二部分的表面。
2.背景信息有两个或多个不同部分的剂型在药物领域中用于克服一些普遍遇到的难题，包括分离不相容的活性成分、获得低剂量/高效力活性成分的可接受内含物均一性、以脉动方式传递一种或多种活性成分以及提供独特美学特性以鉴定剂型。获得多部分药物剂型的已知方法包括颗粒包衣、多层片剂、压制-包衣和喷雾包衣技术。同样已知例如在家用产品业从两个或多个不同部分的组合固体形式用于分离活性成分或在不同时间传递不同活性成分。
含包衣颗粒的剂型描述于例如美国专利号5,593,696，它描述了治疗胃病的口服剂型。剂型包含法莫替丁和硫糖铝作为活性成分。在此剂型中，法莫替丁以微粒(颗粒)形式存在于组合物中，微粒的法莫替丁提供有保护屏障，防止组合物中法莫替丁和硫糖铝间的相互作用。屏障层优选聚合的包衣它在胃环境中体内部分溶解以释放包衣的法莫替丁。美国专利号5,980,944描述了用于治疗胃肠疾病的固体口服剂型，包括治疗有效量的适于处理胃病的药物，药物选自地芬诺酯、洛哌丁胺、洛哌丁胺-N-氧化物、其药学上可接受盐和其组合物，和治疗有效量的西甲硅油，其中药物和西甲硅油由颗粒上西甲硅油完全不能渗透的屏障包衣分开。
多层片剂描述于例如美国专利号5,20,0193，它描述的多层药物活性片剂包括即时释放层和含侵蚀促进剂的均匀压制持续释放层，施用产生长期、缓慢和相对规则增加的药物活性成分的释放。美国专利号6,372,252描述了药物持续释放制剂，能在人受试者服用后提供至少12小时的愈创木酚甘油醚治疗有效生物利用度。改进释放愈创木酚甘油醚双层片剂具有包含即时释放愈创木酚甘油醚制剂的第一部分和包含持续释放愈创木酚甘油醚制剂的第二部分。美国专利号4,999,226描述的多层片剂含布洛芬层、哌啶-烷醇抗组胺层、含常规药物赋形剂的一层或几层，含常规药物赋形剂的层散布在布洛芬层和哌啶-烷醇层间并用于在物理上分离它们。此多层片剂解决了布洛芬和哌啶-烷醇抗组胺间的物理和化学不相容性。美国专利号4,198,390描述的片剂含至少两个不同和分离的体积部分，一个含西甲硅油且另一个含抗酸剂。屏障分离两个体积部分以维持西甲硅油不接触抗酸剂，并防止西甲硅油从其片剂的体积部分移动到含抗酸剂的体积部分，反之亦然。美国专利号5,133,892描述的多层去垢片剂含外层、屏障层和内层。片剂连续释放外层和内层所含成分。外层成分释放和内层成分释放间的时间间隔由具体选择的屏障层成分和内层、屏障层及外层的相对厚度控制。片剂能及时分开不相容成分的溶出，如酶和氯漂白。片剂也能提供洗碗组合物和助漂洗组合物的连续释放，从而清洗在漂洗助剂释放前完成。
压制-包衣的片剂用于分离不相容的活性成分和脉动释放一种或多种活性成分。如WO 00/18447中例子所示，压制包衣的形状完全不取决于片心的形状。商业可购买的压制包衣机器获得自例如Korsch America Inc.、Korsch AG子公司和WO 89/11958所述。经压制制备的改进释放剂型例示于美国专利号5,738,874和6,294,200 WO 99/51209。可能通过压制-包衣来生成作为屏障的2-部分壳或释放延迟包衣，然而压制-包衣系统受壳厚度和壳组成以及加工成本的限制。例如Gunsel等.，“压制-包衣和层片剂”(Compression-Coated and Layer Tablets)，《药物剂型-片剂》(Pharmaceutical Dosage Forms-Tablets)，H.A.Lieberman，L.Lachman，J.B.Schwartz编(修订第2版，Marcel Dekker，Inc)247-284页，揭示了压制包衣的壳的厚度通常在800和1200微米间。另外，这些作者指出“薄膜包衣的出现排除了许多干包衣的优点，因为更大量的片剂可在短时间中用溶于有机或水溶液的成膜剂包衣”。通常，压制包衣必须含充分量的可压制物质。例如，WO 00/18447的压制壳使用约30％水平的微晶纤维素。
一种针对低剂量/高效力活性物的方法描述于如美国4,322,449和美国RE31764，它们揭示了制备药物的方法，包括使用压电计量系统以在药物载体上打点液体、溶解或悬浮的活性物质。所示方法能精确计量药物载体上的活性药物成分。打点受例如管状或板状压电计量系统的影响。然而，在通过狭窄喷嘴时应用高压后，液体、溶解或悬浮的活性物质也可分成具体体积的离散小滴，其中单独小滴连续带电荷且间歇静电偏向药物载体。
将模制部分纳入传递系统在家用产品业中使用以获得另外程度的多功能性。包含压制和模制部分的组合形式已知例如用于传递去垢剂。WO 01/49815描述用于洗碗机的组合物，特征是在主要洗涤循环中充分活化的片剂形式的基本组合物，洗碗机漂洗循环中在片剂中或片剂上至少一个分离区具备充分活化的物质。这种组合形式的例子包括在主面有半球凹口的压制片剂部分、适合和附着于压制部分中凹口的模制球形部分。这种组合的一个限制是两个部分由于不充分附着和它们间最小接触表面积而分离的倾向。在这种组合中，模制部分可小于压制部分中的凹口，如模制部分的直径至少比压制部分开口的直径小约20微米。另外，类似形式可通过压配组合。在这些形式中，模制部分和压制部分中开口的尺寸类似。另外，这些组合受界面上可能存在的几何类型限制。在压配组合中，界面最深处的模制部分宽度不显著大于它必须适合的开口宽度。换句话说，压制部分内和外表面间的锥度(draft angle)可以不是负数。此外，两部分间的界面或接触面可不形成联锁。
设计药物剂型中另一个重要的机会是产品鉴定和区别。具容易识别和鉴定的独特外形的剂型从消费者安全角度和商业角度都有用。
目前提供独特剂型鉴定的技术包括使用凹雕。凹雕是压印标记，一般通过雕刻或压印示意图获得，例如图、标记、特征、符号如字母、名字、标识、图示等或它们的任意组合，以片剂或其它固体剂型，优选通过冲压过程。例如美国专利号5,827,535描述了软明胶胶囊，它在压印示意图上有确定的外表面。美国专利号5,405,642揭示了在白或彩色包衣片剂中突出凹雕的方法，这是通过在所述片剂上喷雾悬浮液，悬浮液包含具不同颜色的填充物质、蜡物质和溶剂，去除溶剂和过多填充物质和蜡物质。美国专利号5,405,642的悬浮液包含蜡物质和填充物质的临界重量比约1∶3到约1∶12。蜡物质太少导致填充物质不充分结合；蜡物质太多使填充物质与片剂表面结合过强，因而以后难以去除。用于美国专利号5,405,642的悬浮液的合适溶剂中填充物质和染料(如果存在)不溶解。例如，非染色淀粉和纤维素可悬浮于醇如乙醇、异丙醇等，卤化烃如二氯甲烷、氯仿等。EP 060,023揭示了在彩色(即不是白色)固体物中强调凹雕的方法，具体是片剂，通过包衣片剂表面和用包含光学各向异性物质的包衣膜填充凹雕。获得片剂表面和凹雕间的光学反差大概是由于片剂表面上和凹雕中光学各向异性物质的不同方向。此技术限于彩色物质且仅允许使用光学各向异性填充物质。仅在不同差异基础上的光学效果不特别清晰。
EP 088,556涉及在白或彩色片剂中突出凹雕的方法，通过使所述片剂接触与片剂表面颜色不同的干、粉末状物质，然后去除不堆积于凹雕中的过多粉末状物质。认为粉末状物质与包衣片剂凹雕的附着好于未包衣片剂的凹雕。粘着附可进一步增加，这是通过使用蜡和粉末状物质的混合物作为堆积物质并加热填充片剂到40-90℃以熔化蜡。最后，外包衣可应用于填充片剂。然而，EP 088,556所示方法有一些问题。首先，发现粉末状物质与凹雕的附着不令人满意，因为物质表现出松开和脱落的倾向。此问题尤其在外包衣膜应用于填充片剂时产生，且松开的物质在外包衣膜上固定，从而产生有斑点的片剂。加入蜡到粉末状物质以改进附着，另一方面，粉末状物质分布的不利影响是它更多粘附于片剂表面且难以去除。一些其它缺点与在干粉末状物质中使用蜡相关。具体是加热填充有蜡和粉末状物质的片剂以熔化蜡的必要性引起几乎不能接受的风险，因为许多药物是热不稳定的且也许在此过程中显著变质。此外，难以均匀染色蜡和粉末状物质的混合物，又限制有效可能的颜色组合。
美国专利号4,139,589描述生产镶嵌片剂的过程，包括的步骤将持续释放活性成分掺入塑性口香糖块；将充分即时释放的药物活性成分掺入非塑性片剂块；分别将口香糖块和片剂块转变成镶嵌片剂的片心和外层。一个较佳实施方案包括将片剂块转变成凹口的预制部件，将口香糖块转变成片心，使片心插入预制部件的凹口处，将预制部件和片心导入片剂模子，使模子中的预制部件和片心受到压力。
上述产生具一个或多个分开部分的剂型的所有方法相对费用大、复杂且费时。另外，产生填充凹雕的已知方法在合适物质和可获得表面构造和所得剂型的外形方面受限制。除了上述填充物质本身的限制，片剂包底衣必须非粘附性足以使填充物质在热包衣盘中滚动时被消除。这些方法不能产生填充凹雕，其填充物质高于片剂表面或甚至与片剂表面完全齐平。现有技术产品仅可具有微压平、磨损的填充物质表面或与片剂表面有关的凹面。
制药业中另一个显著的挑战是通过标准化来最小化生产和包装成本的机会。许多药物可以一些不同强度的片剂来使用以方便不同需要的不同病人服药。通常，较高强度片剂与具较低量活性成分的片剂相比更重且更大。处理和包装成本可通过一种剂型来降低，此剂型设计为具有在相同大小片剂中适应多种不同剂量药物的多功能性，在同一性和强度方面仍容易被病人和保健专业人士识别。
所有在片心上形成壳的现有技术方法都共有普遍的限制，壳的形状取决于且一般符合片心的形状。常规封装和涂糖衣过程共有的其它限制包括高成本和复杂性、包衣或壳厚度的限制、胶囊二等分和/或包衣间产生突起的缝。
此外，分离药物剂量中不相容成分对配方设计师提出重大的挑战。本领域针对此挑战主要使用相对费用大和化时的包衣颗粒、多层压制片剂或压制包衣的方法。
药物剂型配制中另一个重大的挑战是提供多种释放分布。本领域针对此挑战主要使用包衣颗粒、或喷雾为多个活性成分或压制片剂包衣，所有这些都增加生产过程的成本和复杂性。
将模制部分纳入传递系统在家用产品业中使用以获得另外程度的多功能性。含压制和模制部分的组合形式已知例如用于传递去垢剂。WO 01/49815描述用于洗碗机的组合物，特征是在主要洗涤循环中充分活化的片剂形式的基本组合物，洗碗机漂洗循环中，在片剂中或片剂上至少一个分离区具备充分活化的物质。这种组合形式的一个例子包括在主面有半球凹口的压制片剂部分、适合和附着压制部分中凹口的模制球形部分。然而，这种组合的一个限制是两个部分由于不充分附着和它们间最小接触表面积而分离的倾向。在这种组合中，模制部分可小于压制部分中的凹口，如模制部分的直径至少比压制部分开口的直径小的20微米。另外，类似形式可通过压配组合。在这些形式中，模制部分和压制部分中开口的尺寸可以类似。另外，这些组合受界面上可能存在的几何类型限制。在挤配组合中，界面最深处的模制部分宽度不显著大于它必须适合的开口宽度。换句话说，压制部分内和外表面间的“锥度”可以不是负数。此外，两部分间的界面或接触面可不形成联锁。
因此，本发明的一个目的是提供一种剂型，包含至少一种活性成分和包含第一种模制物质的第一部分和包含第二种物质的第二部分，其中第二种物质成分与第一种物质不同，第一和第二种物质在界面上连接，界面上第一部分的表面完全共形于界面上第二部分的表面。
本发明的另一个目的是提供一种剂型，包含至少一种活性成分、包含第一种模制物质的第一部分、包含与第一种物质成分不同的第二种物质的第二部分、位于第一和第二部分间的第三部分。
本发明的剂型有利地提高一些应用的多功能性，包括传递药物、营养品和/或糖膏的剂型，可改进不规则形状底物的吞咽能力或提供市场中有价值的独特和舒适的美学品质。
本发明的剂型也有利地提供有成本效益的方式以确保可接受的内含物均一性和改进处理低剂量/高效力活性成分的安全性。当低剂量活性成分处于可流动状态时，可均匀散布在模制部分。这排除了与压片混合中粉末分离相关的问题，使工人接触可能的灰尘吸入减少到最低限度，灰尘含高效力活性成分。
通过本文所提供的详细描述，本发明的其它目的、特征和优点对于本领域技术人员是显然的。
发明的概述本发明的剂型包含至少一种活性成分、包含第一种模制物质的第一部分、包含与第一种物质成分不同的第二种物质的第二部分。例如，第二种物质可以是压制物质如压制粉末。第一和第二部分的表面在界面上连接，从而界面上第一部分的表面完全适共形于界面上第二部分的表面。
在一个实施方案中，第一部分包含热塑性物质。
在另一个实施方案中，第一种模制物质完全没有直径为0.5到5.0微米的孔。
在又一个实施方案中，第一部分包含泡沫。
在另外一个实施方案中，第一部分包含充气物质。
在另一个实施方案中，活性成分用释放-改进的包衣包衣。
在又一个实施方案中，第一和第二部分在界面充分接触。
在另外一个实施方案中，界面以邻接形式。
在另一个实施方案中，第一和第二部分在界面重叠。
在又一个实施方案中，第一和第二部分在界面联锁。
在另外一个实施方案中，第一和第二部分在浸入水介质时分解。
在另一个实施方案中，剂型进一步包含位于第一和第二部分间的第三部分。
在又一个实施方案中，第三部分包括第一和第二种物质的化学反应产物。
在另外一个实施方案中，第三部分对于剂型中所含的一种或多种活性成分是不能渗透的。
在另一个实施方案中，第三部分对于水是不能渗透的。
在又一个实施方案中，第三部分作为第一或第二部分所含的一种或多种活性成分通过的屏障。
在另外一个实施方案中，第三部分功能是控制第一或第二部分所含的一种或多种活性成分的通过。
在另一个实施方案中，第三部分包含允许一种或多种活性成分通过的开口。
在又一个实施方案中，第三部分包括微电子装置。
在另外一个实施方案中，第一和第二部分具有不同的颜色。
在另一个实施方案中，第一和第二部分具有不同的不透明性。
在又一个实施方案中，第一和第二部分在酸、碱或中性水介质中具有不同的溶解性。
在另外一个实施方案中，第一和第二部分在酸、碱或中性水介质中具有不同的溶出率。
在另一个实施方案中，第一和第二部分在酸、碱或中性水介质中具有不同的崩解时间。
在又一个实施方案中，第一和第二部分具有不同的亲水性。
在另外一个实施方案中，第一和第二部分具有不同的拓扑结构。
在另一个实施方案中，第一和第二部分具有不同的弹性。
在又一个实施方案中，第一和第二部分具有不同的可塑性。
在另外一个实施方案中，第一和第二部分具有不同的抗张强度。
在另一个实施方案中，第一和第二部分具有不同的结晶性。
在又一个实施方案中，第一和第二部分各包含至少一种活性成分，以不同速度释放活性成分。
在另外一个实施方案中，第一部分通过注射模塑获得。
在另一个实施方案中，第二部分是底物，第一部分直接在第一部分上形成。
在又一个实施方案中，第一部分包含至少一种活性成分。
在另外一个实施方案中，第二部分包含至少一种活性成分。
在另一个实施方案中，第一和第二部分各包含至少一种可相同或不同的活性成分。
在又一个实施方案中，第一部分进一步包含一个插入物。
在另外一个实施方案中，第二部分进一步包括一个插入物。
在另一个实施方案中，插入物是模制的。
在又一个实施方案中，第一部分包含在第二部分中。
在另外一个实施方案中，至少一种活性成分能溶出，且活性成分的溶出符合USP关于即时释放含活性成分的片剂的技术要求。
在另一个实施方案中，第二种物质是压制物质。
在又一个实施方案中，第一部分或第二部分或两者都包含微电子装置。
在另外一个实施方案中，壳位于第一和第二部分的外表面上。
在另一个实施方案中，界面上第一部分的表面有凹口和突出相应与界面上第二部分表面的凹口和突出完全相反。
在又一个实施方案中，凹口和突出的长度、宽度高度或深度大于10微米。
在另外一个实施方案中，界面表面的区域为第一或第二部分的主面区域的至少50％。
在另一个实施方案中，第一部分的整个面与第二部分充分接触。
在又一个实施方案中，第二部分的整个面与第一部分充分接触。
在另外一个实施方案中，第二部分的一侧或一面包括一个腔，第一部分与腔的整个表面接触。
在另一个实施方案中，至少一个第一部分的外表面与至少一个第二部分的外表面齐平。
附图的概述
图1A和1B是本发明一个实施方案的顶视和侧视图。
图2A和2B是本发明另一个实施方案的顶视和侧视图。
图3A和3B是本发明又一个实施方案的顶视和侧视图。
图4A和4B是本发明另外一个实施方案的顶视和侧视图。
图5A和5B是本发明另一个实施方案的顶视和侧视图。
图6A和6B是本发明又一个实施方案的顶视和侧视图。
图7A-7C是本发明另外一个实施方案的顶视、侧视和分解图。
图8A-8C是本发明其它实施方案的侧视图。
图9A和9B是本发明另一个实施方案的顶视和侧视图。
图10是本发明又一个实施方案的侧视图。
发明的详细描述如本文所用，术语“剂型”应用于任何固体物、半固体或液体组合物，设计为含具体预定量(即剂量)的某些成分，例如下面定义的活性成分。适当剂型可以是给药系统，包括用于口服、含服、直肠施用、局部、经皮或粘膜传递、或皮下移植、或其它移植的给药系统；或用于传递矿物质、维生素和其它营养药、口腔护理剂、食用香料等的组合物。本发明优选剂型考虑为固体，然而它们可含液体或半固体组分。在一个具体较佳实施方案中，剂型是口服系统，用于传递药物活性成分给人的胃肠道。在另一个较佳实施方案中，剂型是含药学上失活成分的口服“安慰剂”系统，剂型设计为外形与具体药物活性剂型相同，如可用于控制临床研究以测试例如具体药物活性成分的安全性和功效。
用于本发明剂型的合适活性成分包括例如药物、矿物质、维生素和其它营养药、口腔护理剂、食用香料和它们的混合物。合适药物包括镇痛剂、抗炎症制剂、抗风湿药、麻醉剂、抗组胺剂、镇咳药、抗生素、抗感染剂、抗病毒剂、抗凝血剂、抗抑郁剂、抗糖尿病制剂、镇吐药、抗气胀药、抗真菌剂、镇痉药、食欲抑制剂、支气管扩张剂、心血管制剂、中枢神经系统制剂、中枢神经系统兴奋剂、减轻充血剂、利尿剂、祛痰药、胃肠制剂、偏头痛制剂、晕动病产物、粘液溶解药、肌肉松弛剂、骨质疏松症制剂、聚二甲基硅氧烷、呼吸制剂、助睡剂、尿道制剂和它们的混合物。
合适口腔护理剂包括呼吸清凉剂、牙齿增白剂、抗微生物剂、牙齿矿化剂、龋齿抑制剂、局部麻醉剂、粘液保护剂等。
合适食用香料包括薄荷醇、胡椒薄荷、薄荷味、水果味、巧克力、香草、泡泡糖味、咖啡味、利口酒味和组合等。
合适胃肠剂的例子包括抗酸剂如碳酸钙、氢氧化镁、氧化镁、碳酸镁、氢氧化铝、碳酸氢钠、二羟基铝碳酸钠；刺激性轻泻剂如比沙可啶、波希鼠李皮、二羟蒽醌、番泻叶、酚酞、芦荟、蓖麻油、蓖麻油酸、脱氢胆酸和它们的混合物；H2受体拮抗剂如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁；质子泵抑制剂如奥美拉唑或兰素拉唑；胃肠细胞保护剂如硫糖铝和米索前列醇；胃肠促动药如普卡必利、用于幽门螺旋杆菌的抗生素如克拉霉素、阿莫西林、四环素和甲硝唑；抗腹泻剂如地芬诺酯和洛哌丁胺；葡萄糖吡咯；镇吐药如昂丹司琼、镇痛剂如美沙拉明。
在本发明的一个实施方案中，活性剂可选自比沙可啶、法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、普卡必利、苯乙哌啶、洛哌丁胺、乳糖酶、美沙拉明、铋、抗酸剂以及药学上可接受盐、酯、异构体和它们的混合物。
在发明的另一个实施方案中，活性剂选自镇痛药、抗炎症制剂、解热药如非甾族抗炎症药物(NSAIDs)，包括丙酸衍生物如布洛芬、萘普生、酮洛芬等；乙酸衍生物如吲哚美辛、双氯芬酸、舒林酸、托美汀等；芬那酸衍生物如甲芬那酸、甲氯灭酸、氟芬那酸等；二苯羧酸衍生物如二氟尼柳、氟苯柳等；以及奥昔康如吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等。在一个具体较佳实施方案中，活性剂选自丙酸衍生物NSAID，如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、芬布芬、非诺洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、吡布洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普检洛芬、噻丙芬以及药学上可接受盐、衍生物和它们的混合物。
在发明的又一个实施方案中，活性剂可选自醋氨酚、乙酰水杨酸、布洛芬、普生、酮洛芬、氟比洛芬、双氯芬酸、环苯扎林、美洛昔康、罗非昔布、塞米昔布以及药学上可接受盐、酯、异构体和它们的混合物。
在发明的另外一个实施方案中，活性剂可选自假麻黄碱、苯丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、艾司咪唑、特非那定、弗克芬德、洛拉塔丁、地氯雷他定、doxilamine、去甲艾司咪唑、丁替利嗪、它们的混合物以及药学上可接受盐、酯、异构体和它们的混合物。
合适聚二甲基硅氧烷的例子包括但不限于二甲硅油和西甲硅油，它们揭示于美国专利号4,906,478、5,275,882和6,103,260，各内容全部本文纳入供参考。如本文所用，术语“西甲硅油”指更广泛种类的聚二甲基硅氧烷，包括但不限于西甲硅油和二甲硅油。
活性成分或成分以治疗有效的量存在于剂型中，此量在口服时产生所需治疗反应并可由本领域技术人员容易地确定。在确定这些量时，必须如本领域已知考虑施用的具体活性成分、活性成分的生物利用度特征、剂量方案、病人年龄和重量及其它因素。在一个具体实施方案中，第一或第二部分包含至少约80％重量的活性成分。
如果活性成分味道令人讨厌且剂型在吞咽前要咀嚼或在口中分解，活性成分可如本领域已知用味道掩蔽包衣包衣。合适味道掩蔽包衣的例子描述于美国专利号4,851,226、美国专利号5,075,114和美国专利号5,489,436。也可使用商业购买的味道掩蔽活性成分。例如，用乙基纤维素封装的醋氨酚颗粒或通过凝聚过程的其它聚合物可用于本发明。凝聚-封装的醋氨酚可从Eurand America，Inc.(Vandalia，Ohio)或Circa Inc.(Dayton，Ohio)商业购买。
在活性成分包含在剂型的第一或第二部分的实施方案中，至少部分活性成分可如本领域已知任选用释放-改进包衣包衣。这有利地提供了改进剂型释放分布的另外工具。合适释放改进包衣的例子描述于美国专利号4,173,626；4,863,742；4,980,170；4,984,240；5,286,497；5,912,013；6,270,805和6,322,819。也可使用商业购买的改进释放包衣的活性颗粒。因此，所有或部分一种或多种活性成分可用释放-改进物质包衣。
活性成分或成分可以任何形式存在于剂型中。例如，活性成分可在分子水平散布如在剂型中熔化或溶解，或可以颗粒形式，依次包衣或不包衣。如果活性成分是以颗粒形式，通常颗粒(无论包衣或不包衣)的平均粒径约1-2000微米。在一个较佳实施方案中，这些颗粒是平均粒径约1-300微米的晶体。在另一个较佳实施方案中，颗粒是平均粒径约50-2000微米的小粒或小球，优选约50-1000微米，最优选约100-800微米。
剂型的第一部分通过模塑制备。第一部分可具有任何可模塑的形状，有与剂型的第二部分接触的表面区域。优选的是，第一个模塑部分的一个完整面的大部分表面积形状由第二部分的形状确定。
剂型的第二部分可通过任何合适方法制备，例如它可模塑或压制。在一个实施方案中，第二部分有一个或多个主面。如果第二部分被模塑，它可具有任何能模塑的形状。
可用于第一或第二部分的模塑形状(如果模塑)包括截短的锥；多面体如立方体、棱椎、棱柱等；或具有一些非平面空间图像几何的形状如圆锥体、圆柱体、球、圆环等。
如果第二部分被压制，它可具有任何能压缩的形状。用于压制剂型的合适形状包括片剂形状，如下(片剂形状与压制工具形状相反)形成自《Elizabeth公司片机设计训练手册》(The Elizabeth Companies Tablet Design Training Manual)(ElizabethCarbide Die Co.Inc.，第7页(McKeesport，Pa)(纳入本文供参考)所述的压缩工具形状1.浅凹面2.标准凹面3.深凹面4.特深凹面5.改进的球凹面6.标准凹面平分7.标准凹面双平分8.标准凹面欧洲平分9.标准凹面部分平分10. 双重半径11. 斜面和凹面
12.平面13.平面-斜边缘(F.F.B.E.)14.F.F.B.E.平分15.F.F.B.E.双平分16.环17.微凹18.椭圆19.卵形20.胶囊21.矩形22.正方形23.三角形24.六角形25.五角形26.八角形27.菱形28.箭头29.弹30.桶31.半月形32.盾33.心脏34.杏仁35.房子/家板36.平行四边形37.梯形38.图8/条纹钟(Bar Bell)39.蝴蝶领结40.不规则三角形第二部分一个或多个面的表面可以显著平滑，即具有仅在显微镜水平的缺口或突出，宽度、深度或高度小于约20微米。另外，第二部分一个或多个面的表面可具有结构特征，即缺口或突出的宽度、深度或高度大于约20微米，如大于约50微米，或大于约100微米，或从约1000微米到约30,000微米。在第二部分一个或多个面的表面具有结构特征的实施方案中，表面可含压纹(凸起)或凹陷(锯齿凹口)设计。例如，第二部分一个或多个面的表面可含凹口、凹雕、字母、信号或图案如图或标识。另外，第二部分一个或多个面的表面可含覆盖其大部分表面积的一种或多种凹陷，例如至少约10％或至少约20％或至少约30％或至少约50％的面的表面积。一类在主面有凹口的压制片剂描述于例如WO 01/85437中，它描述了用压制机生含腔片剂的过程。WO 99/6157描述了片剂，它压制自颗粒物质，具有接受另外成分或成分混合物的腔。
在发明的一个实施方案中，第一个模制部分的表面完全共形于第二部分的表面。如本文所用，“完全共形”指第一个模制部分的表面与第二部分表面的形状和纹理相反，从而第一和第二部分在它们之间的界面充分接触。如本文所用，“充分接触”指至少第一部分一个面的大部分表面积与至少第二部分一个面的大部分表面积接触。
发明的剂型也可包括药学上可接受辅剂，含例如防腐剂、甜味剂如阿斯帕坦酰、乙酰舒法钾、三氯半乳蔗糖和糖精；香料、抗氧化剂、表面活性剂和着色剂。
在一个实施方案中，至少一种活性成分的溶出度特性符合USP对于即时释放含活性成分的片剂的技术要求。在需要活性成分被吸收到动物体循环的实施方案中，活性成分优选能在接触液体时溶解，如水、胃液、肠液等。例如，对于醋氨酚片剂，USP 24规定在pH5.8磷酸缓冲液中以50rpm使用USP设备2(桨式)，至少80％剂型中所含的醋氨酚在服药后30分钟内从中释放，对于布洛芬，USP 24规定在pH7.2磷酸缓冲液中以50rpm使用USP设备2(桨式)，至少80％剂型中所含的布洛芬在服药后60分钟内从中释放。参见USP 24,2000版本，19-20页和856页(1999)。在另一个实施方案中，至少一种活性成分的溶出度特性被修饰，如受控、持续、展延、迟缓、延长、延时等。在一个具体实施方案中，剂型的一部分提供活性成分第一次剂量的即时释放，剂型的另一部分提供所含相同或不同活性成分第二次剂量的改进释放。
本发明剂型的第一部分包括模制物质。在一个较佳实施方案中，模制物质可获得自可流动物质。可流动物质可以是在约37和250℃温度间可流动的任何食用物质，它在约-10和约35℃温度间是固体或能形成凝胶。当它处于流体或可流动状态时，可流动物质可包含溶解或熔化组分以及溶剂如水。溶剂可通过干燥部分或全部去除。合适的可流动物质包括成膜聚合物、胶凝聚合物、水胶体、低熔点疏水性物质如脂肪和蜡、非结晶碳水化合物等。
在发明的一个实施方案中，可流动物质包括明胶。明胶是一种天然、热胶凝聚合物。它是白蛋白类的衍生蛋白质的无味和无色混合物，白蛋白一般溶于温水。普遍使用两类明胶-A类和B类。A类明胶是酸处理原料的衍生物。B类明胶是碱处理原料的衍生物。明胶的含水量以及Bloom强度、组成和原始明胶加工条件确定了它在液体和固体间转变的温度。Bloom是明胶凝胶强度的标准量度，大致与分子量相关。Bloom定义为移动半英寸直径塑料活塞4mm到6.67％明胶凝胶所需的重量克数，明胶凝胶在10℃保持17小时。在一个较佳实施方案中，可流动物质是水溶液，包含20％275Bloom猪皮明胶、20％250Bloom骨明胶和约60％水。
其它优选可流动物质可包括蔗糖-脂肪酸酯；脂肪如可可油，氢化植物油如棕榈仁油、棉子油、葵花油和豆油；甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯、磷脂，蜡如巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、蜡大戟蜡、虫胶蜡、微晶蜡和石腊；含脂肪的混合物如巧克力；无定形玻璃上的糖形式如用于制造硬糖形式、过饱和溶液中的结晶糖如用于制造软糖形式；碳水化合物如糖-醇(例如山梨糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、木糖醇)、或热塑性淀粉；低湿度聚合物溶液如水中含量至约30％的明胶和其它水状胶体混合物，例如用于制造“gummi”糖果形式。
在发明的一个实施方案中，可流动物质可包含成膜剂如纤维素脂，例如羟丙基甲基纤维素或改性淀粉如蜡质玉米淀粉；任选膨胀剂如聚碳水化合物，例如聚葡萄糖或麦芽糖糊精；任选增稠剂如水胶体，例如黄原胶或角叉莱胶、或糖如蔗糖；任选增塑剂，例如聚乙二醇、丙二醇、植物油如蓖麻油、甘油和它们的混合物。
本领域已知的任何成膜剂适用于本发明的可流动壳物质。合适成膜剂的例子包括但不限于聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基淀粉、羟乙基淀粉、支链淀粉、甲基乙基淀粉、羧甲基淀粉、甲基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丁基甲基纤维素(HBMC)、羟乙基乙基纤维素(HEEC)、羟乙基羟丙基甲基纤维素(HEMPMC)、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物、聚环氧乙烷和聚乙烯吡咯烷酮共聚物、明胶、蛋白质如乳清蛋白质、可凝固蛋白如白蛋白、酪蛋白和酪蛋白分离物、大豆蛋白和大豆蛋白分离物、预胶凝淀粉以及它们的聚合物、衍生物和混合物。
一个合适的羟丙基甲基纤维素化合物是HPMC 2910，它是取代程度约1.9的纤维素醚且羟丙基摩尔取代为0.23，在化合物总重量基础上含约29％到约30％的甲氧基和约7％到约12％的羟丙基基团。HPMC 2910可以商品名METHOCEL E.METHOCEL E5从Dow Chemical Company购买，它是适用于本发明的一个HPMC-2910等级，如Ubbelohde粘度计所确定，在2％水溶液中20℃时粘度约4到6cps(4到6毫帕-秒)。类似地，METHOCEL E6是适用于本发明的另一个HPMC-2910等级，如Ubbelohde粘度计所确定，在2％水溶液中20℃时粘度约为5到7cps(5到7毫帕-秒)。METMOCEL E 15是适用于本发明的另一个HPMC-2910等级，如Ubbelohde粘度计所确定，在2％水溶液中20℃时粘度约15000cps(15毫帕-秒)。如本文所用，“取代程度”指附着于脱水葡萄糖环的取代基团的平均数，“羟丙基摩尔取代”指每摩尔脱水葡萄糖的羟丙基摩尔数。
如本文所用，“改性淀粉”包括已通过交联修饰、化学修饰以改进稳定性、或物理修饰以改进溶解性质的淀粉。如本文所用，“预胶凝淀粉”或“速溶淀粉”所指的改性淀粉被预湿润，然后干燥以提高它们的冷水溶解性。合适改性淀粉可商业购买自一些供应商例如A.E.Staley Manufacturing Company和NationalStarch&Chemical Company。一种合适改性淀粉包括预胶凝蜡质玉米衍生淀粉、它们的衍生物、共聚物和混合物，衍生淀粉可以商品名PURITY GUM和FILMSET从National Starch&Chemical Company商业购买。这种蜡质玉米淀粉通常在淀粉总重量基础上含约0％到约18％的直链淀粉和约100％到约88％的支链淀粉。
合适木薯糊精包括以商品名CRYSTAL GIM或K-4484从NationalStarch&Chemical Company商业购买的糊精，它们的衍生物如来源于自木薯的改性食物淀粉，它以商品名PURITY GUM 40从National Starch&Chemical Company商业购买，以及它们的共聚物和混合物。
本领域已知的任何增稠剂适用于本发明的成膜组合物。这种增稠剂的例子包括但不限于水胶体(本文也称为胶凝聚合物)如藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、刺槐豆、角叉莱胶、他拉敏、阿拉伯树胶、黄芪胶、果胶、黄原胶、吉兰糖胶、麦芽糖糊精、半乳甘露聚糖、pusstulan、昆布多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯树胶、菊粉、果胶、Whelan、rhamsan、zooglan、methylan、几丁质、环糊精、脱乙酰壳多糖、它们的衍生物和混合物。另外的适合增稠剂包括可结晶糖如葡萄糖(右旋糖)、果糖等以及它们的衍生物和组合。
合适黄原胶包括以商品名KELTROL 1000、XANTROL 180或K9B310从C.P.Kelco Company获得的树胶。
药物领域中已知的任何增塑剂适用于本发明，包括但不限于聚乙二醇；甘油；山梨糖醇；柠檬酸三乙酯；柠檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯；植物油如蓖麻油；表面活性剂如聚山梨醇酯、十二烷基硫酸钠和二辛基-磺基琥珀酸钠；丙二醇；甘油一乙酸酯；甘油二乙酸酯；甘油三乙酸酯；天然胶树胶和它们的混合物。在含纤维素醚成膜剂的溶液中，任选的增塑剂可在溶液总重量基础上以约0％到约40％的量存在。
可流动物质可任选包括辅剂或赋形剂，其中可包含至约20％重量的可流动物质。合适辅剂或赋形剂的例子包括防粘剂、湿润剂、表面活性剂、防沫剂、着色剂、食用香料、甜味剂、不透明剂等。在一个较佳实施方案中，可流动物质包含少于5％的湿润剂，或另外几乎没有湿润剂，如甘油、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇或丙二醇。湿润剂常规包括在涂糖衣过程中所用的预形成薄膜中，如美国专利号5,146,730、5,459,983所揭示的湿润剂，以确保加工中薄膜的适当弹性或可塑性和粘合性。湿润剂功能是结合水并使它保持在薄膜中。涂糖衣过程中所用的预形成薄膜通常可包含至约45％的水。缺点是湿润剂的存在延长干燥过程并不利地影响制成剂型的稳定性。
在发明的一个较佳实施方案中，模制物质包含至少约80％如至少约90％的物质，物质选自成膜剂、胶凝聚合物(水胶体)、低熔点疏水性物质、非结晶碳水化合物和它们的混合物。模制物质可通过注射模塑形成，优点是最小化或排除对直接-压制填充物-粘合剂的需要，如微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、天然盐如磷酸钙、结晶糖如蔗糖、葡萄糖结合剂等。这些物质会不利地降低模制物质的透明性和稳定性。模制物质优选包括少于约10％，如少于约1％或少于约0.1％的直接-压制填充物-粘合剂。
在另一个实施方案中，模制物质通过热凝固成型制备，使用待批美国专利申请序列号09/966,450,57-63页所述方法和设备，本文纳入供参考。在此实施方案中，模制物质通过将可流动形式的始料注射到制模室来形成。始料优选包含活性成分和热凝固物质，温度高于热凝固物质但熔点低于活性成分的分解温度。始料在制模室中冷却和凝固成定型形式(即具有模子的形状)。
在又一个实施方案中，模制物质通过热循环成型制备，使用待批美国专利申请序列号09/966,497,27-51页所述方法和设备，本文纳入供参考。在此实施方案中，模制物质通过将可流动形式的始料注射到热制模室来形成。始料优选包含活性成分和热塑性物质，温度高于热塑性物质的设置温度但低于活性成分的分解温度。始料在制模室中冷却和凝固成定型形式(即具有模子的形状)。
根据此方法，始料必须以可流动形式。例如，它可包含悬浮于熔化基质的固体颗粒，如聚合物基质。始料可完全熔化或以糊的形式。始料可包含溶于熔化物质的活性成分。另外，始料能通过在溶剂中溶解固体来制备，始料成型后溶剂随之从中蒸发。
始料可包含需要掺入定型形式的任何食用物质，包括活性成分如本文所述活性成分、营养品、维生素、矿物质、香料、甜味剂等。始料优选包括活性成分和热凝固物质。热设置物质可以是在约37到约250℃温度间可流动的任何食用物质，它在约0到约-10℃温度间是固体。优选的热凝固物质包括水溶性聚合物如聚二醇、聚环氧乙烷和衍生物、蔗糖酯；脂肪如可可油、氢化植物油如棕榈仁油、棉子油、葵花油和豆油；甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯、磷脂，蜡如巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、蜡大戟蜡、虫胶蜡、微晶蜡和石腊；含脂肪的混合物如巧克力；无定形玻璃上的糖形式如用于制造硬糖形式、过饱和溶液中的结晶碳水化合物如用于制造软糖形式；低湿度聚合物溶液如水中含量至约30％的明胶和其它水胶体混合物，例如用于制造“gummi”糖果形式。在一个具体较佳实施方案中，热凝固物质是水溶性聚合物如聚乙二醇。
第一部分可制成任何形状或大小。例如，可制成不规则型的第一部分；即形状的对称轴不大于一个。也可制成圆柱形的第一部分。模制物质能通过任何成型方法制备，如注射模塑。在一个较佳实施方案中，模制物质可用本文所述热凝固方法和设备来产生。在发明的另一个较佳实施方案中，模制物质通过本文所述热循环成型来制备。
本发明剂型的第一种模制物质和第二种物质的成分不同。如本文所用，术语“成分不同”指具有的特征容易通过定性和定量化学分析、物理测试或视觉观察来分辨。例如，第一和第二种物质可含不同成分，或不同水平的相同成分，或第一和第二种物质可具有不同的物理或化学性质、不同的功能性质或视觉上不同。可以不同的物理或化学性质例子包括亲水性、疏水性、吸湿性、弹性、可塑性、抗张强度、结晶性和密度。可以不同的功能性质例子包括物质本身或活性成分的溶出率和/或程度、物质分解速度、对活性成分的渗透性、对水或水介质的渗透性等。视觉区别的例子包括大小、形状、拓扑结构或其它几何特征、颜色、色调、不透明性和光泽。
在一个实施方案中，本发明剂型的第二部分包括压制物质。在发明的一个较佳实施方案中，第二部分通过压制粉末获得。粉末可优选包含活性成分和任选包含多种赋形剂如常规的粘合剂、崩解剂、滑润剂、填充剂、助流剂等，或其它药物或非药物性质的微粒物质，如用于压片的失活安慰剂混合物、糖果混合物等。在一个实施方案中，压制的第二部分包含活性成分、粉末状蜡(如虫胶蜡、微晶蜡、聚乙二醇等)、以及任选本领域技术人员熟知的崩解剂和滑润剂。
在发明的一个实施方案中，第二部分获得自平均粒径约50到约500微米的粉末混合物。在一个实施方案中，活性成分的平均粒径约50到约500微米。在另一个实施方案中，主要赋形剂即赋形剂包含至少50％的片心重量，平均粒径约50到约500微米。在此大小范围中的颗粒具体用于直接压制过程。
在发明的另一个实施方案中，第二部分是从粉末制成的直接压制片剂，粉末完全没有水溶性聚合物粘合剂和水合聚合物。此组合物优点是维持即时释放溶出分布、将加工和材料成本减少到最低程度、提供具最佳物理和化学稳定性的剂型。
用于压制部分的合适赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂、滑润剂、助流剂等。
合适填充剂包括水溶性可压制碳水化合物如糖，包括右旋糖、蔗糖、麦芽糖和乳糖，糖-醇包括甘露醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇，淀粉水解物包括糊精、麦芽糖糊精等。不溶于水的塑性变形物质如微晶纤维素或其它纤维素衍生物、不溶于水的脆性断裂物质如磷酸二钙、磷酸三钙等和它们的混合物。
合适粘合剂包括干粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；湿粘合剂如水溶性聚合物，包括水胶体例如藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、刺槐豆、角叉莱胶、他拉敏、阿拉伯树胶、黄芪胶、果胶、黄原胶、吉兰糖胶、麦芽糖糊精、半乳甘露聚糖、pusstulan、昆布多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯树胶、菊粉、果胶、Whelan、rhamsan、zooglan、methylan、几丁质、环糊精、脱乙酰壳多糖、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、淀粉等；以及它们的衍生物和混合物。
合适崩崩解剂包括羟基乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羟丙基甲基纤维素、淀粉、微晶纤维素等。
合适滑润剂包括长链脂肪酸和它们的盐，如硬脂酸镁和硬脂酸、滑石和蜡。
合适助流剂包括胶体二氧化硅等。
在一个较佳实施方案中，制备第二部分是通过待批美国专利申请序列号09/966,509，16-27页所述的压制方法和设备，本文纳入供参考。具体的是，第二部分用旋转压缩模件产生，模件包括单一设备中的填充区、插入区、压制区、喷射区和净化区，设备有两排模具构造，如美国专利申请序列号09/966,509的图6所示。压制模件的模具优选用真空协助填充，滤器位于各模具或附近。压制模件的净化区包括任选的粉末回收系统以从滤器中回收过多粉末并将过多粉末返回到模具中。
在发明的另一个实施方案中，第一或第二部分或两者都可含至少部分一个或多个插入物。插入物可制成任何形状或大小。例如，可制成不规则型的插入物；即形状的对称轴不大于一个。也可制成圆柱形的插入物。插入物能用常规技术制备，如盘制、压制或成型。在一个较佳实施方案中，插入物用本文所述热凝固方法和设备来制备。
在发明的一个实施方案中，一个或几个插入物的平均直径约100到约1000微米。在本发明的另一个实施方案中，插入物的平均直径或厚度约10％到约90％的剂型或其部分的直径或厚度。而在发明的又一个实施方案中，第一或第二个剂型部分可包含许多插入物。
在本发明的另外一个实施方案中，第一部分、第二部分或两者都可包括微电子装置(如电子“芯片”)，能用作活性成分或控制例如第一和/或第二部分所含活性成分对应于输入信号的释放速度。这些微电子装置的例子如下(1)完整、自身调节响应的治疗装置，包括生物传感器、电子反馈和完全一体化的药物/对抗释放装置。这种装置排除了对遥测技术和人干扰，揭示于例如www.chiprx.com/products.html，本文纳入供参考。
(2)小型化诊断成像系统，包括含摄影机的可吞咽胶囊，该系统揭示于例如www.givenimaging.com/usa/default.asp，本文纳入供参考。
(3)皮下葡萄糖监控器，包括可移植或可插入的传感器装置，装置检测肠液内葡萄糖浓度变化并与外部检测器和数据存储装置连通。这种装置揭示于例如www.applied-medical.co.uk/glucose.htm，本文纳入供参考。
(4)封装在人造眼内晶状体中的微显示视觉协助装置。这种装置包括用于供电、数据和时钟脉冲恢复的接收器，结合硅CMOS驱动器电路和微光学的微型LED阵列倒装芯片，揭示于例如http://ios.oe.uni-duisberg.de/e/，本文纳入供参考。微显示装置从高动态范围CMOS照相机中接受位流+无线能量信号，置于眼外的CMOS照相机产生数码黑白照片，通过数码信号加工单元(DAP)转变成数据速度约1Mbit/s的连续位流。图像投射到视网膜上。
(5)微芯片用于刺激受损视网膜细胞，使它们发出视觉信号到脑，用于黄斑变性或其它视网膜疾患的病人。芯片为2mm×25微米，含约5,000个显微太阳能电池(“微光电二极管”)，各具有自己的刺激电极。这些微光电二极管将来自图像的光能转变成电化学脉冲，刺激AMD和RP病人视网膜的剩余功能细胞。这些微芯片揭示于例如www.optobionics.com/artificialretina.htm，本文纳入供参考。
(6)用于乳房活组织检查的一次性“灵巧针”显示实时结果。此装置适合20到21规格的一次性针，针与电脑相连，针插入疑似损伤中。装置测量氧分压、电阻抗、温度、光散射和吸收性质，包括脱氧血红蛋白、血管形成和组织密度。由于6个同步测量的精确性和装置的实时性质，预期它能超过核心针活组织检查过程达到的精确水平，并接近与手术活组织检查相关的高精确水平。此外，如果发现癌，装置可配置成传递多种治疗如癌标记、激光热、低温、药物和放射性籽壳。这种装置揭示于例如www.bioluminate.com/description.html，本文纳入供参考。
(7)个人UV-B记录器，它们是测量和记录UVB照射的仪器等级装置且装进手表面。它们也作为装饰佩带。
在一个较佳实施方案中，发明提供的剂型包括热循环模制第一部分和压制粉末第二部分。
在另一个较佳实施方案中，发明提供的剂型包括注射模制第一部分和压制粉末第二部分。
在发明的一个实施方案中，仅第一部分包括一种或多种活性成分。在本发明的另一个实施方案中，仅第二部分包括一种或多种活性成分。在本发明的又一个实施方案中，仅一种或多种插入物包括一种或多种活性成分。在本发明的另外一个实施方案中，第一和第二部分都包括一种或多种活性成分。而在本发明的另一个实施方案中，一个或多个第一部分、第二部分或一种或多种插入物包括一种或多种活性成分。活性成分或成分优选能在接触液体时溶解，如水、胃液、肠液等。
在一部分剂型包括活性成分且另一部分剂型完全没有活性成分的实施方案中，发明优点是产生一种剂型系统，此剂型设计为具有在相同大小片剂中适应不同剂量药物的多功能性，而同一性和强度方面仍容易被病人和保健专业人士识别。例如，一种具体药物可以一些不同强度剂型商业购买。使用本发明能设计一系列剂型，其中第二部分包含活性成分且大小根据所含活性成分量而变化。剂型的模制第一部分可以完全没有活性成分，大小可根据第一部分的大小而相反变化，从而用于所含不同强度活性成分的剂型总体大小保持恒定。在一个这种实施方案中，剂型的两部分可在视觉上不同。例如，剂型的第二部分可以是彩色和/或不透明，剂型的第一部分可以是无色、透明、半透明或半透彻，因此对保健专业人士和病人提供视觉加强以及不同强度的可用剂型。
通过参考图1A和1B可获得对本发明剂型的总体理解。在图1A和1B中，描述的剂型2包括含模制物质10的第一部分8和含压制物质6的第二部分4。物质10和物质6成分不同。要理解的是，图1A和1B中第一和第二部分的形状仅作为说明，不想以任何方式限制本发明。
发明的另一个实施方案描述于图2A和2B，其中所述剂型22包括的第一部分24含第一种模制物质26和第二种模制物质27，第二部分28含压制物质30。物质26和物质27与物质30成分各不同。要理解的是，图2A和2B中第一和第二部分的形状仅作为说明，不想以任何方式限制本发明。
发明的又一个实施方案描述于图3A和3B，其中所述剂型32包括含模制物质36的第一部分34和含压制物质40的第二部分38(如图3A虚线所示)。物质36和物质40成分不同。要理解的是，图3A和3B中第一和第二部分的形状仅作为说明，不想以任何方式限制本发明。
发明的另外一个实施方案描述于图4A和4B，其中所述剂型42包括含第一种模制物质46的第一部分44和第二部分48，48是含第二种模制物质50的模制插入物。物质46和物质50成分不同。要理解的是，图4A和4B中第一和第二部分的形状仅作为说明，不想以任何方式限制本发明。
发明的另一个实施方案描述于图5A和5B，其中所述剂型52包括含模制物质56的第一部分54和含压制物质60的第二部分58。物质56和物质60成分不同。要理解的是，图5A和5B中第一和第二部分的形状仅作为说明，不想以任何方式限制本发明。
发明的又一个实施方案描述于图6A和6B，其中所述剂型62包括含模制物质66的第一部分64和含压制物质70的第二部分68。物质66和物质70成分不同。要理解的是，图6A和6B中第一和第二部分的形状仅作为说明，不想以任何方式限制本发明。
发明的另一个实施方案描述于图7A-7C，其中所述剂型72包括含模制物质76的第一部分74和含压制物质80的第二部分78。物质76和物质70成分不同。如图7B和7C所示，第一部分74在其一面上有投射75。要理解的是，图7A-7C中第一和第二部分的形状仅作为说明，不想以任何方式限制本发明。
发明的其它实施方案描述于图8A-8C。在图8A中，所述剂型82包括含模制物质86的第一部分84和含压制物质90的第二部分88。物质86和物质90成分不同。在图8B中，所述剂型182包括含模制物质186的第一部分184和含压制物质190的第二部分188。物质186和物质190成分不同。如图8B所示，第一部分184有舌形部分183，183与第二部分188的槽形部分185连接。在图8C中，所述剂型282包括含模制物质286的第一部分284和含压制物质290的第二部分288。物质286和物质290成分不同。要理解的是，图8A-8C中第一和第二部分的形状仅作为说明，不想以任何方式限制本发明。
发明的另一个实施方案描述于图9A和9B，其中所述剂型92包括含模制物质96的第一部分94和含压制物质100的第二部分98。物质96和物质100成分不同。要理解的是，图9A和9B中第一和第二部分的形状仅作为说明，不想以任何方式限制本发明。
发明的又一个实施方案描述于图10，其中所述剂型102包括含模制物质106的第一部分104、含压制物质105的第二部分108、可含模制或压制物质109的第三部分107，优选模制物质。物质106和物质105成分不同。物质109可与物质106或105组成相同或不同，尽管在图10所述实施方案中物质106、105和109成分互不相同。在此实施方案中，第一部分104或第二部分108或两者都含活性成分。第三部分107可作为屏障防止第一部分104或第二部分108所含一种或两种活性成分穿过。要理解的是，图10中第一、第二和第三部分的形状仅作为说明，不想以任何方式限制本发明。
在一个实施方案中，第三部分可有一个或多个主面。第三部分可通过任何合适方法制备，例如它能被模制或压制。如上关于第一和第二部分所述，第三部分可有多种模制形状。
在一个具体实施方案中，发明是双层片剂，其中第二部分是压制层，第一部分是模制层，压制和模制部分间的界面是主要片剂面。
第一种模制物质完全没有直径为0.5-5.0微米的孔。如本文所用，“完全没有”指第一种模制物质在0.5-5.0微米的孔直径范围中具有的孔体积小于约0.02cc/g，优选小于约0.01cc/g，更优选小于约0.005cc/g。通常压制物质在此孔直径范围中具有的孔体积大于约0.02cc/g。在第二或第三部分包含模制物质的本发明实施方案中，第二或第三部分所含模制物质同样完全没有直径为0.5-5.0微米的孔。孔体积、孔直径和密度可用Quantachrome Instruments PoreMaster 60和挤入孔率计确定，并与称为“Porowin”的计算机软件程序相联。过程记载于Quantachrome InstrumentsPoreMaster操作手册中。PoreMaster通过压入非润湿液体(汞)确定固体或粉末的孔体积和孔直径，包括清空样品池中的样品(透度计)、用汞填充池以使汞包围样品，将压力应用于样品池，通过(i)压缩空气(最大至50psi)；(ii)液水(油)压发生器(最大至60000psi)。随着汞在应用压力下从样品外部进入它的孔，通过容量变化测量挤入体积。挤入发生处的相应孔大小直径(d)从所谓“Washburn等式”直接计算d＝-(4γ(cos))/P，其中γ液态汞的表面张力，是汞和样品表面间的接触角，且P是应用压力。
用于测量孔体积的设备1.Quantachrome Instruments PoreMaster 602.能称重到0.0001g的分析天平3.干燥器用于测量的试剂1.高纯度氮2.三重蒸馏汞3.高压液体(Dila AX，获得自Shell Chemical Co.)4.液氮(用于Hg蒸气冷阱)5.用于清洁样品池的异丙醇或甲醇6.用于池清洁的液体去垢剂过程样品保持在密封包装中或接收在干燥器中直到分析。打开真空汞，汞蒸气冷阱用液氮充满，压缩空气供应调节在55psi，开动仪器并预热至少30分钟时间。空透度计池如仪器手册所述装配并记录其重量。池安装在低压站且“仅清空和充满”选自分析菜单，使用下列设置精细清空时间1分钟精细清空速度10粗略清空时间5分钟然后取出池(充满汞)并称重。池然后排空到汞储存库，来自各样品的两种片剂置于池中并重装配池。然后记录池和样品的重量。然后池安装在低压站，低压选项选自菜单，设置下列参数模式低压精细清空时间10精细清空直到200μHg粗略清空时间10分钟充注压力接触+0.1最大压力50方向挤入和挤出重复0汞接触角140汞表面张力480然后开始获取数据。压力相对累积体积挤入的图显示在屏幕上。低压分析完成后，从低压站取出池并再称重。汞上的空间用液压油充满，然后装配单元并安装在高压腔。使用下列设置模式固定速度发动机速度5起始压力20终止压力60,000方向挤入和挤出重复0油充满长度5汞接触角140汞表面张力480然后开始获取数据，压力相对挤入体积的图形显示在屏幕上。高压运转完成后，合并相同样品的低压和高压数据分布。
在本发明的另一个实施方案中，本发明剂型可用外敷层或壳包衣。
在本发明的又一个实施方案中，至少部分的第一部分延伸到第二部分表面下或穿透以确定第二部分的渗透表面区域。界面表面区域与渗透表面区域完全相同，优选至少90％的渗透表面区域。
在本发明的另外一个实施方案中，界面表面区域比90％的第一或第二部分的主面区域大至少10％，优选25％，更优选至少50％。
在本发明的另一个实施方案中，第二部分的一面或一侧包含腔，第一部分接触腔的整个表面。
本发明的一个具体优点是第一个模制部分或第二部分的横截面(至少在一个位置)可分别大于第二部分或第一个模制部分内的腔开口，腔开口接受第一或第二部分。相反，在现有技术中，插入物的横截面必须不大于接受插入物的腔开口。在本发明的一个较佳实施方案中，第一个模制部分或其部分被位于第二部分内的腔接受。因此，第一个模制部分形成“舌”，与第二部分内的腔或“凹槽”联锁。这也可表达为第二部分的“锥度”。如本文所用，术语“锥度”指由腔侧壁和与插入(如第一)部分的面线重直确定的角，描述于例如Rosato等.，《注射模制手册》(Injection Molding Handbook)601-604页(第2版，1995)，本文纳入供参考。在本发明中，第二部分的锥度值小于零。然而，在现有技术组成中，锥度必须为零或正值。
在本发明的另一个实施方案中，第一部分的至少一个外表面与第二部分的至少一个外表面齐平。
本发明通过以下例子进一步阐明，这些例子不想以任何方式限制发明。
实施例1发明剂型在一个连续过程中制成，使用设备包括热循环成型模件和经转移装置连续相连的压制模件，如待批美国专利申请序列号09/966,939，14-16页所述，本文纳入供参考。剂型具有图1A和1B所示结构，包括含第一种模制物质的第一部分和含压制物质的第二部分。
第一部分用可流动物质制成，包含下列成分
第二部分用干混合物制成，包含下列成分醋氨酚USP(590mg/片剂)、合成蜡X-2068T20(53mg/片剂)、羟基乙酸淀粉钠(EXPLOTAB)(13.9mg/片剂)、二氧化硅(0.6mg/片剂)和硬脂酸镁NF(2.4mg/片剂)。如待批美国专利申请序列号09/966,509，16-27页所述(本文纳入供参考)，干混合物在压制模件上压制成第二部分。如图6的美国专利申请序列号09/966,509所示，压制模件是两排、旋转设备，包括填充区、插入区、压缩区、喷射区和净化区。压制模件的模具用真空协助充满，网筛滤器位于各模具的模具壁口。
第二部分经转移装置从压制模件转移到热循环成型模件。转移装置结构如待批美国专利申请序列号09/966,414的图3中300所示，描述于51-57页，本文纳入供参考。它包括以悬臂方式附于带312的许多转移单元304，如待批美国专利申请序列号09/966,414的图68和69所示。转移装置旋转并与其连接的热循环成型模件和压制模件同步操作。转移单元304包括固定器330，用于在第二部分围绕转移装置移动时保持第二部分。
其次，第一部分在热循环成型模件中产生成并连接第二部分，热循环成型模件的大体结构示于图3的共待审批美国专利申请序列号09/966,497。热循环成型模件200包含转子202，其周围安置许多模具单元204。热循环成型模件包括储主206(参见图4的待审批美国专利申请序列号09/966,497)用于保持物质以产生可流动形式的第一部分。此外，热循环成型模件提供温度控制系统以迅速加热和冷却模具单元。美国专利申请序列号09/966,497的图55和56描述了温度控制系统600。
热循环成型模件的具体构造示于图26A的待批美国专利申请序列号09/966,497。热循环成型模件包括待批美国专利申请序列号09/966,497的图26C所示的中央模具组合件212和上模具组合件214，它们配对形成模腔。由于转子202旋转，第二部分装入中央模具组合件、与靠近的中央和上模具组合件对向。制备第一部分的可流动物质在储主206中加热到可流动状态，注入所得模腔，模腔包含与第二部分相邻的空间。第一部分在空间中形成。然后可流动物质的温度降低，使进入第一部分的可流动物质变硬，第一部分连接压制的第二部分。模具组合件打开且弹出剂型。
尽管本发明参考具体实施方案阐述，对于本领域技术人员显然的是可对本发明进行各种变化和修改，这些明显属于本发明的范围之内。
权利要求
1.一种剂型，包含至少一种活性成分、含第一种模制物质的第一部分和含与第一种物质成分不同的第二种物质的第二部分，其特征在于，第一和第二部分在界面连接，界面上第一部分的表面完全共形于界面上第二部分的表面。
2.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一部分包含热塑性物质。
3.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一种模制物质完全没有直径为0.5到5.0微米的孔。
4.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一部分包含泡沫。
5.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一部分包含充气物质。
6.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，活性成分用释放-改进包衣包衣。
7.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一和第二部分在界面上充分接触。
8.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，界面是以邻接形式。
9.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一和第二部分在界面上重叠。
10.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一和第二部分在界面上联锁。
11.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一和第二部分在浸入水介质时分解。
12.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述剂型进一步包含位于第一和第二部分间的第三部分。
13.如权利要求12所述的剂型，其特征在于，第三部分包含第一和第二种物质的化学反应产物。
14.如权利要求12所述的剂型，其特征在于，第三部分对于剂型中所含一种或多种活性成分是不能渗透的。
15.如权利要求12所述的剂型，其特征在于，第三部分对于水是不能渗透的。
16.如权利要求12所述的剂型，其特征在于，第三部分作为第一或第二部分所含一种或多种活性成分通过的屏障。
17.如权利要求12所述的剂型，其特征在于，第三部分功能是控制第一或第二部分所含的一种或多种活性成分的通过。
18.如权利要求12所述的剂型，其特征在于，第三部分包含允许一种或多种活性成分通过的开口。
19.如权利要求12所述的剂型，其特征在于，第三部分包含微电子装置。
20.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一和第二部分具有不同的颜色。
21.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一和第二部分具有不同的不透明性。
22.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一和第二部分在酸、碱或中性水介质中具有不同的溶解性。
23.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一和第二部分在酸、碱或中性水介质中具有不同的溶出率。
24.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一和第二部分在酸、碱或中性水介质中具有不同的崩解时间。
25.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一和第二部分具有不同的亲水性。
26.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一和第二部分具有不同的拓扑结构。
27.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一和第二部分具有不同的弹性。
28.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一和第二部分具有不同的可塑性。
29.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一和第二部分具有不同的抗张强度。
30.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一和第二部分具有不同的结晶性。
31.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一和第二部分各包含至少一种活性成分，以不同速度释放活性成分。
32.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一部分通过注射模塑获得。
33.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第二部分是底物，第一部分直接在第一部分上形成。
34.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一部分包含至少一种活性成分。
35.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第二部分包含至少一种活性成分。
36.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一和第二部分都包含至少一种可相同或不同的活性成分。
37.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一部分进一步包含一个插入物。
38.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第二部分进一步包含一个插入物。
39.如权利要求37或38所述的剂型，其特征在于，插入物是模制的。
40.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一部分包含在第二部分内。
41.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，至少一种活性成分能溶出，且活性成分的溶出符合USP关于即时释放含活性成分的片剂的技术要求。
42.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第二种物质是压制物质。
43.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一部分、第二部分或两者都包括微电子装置。
44.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，壳位于第一和第二部分外表面上。
45.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，界面上第一部分表面的缺口和突出相应与界面上第二部分表面的凹口和突出完全相反。
46.如权利要求45所述的剂型，其特征在于，凹口和突出的长度、宽度高度或深度大于10微米。
47.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，界面表面的区域为第一或第二部分的主面区域的至少50％。
48.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一部分的整个面与第二部分充分接触。
49.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第二部分的整个面与第一部分充分接触。
50.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第二部分的一面或一侧包括一个腔，第一部分与腔的整个表面接触。
51.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，至少一个第一部分的外表面与至少一个第二部分的外表面齐平。
全文摘要
一种组合剂型，所述剂型包含至少一种活性成分、含第一种模制物质的第一部分和含第二种物质的第二部分，第二种物质成分与第一种物质不同。第一和第二部分在界面上连接，界面上第一部分的表面完全共形于界面的第二部分的表面。第一部分或第二部分或它们的组合可包含至少一种活性成分。第一部分、第二部分或两者也可各包含一个插入物，插入物可含至少一种活性成分。剂型也可包含位于第一部分和第二部分间的第三部分。
文档编号A61K9/40GK1946378SQ02823542
公开日2007年4月11日 申请日期2002年9月28日 优先权日2001年9月28日
发明者F·J·布尼克, D·-Y·李, G·P·麦克纳利, H·S·索登, M·托马斯 申请人:麦克内尔-Ppc股份有限公司
发明的背景1.发明的领域本发明涉及组合剂型如药物组合物。更具体的是，本发明涉及的组合剂型包含至少一种活性成分，且具有含第一种模制物质的第一部分和包含第二种物质的第二部分，其中第二种物质成分与第一种物质不同，第一和第二部分的表面在界面上连接，界面上第一部分的表面完全共形于界面上第二部分的表面。
2.背景信息有两个或多个不同部分的剂型在药物领域中用于克服一些普遍遇到的难题，包括分离不相容的活性成分、获得低剂量/高效力活性成分的可接受内含物均一性、以脉动方式传递一种或多种活性成分以及提供独特美学特性以鉴定剂型。获得多部分药物剂型的已知方法包括颗粒包衣、多层片剂、压制-包衣和喷雾包衣技术。同样已知例如在家用产品业从两个或多个不同部分的组合固体形式用于分离活性成分或在不同时间传递不同活性成分。
含包衣颗粒的剂型描述于例如美国专利号5,593,696，它描述了治疗胃病的口服剂型。剂型包含法莫替丁和硫糖铝作为活性成分。在此剂型中，法莫替丁以微粒(颗粒)形式存在于组合物中，微粒的法莫替丁提供有保护屏障，防止组合物中法莫替丁和硫糖铝间的相互作用。屏障层优选聚合的包衣它在胃环境中体内部分溶解以释放包衣的法莫替丁。美国专利号5,980,944描述了用于治疗胃肠疾病的固体口服剂型，包括治疗有效量的适于处理胃病的药物，药物选自地芬诺酯、洛哌丁胺、洛哌丁胺-N-氧化物、其药学上可接受盐和其组合物，和治疗有效量的西甲硅油，其中药物和西甲硅油由颗粒上西甲硅油完全不能渗透的屏障包衣分开。
多层片剂描述于例如美国专利号5,20,0193，它描述的多层药物活性片剂包括即时释放层和含侵蚀促进剂的均匀压制持续释放层，施用产生长期、缓慢和相对规则增加的药物活性成分的释放。美国专利号6,372,252描述了药物持续释放制剂，能在人受试者服用后提供至少12小时的愈创木酚甘油醚治疗有效生物利用度。改进释放愈创木酚甘油醚双层片剂具有包含即时释放愈创木酚甘油醚制剂的第一部分和包含持续释放愈创木酚甘油醚制剂的第二部分。美国专利号4,999,226描述的多层片剂含布洛芬层、哌啶-烷醇抗组胺层、含常规药物赋形剂的一层或几层，含常规药物赋形剂的层散布在布洛芬层和哌啶-烷醇层间并用于在物理上分离它们。此多层片剂解决了布洛芬和哌啶-烷醇抗组胺间的物理和化学不相容性。美国专利号4,198,390描述的片剂含至少两个不同和分离的体积部分，一个含西甲硅油且另一个含抗酸剂。屏障分离两个体积部分以维持西甲硅油不接触抗酸剂，并防止西甲硅油从其片剂的体积部分移动到含抗酸剂的体积部分，反之亦然。美国专利号5,133,892描述的多层去垢片剂含外层、屏障层和内层。片剂连续释放外层和内层所含成分。外层成分释放和内层成分释放间的时间间隔由具体选择的屏障层成分和内层、屏障层及外层的相对厚度控制。片剂能及时分开不相容成分的溶出，如酶和氯漂白。片剂也能提供洗碗组合物和助漂洗组合物的连续释放，从而清洗在漂洗助剂释放前完成。
压制-包衣的片剂用于分离不相容的活性成分和脉动释放一种或多种活性成分。如WO 00/18447中例子所示，压制包衣的形状完全不取决于片心的形状。商业可购买的压制包衣机器获得自例如Korsch America Inc.、Korsch AG子公司和WO 89/11958所述。经压制制备的改进释放剂型例示于美国专利号5,738,874和6,294,200 WO 99/51209。可能通过压制-包衣来生成作为屏障的2-部分壳或释放延迟包衣，然而压制-包衣系统受壳厚度和壳组成以及加工成本的限制。例如Gunsel等.，“压制-包衣和层片剂”(Compression-Coated and Layer Tablets)，《药物剂型-片剂》(Pharmaceutical Dosage Forms-Tablets)，H.A.Lieberman，L.Lachman，J.B.Schwartz编(修订第2版，Marcel Dekker，Inc)247-284页，揭示了压制包衣的壳的厚度通常在800和1200微米间。另外，这些作者指出“薄膜包衣的出现排除了许多干包衣的优点，因为更大量的片剂可在短时间中用溶于有机或水溶液的成膜剂包衣”。通常，压制包衣必须含充分量的可压制物质。例如，WO 00/18447的压制壳使用约30％水平的微晶纤维素。
一种针对低剂量/高效力活性物的方法描述于如美国4,322,449和美国RE31764，它们揭示了制备药物的方法，包括使用压电计量系统以在药物载体上打点液体、溶解或悬浮的活性物质。所示方法能精确计量药物载体上的活性药物成分。打点受例如管状或板状压电计量系统的影响。然而，在通过狭窄喷嘴时应用高压后，液体、溶解或悬浮的活性物质也可分成具体体积的离散小滴，其中单独小滴连续带电荷且间歇静电偏向药物载体。
将模制部分纳入传递系统在家用产品业中使用以获得另外程度的多功能性。包含压制和模制部分的组合形式已知例如用于传递去垢剂。WO 01/49815描述用于洗碗机的组合物，特征是在主要洗涤循环中充分活化的片剂形式的基本组合物，洗碗机漂洗循环中在片剂中或片剂上至少一个分离区具备充分活化的物质。这种组合形式的例子包括在主面有半球凹口的压制片剂部分、适合和附着于压制部分中凹口的模制球形部分。这种组合的一个限制是两个部分由于不充分附着和它们间最小接触表面积而分离的倾向。在这种组合中，模制部分可小于压制部分中的凹口，如模制部分的直径至少比压制部分开口的直径小约20微米。另外，类似形式可通过压配组合。在这些形式中，模制部分和压制部分中开口的尺寸类似。另外，这些组合受界面上可能存在的几何类型限制。在压配组合中，界面最深处的模制部分宽度不显著大于它必须适合的开口宽度。换句话说，压制部分内和外表面间的锥度(draft angle)可以不是负数。此外，两部分间的界面或接触面可不形成联锁。
设计药物剂型中另一个重要的机会是产品鉴定和区别。具容易识别和鉴定的独特外形的剂型从消费者安全角度和商业角度都有用。
目前提供独特剂型鉴定的技术包括使用凹雕。凹雕是压印标记，一般通过雕刻或压印示意图获得，例如图、标记、特征、符号如字母、名字、标识、图示等或它们的任意组合，以片剂或其它固体剂型，优选通过冲压过程。例如美国专利号5,827,535描述了软明胶胶囊，它在压印示意图上有确定的外表面。美国专利号5,405,642揭示了在白或彩色包衣片剂中突出凹雕的方法，这是通过在所述片剂上喷雾悬浮液，悬浮液包含具不同颜色的填充物质、蜡物质和溶剂，去除溶剂和过多填充物质和蜡物质。美国专利号5,405,642的悬浮液包含蜡物质和填充物质的临界重量比约1∶3到约1∶12。蜡物质太少导致填充物质不充分结合；蜡物质太多使填充物质与片剂表面结合过强，因而以后难以去除。用于美国专利号5,405,642的悬浮液的合适溶剂中填充物质和染料(如果存在)不溶解。例如，非染色淀粉和纤维素可悬浮于醇如乙醇、异丙醇等，卤化烃如二氯甲烷、氯仿等。EP 060,023揭示了在彩色(即不是白色)固体物中强调凹雕的方法，具体是片剂，通过包衣片剂表面和用包含光学各向异性物质的包衣膜填充凹雕。获得片剂表面和凹雕间的光学反差大概是由于片剂表面上和凹雕中光学各向异性物质的不同方向。此技术限于彩色物质且仅允许使用光学各向异性填充物质。仅在不同差异基础上的光学效果不特别清晰。
EP 088,556涉及在白或彩色片剂中突出凹雕的方法，通过使所述片剂接触与片剂表面颜色不同的干、粉末状物质，然后去除不堆积于凹雕中的过多粉末状物质。认为粉末状物质与包衣片剂凹雕的附着好于未包衣片剂的凹雕。粘着附可进一步增加，这是通过使用蜡和粉末状物质的混合物作为堆积物质并加热填充片剂到40-90℃以熔化蜡。最后，外包衣可应用于填充片剂。然而，EP 088,556所示方法有一些问题。首先，发现粉末状物质与凹雕的附着不令人满意，因为物质表现出松开和脱落的倾向。此问题尤其在外包衣膜应用于填充片剂时产生，且松开的物质在外包衣膜上固定，从而产生有斑点的片剂。加入蜡到粉末状物质以改进附着，另一方面，粉末状物质分布的不利影响是它更多粘附于片剂表面且难以去除。一些其它缺点与在干粉末状物质中使用蜡相关。具体是加热填充有蜡和粉末状物质的片剂以熔化蜡的必要性引起几乎不能接受的风险，因为许多药物是热不稳定的且也许在此过程中显著变质。此外，难以均匀染色蜡和粉末状物质的混合物，又限制有效可能的颜色组合。
美国专利号4,139,589描述生产镶嵌片剂的过程，包括的步骤将持续释放活性成分掺入塑性口香糖块；将充分即时释放的药物活性成分掺入非塑性片剂块；分别将口香糖块和片剂块转变成镶嵌片剂的片心和外层。一个较佳实施方案包括将片剂块转变成凹口的预制部件，将口香糖块转变成片心，使片心插入预制部件的凹口处，将预制部件和片心导入片剂模子，使模子中的预制部件和片心受到压力。
上述产生具一个或多个分开部分的剂型的所有方法相对费用大、复杂且费时。另外，产生填充凹雕的已知方法在合适物质和可获得表面构造和所得剂型的外形方面受限制。除了上述填充物质本身的限制，片剂包底衣必须非粘附性足以使填充物质在热包衣盘中滚动时被消除。这些方法不能产生填充凹雕，其填充物质高于片剂表面或甚至与片剂表面完全齐平。现有技术产品仅可具有微压平、磨损的填充物质表面或与片剂表面有关的凹面。
制药业中另一个显著的挑战是通过标准化来最小化生产和包装成本的机会。许多药物可以一些不同强度的片剂来使用以方便不同需要的不同病人服药。通常，较高强度片剂与具较低量活性成分的片剂相比更重且更大。处理和包装成本可通过一种剂型来降低，此剂型设计为具有在相同大小片剂中适应多种不同剂量药物的多功能性，在同一性和强度方面仍容易被病人和保健专业人士识别。
所有在片心上形成壳的现有技术方法都共有普遍的限制，壳的形状取决于且一般符合片心的形状。常规封装和涂糖衣过程共有的其它限制包括高成本和复杂性、包衣或壳厚度的限制、胶囊二等分和/或包衣间产生突起的缝。
此外，分离药物剂量中不相容成分对配方设计师提出重大的挑战。本领域针对此挑战主要使用相对费用大和化时的包衣颗粒、多层压制片剂或压制包衣的方法。
药物剂型配制中另一个重大的挑战是提供多种释放分布。本领域针对此挑战主要使用包衣颗粒、或喷雾为多个活性成分或压制片剂包衣，所有这些都增加生产过程的成本和复杂性。
将模制部分纳入传递系统在家用产品业中使用以获得另外程度的多功能性。含压制和模制部分的组合形式已知例如用于传递去垢剂。WO 01/49815描述用于洗碗机的组合物，特征是在主要洗涤循环中充分活化的片剂形式的基本组合物，洗碗机漂洗循环中，在片剂中或片剂上至少一个分离区具备充分活化的物质。这种组合形式的一个例子包括在主面有半球凹口的压制片剂部分、适合和附着压制部分中凹口的模制球形部分。然而，这种组合的一个限制是两个部分由于不充分附着和它们间最小接触表面积而分离的倾向。在这种组合中，模制部分可小于压制部分中的凹口，如模制部分的直径至少比压制部分开口的直径小的20微米。另外，类似形式可通过压配组合。在这些形式中，模制部分和压制部分中开口的尺寸可以类似。另外，这些组合受界面上可能存在的几何类型限制。在挤配组合中，界面最深处的模制部分宽度不显著大于它必须适合的开口宽度。换句话说，压制部分内和外表面间的“锥度”可以不是负数。此外，两部分间的界面或接触面可不形成联锁。
因此，本发明的一个目的是提供一种剂型，包含至少一种活性成分和包含第一种模制物质的第一部分和包含第二种物质的第二部分，其中第二种物质成分与第一种物质不同，第一和第二种物质在界面上连接，界面上第一部分的表面完全共形于界面上第二部分的表面。
本发明的另一个目的是提供一种剂型，包含至少一种活性成分、包含第一种模制物质的第一部分、包含与第一种物质成分不同的第二种物质的第二部分、位于第一和第二部分间的第三部分。
本发明的剂型有利地提高一些应用的多功能性，包括传递药物、营养品和/或糖膏的剂型，可改进不规则形状底物的吞咽能力或提供市场中有价值的独特和舒适的美学品质。
本发明的剂型也有利地提供有成本效益的方式以确保可接受的内含物均一性和改进处理低剂量/高效力活性成分的安全性。当低剂量活性成分处于可流动状态时，可均匀散布在模制部分。这排除了与压片混合中粉末分离相关的问题，使工人接触可能的灰尘吸入减少到最低限度，灰尘含高效力活性成分。
通过本文所提供的详细描述，本发明的其它目的、特征和优点对于本领域技术人员是显然的。
发明的概述本发明的剂型包含至少一种活性成分、包含第一种模制物质的第一部分、包含与第一种物质成分不同的第二种物质的第二部分。例如，第二种物质可以是压制物质如压制粉末。第一和第二部分的表面在界面上连接，从而界面上第一部分的表面完全适共形于界面上第二部分的表面。
在一个实施方案中，第一部分包含热塑性物质。
在另一个实施方案中，第一种模制物质完全没有直径为0.5到5.0微米的孔。
在又一个实施方案中，第一部分包含泡沫。
在另外一个实施方案中，第一部分包含充气物质。
在另一个实施方案中，活性成分用释放-改进的包衣包衣。
在又一个实施方案中，第一和第二部分在界面充分接触。
在另外一个实施方案中，界面以邻接形式。
在另一个实施方案中，第一和第二部分在界面重叠。
在又一个实施方案中，第一和第二部分在界面联锁。
在另外一个实施方案中，第一和第二部分在浸入水介质时分解。
在另一个实施方案中，剂型进一步包含位于第一和第二部分间的第三部分。
在又一个实施方案中，第三部分包括第一和第二种物质的化学反应产物。
在另外一个实施方案中，第三部分对于剂型中所含的一种或多种活性成分是不能渗透的。
在另一个实施方案中，第三部分对于水是不能渗透的。
在又一个实施方案中，第三部分作为第一或第二部分所含的一种或多种活性成分通过的屏障。
在另外一个实施方案中，第三部分功能是控制第一或第二部分所含的一种或多种活性成分的通过。
在另一个实施方案中，第三部分包含允许一种或多种活性成分通过的开口。
在又一个实施方案中，第三部分包括微电子装置。
在另外一个实施方案中，第一和第二部分具有不同的颜色。
在另一个实施方案中，第一和第二部分具有不同的不透明性。
在又一个实施方案中，第一和第二部分在酸、碱或中性水介质中具有不同的溶解性。
在另外一个实施方案中，第一和第二部分在酸、碱或中性水介质中具有不同的溶出率。
在另一个实施方案中，第一和第二部分在酸、碱或中性水介质中具有不同的崩解时间。
在又一个实施方案中，第一和第二部分具有不同的亲水性。
在另外一个实施方案中，第一和第二部分具有不同的拓扑结构。
在另一个实施方案中，第一和第二部分具有不同的弹性。
在又一个实施方案中，第一和第二部分具有不同的可塑性。
在另外一个实施方案中，第一和第二部分具有不同的抗张强度。
在另一个实施方案中，第一和第二部分具有不同的结晶性。
在又一个实施方案中，第一和第二部分各包含至少一种活性成分，以不同速度释放活性成分。
在另外一个实施方案中，第一部分通过注射模塑获得。
在另一个实施方案中，第二部分是底物，第一部分直接在第一部分上形成。
在又一个实施方案中，第一部分包含至少一种活性成分。
在另外一个实施方案中，第二部分包含至少一种活性成分。
在另一个实施方案中，第一和第二部分各包含至少一种可相同或不同的活性成分。
在又一个实施方案中，第一部分进一步包含一个插入物。
在另外一个实施方案中，第二部分进一步包括一个插入物。
在另一个实施方案中，插入物是模制的。
在又一个实施方案中，第一部分包含在第二部分中。
在另外一个实施方案中，至少一种活性成分能溶出，且活性成分的溶出符合USP关于即时释放含活性成分的片剂的技术要求。
在另一个实施方案中，第二种物质是压制物质。
在又一个实施方案中，第一部分或第二部分或两者都包含微电子装置。
在另外一个实施方案中，壳位于第一和第二部分的外表面上。
在另一个实施方案中，界面上第一部分的表面有凹口和突出相应与界面上第二部分表面的凹口和突出完全相反。
在又一个实施方案中，凹口和突出的长度、宽度高度或深度大于10微米。
在另外一个实施方案中，界面表面的区域为第一或第二部分的主面区域的至少50％。
在另一个实施方案中，第一部分的整个面与第二部分充分接触。
在又一个实施方案中，第二部分的整个面与第一部分充分接触。
在另外一个实施方案中，第二部分的一侧或一面包括一个腔，第一部分与腔的整个表面接触。
在另一个实施方案中，至少一个第一部分的外表面与至少一个第二部分的外表面齐平。
附图的概述
图1A和1B是本发明一个实施方案的顶视和侧视图。
图2A和2B是本发明另一个实施方案的顶视和侧视图。
图3A和3B是本发明又一个实施方案的顶视和侧视图。
图4A和4B是本发明另外一个实施方案的顶视和侧视图。
图5A和5B是本发明另一个实施方案的顶视和侧视图。
图6A和6B是本发明又一个实施方案的顶视和侧视图。
图7A-7C是本发明另外一个实施方案的顶视、侧视和分解图。
图8A-8C是本发明其它实施方案的侧视图。
图9A和9B是本发明另一个实施方案的顶视和侧视图。
图10是本发明又一个实施方案的侧视图。
发明的详细描述如本文所用，术语“剂型”应用于任何固体物、半固体或液体组合物，设计为含具体预定量(即剂量)的某些成分，例如下面定义的活性成分。适当剂型可以是给药系统，包括用于口服、含服、直肠施用、局部、经皮或粘膜传递、或皮下移植、或其它移植的给药系统；或用于传递矿物质、维生素和其它营养药、口腔护理剂、食用香料等的组合物。本发明优选剂型考虑为固体，然而它们可含液体或半固体组分。在一个具体较佳实施方案中，剂型是口服系统，用于传递药物活性成分给人的胃肠道。在另一个较佳实施方案中，剂型是含药学上失活成分的口服“安慰剂”系统，剂型设计为外形与具体药物活性剂型相同，如可用于控制临床研究以测试例如具体药物活性成分的安全性和功效。
用于本发明剂型的合适活性成分包括例如药物、矿物质、维生素和其它营养药、口腔护理剂、食用香料和它们的混合物。合适药物包括镇痛剂、抗炎症制剂、抗风湿药、麻醉剂、抗组胺剂、镇咳药、抗生素、抗感染剂、抗病毒剂、抗凝血剂、抗抑郁剂、抗糖尿病制剂、镇吐药、抗气胀药、抗真菌剂、镇痉药、食欲抑制剂、支气管扩张剂、心血管制剂、中枢神经系统制剂、中枢神经系统兴奋剂、减轻充血剂、利尿剂、祛痰药、胃肠制剂、偏头痛制剂、晕动病产物、粘液溶解药、肌肉松弛剂、骨质疏松症制剂、聚二甲基硅氧烷、呼吸制剂、助睡剂、尿道制剂和它们的混合物。
合适口腔护理剂包括呼吸清凉剂、牙齿增白剂、抗微生物剂、牙齿矿化剂、龋齿抑制剂、局部麻醉剂、粘液保护剂等。
合适食用香料包括薄荷醇、胡椒薄荷、薄荷味、水果味、巧克力、香草、泡泡糖味、咖啡味、利口酒味和组合等。
合适胃肠剂的例子包括抗酸剂如碳酸钙、氢氧化镁、氧化镁、碳酸镁、氢氧化铝、碳酸氢钠、二羟基铝碳酸钠；刺激性轻泻剂如比沙可啶、波希鼠李皮、二羟蒽醌、番泻叶、酚酞、芦荟、蓖麻油、蓖麻油酸、脱氢胆酸和它们的混合物；H2受体拮抗剂如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁；质子泵抑制剂如奥美拉唑或兰素拉唑；胃肠细胞保护剂如硫糖铝和米索前列醇；胃肠促动药如普卡必利、用于幽门螺旋杆菌的抗生素如克拉霉素、阿莫西林、四环素和甲硝唑；抗腹泻剂如地芬诺酯和洛哌丁胺；葡萄糖吡咯；镇吐药如昂丹司琼、镇痛剂如美沙拉明。
在本发明的一个实施方案中，活性剂可选自比沙可啶、法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、普卡必利、苯乙哌啶、洛哌丁胺、乳糖酶、美沙拉明、铋、抗酸剂以及药学上可接受盐、酯、异构体和它们的混合物。
在发明的另一个实施方案中，活性剂选自镇痛药、抗炎症制剂、解热药如非甾族抗炎症药物(NSAIDs)，包括丙酸衍生物如布洛芬、萘普生、酮洛芬等；乙酸衍生物如吲哚美辛、双氯芬酸、舒林酸、托美汀等；芬那酸衍生物如甲芬那酸、甲氯灭酸、氟芬那酸等；二苯羧酸衍生物如二氟尼柳、氟苯柳等；以及奥昔康如吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等。在一个具体较佳实施方案中，活性剂选自丙酸衍生物NSAID，如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、芬布芬、非诺洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、吡布洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普检洛芬、噻丙芬以及药学上可接受盐、衍生物和它们的混合物。
在发明的又一个实施方案中，活性剂可选自醋氨酚、乙酰水杨酸、布洛芬、普生、酮洛芬、氟比洛芬、双氯芬酸、环苯扎林、美洛昔康、罗非昔布、塞米昔布以及药学上可接受盐、酯、异构体和它们的混合物。
在发明的另外一个实施方案中，活性剂可选自假麻黄碱、苯丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、艾司咪唑、特非那定、弗克芬德、洛拉塔丁、地氯雷他定、doxilamine、去甲艾司咪唑、丁替利嗪、它们的混合物以及药学上可接受盐、酯、异构体和它们的混合物。
合适聚二甲基硅氧烷的例子包括但不限于二甲硅油和西甲硅油，它们揭示于美国专利号4,906,478、5,275,882和6,103,260，各内容全部本文纳入供参考。如本文所用，术语“西甲硅油”指更广泛种类的聚二甲基硅氧烷，包括但不限于西甲硅油和二甲硅油。
活性成分或成分以治疗有效的量存在于剂型中，此量在口服时产生所需治疗反应并可由本领域技术人员容易地确定。在确定这些量时，必须如本领域已知考虑施用的具体活性成分、活性成分的生物利用度特征、剂量方案、病人年龄和重量及其它因素。在一个具体实施方案中，第一或第二部分包含至少约80％重量的活性成分。
如果活性成分味道令人讨厌且剂型在吞咽前要咀嚼或在口中分解，活性成分可如本领域已知用味道掩蔽包衣包衣。合适味道掩蔽包衣的例子描述于美国专利号4,851,226、美国专利号5,075,114和美国专利号5,489,436。也可使用商业购买的味道掩蔽活性成分。例如，用乙基纤维素封装的醋氨酚颗粒或通过凝聚过程的其它聚合物可用于本发明。凝聚-封装的醋氨酚可从Eurand America，Inc.(Vandalia，Ohio)或Circa Inc.(Dayton，Ohio)商业购买。
在活性成分包含在剂型的第一或第二部分的实施方案中，至少部分活性成分可如本领域已知任选用释放-改进包衣包衣。这有利地提供了改进剂型释放分布的另外工具。合适释放改进包衣的例子描述于美国专利号4,173,626；4,863,742；4,980,170；4,984,240；5,286,497；5,912,013；6,270,805和6,322,819。也可使用商业购买的改进释放包衣的活性颗粒。因此，所有或部分一种或多种活性成分可用释放-改进物质包衣。
活性成分或成分可以任何形式存在于剂型中。例如，活性成分可在分子水平散布如在剂型中熔化或溶解，或可以颗粒形式，依次包衣或不包衣。如果活性成分是以颗粒形式，通常颗粒(无论包衣或不包衣)的平均粒径约1-2000微米。在一个较佳实施方案中，这些颗粒是平均粒径约1-300微米的晶体。在另一个较佳实施方案中，颗粒是平均粒径约50-2000微米的小粒或小球，优选约50-1000微米，最优选约100-800微米。
剂型的第一部分通过模塑制备。第一部分可具有任何可模塑的形状，有与剂型的第二部分接触的表面区域。优选的是，第一个模塑部分的一个完整面的大部分表面积形状由第二部分的形状确定。
剂型的第二部分可通过任何合适方法制备，例如它可模塑或压制。在一个实施方案中，第二部分有一个或多个主面。如果第二部分被模塑，它可具有任何能模塑的形状。
可用于第一或第二部分的模塑形状(如果模塑)包括截短的锥；多面体如立方体、棱椎、棱柱等；或具有一些非平面空间图像几何的形状如圆锥体、圆柱体、球、圆环等。
如果第二部分被压制，它可具有任何能压缩的形状。用于压制剂型的合适形状包括片剂形状，如下(片剂形状与压制工具形状相反)形成自《Elizabeth公司片机设计训练手册》(The Elizabeth Companies Tablet Design Training Manual)(ElizabethCarbide Die Co.Inc.，第7页(McKeesport，Pa)(纳入本文供参考)所述的压缩工具形状1.浅凹面2.标准凹面3.深凹面4.特深凹面5.改进的球凹面6.标准凹面平分7.标准凹面双平分8.标准凹面欧洲平分9.标准凹面部分平分10. 双重半径11. 斜面和凹面
12.平面13.平面-斜边缘(F.F.B.E.)14.F.F.B.E.平分15.F.F.B.E.双平分16.环17.微凹18.椭圆19.卵形20.胶囊21.矩形22.正方形23.三角形24.六角形25.五角形26.八角形27.菱形28.箭头29.弹30.桶31.半月形32.盾33.心脏34.杏仁35.房子/家板36.平行四边形37.梯形38.图8/条纹钟(Bar Bell)39.蝴蝶领结40.不规则三角形第二部分一个或多个面的表面可以显著平滑，即具有仅在显微镜水平的缺口或突出，宽度、深度或高度小于约20微米。另外，第二部分一个或多个面的表面可具有结构特征，即缺口或突出的宽度、深度或高度大于约20微米，如大于约50微米，或大于约100微米，或从约1000微米到约30,000微米。在第二部分一个或多个面的表面具有结构特征的实施方案中，表面可含压纹(凸起)或凹陷(锯齿凹口)设计。例如，第二部分一个或多个面的表面可含凹口、凹雕、字母、信号或图案如图或标识。另外，第二部分一个或多个面的表面可含覆盖其大部分表面积的一种或多种凹陷，例如至少约10％或至少约20％或至少约30％或至少约50％的面的表面积。一类在主面有凹口的压制片剂描述于例如WO 01/85437中，它描述了用压制机生含腔片剂的过程。WO 99/6157描述了片剂，它压制自颗粒物质，具有接受另外成分或成分混合物的腔。
在发明的一个实施方案中，第一个模制部分的表面完全共形于第二部分的表面。如本文所用，“完全共形”指第一个模制部分的表面与第二部分表面的形状和纹理相反，从而第一和第二部分在它们之间的界面充分接触。如本文所用，“充分接触”指至少第一部分一个面的大部分表面积与至少第二部分一个面的大部分表面积接触。
发明的剂型也可包括药学上可接受辅剂，含例如防腐剂、甜味剂如阿斯帕坦酰、乙酰舒法钾、三氯半乳蔗糖和糖精；香料、抗氧化剂、表面活性剂和着色剂。
在一个实施方案中，至少一种活性成分的溶出度特性符合USP对于即时释放含活性成分的片剂的技术要求。在需要活性成分被吸收到动物体循环的实施方案中，活性成分优选能在接触液体时溶解，如水、胃液、肠液等。例如，对于醋氨酚片剂，USP 24规定在pH5.8磷酸缓冲液中以50rpm使用USP设备2(桨式)，至少80％剂型中所含的醋氨酚在服药后30分钟内从中释放，对于布洛芬，USP 24规定在pH7.2磷酸缓冲液中以50rpm使用USP设备2(桨式)，至少80％剂型中所含的布洛芬在服药后60分钟内从中释放。参见USP 24,2000版本，19-20页和856页(1999)。在另一个实施方案中，至少一种活性成分的溶出度特性被修饰，如受控、持续、展延、迟缓、延长、延时等。在一个具体实施方案中，剂型的一部分提供活性成分第一次剂量的即时释放，剂型的另一部分提供所含相同或不同活性成分第二次剂量的改进释放。
本发明剂型的第一部分包括模制物质。在一个较佳实施方案中，模制物质可获得自可流动物质。可流动物质可以是在约37和250℃温度间可流动的任何食用物质，它在约-10和约35℃温度间是固体或能形成凝胶。当它处于流体或可流动状态时，可流动物质可包含溶解或熔化组分以及溶剂如水。溶剂可通过干燥部分或全部去除。合适的可流动物质包括成膜聚合物、胶凝聚合物、水胶体、低熔点疏水性物质如脂肪和蜡、非结晶碳水化合物等。
在发明的一个实施方案中，可流动物质包括明胶。明胶是一种天然、热胶凝聚合物。它是白蛋白类的衍生蛋白质的无味和无色混合物，白蛋白一般溶于温水。普遍使用两类明胶-A类和B类。A类明胶是酸处理原料的衍生物。B类明胶是碱处理原料的衍生物。明胶的含水量以及Bloom强度、组成和原始明胶加工条件确定了它在液体和固体间转变的温度。Bloom是明胶凝胶强度的标准量度，大致与分子量相关。Bloom定义为移动半英寸直径塑料活塞4mm到6.67％明胶凝胶所需的重量克数，明胶凝胶在10℃保持17小时。在一个较佳实施方案中，可流动物质是水溶液，包含20％275Bloom猪皮明胶、20％250Bloom骨明胶和约60％水。
其它优选可流动物质可包括蔗糖-脂肪酸酯；脂肪如可可油，氢化植物油如棕榈仁油、棉子油、葵花油和豆油；甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯、磷脂，蜡如巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、蜡大戟蜡、虫胶蜡、微晶蜡和石腊；含脂肪的混合物如巧克力；无定形玻璃上的糖形式如用于制造硬糖形式、过饱和溶液中的结晶糖如用于制造软糖形式；碳水化合物如糖-醇(例如山梨糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、木糖醇)、或热塑性淀粉；低湿度聚合物溶液如水中含量至约30％的明胶和其它水状胶体混合物，例如用于制造“gummi”糖果形式。
在发明的一个实施方案中，可流动物质可包含成膜剂如纤维素脂，例如羟丙基甲基纤维素或改性淀粉如蜡质玉米淀粉；任选膨胀剂如聚碳水化合物，例如聚葡萄糖或麦芽糖糊精；任选增稠剂如水胶体，例如黄原胶或角叉莱胶、或糖如蔗糖；任选增塑剂，例如聚乙二醇、丙二醇、植物油如蓖麻油、甘油和它们的混合物。
本领域已知的任何成膜剂适用于本发明的可流动壳物质。合适成膜剂的例子包括但不限于聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基淀粉、羟乙基淀粉、支链淀粉、甲基乙基淀粉、羧甲基淀粉、甲基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丁基甲基纤维素(HBMC)、羟乙基乙基纤维素(HEEC)、羟乙基羟丙基甲基纤维素(HEMPMC)、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物、聚环氧乙烷和聚乙烯吡咯烷酮共聚物、明胶、蛋白质如乳清蛋白质、可凝固蛋白如白蛋白、酪蛋白和酪蛋白分离物、大豆蛋白和大豆蛋白分离物、预胶凝淀粉以及它们的聚合物、衍生物和混合物。
一个合适的羟丙基甲基纤维素化合物是HPMC 2910，它是取代程度约1.9的纤维素醚且羟丙基摩尔取代为0.23，在化合物总重量基础上含约29％到约30％的甲氧基和约7％到约12％的羟丙基基团。HPMC 2910可以商品名METHOCEL E.METHOCEL E5从Dow Chemical Company购买，它是适用于本发明的一个HPMC-2910等级，如Ubbelohde粘度计所确定，在2％水溶液中20℃时粘度约4到6cps(4到6毫帕-秒)。类似地，METHOCEL E6是适用于本发明的另一个HPMC-2910等级，如Ubbelohde粘度计所确定，在2％水溶液中20℃时粘度约为5到7cps(5到7毫帕-秒)。METMOCEL E 15是适用于本发明的另一个HPMC-2910等级，如Ubbelohde粘度计所确定，在2％水溶液中20℃时粘度约15000cps(15毫帕-秒)。如本文所用，“取代程度”指附着于脱水葡萄糖环的取代基团的平均数，“羟丙基摩尔取代”指每摩尔脱水葡萄糖的羟丙基摩尔数。
如本文所用，“改性淀粉”包括已通过交联修饰、化学修饰以改进稳定性、或物理修饰以改进溶解性质的淀粉。如本文所用，“预胶凝淀粉”或“速溶淀粉”所指的改性淀粉被预湿润，然后干燥以提高它们的冷水溶解性。合适改性淀粉可商业购买自一些供应商例如A.E.Staley Manufacturing Company和NationalStarch&Chemical Company。一种合适改性淀粉包括预胶凝蜡质玉米衍生淀粉、它们的衍生物、共聚物和混合物，衍生淀粉可以商品名PURITY GUM和FILMSET从National Starch&Chemical Company商业购买。这种蜡质玉米淀粉通常在淀粉总重量基础上含约0％到约18％的直链淀粉和约100％到约88％的支链淀粉。
合适木薯糊精包括以商品名CRYSTAL GIM或K-4484从NationalStarch&Chemical Company商业购买的糊精，它们的衍生物如来源于自木薯的改性食物淀粉，它以商品名PURITY GUM 40从National Starch&Chemical Company商业购买，以及它们的共聚物和混合物。
本领域已知的任何增稠剂适用于本发明的成膜组合物。这种增稠剂的例子包括但不限于水胶体(本文也称为胶凝聚合物)如藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、刺槐豆、角叉莱胶、他拉敏、阿拉伯树胶、黄芪胶、果胶、黄原胶、吉兰糖胶、麦芽糖糊精、半乳甘露聚糖、pusstulan、昆布多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯树胶、菊粉、果胶、Whelan、rhamsan、zooglan、methylan、几丁质、环糊精、脱乙酰壳多糖、它们的衍生物和混合物。另外的适合增稠剂包括可结晶糖如葡萄糖(右旋糖)、果糖等以及它们的衍生物和组合。
合适黄原胶包括以商品名KELTROL 1000、XANTROL 180或K9B310从C.P.Kelco Company获得的树胶。
药物领域中已知的任何增塑剂适用于本发明，包括但不限于聚乙二醇；甘油；山梨糖醇；柠檬酸三乙酯；柠檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯；植物油如蓖麻油；表面活性剂如聚山梨醇酯、十二烷基硫酸钠和二辛基-磺基琥珀酸钠；丙二醇；甘油一乙酸酯；甘油二乙酸酯；甘油三乙酸酯；天然胶树胶和它们的混合物。在含纤维素醚成膜剂的溶液中，任选的增塑剂可在溶液总重量基础上以约0％到约40％的量存在。
可流动物质可任选包括辅剂或赋形剂，其中可包含至约20％重量的可流动物质。合适辅剂或赋形剂的例子包括防粘剂、湿润剂、表面活性剂、防沫剂、着色剂、食用香料、甜味剂、不透明剂等。在一个较佳实施方案中，可流动物质包含少于5％的湿润剂，或另外几乎没有湿润剂，如甘油、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇或丙二醇。湿润剂常规包括在涂糖衣过程中所用的预形成薄膜中，如美国专利号5,146,730、5,459,983所揭示的湿润剂，以确保加工中薄膜的适当弹性或可塑性和粘合性。湿润剂功能是结合水并使它保持在薄膜中。涂糖衣过程中所用的预形成薄膜通常可包含至约45％的水。缺点是湿润剂的存在延长干燥过程并不利地影响制成剂型的稳定性。
在发明的一个较佳实施方案中，模制物质包含至少约80％如至少约90％的物质，物质选自成膜剂、胶凝聚合物(水胶体)、低熔点疏水性物质、非结晶碳水化合物和它们的混合物。模制物质可通过注射模塑形成，优点是最小化或排除对直接-压制填充物-粘合剂的需要，如微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、天然盐如磷酸钙、结晶糖如蔗糖、葡萄糖结合剂等。这些物质会不利地降低模制物质的透明性和稳定性。模制物质优选包括少于约10％，如少于约1％或少于约0.1％的直接-压制填充物-粘合剂。
在另一个实施方案中，模制物质通过热凝固成型制备，使用待批美国专利申请序列号09/966,450,57-63页所述方法和设备，本文纳入供参考。在此实施方案中，模制物质通过将可流动形式的始料注射到制模室来形成。始料优选包含活性成分和热凝固物质，温度高于热凝固物质但熔点低于活性成分的分解温度。始料在制模室中冷却和凝固成定型形式(即具有模子的形状)。
在又一个实施方案中，模制物质通过热循环成型制备，使用待批美国专利申请序列号09/966,497,27-51页所述方法和设备，本文纳入供参考。在此实施方案中，模制物质通过将可流动形式的始料注射到热制模室来形成。始料优选包含活性成分和热塑性物质，温度高于热塑性物质的设置温度但低于活性成分的分解温度。始料在制模室中冷却和凝固成定型形式(即具有模子的形状)。
根据此方法，始料必须以可流动形式。例如，它可包含悬浮于熔化基质的固体颗粒，如聚合物基质。始料可完全熔化或以糊的形式。始料可包含溶于熔化物质的活性成分。另外，始料能通过在溶剂中溶解固体来制备，始料成型后溶剂随之从中蒸发。
始料可包含需要掺入定型形式的任何食用物质，包括活性成分如本文所述活性成分、营养品、维生素、矿物质、香料、甜味剂等。始料优选包括活性成分和热凝固物质。热设置物质可以是在约37到约250℃温度间可流动的任何食用物质，它在约0到约-10℃温度间是固体。优选的热凝固物质包括水溶性聚合物如聚二醇、聚环氧乙烷和衍生物、蔗糖酯；脂肪如可可油、氢化植物油如棕榈仁油、棉子油、葵花油和豆油；甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯、磷脂，蜡如巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、蜡大戟蜡、虫胶蜡、微晶蜡和石腊；含脂肪的混合物如巧克力；无定形玻璃上的糖形式如用于制造硬糖形式、过饱和溶液中的结晶碳水化合物如用于制造软糖形式；低湿度聚合物溶液如水中含量至约30％的明胶和其它水胶体混合物，例如用于制造“gummi”糖果形式。在一个具体较佳实施方案中，热凝固物质是水溶性聚合物如聚乙二醇。
第一部分可制成任何形状或大小。例如，可制成不规则型的第一部分；即形状的对称轴不大于一个。也可制成圆柱形的第一部分。模制物质能通过任何成型方法制备，如注射模塑。在一个较佳实施方案中，模制物质可用本文所述热凝固方法和设备来产生。在发明的另一个较佳实施方案中，模制物质通过本文所述热循环成型来制备。
本发明剂型的第一种模制物质和第二种物质的成分不同。如本文所用，术语“成分不同”指具有的特征容易通过定性和定量化学分析、物理测试或视觉观察来分辨。例如，第一和第二种物质可含不同成分，或不同水平的相同成分，或第一和第二种物质可具有不同的物理或化学性质、不同的功能性质或视觉上不同。可以不同的物理或化学性质例子包括亲水性、疏水性、吸湿性、弹性、可塑性、抗张强度、结晶性和密度。可以不同的功能性质例子包括物质本身或活性成分的溶出率和/或程度、物质分解速度、对活性成分的渗透性、对水或水介质的渗透性等。视觉区别的例子包括大小、形状、拓扑结构或其它几何特征、颜色、色调、不透明性和光泽。
在一个实施方案中，本发明剂型的第二部分包括压制物质。在发明的一个较佳实施方案中，第二部分通过压制粉末获得。粉末可优选包含活性成分和任选包含多种赋形剂如常规的粘合剂、崩解剂、滑润剂、填充剂、助流剂等，或其它药物或非药物性质的微粒物质，如用于压片的失活安慰剂混合物、糖果混合物等。在一个实施方案中，压制的第二部分包含活性成分、粉末状蜡(如虫胶蜡、微晶蜡、聚乙二醇等)、以及任选本领域技术人员熟知的崩解剂和滑润剂。
在发明的一个实施方案中，第二部分获得自平均粒径约50到约500微米的粉末混合物。在一个实施方案中，活性成分的平均粒径约50到约500微米。在另一个实施方案中，主要赋形剂即赋形剂包含至少50％的片心重量，平均粒径约50到约500微米。在此大小范围中的颗粒具体用于直接压制过程。
在发明的另一个实施方案中，第二部分是从粉末制成的直接压制片剂，粉末完全没有水溶性聚合物粘合剂和水合聚合物。此组合物优点是维持即时释放溶出分布、将加工和材料成本减少到最低程度、提供具最佳物理和化学稳定性的剂型。
用于压制部分的合适赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂、滑润剂、助流剂等。
合适填充剂包括水溶性可压制碳水化合物如糖，包括右旋糖、蔗糖、麦芽糖和乳糖，糖-醇包括甘露醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇，淀粉水解物包括糊精、麦芽糖糊精等。不溶于水的塑性变形物质如微晶纤维素或其它纤维素衍生物、不溶于水的脆性断裂物质如磷酸二钙、磷酸三钙等和它们的混合物。
合适粘合剂包括干粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；湿粘合剂如水溶性聚合物，包括水胶体例如藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、刺槐豆、角叉莱胶、他拉敏、阿拉伯树胶、黄芪胶、果胶、黄原胶、吉兰糖胶、麦芽糖糊精、半乳甘露聚糖、pusstulan、昆布多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯树胶、菊粉、果胶、Whelan、rhamsan、zooglan、methylan、几丁质、环糊精、脱乙酰壳多糖、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、淀粉等；以及它们的衍生物和混合物。
合适崩崩解剂包括羟基乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羟丙基甲基纤维素、淀粉、微晶纤维素等。
合适滑润剂包括长链脂肪酸和它们的盐，如硬脂酸镁和硬脂酸、滑石和蜡。
合适助流剂包括胶体二氧化硅等。
在一个较佳实施方案中，制备第二部分是通过待批美国专利申请序列号09/966,509，16-27页所述的压制方法和设备，本文纳入供参考。具体的是，第二部分用旋转压缩模件产生，模件包括单一设备中的填充区、插入区、压制区、喷射区和净化区，设备有两排模具构造，如美国专利申请序列号09/966,509的图6所示。压制模件的模具优选用真空协助填充，滤器位于各模具或附近。压制模件的净化区包括任选的粉末回收系统以从滤器中回收过多粉末并将过多粉末返回到模具中。
在发明的另一个实施方案中，第一或第二部分或两者都可含至少部分一个或多个插入物。插入物可制成任何形状或大小。例如，可制成不规则型的插入物；即形状的对称轴不大于一个。也可制成圆柱形的插入物。插入物能用常规技术制备，如盘制、压制或成型。在一个较佳实施方案中，插入物用本文所述热凝固方法和设备来制备。
在发明的一个实施方案中，一个或几个插入物的平均直径约100到约1000微米。在本发明的另一个实施方案中，插入物的平均直径或厚度约10％到约90％的剂型或其部分的直径或厚度。而在发明的又一个实施方案中，第一或第二个剂型部分可包含许多插入物。
在本发明的另外一个实施方案中，第一部分、第二部分或两者都可包括微电子装置(如电子“芯片”)，能用作活性成分或控制例如第一和/或第二部分所含活性成分对应于输入信号的释放速度。这些微电子装置的例子如下(1)完整、自身调节响应的治疗装置，包括生物传感器、电子反馈和完全一体化的药物/对抗释放装置。这种装置排除了对遥测技术和人干扰，揭示于例如www.chiprx.com/products.html，本文纳入供参考。
(2)小型化诊断成像系统，包括含摄影机的可吞咽胶囊，该系统揭示于例如www.givenimaging.com/usa/default.asp，本文纳入供参考。
(3)皮下葡萄糖监控器，包括可移植或可插入的传感器装置，装置检测肠液内葡萄糖浓度变化并与外部检测器和数据存储装置连通。这种装置揭示于例如www.applied-medical.co.uk/glucose.htm，本文纳入供参考。
(4)封装在人造眼内晶状体中的微显示视觉协助装置。这种装置包括用于供电、数据和时钟脉冲恢复的接收器，结合硅CMOS驱动器电路和微光学的微型LED阵列倒装芯片，揭示于例如http://ios.oe.uni-duisberg.de/e/，本文纳入供参考。微显示装置从高动态范围CMOS照相机中接受位流+无线能量信号，置于眼外的CMOS照相机产生数码黑白照片，通过数码信号加工单元(DAP)转变成数据速度约1Mbit/s的连续位流。图像投射到视网膜上。
(5)微芯片用于刺激受损视网膜细胞，使它们发出视觉信号到脑，用于黄斑变性或其它视网膜疾患的病人。芯片为2mm×25微米，含约5,000个显微太阳能电池(“微光电二极管”)，各具有自己的刺激电极。这些微光电二极管将来自图像的光能转变成电化学脉冲，刺激AMD和RP病人视网膜的剩余功能细胞。这些微芯片揭示于例如www.optobionics.com/artificialretina.htm，本文纳入供参考。
(6)用于乳房活组织检查的一次性“灵巧针”显示实时结果。此装置适合20到21规格的一次性针，针与电脑相连，针插入疑似损伤中。装置测量氧分压、电阻抗、温度、光散射和吸收性质，包括脱氧血红蛋白、血管形成和组织密度。由于6个同步测量的精确性和装置的实时性质，预期它能超过核心针活组织检查过程达到的精确水平，并接近与手术活组织检查相关的高精确水平。此外，如果发现癌，装置可配置成传递多种治疗如癌标记、激光热、低温、药物和放射性籽壳。这种装置揭示于例如www.bioluminate.com/description.html，本文纳入供参考。
(7)个人UV-B记录器，它们是测量和记录UVB照射的仪器等级装置且装进手表面。它们也作为装饰佩带。
在一个较佳实施方案中，发明提供的剂型包括热循环模制第一部分和压制粉末第二部分。
在另一个较佳实施方案中，发明提供的剂型包括注射模制第一部分和压制粉末第二部分。
在发明的一个实施方案中，仅第一部分包括一种或多种活性成分。在本发明的另一个实施方案中，仅第二部分包括一种或多种活性成分。在本发明的又一个实施方案中，仅一种或多种插入物包括一种或多种活性成分。在本发明的另外一个实施方案中，第一和第二部分都包括一种或多种活性成分。而在本发明的另一个实施方案中，一个或多个第一部分、第二部分或一种或多种插入物包括一种或多种活性成分。活性成分或成分优选能在接触液体时溶解，如水、胃液、肠液等。
在一部分剂型包括活性成分且另一部分剂型完全没有活性成分的实施方案中，发明优点是产生一种剂型系统，此剂型设计为具有在相同大小片剂中适应不同剂量药物的多功能性，而同一性和强度方面仍容易被病人和保健专业人士识别。例如，一种具体药物可以一些不同强度剂型商业购买。使用本发明能设计一系列剂型，其中第二部分包含活性成分且大小根据所含活性成分量而变化。剂型的模制第一部分可以完全没有活性成分，大小可根据第一部分的大小而相反变化，从而用于所含不同强度活性成分的剂型总体大小保持恒定。在一个这种实施方案中，剂型的两部分可在视觉上不同。例如，剂型的第二部分可以是彩色和/或不透明，剂型的第一部分可以是无色、透明、半透明或半透彻，因此对保健专业人士和病人提供视觉加强以及不同强度的可用剂型。
通过参考图1A和1B可获得对本发明剂型的总体理解。在图1A和1B中，描述的剂型2包括含模制物质10的第一部分8和含压制物质6的第二部分4。物质10和物质6成分不同。要理解的是，图1A和1B中第一和第二部分的形状仅作为说明，不想以任何方式限制本发明。
发明的另一个实施方案描述于图2A和2B，其中所述剂型22包括的第一部分24含第一种模制物质26和第二种模制物质27，第二部分28含压制物质30。物质26和物质27与物质30成分各不同。要理解的是，图2A和2B中第一和第二部分的形状仅作为说明，不想以任何方式限制本发明。
发明的又一个实施方案描述于图3A和3B，其中所述剂型32包括含模制物质36的第一部分34和含压制物质40的第二部分38(如图3A虚线所示)。物质36和物质40成分不同。要理解的是，图3A和3B中第一和第二部分的形状仅作为说明，不想以任何方式限制本发明。
发明的另外一个实施方案描述于图4A和4B，其中所述剂型42包括含第一种模制物质46的第一部分44和第二部分48，48是含第二种模制物质50的模制插入物。物质46和物质50成分不同。要理解的是，图4A和4B中第一和第二部分的形状仅作为说明，不想以任何方式限制本发明。
发明的另一个实施方案描述于图5A和5B，其中所述剂型52包括含模制物质56的第一部分54和含压制物质60的第二部分58。物质56和物质60成分不同。要理解的是，图5A和5B中第一和第二部分的形状仅作为说明，不想以任何方式限制本发明。
发明的又一个实施方案描述于图6A和6B，其中所述剂型62包括含模制物质66的第一部分64和含压制物质70的第二部分68。物质66和物质70成分不同。要理解的是，图6A和6B中第一和第二部分的形状仅作为说明，不想以任何方式限制本发明。
发明的另一个实施方案描述于图7A-7C，其中所述剂型72包括含模制物质76的第一部分74和含压制物质80的第二部分78。物质76和物质70成分不同。如图7B和7C所示，第一部分74在其一面上有投射75。要理解的是，图7A-7C中第一和第二部分的形状仅作为说明，不想以任何方式限制本发明。
发明的其它实施方案描述于图8A-8C。在图8A中，所述剂型82包括含模制物质86的第一部分84和含压制物质90的第二部分88。物质86和物质90成分不同。在图8B中，所述剂型182包括含模制物质186的第一部分184和含压制物质190的第二部分188。物质186和物质190成分不同。如图8B所示，第一部分184有舌形部分183，183与第二部分188的槽形部分185连接。在图8C中，所述剂型282包括含模制物质286的第一部分284和含压制物质290的第二部分288。物质286和物质290成分不同。要理解的是，图8A-8C中第一和第二部分的形状仅作为说明，不想以任何方式限制本发明。
发明的另一个实施方案描述于图9A和9B，其中所述剂型92包括含模制物质96的第一部分94和含压制物质100的第二部分98。物质96和物质100成分不同。要理解的是，图9A和9B中第一和第二部分的形状仅作为说明，不想以任何方式限制本发明。
发明的又一个实施方案描述于图10，其中所述剂型102包括含模制物质106的第一部分104、含压制物质105的第二部分108、可含模制或压制物质109的第三部分107，优选模制物质。物质106和物质105成分不同。物质109可与物质106或105组成相同或不同，尽管在图10所述实施方案中物质106、105和109成分互不相同。在此实施方案中，第一部分104或第二部分108或两者都含活性成分。第三部分107可作为屏障防止第一部分104或第二部分108所含一种或两种活性成分穿过。要理解的是，图10中第一、第二和第三部分的形状仅作为说明，不想以任何方式限制本发明。
在一个实施方案中，第三部分可有一个或多个主面。第三部分可通过任何合适方法制备，例如它能被模制或压制。如上关于第一和第二部分所述，第三部分可有多种模制形状。
在一个具体实施方案中，发明是双层片剂，其中第二部分是压制层，第一部分是模制层，压制和模制部分间的界面是主要片剂面。
第一种模制物质完全没有直径为0.5-5.0微米的孔。如本文所用，“完全没有”指第一种模制物质在0.5-5.0微米的孔直径范围中具有的孔体积小于约0.02cc/g，优选小于约0.01cc/g，更优选小于约0.005cc/g。通常压制物质在此孔直径范围中具有的孔体积大于约0.02cc/g。在第二或第三部分包含模制物质的本发明实施方案中，第二或第三部分所含模制物质同样完全没有直径为0.5-5.0微米的孔。孔体积、孔直径和密度可用Quantachrome Instruments PoreMaster 60和挤入孔率计确定，并与称为“Porowin”的计算机软件程序相联。过程记载于Quantachrome InstrumentsPoreMaster操作手册中。PoreMaster通过压入非润湿液体(汞)确定固体或粉末的孔体积和孔直径，包括清空样品池中的样品(透度计)、用汞填充池以使汞包围样品，将压力应用于样品池，通过(i)压缩空气(最大至50psi)；(ii)液水(油)压发生器(最大至60000psi)。随着汞在应用压力下从样品外部进入它的孔，通过容量变化测量挤入体积。挤入发生处的相应孔大小直径(d)从所谓“Washburn等式”直接计算d＝-(4γ(cos))/P，其中γ液态汞的表面张力，是汞和样品表面间的接触角，且P是应用压力。
用于测量孔体积的设备1.Quantachrome Instruments PoreMaster 602.能称重到0.0001g的分析天平3.干燥器用于测量的试剂1.高纯度氮2.三重蒸馏汞3.高压液体(Dila AX，获得自Shell Chemical Co.)4.液氮(用于Hg蒸气冷阱)5.用于清洁样品池的异丙醇或甲醇6.用于池清洁的液体去垢剂过程样品保持在密封包装中或接收在干燥器中直到分析。打开真空汞，汞蒸气冷阱用液氮充满，压缩空气供应调节在55psi，开动仪器并预热至少30分钟时间。空透度计池如仪器手册所述装配并记录其重量。池安装在低压站且“仅清空和充满”选自分析菜单，使用下列设置精细清空时间1分钟精细清空速度10粗略清空时间5分钟然后取出池(充满汞)并称重。池然后排空到汞储存库，来自各样品的两种片剂置于池中并重装配池。然后记录池和样品的重量。然后池安装在低压站，低压选项选自菜单，设置下列参数模式低压精细清空时间10精细清空直到200μHg粗略清空时间10分钟充注压力接触+0.1最大压力50方向挤入和挤出重复0汞接触角140汞表面张力480然后开始获取数据。压力相对累积体积挤入的图显示在屏幕上。低压分析完成后，从低压站取出池并再称重。汞上的空间用液压油充满，然后装配单元并安装在高压腔。使用下列设置模式固定速度发动机速度5起始压力20终止压力60,000方向挤入和挤出重复0油充满长度5汞接触角140汞表面张力480然后开始获取数据，压力相对挤入体积的图形显示在屏幕上。高压运转完成后，合并相同样品的低压和高压数据分布。
在本发明的另一个实施方案中，本发明剂型可用外敷层或壳包衣。
在本发明的又一个实施方案中，至少部分的第一部分延伸到第二部分表面下或穿透以确定第二部分的渗透表面区域。界面表面区域与渗透表面区域完全相同，优选至少90％的渗透表面区域。
在本发明的另外一个实施方案中，界面表面区域比90％的第一或第二部分的主面区域大至少10％，优选25％，更优选至少50％。
在本发明的另一个实施方案中，第二部分的一面或一侧包含腔，第一部分接触腔的整个表面。
本发明的一个具体优点是第一个模制部分或第二部分的横截面(至少在一个位置)可分别大于第二部分或第一个模制部分内的腔开口，腔开口接受第一或第二部分。相反，在现有技术中，插入物的横截面必须不大于接受插入物的腔开口。在本发明的一个较佳实施方案中，第一个模制部分或其部分被位于第二部分内的腔接受。因此，第一个模制部分形成“舌”，与第二部分内的腔或“凹槽”联锁。这也可表达为第二部分的“锥度”。如本文所用，术语“锥度”指由腔侧壁和与插入(如第一)部分的面线重直确定的角，描述于例如Rosato等.，《注射模制手册》(Injection Molding Handbook)601-604页(第2版，1995)，本文纳入供参考。在本发明中，第二部分的锥度值小于零。然而，在现有技术组成中，锥度必须为零或正值。
在本发明的另一个实施方案中，第一部分的至少一个外表面与第二部分的至少一个外表面齐平。
本发明通过以下例子进一步阐明，这些例子不想以任何方式限制发明。
实施例1发明剂型在一个连续过程中制成，使用设备包括热循环成型模件和经转移装置连续相连的压制模件，如待批美国专利申请序列号09/966,939，14-16页所述，本文纳入供参考。剂型具有图1A和1B所示结构，包括含第一种模制物质的第一部分和含压制物质的第二部分。
第一部分用可流动物质制成，包含下列成分
第二部分用干混合物制成，包含下列成分醋氨酚USP(590mg/片剂)、合成蜡X-2068T20(53mg/片剂)、羟基乙酸淀粉钠(EXPLOTAB)(13.9mg/片剂)、二氧化硅(0.6mg/片剂)和硬脂酸镁NF(2.4mg/片剂)。如待批美国专利申请序列号09/966,509，16-27页所述(本文纳入供参考)，干混合物在压制模件上压制成第二部分。如图6的美国专利申请序列号09/966,509所示，压制模件是两排、旋转设备，包括填充区、插入区、压缩区、喷射区和净化区。压制模件的模具用真空协助充满，网筛滤器位于各模具的模具壁口。
第二部分经转移装置从压制模件转移到热循环成型模件。转移装置结构如待批美国专利申请序列号09/966,414的图3中300所示，描述于51-57页，本文纳入供参考。它包括以悬臂方式附于带312的许多转移单元304，如待批美国专利申请序列号09/966,414的图68和69所示。转移装置旋转并与其连接的热循环成型模件和压制模件同步操作。转移单元304包括固定器330，用于在第二部分围绕转移装置移动时保持第二部分。
其次，第一部分在热循环成型模件中产生成并连接第二部分，热循环成型模件的大体结构示于图3的共待审批美国专利申请序列号09/966,497。热循环成型模件200包含转子202，其周围安置许多模具单元204。热循环成型模件包括储主206(参见图4的待审批美国专利申请序列号09/966,497)用于保持物质以产生可流动形式的第一部分。此外，热循环成型模件提供温度控制系统以迅速加热和冷却模具单元。美国专利申请序列号09/966,497的图55和56描述了温度控制系统600。
热循环成型模件的具体构造示于图26A的待批美国专利申请序列号09/966,497。热循环成型模件包括待批美国专利申请序列号09/966,497的图26C所示的中央模具组合件212和上模具组合件214，它们配对形成模腔。由于转子202旋转，第二部分装入中央模具组合件、与靠近的中央和上模具组合件对向。制备第一部分的可流动物质在储主206中加热到可流动状态，注入所得模腔，模腔包含与第二部分相邻的空间。第一部分在空间中形成。然后可流动物质的温度降低，使进入第一部分的可流动物质变硬，第一部分连接压制的第二部分。模具组合件打开且弹出剂型。
尽管本发明参考具体实施方案阐述，对于本领域技术人员显然的是可对本发明进行各种变化和修改，这些明显属于本发明的范围之内。
权利要求
1.一种剂型，包含至少一种活性成分、含第一种模制物质的第一部分和含与第一种物质成分不同的第二种物质的第二部分，其特征在于，第一和第二部分在界面连接，界面上第一部分的表面完全共形于界面上第二部分的表面。
2.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一部分包含热塑性物质。
3.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一种模制物质完全没有直径为0.5到5.0微米的孔。
4.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一部分包含泡沫。
5.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一部分包含充气物质。
6.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，活性成分用释放-改进包衣包衣。
7.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一和第二部分在界面上充分接触。
8.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，界面是以邻接形式。
9.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一和第二部分在界面上重叠。
10.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一和第二部分在界面上联锁。
11.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一和第二部分在浸入水介质时分解。
12.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述剂型进一步包含位于第一和第二部分间的第三部分。
13.如权利要求12所述的剂型，其特征在于，第三部分包含第一和第二种物质的化学反应产物。
14.如权利要求12所述的剂型，其特征在于，第三部分对于剂型中所含一种或多种活性成分是不能渗透的。
15.如权利要求12所述的剂型，其特征在于，第三部分对于水是不能渗透的。
16.如权利要求12所述的剂型，其特征在于，第三部分作为第一或第二部分所含一种或多种活性成分通过的屏障。
17.如权利要求12所述的剂型，其特征在于，第三部分功能是控制第一或第二部分所含的一种或多种活性成分的通过。
18.如权利要求12所述的剂型，其特征在于，第三部分包含允许一种或多种活性成分通过的开口。
19.如权利要求12所述的剂型，其特征在于，第三部分包含微电子装置。
20.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一和第二部分具有不同的颜色。
21.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一和第二部分具有不同的不透明性。
22.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一和第二部分在酸、碱或中性水介质中具有不同的溶解性。
23.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一和第二部分在酸、碱或中性水介质中具有不同的溶出率。
24.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一和第二部分在酸、碱或中性水介质中具有不同的崩解时间。
25.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一和第二部分具有不同的亲水性。
26.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一和第二部分具有不同的拓扑结构。
27.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一和第二部分具有不同的弹性。
28.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一和第二部分具有不同的可塑性。
29.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一和第二部分具有不同的抗张强度。
30.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一和第二部分具有不同的结晶性。
31.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一和第二部分各包含至少一种活性成分，以不同速度释放活性成分。
32.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一部分通过注射模塑获得。
33.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第二部分是底物，第一部分直接在第一部分上形成。
34.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一部分包含至少一种活性成分。
35.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第二部分包含至少一种活性成分。
36.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一和第二部分都包含至少一种可相同或不同的活性成分。
37.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一部分进一步包含一个插入物。
38.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第二部分进一步包含一个插入物。
39.如权利要求37或38所述的剂型，其特征在于，插入物是模制的。
40.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一部分包含在第二部分内。
41.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，至少一种活性成分能溶出，且活性成分的溶出符合USP关于即时释放含活性成分的片剂的技术要求。
42.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第二种物质是压制物质。
43.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一部分、第二部分或两者都包括微电子装置。
44.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，壳位于第一和第二部分外表面上。
45.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，界面上第一部分表面的缺口和突出相应与界面上第二部分表面的凹口和突出完全相反。
46.如权利要求45所述的剂型，其特征在于，凹口和突出的长度、宽度高度或深度大于10微米。
47.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，界面表面的区域为第一或第二部分的主面区域的至少50％。
48.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第一部分的整个面与第二部分充分接触。
49.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第二部分的整个面与第一部分充分接触。
50.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，第二部分的一面或一侧包括一个腔，第一部分与腔的整个表面接触。
51.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，至少一个第一部分的外表面与至少一个第二部分的外表面齐平。
全文摘要
一种组合剂型，所述剂型包含至少一种活性成分、含第一种模制物质的第一部分和含第二种物质的第二部分，第二种物质成分与第一种物质不同。第一和第二部分在界面上连接，界面上第一部分的表面完全共形于界面的第二部分的表面。第一部分或第二部分或它们的组合可包含至少一种活性成分。第一部分、第二部分或两者也可各包含一个插入物，插入物可含至少一种活性成分。剂型也可包含位于第一部分和第二部分间的第三部分。
文档编号A61K9/40GK1946378SQ02823542
公开日2007年4月11日 申请日期2002年9月28日 优先权日2001年9月28日
发明者F·J·布尼克, D·-Y·李, G·P·麦克纳利, H·S·索登, M·托马斯 申请人:麦克内尔-Ppc股份有限公司
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